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Insulinas

Davide Carvalho
Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo
Hospital de S. João / Faculdade de Medicina do Porto
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

 Razões para iniciar mais precocemente a


insulinoterapia
 Como Iniciar a Insulinoterapia
 Como intensificar a Insulinoterapia
 O futuro … próximo
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

 Razões para iniciar mais precocemente a


insulinoterapia
 Como Iniciar a Insulinoterapia
 Como intensificar a Insulinoterapia
 O futuro … próximo
O Controlo Glicémico Permanece mau na Diabetes Tipo 2 com as
Actuais Terapêuticas

A1c Controlo por País


Bom < 6,5% Limiar 6,5%-7,5% Mau > 7,5%
100

80
Patients (%)

60

40

20

Liebl A, et al Diabetologia 2002;45:S23-S28


A Taxa de Controlo Glicémico Está a Piorar nos EUA
Percentagem de Doentes Adultos com Diabetes tipo 2
com A1c <7%
NHANES III (1988-1994) NHANES 1999-2000

Controlados Controlados

36%
55% 45%
64%

Não controlados Não controlados


NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey.
Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20

© 12
O Uso da Insulina nos EUA não se Alterou Apesar
do Mau Controlo
NHANES III (1988-1994) versus NHANES 1999-2000
NHANES III (1988-1994)
60 NHANES 1999-2000
Constante: 27% dos
50
Doentes (%)

doentes tratados com


40 insulina

30
20
10
0
Só Dieta AOs AOs + Apenas
Insulina Insulina
• Entre o NHANES III (1988 1994)
- e NHANES 1999 – 2000 a %
de doentes tratados com AOs aumentou ~7%
Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20
Factores que Podem Atrasar o Início da Insulinoterapia
 Receio dos doentes que as injecções sejam dolorosas e
difíceis de administrar
 25-50% dos doentes estão preocupados ou ansiosos
com a injecção de insulina
 76% expressam sentimentos negativos sobre as
injecções
 Somente 2% indicaram que apreciariam a
insulinoterapia
 34% dos doentes já tinham recusado a insulinoterapia
 As hipoglicemias e o ganho de peso são preocupações de
médicos e doentes
. - . -
Heinemann L. Eur J Endocrinol 2004;151(suppl 2):T23-27; Hunt L, et al. Diabetes Care 1997;20:292-298; Korytkowski M. Int J Obes 2002; 26
(Suppl 3): S18 -24; ZambaniniA et al Diabetes Res Clin Prta 1998; 46: 239-46.
Insulina No Mercado Europeu (mega-unidades/por milhão de hab /Dez 2003)
50.00 100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00

Alemanha (R+H)
Suécia
Finlândia (R+H)
Holanda
Noruega
Espanha (R+H)
Reino Unido (R+H)
Hungria (R+H)
Polónia (R+H)
Rep.Checa (R+H)
Eslovénia
Bélgica (R+H)
Dinamarca
Áustria (R+H)
Grécia
Eslováquia (R+H)
Itália (R+H)
França (R+H)
Irlanda
Portugal
Letónia
Lituânia
Suiça (R+H)

MAT Dec 2003 Insulina UI mega unidade/ milhão hab. MAT Dec. 2002 Insulina UI mega undade/ mil hab.
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

 Razões para iniciar mais precocemente a


insulinoterapia
 Como Iniciar a Insulinoterapia
 Como intensificar a Insulinoterapia
 O futuro … próximo
Como?

 Terapêutica combinada

 ADO + insulina
 Insulinoterapia convencional
 Insulinoterapia intensiva
Uso precoce da Terapêutica Insulínica na D. Tipo 2
Vias para a Insulinoterapia Tradicional vs Precoce

Tradicional
Traditional >10 passos Precoce
Early insulin
>5 passos
Estilo de vida (dieta e A. Física) Estilo de vida (dieta e A. Física)

Adicione metformina ( titule a dose ) Adicione metformina ( titule a dose )

Adicione SU ( titule a dose )

Adicione Glitazona ( titule a dose )

Inicie insulina (continue metformina) ( e titule a dose )


Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2
Glicemia de jejum >126 mg/dL (2 determinações)
Modificação do estilo de vida + metformina

Não A1c>7% Sim

Adicione GT Adicione SU Adicione Insulina


s/hipoglicemia mais barato mais eficaz

Não A1c>7% Sim Não A1c>7% Sim Não A1c>7% Sim

Adicione SU Adicione Insulina Adicione GT Intensifique Insulina

Não A1c>7% Sim Não A1c>7% Sim


Adicione Insulina Basal ou Intensifique
Insulinoterapia intensiva+metformina +/- Gt
Nathan D. A consensus statement from ADA/EASD. Diabetes Care 2006; 29:1963
NORMAS PRÁTICAS

Como iniciar a Insulina Basal


 Continue o(s) agente(s) oral (is) na mesma dose
(eventualmente reduza)
 Adicione uma única dose de insulina à noite (cerca 10 a 14 U)
 NPH (ao deitar)
 70/30 (ao jantar)
 Glargina (ao deitar ou em qualquer outro momento)
 Ajuste a dose pela monitorização glicemia ambulatória
 Aumente a dose de insulina semanalmente como necessário
 Aumente 4 U se GJ >140 mg/dL
 Aumente 2 U se GJ = 110 até 140 mg/dL
 Trate para atingir o alvo (GJ <110 mg/dL)
Tipo de Insulina Início Picos Fim
Insulinas Prandiais- Rápidas
Insulina lispro 10 min 60 min 3-4 h
Insulina aspártica 10 min 60 min 3-4 h
Insulinas Prandiais – Curtas
Insulina cristalina 30-60 min 2-4 h 6-8 h
Insulinas Basais – Intermédias
Insulina NPH 1,5 h 4-12 h 10-16 h
Insulina lenta 2,5 h 7-15 h 10-16 h
Insulinas Basais – Prolongadas
Insulina ultralenta 4h 8-16 h 18-20 h
Insulina glargina 4-6 h Nenhum 24 h
Insulinas Bifásicas - Pré-misturas fixas*
90/10; 80/20;70/30, 0,5-1,0 h Duplo (NPH/C) 12-20 h
60/40; 50/50; 75/25
75/25; 50/50 10 min Duplo (NPL/L)(NPA/A) 12-20 h
Injecção de Insulina de Acção Prolongada na
Diabetes tipo 2

NPH
Glargina
Efeito da Insulina

Deitar
Terapêutica Combinada com Insulina Glargina – Perfil
de Glicemia de Jejum Durante uma Semana
300

250

200
mg/dL

Antes
150
Depois
100

50

0
1 2 3 4 5 6 7

Dias
A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias
Nocturnas Confirmadas
14
(Fimdo estudo)
A1c previsível

12
_
10 _ NPH
_
_ _
_
8 _ _
_ __
__ ___
0,87% __ ___
___
6 __ ____
___
___
__
Lantus
4

0 100 200 300 400 500 600


Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)
A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias
Nocturnas Confirmadas
14
(Fimdo estudo)
A1c previsível

12
_
10 _ NPH
_
_ _
_
8 _ _
_ __
7 __ ___
__ ___
__ ___
6 ___ ____
___
__
Lantus
NPH
4

0 100 200 300 400 500 600


Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)
Ganho de Peso - Menor Ganho de peso com a Glargina do que com a
NPH
Tipo 2
Variação média no Peso Corporal Insulina Glargina SC
1,6
do Início para o Fim (Kg)
Duração do Estudo
28 semanas;
1,4
n=518
1,2
1,0
0,8 *p <0,0007

0,6 *
0,
0,2
0,0
Insulina Basal SC (Insulina Glargina uma vez/dia ou NPH uma
ou duas vezes/dia) + Insulina Regular pré-prandial

Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631


Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

 Razões para iniciar mais precocemente a


insulinoterapia
 Como Iniciar a Insulinoterapia
 Como intensificar a Insulinoterapia
 O futuro …
Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2
Inicie insulina de acção intermédia ao deitar ou acção
prolongada de manhã ou ao deitar – 10 u ou 0,2u/Kg

Determine a GJ por auto-vigilância diária e aumente a dose


2u de 2/2 ou 3/3 dias se glicemia >70-130 ou 4 u se >180

Se hipoglicemia ou A1c > 7% aos 3 m Se GJ no alvo (70 a 130), verifique G antes


GJ <70 mg/dL reduza Almoço, Jantar e Deitar; dependendo dos re-
4 u à dose da noite ou sultados adicione 2ª injecção, comece com ~
Não 4u e ajuste 2u cada 3 dias até atingir o alvo
10% se dose > 60 U
Continue o esquema e
determine A1c de 3/3m
Se G antes do Almoço fora do al- Se G antes do Jantar fora do al- Se G antes da ceia fo-
vo adicione insulina rápida ao PA vo adicione insulina NPH ao PA ra do alvo adicione in-
ou rápida ao almoço sulina rápida ao jantar

A1c > 7% aos 3 m


Verifique antes da refeição e se fora do alvo
adicione outra injecção; se A1c fora do alvo
verifique G pós-prandial e ajuste a dose
Esquemas de 2 administrações de insulina
Dose Matinal (antes do Pequeno almoço): 2/3 da dose total do dia
(2/3 da dose intermédia, 1/3 de acção curta ou rápida)
Dose Vespertina : 1/3 da dose total diária (metade de acção
intermédia, metade de acção curta ou rápida)
Esquema Basal (acção intermédia) + Bólus
Momento Tipo de insulina % da dose diária total
Dose Matinal Acção intermédia 20%
(NPH ou lenta)
Antes das refeições Acção rápida ou curta 15%, 15%, 20%
Dose Vespertina Acção intermédia 30%
(NPH ou lenta)
Esquema Basal ( acção prolongada) + Bólus
Antes das refeições Acção rápida ou curta 15%, 15%, 20%
Ao deitar Glargina 50%
INSULINOTERAPIA

Multiplas Injecções Diárias (MID)


NPH + Cristalizada
NPH ao PA e Ceia + Regular ao PA e J NPH à Ceia + Cristalizada às refeições
Cristalizada Cristalizada
NPH NPH
Efeito da Insulina

Efeito da Insulina

PA A J Ceia PA PA A J Ceia PA

6-24
Como ajustar a dose de insulina rápida ou curta após
estabilização do esquema insulínico
Se glicemia Insulina
 <50 mg/dL  Reduzir a dose de antes da refeição em 2-3
u; administrar a insulina no fim da refeição
 50- 70 mg/dL  Reduzir 1-2 u
 70-120 mg/dL  Administrar a mesma dose
 120-150 mg/dL  Aumentar 1 u
 150-200 mg/dL  Aumentar 2 u
 200-250 mg/dL  Aumentar 3 u
 250-300 mg/dL  Aumentar 4 u; atrasar a refeição 10 a 20
minutos
 300-350 mg/dL  Aumentar 5 u; atrasar a refeição 15-20 mn;
pesquisar B-hidroxibutirato
 350-400 mg/dL  Aumentar 6 u; atrasar a refeição 20-30 mn
 > 400 mg/dL  Aumentar 7u; atrasar a refeição 30 minutos
Efeito do DCCT e das Insulinas de Acção Rápida
nas Hipoglicemias em Diabéticos Tipo 1
Insulina lispro *P <,001 vs ano anterior
9.60 0,60
9.40 *

Episódios (sujeitos por ano)


9.20 0,50

Hipoglicemias graves
9.00 *
0,40
8.80
A1c (%)

8.60
0,30
8.40
8.20 * 0,20
8.00
HbA1c (%)
7.80 0,10
Hipoglicemias graves
7.60 DCCT
7.40 0.00
1993 1994 1995 1996 1997 1998
Ano
Chase, HP Garg SK et al. Diabetes Care. 2001;24:430-434.
NPL (Suspensão de Insulina Protamina Lispro):
O análogo de insulina Lispro é cristalizado
com protamina para produzir uma insulina basal

Insulina Insulina
humana Lispro
H L

protamina protamina

NPH NPL
DeFelippis MR. J Pharm Sci 1998 Feb;87(2):170-6.
A NPL foi desenvolvida devido à troca entre insulina Lispro
e insulina humana na NPH com armazenamento prolongado

H L L H
L
+ 1

H
NPH 2 3 4

L L
L L +
+

NPL NPL
Humalog® Mix25™ vs Humulin® 30/70 na diabetes tipo 2:
excursão glicémica pós-prandial

Ambas as insulinas foram injectadas 5 min antes da refeição (pequeno-almoço)


Humulin 30/70
Mix25
90
72
54
36
18
0
Mix25 associada a uma
menor excursão glicémica
pós-prandial após 2 horas
(p<0,001)
N=82 doentes Mix25
0 1 2 3 N=82 doentes 30/70
Tempo desde a refeição (hrs)

Malone J et al. Diabetes Metab 2000;26:481-487.


Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs
Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina:
Diminuição da A1c
Mix25 + Met ficou associado a menores valores Início (N=71 doentes
DM tipo 2)
médios da HbA1c*(p=0,002) e a uma maior
variação da HbA1c média † (p=0,003) do que Endpoint (N=71)
Lantus + Met Variação em relação
p<0,001 p<0,001 ao início (N=67)
10

8 8,7 8,7 *
A1c média (%)

7,8 7,4
6

0 -0,93 -1,32

-2 Lantus + Met Mix25 + Met
Dose diária de insulina
(Média ±DP)(U/kg) 0,57 ±0,37 ** 0,62 ±0,37 ** p<0,001
Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs
Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina :
Perfil glicémico de 8 pontos
Mix25 + Met ficou associado com Mix25 + Met
valores menores da glicémia após o
Lantus + Met
pequeno-almoço, o jantar e ao deitar
mas com valores mais elevados da
220
Glicemia média (ng/dL)

glicémia em jejum do que Lantus + Met


200 * *p<0,05
*
180 *
160
* *
140

120

100
Jejum PP Antes PP Antes PP Deitar 3:00
2-hr almoço 2-hr jantar 2-hr

Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.


Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs
Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina:
Percentagem de doentes que atingiu os objectivos
Houve uma percentagem maior de doentes Lantus + Met
tratados com Mix25 + Met a atingir os objectivos
Mix25 + Met
terapêuticos excepto a glicemia em jejum

90 p=0,036
Percentagem de doentes

p<0,001
80 p=0,019
70
60 p<0,001
50
40
30
20
10
0
Valores HbA1c Glicemia Glicemia pós-prandial Glicemia pós-prandial
≤ 7,0% em jejum de manhã à tarde
≤ 126 mg/l ≤ 180 mg/l ≤ 180 mg/l
Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.
Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs
Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina :
Hipoglicemia total e nocturna

Hipoglicemia (total) Hipoglicemia (nocturna)

p=NS
p=0,041
Episódios/doente/30 dias

0.8 0.25
0.7
Média

0.20
0.6
0.5 0.15
0.4
0.3 0.10
0.2 0.05
0.1
0 0
Lantus + Mix25 + Lantus + Mix25 +
Met Met Met Met

N=101 N=100 N=101 N=100

Dados extraídos de Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.


Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

 Razões para iniciar mais precocemente a


insulinoterapia
 Como Iniciar a Insulinoterapia
 Como intensificar a Insulinoterapia
 O futuro …
Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

 Razões para iniciar mais precocemente a


insulinoterapia
 Como Iniciar a Insulinoterapia
 Como intensificar a Insulinoterapia
 O futuro … próximo ???
O Pulmão como Portal para Administração Sistémica de Fármacos
Sistema pulmonar – uma árvore ramificada que termina em alvéolos
revestidos de uma fina membrana
Brônquio
Primário
Fluxo Sanguíneo Vénula Pulmonar

Brônquio
Secundário

Brônquio Arteríola
terciário Pulmonar Rede Capilar
na superfície
Bronquíolo do alvéolo
primário
Bronquíolo Alvéolo
terminal
Tortora GJ, Grabowski SR. Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed. New York, NY: Wiley & Sons; 2003. Van De Graaff KM, et al. Synopsis
Human Anatomy and Physiology : William Dubuque, Iowa C. Brown, Publishers; 1997
.
EXUBERA Insulina em Pó

 As partículas de EXUBERA são desenhadas para terem


- 1a
3 µm, o tamanho óptimo da janela para absorção pulmonar
 EXUBERA consiste em insulina humana recombinante mistu-
rada com uma pequena quantidade de excipientes
 O pó de insulina esta embalado em pequenos blisteres
 A inalação oral proporciona ~10% da insulina biodisponível
relativamente à insulina sc
 Os blisteres fechados de pó de insulina é estável à tempe-
ratura ambiente durante 2 anos

Patton JS, et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:781-801.


EXUBERA Libertação Pulmonar

Inalador
Nuvem de
Insulina
EXUBERA Libertação Pulmonar

Vasos san-
guíneos
pulmonares
Sacos
alveolares
EXUBERA Libertação Pulmonar

Partícula de
EXUBERA

Câmara
alveolar
EXUBERA Libertação Pulmonar
Após contacto com o fluído de revestimento alveolar, a partícula de EXUBERA
dissolve-se rapidamente e é absorvida através da fina membrana alveolar

Partícula de
EXUBERA
Fluído alveolar

Epitélio
pulmonar

Endotélio
capilar

Capilar
Glargina ao Deitar + AO ou Insulina Inalada

I- Secretagogo Insulina Inalada


I-Sensibilizador Glargina
Glargina

Efeito da Insulina
Efeito da Insulina

PA A J Ceia PA PA A J Ceia Pa

6-56
EXUBERA
Diabetes Tipo 2 após Falência de Monoterapia Oral
(SU ou Met)
 Benefício estatisticamente significativo para doentes com A1c > 9,5%
Falência SU1 Falência Met2
A1c Pos-tratamento (%)

∆ A1c: -0,38% ∆ A1c: -0,37%


9,5 (P = 0,002) (P = 0,004)

8,5

7,5

6,5

5,5
SU + SU + Met Met + Met +
EXUBERA EXUBERA Glibenclamida
1. Barnett AH, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1282-1287, 2. Barnett AH, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1818-1825.
EXUBERA
Diabetes Tipo 2 após Dupla Falência A O
Variação na A1c
EXUBERA
Variação Média na A1c %

2 AOs EXUBERA + 2 AOs


0

? -0,2
-1

*
-2 ? -1,4
*
LOCF – last observation carried forward ? -1,9
Diferença ajustada à 12ª semana (LOCF): EXUBERA – 1,18%; IC 95% -1,41 a -0,95;
EXUBERA+AO –AO: -1,67; IC 95%, -1,90 a -1,44
Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005;143:549-558.

© Pfizer Inc. 2006. All rights reserved. Version 1 67


EXUBERA
Eficácia Comparável à Insulina SC na Diabetes tipo 2
EXUBERA + UL deitar (n = 134)
10 Insulina SC +NPH 2-3x (n = 140)
A1c Média (%) ± DP

5
Rastreio Base 6 12 18 24
Duração do Tratamento (sem)
Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2356 2362.

.
Controlo Glicémico Mantido com EXUBERA até 4 anos
Ensaio aberto, a longo prazo
11,0
Type 2 diabetes
10,0
A1c Média (%)

9,0

8,0

7,0

6,0
0 3 6 12 18 24 30 36 42 48
Duração de Tratamento (meses)
Skyler J, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2):A115.
Terapêutica com Bomba Infusora (CSII)
Reduz a A1c na diabetes tipo 2

Base
Fim do estudo (24 semanas)
8,4
8,2
8,0
n=127
A1C (%)

7,8
7,6
7,4
7,2
7,0
CSII MID

Raskin et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A128.


Satisfação do Uso de Bombas em Doente na Diabetes Tipo2

CSII MID

Menos dor
Menos limitações sociais
Preferência
Aconselharia a outros
Menos embaraçoso
< interferência no dia a dia
Satisfação Geral
Flexibilidade
Conveniência
Menos sobrecarga

-5 0 5 10 15 20 25 30 35
Variação na pontuação (unitdades em bruto)da base até final
Testa et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):1781
Na Diabetes tipo 2. . .

 A terapêutica deve ser orientada por objectivos

 As glicemias de jejum e pré-prandiais de 80 a 110 mg/dL, pós-


prandiais 140 mg/dL e A1c <6,5% são os objectivos actuais

 Dado o carácter progressivo da doença é frequente a


necessidade do recurso a insulinoterapia para atingir aqueles
objectivos

 A terapêutica combinada é uma boa opção para eliminar a


relutância em aderir à insulinoterapia que alguns doentes
apresentam, embora caso não se atinjam os objectivos, possa
ser abandonada em favor de uma terapêutica mais intensiva