Diskusi

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa meskipun infiltrasi makrofag berlanjut dan polarisasi
M1 pada jaringan adiposa, secara fungsional, autoparacrine dan jaringan adiposa pada jaringan
endokrin berkontribusi pada normalisasi penanganan lipid oleh makrofag dan sel yang
diturunkan dari hati sebelum pembalikan diet obesitas: akumulasi lemak pada makrofag
Dinormalisasi sepenuhnya saat diinkubasi dengan CM dari tikus HFF → NC, dan pembalikan
sebagian dari akumulasi lipid yang disempurnakan oleh sel yang berasal dari hati juga diamati.
Sekresi adipocytokines yang dipilih, termasuk peningkatan adiponektin dan IL-10 dan penurunan
IL-6 dan RBP4 oleh eksplan jaringan adiposa dikaitkan dengan efek ini, yang dapat direkap
sebagian oleh menginkubasi jaringan adiposa dari tikus HFF dengan inhibitor MAP kinase. Hasil
dari sistem ex vivo ini mencerminkan respons awal terhadap pembalikan pola makan yang
diamati secara in vivo pada tikus obesitas: Seperti pada sistem in vitro, pada tikus HFF → NC,
sinyal insulin hati setelah pemberian bolus insulin (yaitu, respons insulin insulin ) Juga tidak
membaik, konsisten dengan penelitian sebelumnya (Jung et al 2013). Namun demikian, pada
jaringan adiposa, kadar lipid ATM menurun, menunjukkan pembalikan kontribusi sel busa
jaringan adiposa terhadap dismetabolisme. Selain itu, steatosis hati dan peningkatan produksi
glukosa seluruh tubuh secara signifikan dinormalisasi. Bersama-sama, hasil kami menyoroti
kontribusi jaringan adiposa yang terukur terhadap normalisasi metabolik yang cepat saat
pembalikan diet obesitas melalui mekanisme auto-paracrine dan endokrin. Terutama, perubahan
yang lebih besar pada peradangan jaringan adiposa selanjutnya dapat berkontribusi pada
normalisasi metabolik setelah periode pembalikan obesitas yang lebih lama (Kosteli et al 2010),
di luar titik waktu yang dikaji di sini. Peran sentral sekarang ditugaskan ke jaringan adiposa
dalam patogenesis metabolisme terkait obesitas
Disfungsi, dengan penekanan khusus pada sumbu lemak-hati (yaitu steatosis hati, resistensi
insulin dan overproduksi glukosa) (Item & Konrad 2012, Kloting & Bluher 2014). Dengan
demikian, pembalikan kuat steatosis hati dan overproduksi hati pada kelompok HFF → NC agak
mengejutkan mengingat pembalikan adiposa jaringan yang relatif kecil setelah 2 minggu,
termasuk banyak tanda umum peradangan jaringan adiposa. Ini mungkin menunjukkan bahwa
meskipun peran sentral jaringan adiposa dalam pengembangan obesitas, jaringan lain seperti otot
(tidak dinilai di sini), atau hati, mendominasi pada tahap awal pembalikan. Memang, dalam
peningkatan glikemik yang cepat terlihat setelah operasi bariatric, incretins dan asam
empeduDiangkat sebagai mediator utama potensial (Laferrere 2011, Noel et al, 2016). Ini
menyoroti sumbu usus-hati yang dapat mendominasi komunikasi lemak-hati, dan memang,
mekanisme otonom-hati (atau setidaknya mekanisme yang tidak terkait dengan jaringan adiposa)
cenderung berperan. Namun, dengan menggunakan sistem ex vivo yang dapat mengisolasi
interaksi antaragen / sel-jenis tertentu dari beberapa perubahan yang terjadi secara in vivo, data
kami menunjukkan bahwa secara fungsional ada kontribusi potensial jaringan adiposa, melalui
mekanisme auto / paracrine dan endocrine. Ini bisa melibatkan berbagai mediator, termasuk
hormon FFA, protein atau steroid dan mediator lipid lainnya, yang disekresikan langsung ke
lingkungan ekstraselular dan / atau, seperti yang baru-baru ini diusulkan, melalui exosom (Lazar
et al., 2016). Total pengiriman FFA ke hati (yaitu, ketika mempertimbangkan sekresi dan massa
jaringan adiposa) secara nyata menurun di HFF → NC dibandingkan dengan HFF, dan dengan
demikian, kemungkinan berperan dalam mengurangi akumulasi lipid di ATM dan hati. Namun,
sistem ex vivo yang digunakan disini menunjukkan efek di luar FFA karena konsentrasi gliserol
atau FFA di media yang dihasilkan oleh rasio wt / vol tidak berbeda, kemungkinan karena 100
mg jaringan HFF mencakup jumlah adiposit yang lebih kecil daripada Massa yang sama dari NC
atau HFF → jaringan adiposa NC. Skrining untuk adipocytokines yang disekresikan (yaitu
protein), data kami menunjukkan bahwa beberapa faktor tidak terbalik pada kelompok HFF →
NC, sementara yang lainnya mengalami perubahan, termasuk peningkatan adiponektin dan IL-10
dan penurunan sekresi jaringan adiposa DPP4 dan IL- 6. Peningkatan adiponektin telah
ditunjukkan untuk menengahi komunikasi lemak yang lebih baik saat jaringan adiposa tikus HFF
diobati dengan inhibitor lisosom / autofagosomal (Slutsky et al., 2016), meskipun sinyal insulin
yang membaik tersebut tidak diamati di sini. Namun demikian, adiponektin terkait secara kausal
dengan steatosis terkait obesitas dengan model knockout dan transgenik (Kim et al 2007, Liu et
al 2012), yang terakhir menunjukkan bahwa terlalu banyak adiponektin dapat mencegah steatosis
hati meskipun obesitas ditandai. Sebuah studi yang sangat baru pada tikus menunjukkan bahwa
peningkatan adiponektin dan ekspresi reseptornya di hati memediasi kombinasi pembatasan
kalori yang menguntungkan (peralihan diet) dan olahraga, di atas setiap intervensi saja (Cho et
al., 2016). Berkurangnya IL-10 yang beredar baru-baru ini ditunjukkan untuk dikaitkan dengan
tingkat keparahan NAFLD (Paredes-Turrubiarte et al., 2016), dan pengobatan dengan PEGylated
IL-10 terbukti menurunkan kadar lipid hati, yang mungkin bekerja pada sel Kupffer (Chan et al
2016). Menariknya, adiponektin menekan akumulasi lipida makrofag (Tian et al 2012, Wang et
al 2013) dan

Meningkatkan produksi IL-10 (Park et al 2007). Ini menyediakan jaringan intra-adiposa putatif,
komunikasi paracrine adipocyte-macrophage, yang menyebabkan komunikasi endokrin hati-hati
adiposa, yang pada akhirnya mendukung respons metabolik yang cepat terhadap pola makan.
Rilis jaringan adiposa DPP4 terbukti sangat terkait dengan lemak visceral dan karakteristik klinis
obesitas dismetabolik (Sell et al 2013), dan inhibitor DPP4 tampaknya mencegah dan / atau
memperbaiki steatosis hati (Rohrborn et al., 2015). Meskipun produksi DPP4 lokal di hati
mungkin merupakan sumber yang paling relevan secara biologis untuk NAFLD (Miyazaki et al
2012), penurunan pemberian DPP4 yang berasal dari adiposa ke hati juga dapat berkontribusi,
kemungkinan berinteraksi dengan persalinan incretin yang lebih tinggi selama pembalikan
obesitas. Akhirnya, IL-6 kemungkinan sitokin paling banyak terlibat dalam perkembangan dan
perkembangan NAFLD terkait obesitas. Secara khusus, pada obesitas, aktivasi JNK adipoccal
dikaitkan dengan tikus dengan NAFLD dengan mengatur IL-6 sebagai mediator endokrin di
sumbu lemak-hati (Sabio et al 2008). Memang, membandingkan perubahan profil adipocytokine
HFF → NC vs HFF terhadap efek inhibisi farmakologis kombinasi jaringan adiposa JNK dan
p38 MAP kinase menunjukkan jalur berikut: pembalikan obesitas dengan cepat menormalkan
hiperpasif MAPK dan JNK, mengakibatkan perubahan sekresi adipocytokine Dari jaringan
adiposa (termasuk peningkatan adiponektin dan IL-10 dan penurunan sekresi DPP4 dan IL-6).
Ini berkontribusi pada peningkatan steatosis hati dan dysglycemia. Memang, potensi signifikansi
klinis hiperaktifasi terkait obesitas dari kaset sinyal kinase ASK1-MKK4-p38 / JNK dalam
lemak viseral sebelumnya dilaporkan (Bashan et al 2007, Bluher et al., 2009). Dampak auto-
paracrine dari pembalikan obesitas di dalam jaringan adiposa dapat ditunjukkan dengan temuan
bahwa CM dari HFF → Jaringan adiposa NC benar-benar menormalkan akumulasi lipid
makrofag yang diperkuat yang diinduksi oleh CM dari tikus HFF. Secara in vivo, meskipun
leukosit jaringan adiposa dan makrofag, serta spidol polarisasi mereka, tidak mengalami
pembalikan secara signifikan dalam 2 minggu pengalihan makanan, kandungan lipid ATM
menurun ~ 45%. Sel-sel busa lipid berlapis jaringan adiposa berasosiasi pada manusia dengan
obesitas resistan terhadap insulin dan dapat dikaitkan secara fungsional dengan resistensi insulin
jaringan adipose (Shapiro et al 2013). Selain itu, tingkat infiltrasi makrofag jaringan adiposa
pada obesitas terbukti terkait dengan NAFLD dan tingkat keparahannya (Tordjman et al., 2009).
Data kami mungkin menyarankan kontribusi kausal khusus dari kandungan lipid ATM dan sel-
sel busa jaringan adiposa terhadap NAFLD,
Google Translate for Business:Translator ToolkitWebsite TranslatorGlobal Market Finder
Mungkin di luar aktivasi inflamasi klasik ATM, konsisten dengan laporan sebelumnya (Xu et al
2013, Kratz et al., 2014). Sebagai alternatif, sel kekebalan jaringan adiposa selain makrofag
(seperti berbagai subkelas limfosit) dapat menyebabkan pembalikan awal fungsi organ tubuh
endokrin yang tidak teratur karena disregulasi (Chatzigeorgiou et al 2012). Singkatnya,
penelitian ini menyoroti kontribusi fungsional jaringan adiposa yang sebelumnya tidak dikenali
terhadap normalisasi metabolik yang disebabkan oleh pembalikan diet obesitas 2 minggu. Hasil
kami konsisten dengan anggapan bahwa pada awal pembalikan obesitas, normalisasi disglycemia
yang cepat disesuaikan dengan peningkatan steatosis dan metabolisme hati yang kuat (meskipun
bukan respon insulin signaling) (Jung et al 2013, Cho et al., 2016). Ini mendahului normalisasi
perubahan inflamasi utama yang disebabkan oleh obesitas pada jaringan adiposa. Meskipun
demikian, pengaturan auto-paracrine dan regulasi endokrin jaringan adiposa pada penanganan
lipid oleh makrofag dan sel hati dinormalisasi, berkontribusi pada pemulihan akibat konsekuensi
metabolik obesitas.