EFEITO BIOLÓGICO NOS

TRATAMENTOS COM
RADIAÇÃO IONIZANTE

Efeitos Agudos e Tardios

Helena R. Comodo Segreto

 Radiobiologia

Objetivo (Desafio) da Radioterapia:

Tratar a doença (benigna ou maligna) e

preservar o tecido normal adjacente dos efeitos
agudos e tardios induzidos pela radiação
 Radiobiologia

Manifestações Clínicas
Efeitos Agudos (até 3 meses): dermatite, mucosite,
leucopenia, plaquetopenia, diarréia, vomito...

Efeitos Tardios (após 3 meses): deficiência neurológica,

convulsão, diminuição da capacidade cognitiva,
parestesia, fraqueza muscular, pericardite, insuficiência
renal...
 Radiobiologia

SISTEMAS DE GRADUAÇÃO: RTOG, EORTC, CTC...

1985 - consenso de grupos cooperativos resultou nas
recomendações CTC, 1988
1992 – LENT (late
(late effect normal tissue)
SOMA (subjective, objective, management criteria)
(10 passos: detecção clínica, curso do evento, dose/tempo/fracionamento,
modificadores químicos e biológicos, exames imagem, testes laboratoriais,
diagnóstico diferencial, diagnóstico patológico, manuseio, seguimento)

TABELAS DE LIMITES DE DOSES: BASEADAS NO VOLUME DE TECIDO

IRRADIADO (1/3, 2/3, 3/3) E DOSE POR FRAÇÃO
 Radiobiologia

FISIOPATOLOGIA DOS E. AGUDOS E TARDIOS

Quais são os mecanismos de interação das radiações
com as células e tecidos?
As células e tecidos respondem de modo igual ou
diferente às radiações?
Quais os mecanismos das lesões agudas e tardias?
Como usar as radiações de modo racional no tratamento de
doenças – Protocolos de Radioterapia?
 Radiobiologia

Radiação Ionizante
R. Corpusculares: massa (prótons, nêutrons)

R. Eletromagnéticas: ondas (RX, γ)

INDIRETAMENTE IONIZANTES (R. QUE NÃO TÊM CARGA)

Ef. direto: e- ejetado do meio – lesão biológica (30%)

Ef. indireto: e- ejetado da água (radiólise – 70%)

H2O+ + H2O- → H+ OH- RL: H• OH• e-aq

 Lesões em DNA

Mudança ou perda de uma base

Quebra da ponte de hidrogênio

Quebras simples

Quebras duplas

Translocações
 Ciclo Celular

B/p34cdc2
G2 M
G2: RETARDO - REPARO
INIBIÇÃO DO RETARDO

S G1

RADIOSENSIBILIDADE
 Ciclo Celular

G2 M
S: DUPLICIDADE DO CONTEÚDO
INFORMACIONAL

MECANISMO DE REPARO

S G1
A/CDK2
S - MENOS RADIOSENSÍVEL
DNA--PKc
DNA
 Ciclo Celular

G2 M
G1: RETARDO - p53

p21 (E e PCNA)
p53
GADD45 (PCNA)
S G1
D/CDK4 G1 X RADIOSENSIBILIDADE
E/CDK2
 Mitose

Compactação do DNA
Maior probabilidade de interação e morte celular

Inacessibilidade de enzimas reparadoras

Proteínas próximas ao DNA (varredoras) não agem

 Morte Clonogênica

Célula íntegra divide uma ou duas vezes e

transmite aberrações letais para a célula filha
não clonogênica (estéril)

Incapacidade de formar colônias com mais de

50 células
 Morte por Apoptose

TIPO DE MORTE CELULAR PROGRAMADA (CASPASE )

Oposição à Mitose
Fisiológico Ativação enzimas – digestão DNA

Prog. Genética BCL2 (Inibição)

Genes
p53( Indução)

TUMOR E TECIDO NORMAL: IMPORTANTE VIA p53

ATIVADO PELA RADIAÇÃO
 Catástrofe Mitótica

Célula entra em mitose inapropriadamente

Segregação inadequada dos cromossomos
Mitose aberrante
C. multinucleadas ou com micronúcleos
Morte celular (clonogênica ou apoptose) / restituição
da mitose
DEPENDE DA LESÃO NO DNA E FALÊNCIA DO
RETARDO EM G2 / M
 Radiação x Morte Celular

REPRODUTIVA / CLONOGÊNICA

APOPTOSE

CATÁSTROFE MITÓTICA – MORTE OU R. MITOSE

 Resposta Biológica

RESPOSTA BIOLÓGICA DIFERENTE – DIF. TECIDOS NL

Resposta rápida Efeito agudo

(pele, mucosa, hemocitopoético, GI)
Resposta lenta Efeito tardio
(músculo, osso, vasos, SN, medula espinhal)
Tecido resposta rápida / lenta – Fibrose Tardia

RESPOSTA BIOLÓGICA DIFERENTE – TECIDOS NL / TU

EXPLORADO NA RADIOTERAPIA
Resposta Biológica Diferentes?

Células suportam mesmas quantidades

de quebras duplas por Gy
(DSB – 40 / SSB – 1000)

DIFERENTES CAPACIDADES DE RLSL

RADIOSENSIBILIDADE
 Reparo do DNA

Enzimático

Excisão / Reparo de base

Excisão / Reparo de nucleotídio

Erros de replicação – Mismatch Repair

Reparo de Quebras Duplas

(Rec. homóloga e Non – Homologous end Joining)
 Radiobiologia

Resposta das Células - Tecidos - Orgãos - Indivíduo

Características biológicas

Características físicas

DOSE - FRACIONAMENTO - VOLUME

Radiobiologia
 Radiobiologia

Dose de tolerância
• Dose que controla tu com menor lesão no tecido nl

Dose de tolerância 5 / 5
• 5% ou menos de complicação em 5 anos

AUMENTO VOLUME – DIMINUIÇÃO TOLERÂNCIA T. NL

AUMENTO DOSE POR FRAÇÃO – DIMINUIÇÃO TOLERÂNCIA T. NL
 Radiobiologia

Tolerância do tecido normal depende da

organização em subunidades funcionais (SUF)

SÉRIE OU PARALELO
 Radiobiologia

Tecido Serial
Arquitetura como os elos de uma corrente e se um elo
for quebrado pode trazer consequência para o orgão
como um todo
• Efeito do volume mesmo quando pequenos volumes são
irradiados

SUF em grande quantidade (derme e epiderme) ou

moderada (SN)
Reparo – migração de stem cells
 Radiobiologia

Tecido em Paralelo

SUF bem definidas, independentes e em pequeno número

Tecidos com arquitetura acinar ou alveolar

• Glândulas salivares, testículo, pulmão, mama

• Jejuno – arquitetura em paralelo e comportamento serial

Reparo – stem cells residentes / restrição a migração de c.

Não apresentam necessariamente o efeito do volume se

pequenos volumes forem irradiados
 Radiobiologia

RIM: UM NÉFRON = UMA SUF

Um túbulo desepitelizado totalmente – perde a função

e não é repopulado pelo néfron adjacente
adjacente..

Porém para ocorrer repercussão no organismo é

necessária a destruição de determinado volume de
néfrons..
néfrons

IR não ocorre com a destruição de um ou dois néfrons

Radiobiologia
 Radiobiologia

Reações Agudas e Tardias

Lesão / morte das células do parênquima e estroma dos
orgãos

Biologia Celular e Molecular:

Molecular: Relevantes para esclarecimento

Efeito Tardio:
Tardio:

• Produção contínua de ROS

• Cascata contínua de citoquinas

citoquinas:: TNFα
TNFα, TGFβ
TGFβ, IL
IL66

• Alteração da comunicação célula - estroma

Radiobiologia
 Radiobiologia

PELE
Eritema
Edema progressivo
Descamação
Radiodermite aguda Dermatite Exsudativa
Ulceração

Telangiectasia
Alterações Pigmentares
Atrofia glandular
Radiodermite crônica Ulceração
Fibrose
Radiobiologia

Medula óssea

Segreto RA et al., Interciencia 24:127-34,1999

 Radiobiologia

Segreto RA et al.,
Interciencia 24:127-34,1999
 Radiobiologia

Medula Óssea

MAPK p-p38 – 1h/RT p-p53 – 4h/RT Casp. 3 clivada – 4h/RT

Segreto HRC et al., Book of Abstract, p. 136, 13th Int.Congress of Radiation Research
Radiobiologia

Medula óssea
 MO Não Irradiada - Reticulina

MO Irradiada – Reticulina (10 dias)

MO Irradiada – Reticulina (30 dias)

Segreto HRC et al., Am. J. Hematol. 71:143-51, 2002

Segreto HRC et al., Am. J. Hematol. 71:143-51, 2002
 Radiobiologia

Reticulina – coração – 90d RT

Affonso-JR RJ; Segreto RA, Segreto HRC . Radiol. Bras. 37(2); 107-113, 2004
 Radiobiologia

TGFB1 ativo – coração – 90d RT

Affonso-JR RJ; Segreto RA, Segreto HRC . Radiol. Bras. 37(2); 107-113, 2004
 Fracionamento

Protocolos de Radioterapia

Fracionamento clássico:
180 a 200 cGy / dia ( 5 semanas )
Radiobiologia

Redistribuição

Reparação

Repopulação

Reoxigenação

Radiosensibilidade
 ANÓXIA HIPÓXIA V
BEM A
OXIGENADO S
O
NECROSE NÃO PROLIF.
APOPTOSE VIÁVEIS

 DA OXIGENAÇÃO

200 µm
 Fracionamento

Hiper--fracionamento:
Hiper fracionamento: 1,1 - 1,2 Gy  12/
12/12 hs
• Doses menores por fração e maior # de frações

• Tempo normal de tratamento

• Aumento de 15%
15% a 20%
20% na dose final com mesma quantidade de
lesão no tecido normal resposta lenta

Fracionamento acelerado
acelerado:: dose clássica + BOOST

Hiper--fracionamento acelerado:
Hiper acelerado: 1,25-
25-1,8 Gy  2 a 3 x dia

• Diminuir tempo médio de tratamento

Explorados: 4 / 5 Rs (LQ)
 Fracionamento
HIPOFRACIONAMENTO
(dose alta por fração e menor # de frações)

≠ α / β (tu / tecido normal resposta lenta)

Diminuição tempo total de tratamento (diminuição rápida
do # células clonogênicas tu)
Inibição do reparo (dose alta por fração quando
comparado ao fracionamento convencional)
Superar a resistência das células hipóxicas e em fase S

Menos explorados: redistribuição e reoxigenação

 NTCP x TCP

Tumor Control Probability

x
Normal Tissue Complication Probability
Modelos matemáticos com bases biológicas que descrevem a
relação entre controle do tumor / lesão no tecido normal vs.
vs.
dose de radiação (fração de volume irradiado)
Considerar estrutura e função dos tecidos
BIOPLAN
• M. Lymann:
Lymann: T. normal parcialmente irradiado forma homogênea
• M. Kuchner-
Kuchner-Birman
Birman:: T. normal irradiado de forma não homogênea
 Radiobiologia
A Características físicas
G
Dose de radiação
R U
Aspectos biológicos: D Fracionamento
E A
• Tumor Volume irradiado
A S
• Tecido normal
Ç
T
Õ A
R Protocolos
E D
S I
A
S Tecnologia disponível

Evitar / Minimizar
LABORATÓRIO DE RADIOTERAPIA

EXPERIMENTAL
Prof. Dr. Camillo Segreto