Anda di halaman 1dari 25

BARBITURAT

Tidak ada pengelompokkan tentang pembagian barbiturat yang bekerja dalam waktu
lama maupun dalam waktu yang pendek. Barbiturat bekerja secara tiba-tiba setelah
beberapa interval waktu tertentu. Barbiturat merupakan obat induksi yang mana
konsentrasi plasma residual dan efek obat ini akan bertahan dalam beberapa jam hingga
sampai pada “ultrashort-acting”.

LANGKAH AWAL PERSIAPAN/PENGOLAHAN


Persiapan barbiturate dimulai dari larutan alkali tinggi yaitu garam sodium yang dapat
larut dalam air atau saline. Sebagai contoh yaitu dengan pH 2,5% larutan thiopental
adalah 10.5. Pada keadaan dengan kandungan alkali yang tinggi maka penggabungan
dengan obat opioid, katekolamin, dan obat-obat neuro-muskular blok tidak dianjurkan.
Kandungan bakteriostatik dari barbiturate memiliki pH alkalin yang tinggi. Barbiturat
mengandung 6 kaki anhydrous sodium karbonat yang dapat mencegah pengendapan dari
bentuk asam barbiturate oleh karena suasana di dalam CO2.
Sekalipun S(-) isomer merupakan isomer dari thiopental dan thiamilal yang
keduanya sebagai isomer yang kuat pada R(+), kedua obat ini merupakan obat yang
sering digunakan bersamaan (Sueyasuet.al.200). Methohexital merupakan gabungan dari
S(-) dan R(-) isomer yang juga dijual, isomer S(-) menjadi kuat hingga 4 sampai 5 kali
dibandingkn dengan isomer R(+). Isomer S(-) dari methohexital dengan sendiri dapat
menyebabkan aktivitas otot skelet yang berlebihan. Thiopental dan thiamilal sering
disiapkan di klinik pada larutan 2,5%. Sediaan larutan yang 5% tidak dianjurkan.
Methohexital lebih sering digunakan di dalam larutan 1%. Untuk bentuk bubuk pada
thiopental akan stabil pada suhu ruangan yang tak terbatas. Dengan mendinginkan larutan
daripada thiobarbiturat akan stabil dalam waktu 2 minggu, sedangkan larutan dari
methohexital akan stabil dalam waktu 6 minggu. Pada suhu ruangan (22 0 C), larutan
thiopental akan stabil dan steril dalam waktu kurang dari 6 hari. (Haws et al.,1998).

1
HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR AKTIF BARBITURAT
Barbiturat merupakan beberapa obat yang berasal dari asam barbiturat. Asam barbiturat,
dapat mengurangi aktifitas sistem saraf pusat (CNS), selain itu asam barbiturate
merupakan hasil kombinasi dari urea dan asam malonik. (FIG.4-1) Atom nomor 2 dan 5
pada asam barbiturate akan mengalami pergantian untuk bersamaan dalam memberikan
efek sedasi.(FIG.4-2). Pada cabang dari Asam barbiturate pada nomor atom ke-5 akan
selalu memberikan aktifitas hipnotis yang baik. Pada golongan phenyl di cabang ke-5
,seperti Phenobarbital , memiliki daya aktifitas sedasi yang kuat. Asam barbiturate
memiliki kemampuan efek sedasi dan antikonvulsif.

Barbiturat dapat mengikat O2 pada 2 atom karbon sebagai oxybarbiturate.


Pergantian antara atom O2 dengan atom sulfur menjadi thiobarbiturate yang mana lebih
banyak dapat larut dalam lemak dibandingkan pada oxybarbiturate. Pada umumnya,
struktur barbiturate dapat berubah sebagai sulfurations yang dapat meningkatkan daya
larut lemak bersama-sama memberikan efek hipnotis yang baik dengan onset yang cepat
namun durasi yang pendek. Sebagai contoh yaitu thiopental memiliki onset dan durasi
yang pendek sama halnya dengan oxybarbiturat pada pentobarbital. Thiamilal merupakan
thioanalog dari oxybarbiturat sekobarbital. Penjumlahan dari kelompok methyl dengan
atom nitrogen dari cincin asam barbiturate, sebagai methohexital , yang akan
menghasilkan gabungan obat dengan durasi pendek.

MEKANISME KERJA BARBITURAT


Barbiturat lebih banyak memberikan efek sedasi-hipnotik yang berinteraksi dengan
neurotransmitter asam gamma-aminobutyric (GABA) pada SSP. Reseptor GABA terdiri
dari 5 subunit glikoprotein. Ketika reseptor GABA aktif, transmembran akan mengalami
peningkatan sehingga terjadi hiperpolarisasi dari membrane sel postsinaps dan juga
peningkatan postsinaps pada neuron. Interaksi obat barbiturate dengan reseptor pada
obat-obat induksi lainnya misalnya propofol, akan memberikan pemisahan pada saat
terjadi penguraian di reseptor GABA. Dengan demikian terjadi peningkatan dimana
GABA akan teraktifitas sehingga membuka chloride channels. Kemampuan dari
barbiturate adalah dapat menekan sistem aktifasi retikuler, dimana diduga dapat

2
bermanfaat dalam mengontrol kesadaran sepenuhnya, mungkin juga mengambarkan
kemampuan barbiturate dalam mengurangi pengikatan pada GABA dari reseptornya.
Barbiturat secara langsung juga dapat menghidupkan reseptor GABA-A. Dalam keadaan
konsentrasi tertentu aktifnya reseptor GABA-A, glutamate reseptor barbiturat, reseptor
adenosine dan neuronal nicotinic acetylcholine reseptor (nAChRs) akan mencapai
keberhasilan dalam pengunaan di klinik. Bagaimanapun mestinya nAChRs dan
neurotransmitter-gated receptors dapat berkerja sama halnya pada reseptor GABA-A, hal
ini menunjukkan bahwa nAChRs tidak secara spesifik berkerja pada Barbiturat.
(DOWNIE et aL,2000). Glysine dan N-methyl-D-aspartate receptor tidak merespon
kepada barbiturate.
Barbiturat mampu menekan transmisi daripada ganglion saraf simpatis dalam
konsentrasi dimana tidak dapat ditemukan efek hubungan antar saraf. Efek ini mungkin
dapat memberikan penurunan tekanan darah pada saat pemberian barbiturate atau pada
keadaan dosis yang berlebihan. Dosis tinggi pada barbiturate dapat mengurangi
sensitifitas dari obat pada postsynaptic membranes hingga terjadi depolarisasi asetilkolin
di neuromuscular junction.

FARMAKOKINETIK
Kesadaran yang cepat setelah pemberian dosis tunggal dari thiopental,thiamylal atau
methohexital dapat menggambarkan tidak aktifnya obat ini pada jaringan tissues di otak.
(Saidman,1974). Bagaimanapun akhirnya, terjadi eleminasi dari metabolisme oleh tubuh,
karena < 1% dari obat ini dimetabolisme di dalam urin.(Saidman and Eger,1966). Waktu
yang dibutuhkan untuk equilibration pada otak tergantung pada konsentrasi thiopental di
dalam darah. Dan sebaliknya waktu yang diperlukan oleh konsentrasi thiopental di dalam
plasma adalah < 50% setelah terjadinya diskontinuitas obat di dalam lemak dan otot-otot
yang masuk kembali ke dalam sirkulasi untuk menjaga konsentrasi plasma.(Hughes et
al,1992).

Pengikatan Protein
Pengikatan protein pada barbiturate terjadi bersamaan dengan daya larut lemak. Daya
larut lemak pada barbiturat hampir seluruhnya terjadi oleh penglaruttan molekul non-ion.

3
Dimana molekul non-ion sangat sedikit kandungannya dapat larut di dalam lemak.
Thiobarbiturat merupakan pilihan terbaik daripada Oxybarbiturate. Perbedaan ini
mungkin terjadi adalah pengaruh antara sulfur dimana protein akan ditarik.
Thiopental, merupakan golongan barbiturat yang sangat kuat melarutkan lemak
selain itu juga lebih banyak mengikat protein di dalam plasma, pengikatan juga terjadi
dengan albumin sekitar 72% hingga 86%. Presentase tertinggi pada pengikatan protein
terjadi pada saat konsentrasi plasma yang rendah oleh thiopental. Perubahan pH sekitar
7.35 hingga 7.5 tidak mempengaruhi pengikatan pada protein. Menurunya ikatan protein
pada thiopental adalah hasil dari pemindahan yang terikat yang disebabkan oleh karena
obat lain seperti aspirin dan phenylbutazone, yang memberikan pengaruh yang amat
tinggi. Menurunnya ikatan protein pada thiopental dapat dijelaskan dimana terjadi
peningkatan sensitivitas oleh tubuh pada pasien dengan uremi dan sirosis hati. Pada
pasien dengan uremi mungkin terjadi pengikatan yang sama dengan nitrogen yang
berlebihan produksinya. Pada keadaan hipoalbuminemia, akan ditemukan pada pasien
sirossis hati dimana akan terjadi penurunan ikatan protein oleh barbiturat. Pengikatan
protein oleh thiopental di dalam plasma janin sekitar setengah dari orang dewasa.
Kingston (1990) mengatakan bahwa thiopental dapat meningkatkan pengikatan protein
pada neonatus. Hal ini akan terjadi pemecahan pada thiopental yang dapat lebih lanjut
menciptakan keadaan asidosis pada fetus bersamaan dengan ini akan menciptakan
stressful delivery. Keadaan ini dapat terjadi pada saat terjadinya interaksi obat dengan
pasien sehingga pengobatan dapat diberikan coumarin anticoagulants.

Distribusi
Distribusi barbiturat di dalam tubuh hampir sama dengan pelarutan lemak, pengikatan
protein dan kadar molekul ion. Faktor-faktor yang mempengaruhi distribusi dari
thiopental,thiamylal dan methohexital adalah tergantung pada daya larut lemak dengan
obat-obat ini. Aliran darah pada jaringan soft tissue merupakan faktor yang paling utama
dalam mengantarkan barbiturate pada jaringan dan distribusi yang paling bagus di dalam
tubuh. Perubahan yang terjadi dalam volume darah atau distribusi aliran darah ke
jaringan dapat merubah distribusi thiopental atau beberapa obat-obatan yang lainnya.
Misalnya, pada hypovolemi yang dapat menurunkan aliran darah pada otot skelet,

4
padahal aliran darah menuju otak dan hati akan tetap terjaga. Konsentrasi plasma
thiopental akan meningkat oleh karena terjadi kehilangan dilusi yang besar pada otak dan
jantung pada keadaan hipovolemi.

Otak
Thiopental, thiamylal, dan methohexital akan bekerja dengan maksimal di otak sekitar 30
detik yang akan menekan sistem saraf pusat.(Saidman,1974)(gbr.4-3). Otak menerima
sekitar 10% dari total keseluruhan dosis thiopental pada detik ke-30 hingga ke-40.
Konsentrasi maksimalnya disertai dengan penurunan hingga pada 5 menit sehingga
setengah menit berikutnya pada konsentrasi yang telah mencapai puncak, yang
disebabkan oleh karena distribusi kembali dari otak ke jaringan lainnya. Tentu saja
keadaan ini merupakan mekanisme dari obat yang akan memberikan kesadaran setelah
pemberian dosis tunggal. Setelah itu, sekitar 30 menit secara lanjut barbiturat akan
kembali berdistribusi dan sekitar 10% tersisa di otak. Distribusi dapat terjadi dengan
cepat oleh karena obat barbiturat yang larut dengan lemak akan sampai ke otak dan
konsentrasi plasma pada perfusin akan mengalami penurunan, hal ini akan terjadi
peningkatan konsentrasi obat antara darah dan jaringan.
Otot Skelet
Otot skelet merupakan tempat yang paling sering digunakan sebagai awalnya terjadi
distribusi kembali untuk barbiturat yang dapat larut dengan lemak seperti
thiopentotal(gbr 4-3)(Saidman,1974). Tentu saja penurunan konsentrasi awal plasma
paling utama dari thiopentotal pada prinsipnya merupakan pemberian obat hingga sampai
kepada otot skelet, hanya bersama dengan pengumpulan hasil metabolisme.yang
sederhana. Equilibrium pada otot skelet dicapai dalam waktu sekitar 15 menit setelah
pemberian intravena oleh thiopentotal dimana ditekankan untuk menurunkan dosis
thiopentotal ketika terjadi penurunan perfusi di otot atau ketika terjadi penurunan massa
di otot skelet.

Lemak
Lemak hanya sebuah kompartemen yang mana thiopentotal memiliki daya dalam
peningkatan hingga 30 menit setelah pemberian suntikkan.(gbr 4-3)(Saidman,1974).

5
Dengan lemak dan darah thiopentotal akan berpindah dari darah ke lemak sepanjang
konsentrasi lemak kurang dari 11 kali konsentrasi dalam darah. Meskipun afinitas untuk
lemak pada saat pemeberian kejaringan adiposa sangat lambat hal ini akan menyebabkan
peningkatan aliran darah ke sel lemak ke dalam pengantaran barbiturat ke jaringan ini.
Dalam hal ini distribusi kembali obat ke jaringan lemak tidak siknifikan mempengaruhi
kesadaran dari pemberian obat barbiturat lemak intravena pada dosis tunggal.
Thiopentotal mencapai maksimal di jaringan lemak setelah 2 setengah jam pemberian
dan pada jaringan ini akan terjadi penerimaan potensial untuk menjaga konsentrasi
plasma dari obat barbiturat. Sebagai contoh, dosis maksimal atau dosis berulang dari
lemak barbiturat menghasilkan efek kumulatif oleh karena penyimpanan daripada lemak.
Cardiopulmonary Bypass
Pemberian thiopental selama cardiopumonary bypass dan keadaan hipotermi akan
menurunkan systemic clearance (Gedney and Ghosh,1995). Dalam keadaan konsentrasi
plasma tetap dari tiopental, cardiopulmonary bypass secara mendadak akan turun hingga
50% dan konsentrasi plasma akan meningkat hingg 70% dari konsntrasi prebypass. Hal
ini akan menjadi korelasi yang kuat diantara ikatan thiopental dan konsentrasi plasma
albumin sebelum dan sesudah cardiopulmonary bypass, ikatan protein plasma akan
menurun selama cardiopulmonary bypass mengalami kelemahan.

Ionisasi
Distribusi thiopental dari darah ke jaringan dipengaruhi oleh keadaan ionisasi obat dan
ikatannya dengan protein plasma. Karena pK thiopental (7,6) mendekati pH darah,
asidosis akan terjadi akibat pemecahan obat yang tidak diionisasi, dimana alkalosis
mempunyai efek yang berlawanan. Bentuk non-ionisasi obat mempunyai akses ke SSP
yang lebih besar karena kelarutannya dalam lemak yang lebih besar. Dengan demikian,
asidosis akan menambah intensitas efek barbiturat. Bukti adanya penetrasi dari thiopental
yang bertambah dalam konsentrasi plasma dihubungkan dengan suatu penurunan akut pH
darah. Perubahan yang diakibatkan oleh metabolisme dalam pH darah menghasilkan
efek-efek yang menonjol pada distribusi obat dibandingkan dengan perubahan pH akibat
ventilasi yang berubah. Misalnya, adanya perubahan metabolik, pH intraseluler dalam
otak yang relatif tidak berubah yang mencerminkan ketidakmampuan ion hidrogen

6
melintasi sawar darah-otak. Akibatnya, gerakan obat melintasi barier darah-otak menjadi
lebih mudah. Sebaliknya, perubahan yang disebabkan oleh ventilasi pada pH darah yang
dihubungkan dengan difusi karbon dioksida yang cepat dan perubahan-perubahan serupa
pada pH intraseluler dan ekstraseluler, menyebabkan pergerakan obat yang kurang.
Metabolisme
Oksibarbiturat dimetabolisir hanya di sel-sel hepar, sedangkan thiobarbiturat dipecah
dalam jumlah kecil di luar hepar, misalnya di ginjal, dan kemungkinan SSP. Metabolit
biasanya tidak aktif dan selalu lebih larut dalam air dibandingkan dengan senyawa
asalnya, yang memudahkan ekskresi dari ginjal. Oksidasi rantai samping pada atom
karbon nomor 5 dari cincin benzene untuk menghasilkan asam karboksilat adalah
langkah yang paling penting dalam menghentikan aktivitas farmakologis barbiturat oleh
metabolisme. Oksidasi ini terjadi terutama pada retikulum endoplasmik sel hepar.
Kapasitas balik dari liver untuk melakukan oksidasi barbiturat adalah besar, dan disfungsi
hepar tentunya ekstrim sebelum suatu durasi aksi yang panjang akibat terjadinya
penurunan metabolisme.
Thiopental
Redistribusi thiopental ke sisi jaringan yang tidak aktif .ketimbang metabolismenya
merupakan penentu paling penting dari kesadaran dini setelah injeksi intravenous
tunggal. Data yang berdasar dari pengukuran yang diperoleh beberapa jam setelah injeksi
thiopental menyarankan bahwa metabolisme thiopental sebaiknya terjadi dalam
kecepatan rendah, dimana 10– 24 % dari metabolisme thiopental dilakukan di hepar
setiap jam. Data ini tidak menggambarkan besarnya metabolisme segera setelah
pemberian obat, sehingga mengabaikan peranan metabolisme thiopental terhadap
kesadaran yang segera setelah injeksi tunggal IV obat tersebut. (gambar 4-3). Misalnya
setelah beberapa jam, thiopental kebanyakan disimpan di dalam lemak dan pecahan dari
obat yang dibawa ke liver jauh lebih kecil dibandingkan dengan beberapa menit pertama
setelah injeksi. Thiopental yang dimetabolisir dalam hati, menjadi hidroksi thiopental dan
derivat asam karboksilat yang lebih larut dalam air dan aktivitasnya di SSP sedikit. Pada
akhirnya, metabolisme thiopental hampir selesai (99%), dengan tempat metabolisme
yang penting dioksidasi dari pengganti atom karbon nomor 5, desulfurisasi pada atom
karbon nomor 2, dan pembukaan hidrolitik cincin asam barbiturat. Jika dosis besar

7
barbiturat diberikan, suatu aksi desulfurisasi dapat terjadi dengan memproduksi
pentobarbital. Clearance thiopental dalam hepar ditandai dengan rasio ekstraksi hepar
yang rendah dan eliminasi yang tergantung kapasitas yang dipengaruhi oleh aktivitas
enzim hepar, tetapi bukan aliran darah hepar. Meskipun demikian, induksi dan
penghambatan enzim tidak merubah durasi aksi thiopental sebagaimana yang terlihat
pada hewan. Pada pasien sirosis hepatis, clearance thiopental dari plasma tidak berbeda
dengan pasien normal. Oleh karena itu, nampaknya bahwa efek yang panjang dari dosis
tunggal thiopental tidak akan terjadi pada pasien dengan sirosis hepatis. Sebaliknya
induksi enzim dari keterpaparan kronis dari polusi lingkungan kemungkinan menjadi
penjelasan untuk peningkatan obat thiopental yang diperlukan oleh pasien kota
dibandingkan pasien desa.
Methohexital
Methohexital dimetabolisir lebih cepat dibanding thiopental. Hal ini menggambarkan
kelarutannya dalam lemak yang kurang sehingga methohexital tetap tinggal di dalam
plasma yang tersedia untuk metabolisme. Oksidasi rantai samping dari methotexal
menghasilkan suatu metabolit yang tidak aktif, 4-hydroxymethohexital. Secara
keseluruhan, clearance methohexital dalam hepar adalah 3 - 4 kali dibanding thiopental.
Meskipun clearance dalam hepar ini besar, kesadaran awal dari suatu dosis tunggal IV
dari methohexital, terutama tergantung dari redistribusinya pada sisi jaringan inaktif.
Meskipun demikian, metabolisme akan mempunyai peranan yang lebih besar dalam
menghentikan efek methohexital dibanding dengan thiopental. Misalnya, metabolisme
bisa menjadi determinan yang penting untuk pemulihan psikomotor secara komplit.
Banyak fungsi psikomotor pulih lebih cepat pada pemberian methohexital dibanding
dengan thiopental.dengan pengulangan dosis obat yang diberikan. Hal ini
menggambarkan peranan yang lebih besar dari metabolisme dalam clearance
methohexital pada plasma. Clearance methohexital dalam hepar lebih tergantung pada
perubahan output jantung dan aliran darah hepar dibanding clearance thiopental dalam
hati.
Ekskresi Ginjal
Semua barbiturat difiltrasi oleh glomerulus ginjal, tetapi ikatan yang kuat dengan protein
akan membatasi besarnya filtrasi, dimana kelarutannya dalam lemak memudahkan obat

8
yang difiltasi ditarik kembali ke dalam sirkulasi. Sesungguhnya, pemberian thiopental,
thiamylal, dan methohexital yang diekskresi tidak berubah dalam urin. Di antara
barbiturat, phenobarbital adalah satu-satunya yang mengalami ekskresi renal yang
signifikan dalam bentuk yang tidak berubah, menggambarkan ikatan protein yang lebih
kecil dan kelarutan dalam lemak dari barbiturat yang lebih kecil dibandingkan thiopental.
Ekskresi renal dari phenobarbital dapat meningkat secara signifikan dengan diuresis
osmotik. Alkalinisasi urin juga mempercepat ekskresi renal phenobarbital karena adanya
pergeseran ke keadaan ionisasi akibat perubahan pH.

Waktu Paruh Eliminasi


Distribusi waktu paruh dan volume distribusi (Vd) dari thiopental dan methohexital
adalah sama (Tabel 4-1). (Hudson dkk, 1983).

Sebaliknya
waktu paruh
eliminasi
dan
clearance
kedua obat
ini berbeda. Waktu paruh eliminasi methohexital yang lebih pendek dibandingkan
thiopental berasal dari clearance yang lebih besar dari methohexital dalam hati

Gambar 4-4
Laju penurunan konsentrasi plasma dan
eliminasi waktu paruh lebih pendek setelah
pemberian methohexital IV daripada setelah
pemberian thiopental.

9
Waktu paruh eliminasi thiopental lebih panjang pada pasien-pasien gemuk dibanding
dengan yang tidak gemuk. Hal ini menggambarkan adanya peningkatan Vd yang berasal
dari simpanan lemak yang berlebih. Bertambahnya usia dihubungkan dengan lewatnya
thiopental dari ruang sentral ke ruang perifer (mendekati 30 % lebih rendah pada pasien
uasia 40 tahun dibandingkan dengan dewasa muda), dimana Vd awal tidak berubah.
Clearance antar-ruang yang kecepatannya lebih rendah menghasilkan konsentrasi
thiopental dalam plasma yang lebih tinggi untuk didistribusikan ke dalam otak untuk
menciptakan efek anestesi yang lebih besar pada orang tua. Bukti bahwa farmakokinetika
(clearance antar – ruang) bertanggung jawab atas menurunnya dosis thiopental yang
diperlukan oleh pasien-pasien tua adalah sama dengan konsentrasi thiopental dalam
plasma pada semua pasien dewasa yang diperlukan untuk menekan elektroensefalogram
(EEG) ke suatu derajat yang sama ( gambar 4-6)
Pada pasien anak-anak, waktu paruh eliminasi thiopental lebih pendek daripada orang
dewasa. Waktu paruh yang lebih pendek ini disebabkan karena pada pasien anak,
clearance thiopental di hepar terjadi lebih cepat. Oleh karena itu, pemulihan setelah dosis
yang besar atau berulang pada pemberian thiopental mungkin lebih cepat terjadi pada
bayi dan anak-anak dibanding pada dewasa. Ikatan protein dan Vd thiopental tidak
berbeda antara pasien anak-anak dan dewasa. Waktu paruh eliminasi thiopental
memanjang selama kehamilan, hal ini terjadi karena ikatan protein dari thiopental
menjadi meningkat dibanding sebelumnya.

KEGUNAAN KLINIS
Kegunaan klinis dari barbiturat adalah untuk (a) induksi anesthesia dan (b) perawatan
tekanan intrakranial (ICP) yang meningkat. Penggunaan phenobarbital untuk merawat
hiperbilirubinemia dan kernikterus menggambarkan peningkatan aktivitas enzim
transferase glukuronil hepar yang disebabkan oleh barbiturat.

10
Gambar 4-5
Laju interkompartemental klirens pada
thiopental dari kompartemental sentral
ke perifer diperlambat dengan
meningkatnya umur

Kegunaan klinis lainnya dari barbiturat menurun karena (a) efeknya pada SSP kurang
spesifik (b) mempunyai indeks terapeutik yang lebih rendah dibanding benzodiazepine
(c) lebih sering menyebabkan toleransi dibanding benzodiazepine (d) lebih mudah
disalahgunakan, dan (e) mempunyai resiko tinggi untuk interaksi obat. Sifat barbiturat
yang tidak dikehendaki lainnya termasuk mempunyai sifat membangkitkan secara
paradoksal, bukannya sedatif, terutama pada pasien tua atau kalau ada rasa sakit. Sifat
membangkitkan secara paradoksial akibat barbiturat menunjukkan adanya depresi pusat
penghambatan SSP sebagai suatu mekanismenya. Sedikit dosis barbiturat mungkin
menurunkan nilai ambang rasa sakit, hal menyebabkan, obat ini di klinik terkesan sebagai
anti-analgesik. Oleh karena itu, barbiturat tidak dapat dipercaya untuk menyebabkan
sedasi kalau ada rasa sakit. Meskipun demikian, konsep bahwa barbiturat adalah anti-
analgesik telah dikonfirmasi.
Relaksasi otot skeletal tidak terjadi, dan tidak ada efek klinik dari barbiturat yang
bermakna pada neuromuscular junction (NMJ). Rasa kantuk berlangsung sebentar setelah
diberikan dosis sedatif-hipnotik dari barbiturat secara oral, tetapi efek residu pada SSP
yang ditandai dengan “ketergantungan” masih tetap ada selama beberapa jam. Barbiturat
telah digantikan oleh benzodiazepine untuk medikasi pre-anaestesi. Aksi awal yang cepat
dari barbiturat menyebabkan obat ini berguna untuk perawatan kejang-kejang, tetapi
benzodiazepine bisa jadi paling unggul, karena memberikan suatu tempat aksi pada SSP
yang lebih spesifik .

11
Induksi Anestesi
Keunggulan dari barbiturat untuk induksi anestesi secara IV benar-benar tidak
terkalahkan sejak tahun 1934 dengan mengenalkan thiopental, sampai propofol disetujui
untuk digunakan di klinik pada tahun 1989. Propofol, meskipun lebih mahal dari
thiopental, telah menggantikan barbiturat untuk induksi anestesi pada banyak pasien,
terutama pada mereka yang menghendaki kesadaran yang cepat. Thyamilal tidak bisa
dibedakan dengan thiopental bila digunakan untuk induksi anesthesia IV.
Oxybarbiturat methohexital adalah satu-satunya barbiturat yang aksinya berbeda dngan
thiobarbiturat sebagai alternatif lain untuk induksi anesthesia IV. Keuntungan terpenting
dari methohexital dibanding dengan thiopental adalah pemulihan kesadaran yang lebih
cepat sehingga bagus untuk prosedur pasien luar (one day care). Kerugiannya yang
utama dari methohexital terutama dihubungkan dengan insidensi fenomena excitatory
yang meningkat, seperti gerakan otot skeletal yang tidak dikehendaki (myoclonus) dan
tanda lainnya yang berupa cegukan. Insidensi dari fenomena excitatory adalah tergantung
dosis dan mungkin menurun dengan memakai opioid pada medikasi preoperatif dan
dengan penggunaan dosis optimalis dari methohexital (1,0 – 1,5 mg/kg IV) Tingginya
dosis methohexital yang diberikan secara infus berkesinambungan untuk neuroanestesia,
dihubungkan dengan kekejangan pasca operasi pada sepertiga pasien. Infusi thiopental
jarang digunakan untuk mempertahankan anesthesia karena waktu paruh sensitif –
konteks yang panjang dan periode pemulihan yang panjang.
Potensi relatif dari barbiturat untuk induksi anestesi IV menganggap bahwa thiopental
adalah 1, thiamylal 1,1, dan methohexital 2,5. Pada pH 7,4, methohexital adalah 76 %
tidak diionisasi, dibandingkan dengan 61% untuk thiopental, yang mana methohexital
secara konsisten mempunyai potensi yang lebih besar. SSP sensitif terhadap dosis IV
barbiturat-barbiturat ini, yang menghasilkan efek minimal atau tanpa efek pada otot-otot
skeletal, jantung dan polos. Misalnya thiopental, 3 – 5 mg/kg, dengan cepat memasuki
SSP dan menyebabkan ketidaksadaran dalam waktu 30 detik. Kebutuhan dosis induksi
dari thiopental bervariasi tergantung berat badan pasien, dan yang paling penting, output
jantungnya. Dosis thiopental yang dibutuhkan untuk induksi anestesi menurun sejalan
dengan usia, mencerminkan berjalannya barbiturat yang lebih lambat dari ruang sentral
ke ruang perifer ( gambar 4-5). Dosis thiopental yang diperlukan untuk menghasilkan

12
anestesi pada wanita hamil (7 – 13 minggu gestasi) menurun sekitar 18% dibandingkan
dengan wanita yang tidak hamil (gambar 4-7).

Gambar 4-6
Laju interkompartemental klirens
pada thiopental dari
kompartemental sentral ke perifer
diperlambat dengan meningkatnya
umur

Kebutuhan dosis isoflurane menurun serupa telah diuraikan pada Bab 2. Kebutuhan
thiopental dengan alasan yang tidak diketahui bertambah pada anak-anak usia di atas 1
tahun setelah injury. Meskipun secara klinis kesannya berlawanan, keperluan dosis
thiopental ( dengan tekanan EEG ) tidak berbeda antara pasien alkoholik dan non
alkoholik dengan pantangan selama 9-17 dan 30 hari.
Pemberian barbiturat secara rektal, terutama metohexital 20-30 mg/kg telah digunakan
untuk induksi anestesi pada pasien muda atau yang tidak kooperatif. Kehilangan
kesadaran setelah pemberian methohexital secara rektal berhubungan dengan konsentrasi
plasma > 2ug/ml.
Kadang-kadang, pemberian barbiturat IV digunakan sebagai suatu suplemen untuk
anestetikum inhalasi atau sebagai anestetikum tunggal untuk prosedur yang singkat dan
biasanya tidak menyakitkan seperti terapi kardioversi dan elektrokonvulsi. Methohexital,
tetapi bukan thiopental, efektif untuk menyebabkan aktivitas kekejangan pada pasien
dengan epilepsi psikomotor yang menjalani reseksi lobus temporal dari area yang
menghasilkan kekejangan.

13
Gambar 4-7
Kurva yang berespon terhadap
dosis untuk anestesi wanita hamil
maupun tidak hamil menunjukkan
adanya suatu penurunan dosis yang
dibutuhkan selama 7 hingga 13
minggu gestasi.

Tetapi efek antikonvulsan umum dari barbiturat mungkin tidak dikehendaki jika nilai
terapeutik dari terapi elektrokonvulsi dihubungkan dengan lamanya kekejangan.
Methohexital atau propofol diberikan dengan dosis 1 mg/kg IV pada pasien sebelum
terapi elektrokonvulsif, menghasilkan penurunan sebesar 35% sampai 45% untuk durasi
kekejangan yang dilakukan secara elektrik dengan etomidate.
Penanganan untuk Tekanan Intrakranial yang Meningkat
Barbiturat diberikan untuk menurunkan ICP yang tetap naik meskipun ada hiperventilasi
yang disengaja dari paru-paru pasien dan diuresis akibat obat. Barbiturat menurunkan
ICP dengan menurunkan volume darah serebral melalui vasokonstriksi vaskular serebral
akibat obat dan penurunan aliran darah serebral. Penurunan aliran darah serebral
dihubungkan dengan peningkatan rasio perfusi-metabolisme membuat thiopental sebagai
obat yang menarik untuk induksi anestesi pada pasien dengan ICP yang meningkat. Suatu
EEG isoelektrik mengkonfirmasi adanya depresi akibat barbiturat pada kebutuhan
oksigen metabolik serebral sekitar 55%. Tetapi hasil yang membaik setelah trauma kepala
belum didemonstrasikan pada pasien yang dirawat dengan barbiturat, walaupun obat ini
mampu menurunkan dan mengontrol ICP.

14
Gambar 4-8 Bahaya dari suatu terapi dengan
Dosis Thiopental yang dibutuhkan
untuk mencapai supresi ledakan dosis tinggi barbiturat untuk
dalam 3 detik pada EEG isoelektrik
menurunkan ICP adalah
mirip antara pasien alkoholik dan
non alkoholik dengan masa hipertensi, yang membahayakan
permulaan 9 hingga 17 hari dan 30
hari. tekanan perfusi serebral yang
adekuat. Dosis thiopental yang
cukup untuk menekan aktivitas
EEG pada binatang lebih disukai
dari pada pentobarbital yang menyebabkan hipotensi dan fibrilasi ventrikular. Pada
pasien, dosis thiopental (37,5 mg/kg) dan metoheksital cukup untuk menghasilkan EEG
isoelektrik menyebabkan vasodilatasi perifer dan depresi miokard.

Gambar 4-9
Pemberian thiopental 3 mg/kg IV
seefektif lidokain, 1,5 mg/kg IV,
dalam menurunkan ICP setelah
stimulasi operasi pada pasien
dengan tumor otak.

Meskipun demikian, efek-efek kardiovaskular lebih kecil dibanding dengan yang


dihasilkan oleh dosis isoflurane (2 MAC) yang diperlukan untuk menghasilkan derajat
penekanan pada EEG yang ekuivalen. Ini menunjukkan bahwa barbiturat secara
hemodinamik lebih dipilih dibanding isoflurane jika depresi EEG yang dalam
dikehendaki.
Proteksi Serebral
Kemampuan terapi barbiturat untuk memperbaiki kelangsungan otak setelah iskemia
serebral global akibat berhentinya denyut jantung nampaknya tidak seperti biasanya
karena obat-obat ini efektif hanya bila EEG tetap aktif dan dimungkinkan terjadi

15
penekanan metabolik. Selama berhentinya denyut jantung, EEG menjadi datar dalam 20
– 30 menit, dan barbiturat tidak bisa diharapkan untuk memperbaiki hasil. Pemberian
thiopental 30 mg/kg IV, suatu injeksi tunggal terhadap orang-orang yang selamat dari
koma akibat berhentinya denyut jantung tidak menambah kelangsungan hidup dan
memperbaiki hasil neurologis.
Kebalikan dari iskhemia serebral global, penelitian pada hewan secara konsisten
menunjukkan hasil yang baik dengan terapi barbiturat pada iskemi serebral sebagian
(fokal) yang memudahkan penekanan metabolik akibat obat (Todd dkk, 1982). Dalam hal
ini, induksi barbiturat berkurang pada kebutuhan oksigen metabolik serebral melampaui
penurunan pada aliran darah serebral, yang bisa mengadakan proteksi terhadap area otak
yang diperfusi dengan buruk. Konsisten dengan data pada hewan yang menunjukkan
proteksi terhadap efek-efek iskhemi fokal adalah observasi bahwa komplikasi
neuropsikiatrik setelah bypass kardiopulmonar (kemungkinan disebabkan oleh emboli)
hilang lebih cepat pada pasien yang dirawat dengan thiopental secara prospektif (dosis
rata-rata 39,5 mg/kg IV) untuk mempertahankan EEG isoelektrik. Efek baik ini disertai
dengan kebutuhan yang bertambah untuk dukungan inotropik pada konklusi bypass
kardiopulmonar dan suatu kesadaran yang terlambat). Penggunaan barbiturat yang rutin
selama bedah jantung tidak disarankan karena hipotermia derajat sedang (33 – 34o C) bisa
menyebabkan neuroproteksi yang sangat baik tanpa memperlama fase pemulihan. Ada
juga data dari pasien dimana thiopental menurunkan resiko stroke setelah pembedahan
jantung. Pada pasien-pasien dengan fungsi jantung preoperatif yang baik dosis thiopental
yang diperlukan untuk menyebabkan EEG isoelektrik telah dilaporkan telah
menyebabkan kegagalan jantung dan tidak menghalagi pemisahan dari operasi bypass.
Pasien lain dengan resiko iskhemi serebral sebagian mungkin bisa mengambil
keuntungan dari produksi EEG isoelektrik sebelumnya (penekanan metabolik) dengan
barbiturat termasuk mereka yang dijadwalkan untuk endarterectomy karotid atau reseksi
aneurisma thoraks, dan mereka yang menangani hipotensi yang terkontrol dengan baik.
EFEK SAMPING
Barbiturat diberikan hampir secara eksklusif untuk menghasilkan efek depresan pada
SSP . Efek samping, terutama pada sistem kardiovaskular, tidak bisa dihindarkan
menyertai penggunaan barbiturat di klinik.

16
Sistem Kardiovaskular
Dosis sedatif oral dari barbiturat tidak menghasilkan efek-efek kardiovaskular yang
berbeda dengan sedikit penurunan tekanan darah sistemik dan denyut jantung yang
menyertai tidur fisiologis. Efek-efek hemodinamik dari dosis yang ekuivalen dari
methohexital, thiamylal, dan thiopental yang diberikan untuk induksi IV anesthesia
adalah sama (Todd dkk, 1984). Pada pasien normovelemik, thiopental 5 mg/kg IV
menghasilkan penurunan tekanan darah sementara sebesar 10-20 mm Hg yang disertai
dengan denyut jantung kompensasi 15 – 20 kali /menit (gambar 4-10). Dosis thiopental
ini menghasilkan depresi miokardial ringan atau tidak sama sekali. Apabila terlihat
adanya penurunan kontraktilitas miokardial setelah induksi anestesi dengan barbiturat,
besarnya penurunan ini jauh lebih kecil dibanding dengan anestetikum hirup. Disritmia
jantung setelah induksi anestesi dengan barbniturat nampaknya tidak terjadi kalau ada
ventilasi dan oksigenasi yang cukup.

Gambar 4-10
Pada pasien normovolemik,
pemberian thiopental secara cepat,
5 mg/kg IV (A) diikuti oleh
penurunan tekanan darah, dimana
offset subsequentoleh kompensasi
berupa peningkatan denyut jantung

Penjelasan tentang takhikardi kompensasi dan kontraktilitas miokardial yang tidak


berubah yang dihubungkan dengan pemberian IV thiopental adalah peningkatan yang
dimediasi oleh baroreseptor sinus karotid pada aktivitas sistem syaraf simpatis. Kalau
tidak ada peningkatan kompensasi pada aktivitas sistem syaraf simpatis, sebagaimana
pada preparat hepar yang diisolasi, suatu efek inotropik negatif dari barbiturat siap
didemonstrasikan. Depresi miokard langsung bisa menyertai overdosis barbiturat atau
dosis besar barbiturat yang diberikan untuk menurunkan ICP.

17
Gambar 4-11
Thiamylal dan thiopental
memproduksi pelepasan histamin
tergantung dosis dari persiapan sel
mast pada kulit manusia, dimana
methohexital dan pentobarbital
tidak terpengaruh pada efek ini.

Penurunan tekanan darah sistemik ringan yang menyertai induksi anestesia dengan
barbiturat pada dasarnya disebabkan karena vasodilatasi perifer yang mencerminkan
depresi pusat vasomotor medulla dan penurunan sistem syaraf simpatis dari SSP. Dilatasi
yang dihasilkan pembuluh darah perifer mengakibatkan penurunan output jantung dan
tekanan darah. Pelepasan histamin bisa terjadi sebagai respons dari pemberian IV
barbiturat tetapi ini secara klinis jarang bermakna. Meskipun demikian, hipotensi akan
mensimulasi suatu reaksi alergi yang disebabkan karena pelepasan histamin yang
dimediasi secara non-imunologis yang dipicu oleh thiopental (Sprung dkk, 1997). Pada
model in vitro, thiopental dan thiamylal, tetapi bukan methohexital, dapat memicu
pelepasan histamin.
Vasodilatasi dari pembuluh darah kutan dan otot skeletal juga menyebabkan hilangnya
pendengaran dan penurunan suhu badan. Kenyataan bahwa tekanan darah dan output
jantung sedikit berubah akibat induksi IV anestesia dengan barbiturat, menunjukkan
kemampuan refleks baroreseptor yang dimediasi oleh sinus karotid yang merespons
vasodilatasi perifer. Kalau tidak ada peningkatan baroreseptor termediasi yang
terkompensasi pada aktivitas sistem syaraf simpatis, pengumpulan darah perifer akan
menyebabkan penurunan yang menetap arus balik vena, output jantung, dan tekanan
darah sistemik. Pada pasien hipovolemik yang kurang bisa mengkompensasi efek-efek
vasodilatasi perifer dari barbiturat, sangat rentan untuk penurunan yang nyata dari
tekanan darah sistemik bila obat-obat ini diberikan dengan cepat untuk induksi IV
anestesia. Pengobatan dengan antagonis atau obat-obat anti hipertensi yang beraksi di

18
pusat secara teoritis bisa mengatasi tekanan darah yang dipicu oleh barbiturat dengan cara
menghentikan aktivitas respons baroreseptor kompensasi .
Secara konseptual, pemberian IV yang lambat dari thiopental harus lebih memungkinkan
terjadinya respons refleks kompensasi dan dengan demikian meminimalisasi penurunan
tekanan darah dibandingkan dengan pemberian IV secara cepat. Ini menjadi sangat
penting kalau ada hipovolemia. Meskipun demikian, pemberian thiopental secara lambat
atau cepat pada pasien normovolemik menyebabkan penurunan tekanan darah dan
peningkatan denyut jantung (Tabel 4-2) yang sama. Lebih lanjut, dosis yang diberikan
secara pelan sebanyak 50 mg untuk mencapai suatu hasil akhir klinis yang ditentukan
sebelumnya adalah lebih besar dibandingkan dengan pemberian dosis tunggal secara
intavenus ( Tabel 4-2).
Ventilasi
Barbiturat yang diberikan IV untuk induksi anestesi menghasilkan depresi medulla dan
pusat-pusat ventilasi pontin. Misalnya, thiopental menurunkan sensitivitas pusat ventilasi
medulla untuk stimulasi karbon dioksida. Apnea bisa terjadi apabila ada obat-obat
depresan yang digunakan untuk medikasi preoperatif. Ventilasi spontan setelah
pemberian dosis tunggal induksi IV barbiturat ditandai dengan frekuensi pernafasan yang
lambat dan penurunan volume tidal. Refleks laring dan batuk tidak tertekan kecuali kalau
dosis barbiturat yang diberikan besar. Stimulasi jalan nafas atas akibat laringoskopi,
intubasi trakhea, atau sekresi akibat adanya depresi refleks laring yang tidak adekuat
akibat barbiturat, bisa menyebabkan spasme bronkhus dan laring. Bertambahnya
iritabilitas laring akibat aksi parasimpatomimetik dari thiopental nampaknya bukan
penjelasan dari spasme bronkhus dan laring. Sesungguhnya, thiopental tidak secara
selektif merubah aktivitas sistem syaraf parasimpatis, meskipun depresi dari sistem syaraf
simpatis dari SSP secara teoritis menyebabkan tonus vagal yang menonjol.

19
Elektroensefalogram
Dosis IV barbuturat meningkatkan aktivitas gelombang cepat (1-5 putaran/detik) dari
EEG disertai dengan voltase rendah dengan meredupnya kesadaran. Kalau dosis
barbiturat dinaikkan aktivitas voltase tinggi, gelombang rendah (< 4 putaran/detik) sama
dengan tidur fisiologis Nampak pada EEG dan kesadaran hilang, meskipun bisa
terbangun apabila ada stimulasi rasa sakit yang intens. Penambahan dosis barbiturat
selanjutnya meningkatkan frekuensi aktivitas pada EEG dan menurunkan sampai 1-3
putaran / detik, yang diikuti oleh diamnya elektrik pada EEG jika konsentrasi barbiturat
plasma terus meningkat. Suatu infus kontinyu dari thiopental 4 mg/kg menghasilkan
isoelektrik EEG yang konsisten dengan penurunan yang mendekati maksimum pada
metabolik serebral yang memerlukan. Sebagai alternatif pentobarbital yang diberikan
dengan suatu infus berkesinambungan untuk mempertahankan konsentrasi plasma
antara 3-6 mg/dL juga dihubungkan dengan EEG isoelektrik. Depresi yang disebabkan
oleh barbiturat dari metabolik serebral yang memerlukan oksigen ketika EEG isoelektrik
sekitar 55 % mencerminkan suatu penurunan pada neuronal, tetapi bukan metabolik yang
membutuhkan oksigen. Hipotermia merupakan satu-satunya metode yang dipercaya
untuk menurunkan metabolik seluler basal yang memerlukan oksigen.
Respons-respons yang Dipicu Somatosensori
Thiopental menghasilkan perubahan-perubahan yang tergantung dosis pada respon-
respon yang dipicu oleh somatosensori syaraf median dan respon-respon yang dipicu oleh

20
auditori batang otak.Meskipun demikian, dosis thiopental cukup untuk menghasilkan
suatu EEG isoelektrik, tetapi gagal untuk mencapai komponen respon-respon ini. Oleh
karena itu thiopental adalah suatu obat yang diterima untuk diberikan ketika potensial
yang dipicu somatosensori monitor dikehendaki.
Liver
Thiopental, tanpa ada obat lainnya, menghasilkan penurunan sedang pada aliran darah
hepar. Dosis induksi thiopental tidak merubah uji fungsi hepar pasca operasi. Infusi
berkesinambungan dari methohexital sampai 4 jam tidak menghasilkan bukti
laboratorium adanya kerusakan seluler dari hepar. Pada model tikus hipoksia, thiopental
mempunyai potensi minimal tetapi bisa dideteksi untuk menghasilkan kerusakan sel
hepar.
Induksi Enzim
Barbiturat merangsang peningkatan kandungan protein mikrosom hepar (induksi enzim)
setelah 2-7 hari pemberian obat yang dipertahankan. Phenobarbital adalah barbiturat
paling poten untuk menghasilkan induksi enzim, menyebabkan peningkatan kandungan
protein enzim mikrosom hepar sebesar 20-40 %. Pada induksi maksimal dari aktivitas
enzim, kecepatan metabolisme hampir dua kalinya. Setelah penghentian barbiturat,
induksi enzim masih berlangsung sampai 30 hari. Respons obat dan interaksi obat yang
berubah bisa mencerminkan induksi enzim yang diinduksi oleh barbiturat, menyebabkan
percepatan metabolisme dari (a) obat lain, seperti antikoagulan oral, phenytoin, dan
antidepresan trisiklik, atau substansi endogen seperti kortikosteroid, garam empedu, dan
vitamin K. Glukuronil transferase ditingkatkan aktivitasnya oleh barbiturat. Barbiturat
juga merangsang aktivitas enzim mitochondria (kebalikan dari enzim mikrosomal) yang
dikenal sebagai D-aminolevulinic acid synthetase. Akibatnya produksi darah dipercepat,
dan porphyria intermiten akut bisa kambuh pada pasien yang rentan , yang menerima
barbiturat. Barbiturat juga meningkatkan metabolismenya sendiri, yang menyebabkan
toleransi.

Ginjal
Efek pada ginjal dari thiopental termasuk penurunan aliran darah ginjal dan kecepatan
filtrasi glomerulus. Penjelasan yang paling masuk akal adalah obat-obat bisa

21
mengakibatkan penurunan tekanan darah sistemik dan output jantung. Bukti histologis
dari kerusakan ginjal tidak dapat dideteksi setelah penggunaan barbiturat untuk induksi
anestesi.
Transfer Plasenta
Barbiturat yang dugunakan untuk induksi IV anestesi siap untuk melewati plasenta
sebagaimana diperlihatkan oleh konsentrasi puncak pada vena umbilikus dalam 1 menit
setelah pemberian. Meskipun demikian, konsentrasi plasma fetal dari barbiturat sangat
kurang dibanding dalam plasma ibunya. Pembersihan oleh hepar fetus dan pelarutan oleh
darah dari viscera dan ekstremitas fetal menyebabkan keterpaparan pada otak fetus oleh
konsentrasi barbiturat yang rendah yang diukur pada vena umbilikus. Sesungguhnya
dosis thiopental pada ibu sampai 4 mg/kg IV tidak menyebabkan konsentrasi barbiturat
yang berlebihan pada otak fetus.
Waktu paruh eliminasi dari thiopental pada neonatus setelah pemberian pada ibu pada
operasi caesar adalah 11 mg/kg dalam 42,7 jam (Christensen dkk, 1981). Konsentrasi
obat residu tidak membahayakan sebagaimana diperlihatkan pada skor neurobehavioral
yang tidak berubah yang diukur 48 jam setelah persalinan.
Toleransi dan Ketergantungan Fisik
Toleransi akut terhadap barbiturat terjadi lebih awal dibandingkan dengan induksi enzim
mikrosomal akibat barbiturat. Kalau toleransi barbiturat menjadi maksimal, dosis
barbiturat yang efektif bisa dinaikkan sampai 6 kali lipat. Penambahan besar dosis ini
sekurang-kurangnya 2 kali yang dapat menyebabkan peningkatan metabolisme akibat
dari induksi enzim. Observasi terhadap konsentrasi plasma dari thiopental ada pada
waktu bangun adalah lebih tinggi dari dosis besar tunggal pada waktu tidur mungkin
sebagai suatu artifak dari injeksi IV yang cepat, menyebabkan distorsi dari distribusi obat
antara otak dan sirkulasi perifer.
Toleransi terhadap efek sedatif terjadi lebih segera dan lebih besar dibanding yang terjadi
untuk efek antikonvulsan dan mematikan. Dengan demikian, kalau toleransi terhadap
sedasi yang diakibatkan barbiturat meningkat, indeks terapeutiknya menurun. Toleransi
akut juga diterapkan pada efek barbiturat terhadap konsumsi oksigen metabolik, dengan
dosis tambahan thiopental mempunyai efek yang kurang dari dosis awal. Perkembangan
toleransi mungkin kurang untuk barbiturat yang menghasilkan depresi jangka pendek

22
pada SSP. Toleransi dan ketergantukan fisik pada barbiturat sangat berhubungan.
Keparahan sindroma withdrawal barbiturat berhubungan dengan derajat toleransi dan
kecepatan eliminasi barbiturat. Eliminasi barbiturat yang lambat memberikan nwaktu
untuk SSP untuk mengurangi respons kompensasi yang membangkitkan hampir lebih
besar dari fase dengan pengecilan depresi SSP akibat barbiturat. Contohnya, orang yang
secara fisik tergantung pada barbiturat bisa di withdrawn (ditarik) dengan aman jika
fenobarbital aksi panjang menggantikan barbiturat yang aksi pendek pada individu yang
tergantung.
Injeksi Intra arterial
Injeksi intraarterial dari thiopental biasanya menyebabkan vasokonstriksi yang segera dan
intens dan rasa sakit yang luar biasa sepanjang distribusi arteri. Vasokonstriksi bisa
mengaburkan denyut arteri distal dan memucatkan ekstremitas yang diikuti oleh sionosis.
Gangren dan kerusakan syaraf permanen bisa terjadi. Telah diterima secara umum bahwa
resiko mengawali kerusakan vascular dengan thiopental intraarterial meningkat dengan
meningkatnya konsentrasi obat, dan penggunaan 2,5 % cairan adalah relatif aman.
Mekanisme Kerusakan
Patogenesis dari oklusi arterial, ischemia, dan nekrosis jaringan bisa mengikuti
kecelakaan injeksi intraarterial dari thiopental (juga thiamylal dan methohexital) tidak
sepenuhnya diatasi. Dari banyak teori yang berkembang mekanisme kerusakaan yang
paling memungkinkan adalah presipitasi kristal thiopental pada saluran darah
menyebabkan respons inflamasi dan arteritis, yang digabung dengan embolisasi mikro
yang mengikutinya, menyebabkan oklusi dari sirkulasi arteri distal. Setelah kecelakaan
injeksi intrarterial thiopental, kerusakan sel endotel dan kemungkinan terkenanya
permukaan intimal mungkin merupakan proses yang penting dalam mengecilnya
diameter pembuluh, yang merangsang pengeluaran nitrit oksida dan memulainya
pembentukan trombus. Respons yang merugikan tidak disebabkan oleh alkalinitas
thiopental sebagimana ditekankan oleh tidak adanya kerusakan vaskular ketika cairan
isotonik dibuffer sampai pHnya >10 diinjeksikan pada model binatang.
Perawatan
Perawatan dari injeksi barbiturat intra arterial meliputi usaha yang segera untuk
mengencerkan obat, pencegahan spasme arteri, dan usaha untuk mempertahankan

23
kecukupan aliran darah. Pengenceran barbiturat paling baik dilakukan dengan injeksi
salin melalui jarum atau kateter yang tetap tinggal di dalam arteri. Pada saat yang sama
bisa dilakukan injeksi lidokain, papaverin atau fenoksibenzamin untuk menghasilkan
vasodilatasi. Suatu strategi yang menggunakan vasodilatasi yang tergantung dari endotel
untuk memperbesar aliran pada kerusakan pembuluh akibat thiopental mungkin kurang
efektif dibanding obat-obatan yang tidak tergantung fungsi dan keutuhan endotel. Jika
jarum atau kateter diambil dari arteri sebelum diketahui adanya kecelakaan injeksi,
injeksi dari obat vasodilatator bisa dilakukan ke arteri yang lebih proksimal karena arteri
yang terkena akan mengalami spasmus. Injeksi langsung heparin pada arteri bisa
dipertimbangkan . Sympathectomy dari ektremitas atas yang dihasilkan oleh suatu blok
ganglion stellate atau blok pleksus brakhialis bisa mengurangi vasokonstriksi. Urokinase
bisa memperbaiki aliran darah setelah kecelakaan injeksi intrarterial dari thiopental.
Trombosis Vena
Trombosis vena setelah pemberian barbiturat untuk induksi anestesi kemungkinan
menggambarkan deposisi kristal barbiturat dalam vena. Akan tetapi, pembentukan kristal
dalam vena kurang berbahaya dibandingan dalam arteri karena diameter vena yang selalu
bertambah. Kepentingan dari pemberian cairan yang diencerkan pada induksi anestesi
oleh barbiturat IV disarankan oleh insidensi trombosis yang berkurang setelah
penggunaan thiopental 2,5 % dan methohexital 1 % dibandingkan dengan cairan 5 % dan
2 % secara berturut-turut.

Reaksi Alergi
Reaksi alergi dihubungkan dengan pemberian barbiturat IV untuk induksi anestesi yang
paling sering adalah anafilaksis (interaksi antigen-antibodi) meskipun demikian,
thiopental juga dapat menghasilkan tanda-tanda reaksi alergi tanpa adanya keterpaparan
sebelumnya, menyarankan adanya respons anafilaktik. Insidensi reaksi alergi thiopental
diperkirakan 1 berbanding 30000 pasien. Kebanyakan kasus yang dilaporkan adalah
pasien-pasien dengan riwayat atopi kronis yang sering menerima thiopental sebelumnya
tanpa efek yang merugikan. Perawatan reaksi alergi setelah pemberian IV thiopental,
thyamilal, atau methohexital tentunya agresif, termasuk pemberian efinefrin IV dan

24
penggantian cairan intravaskular segera. Meskipun terapinya tepat, tetapi mortalitas
setelah reaksi alergi terhadap barbiturat seperti thiopental adalah sangat tinggi.
Imunosupresi
Pemberian jangka panjang dosis tinggi thiopental dihubungkan dengan peningkatan
insidensi infeksi nosokomial dan mortalitas yang terkait. Penekanan sumsum tulang dan
leucopenia bisa menyertai pemberian thiopental jangka panjang untuk merawat ICP yang
meningkat. Adalah mungkin bahwa thiopental bisa melakukan efek permisifnya pada
infeksi nosokomial, sebagian karena penghambatan fungsi sel imun. Dalam hal ini,
thiopental menghambat factor transkripsi inti kB yang merupakan pengatur pusat dari
respons imun. Lebih lanjut, pada konsentrasi yang relevan secara klinis, thiopental dan
midazolam, tetapi bukan ketamine, mengganggu fungsi netrofil. Netrofil memegang
peranan penting dalam mekanisme pertahanan dari host terhadap bakteri sebagai suatu
komponen non-spesifik dari imunitas yang dimediasi oleh sel. Kegagalan dari fungsi
netrofil sangat merugikan (membiarkan infeksi bakteri berkembang) dan suatu
keuntungan (menurunkan jejas pada jaringan sendiri dan disfungsi organ sesudahnya).

25