Universidad Nacional Mayor de San Marcos

(Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA)

Facultad de Farmacia y Bioquímica

Proyecto de Tesis de pregrado

I. Información General de Tesis

1.1 Título
ESTUDIO FARMACOCINETICO DE VANCOMICINA
VIA I.V. EN PACIENTES MAYORES DE 18 AÑOS
CON LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
II. Participantes de la Tesis

A. TESISTA (S)

Nombres Apellidos N° de Matrícula

David Gustavo Gutiérrez Serrano 14040078
Herbert Martin Colan Torres 14040043
B. Director de Tesis
Nombres Apellidos Categoría Clase

Código Docente Título profesional Grados Académicos

Químico
Farmacéutico
Especialidad Departamento Firma
Académico

C. Co-Asesor
Nombres Apellidos Categoría Clase

Código Título profesional Grados Académicos

Docente

Especialidad Departamento Firma

Académico

Proyecto de Tesis de Pregrado Página 1

 III. Descripción del Estudio

A. ANTECEDENTES
En el presente proyecto, se realizara el estudio farmacocinetico de
vancomicina en pacientes mayores de 18 años que padecen de lecuemia
mieloide aguda. Por ello se definirá el concepto y se explicara la epidemiologia
relacionada con esta patología.

Las leucemias mieloides agudas (LMA) son el resultado de la malignización de un

precursor hematopoyético precoz, que provoca que esta célula de lugar a una
progenie que no es capaz de diferenciarse pero continua proliferando de forma
incontrolada, lo que trae como consecuencia la rápida acumulación de células
mieloides inmaduras en la médula ósea. Estas células, llamadas blastos,
progresivamente reemplazan al tejido hematopoyético normal, provocando una
reducción en la producción de leucocitos, hematíes y plaquetas, y con el tiempo
pasan al torrente circulatorio infiltrando el bazo, los ganglios, el hígado y otros
órganos vitales. (1)

No se conoce la causa de las leucemias; sin embargo, la investigación ha

mostrado que existen algunos factores de riesgo para el desarrollo de leucemias
son la infección por virus oncogénicos (virus Epstein Barr, HTLV-1 y HIV);
exposición a radiaciones ionizantes (Bombas atómicas, radioterapia para el
cáncer, rayos X), consumo de tabaco, exposición crónica a benceno,
quimioterapia, diagnóstico de síndrome mielodisplásico, síndrome de Down, etc. 3

Afecta predominantemente a población de mayor edad sobre los jóvenes. La

incidencia de LMA en los Estados Unidos es 2,7 por 100 000 personas, 14,7 por
100 000 en mayores de 65 años (2).

La Vigilancia Epidemiológica de Cáncer registró en el período 2006-2011 un total

de 5561 neoplasias del sistema hematológico de las cuales, 1679 se presentaron
en niños y adolescentes. Asimismo, cada año fallecen en nuestro país 1350
personas por leucemia lo que corresponde a 4-5 defunciones por cada 100 000
personas.

Según el último estudio de carga de enfermedad publicado por la Dirección

General de Epidemiología con datos del año 2012,el cáncer con mayor carga a
nivel nacional fueron las leucemias con 51 835 años de vida saludable perdidos

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(AVISA) superando al cáncer de estómago (el de mayor carga en estudios
previos) que registró 47 833 AVISA. 4

MARCO TEORICO

Con respecto a la vancomicina, es importante conocer el mecanismo de acción de

este glucopeptido así como sus indicaciones, reacciones adversas y
contraindicaciones.

-Mecanismo de acción

La vancomicina produce un efecto bactericida sobre los gérmenes susceptibles,

especialmente los cocos gram positivos, y puede ser bacteriostático frente a
algunos tipos de enterococos. Su acción se basa en que inhibe la síntesis de la
pared bacteriana, en un paso anterior al que actúan los beta-lactámicos. El
mecanismo específico de acción consiste en unirse a la porción terminal del
disacárido pentapéptido, ubicado en la membrana citoplasmática, y de esa forma
inhibir a la enzima involucrada en la síntesis de los peptidoglicanos de la pared
celular. Como consecuencia, se debilita el peptidoglicano y la célula se vuelve
susceptible a la lisis.

Tiene un espectro de acción antibacteriana reducido y su efecto bactericida es

lento, afectando sólo a las bacterias que se encuentran en división activa. Es
especialmente eficaz frente a los estafilococos, incluyendo a las cepas resistentes
a la meticilina, los estreptococos hemolíticos (α y β) y no hemolíticos, y los
enterococos. En combinación con un aminoglicósido tiene efecto sinérgico contra
los enterococos. 5

Proyecto de Tesis de Pregrado Página 3

Se han descrito 3 tipos de resistencia bacteriana a la vancomicina, de los cuales el
más importante es inducible y es transferible por plásmidos. Este mecanismo, que
ha aparecido principalmente en algunas cepas de Enterococcus faecium y que ha
sido transferido a los estafilococos, consiste en la síntesis de un pentapéptido
peptidoglicano que en su porción terminal posee un D-lactato en lugar del D-
alanina tradicional. Esta pequeña modificación resulta en pérdida de la capacidad
de la vancomicina para ligarse a su sitio de acción.

Otro mecanismo de resistencia, descrito principalmente en estafilococos, ha sido

el engrosamiento de la pared bacteriana, lo que ocasiona que las moléculas de
vancomicina queden atrapadas en las capas más externas de la pared, limitando
su acceso a la membrana citoplasmática donde están localizadas las sustancias
blanco de su acción farmacológica. 6

-Reacciones adversas

Se ha estimado que aproximadamente el 10% de los pacientes tratados presentan

una reacción adversa a la vancomicina. El efecto adverso más frecuente es la
flebitis en el sitio de la aplicación, por lo que se prefiere una vía de administración
central.

La infusión intravenosa debe hacerse lentamente, pues cuando se hace en

menos de 1 hora puede causar una liberación inespecífica de histamina que
produce el llamado “síndrome del cuello rojo” que consiste en una reacción
eritematosa y pruriginosa en la cara, el cuello y la región superior del tórax, así
como hipotensión arterial y hasta edema angioneurótico en algunos casos. Este
tipo de reacción no impide que pueda reanudarse el uso del fármaco, pero
administrándolo lentamente en un plazo entre 1 y 2 horas.

La nefrotoxicidad es infrecuente, excepto cuando se tienen concentraciones

sanguíneas elevadas del medicamento o cuando se combina con otros fármacos
nefrotóxicos.

Aunque infrecuente, puede ocurrir ototoxicidad, que se manifiesta principalmente

por acúfenos y pérdida de la audición, que puede ser irreversible.

Otros efectos adversos poco frecuentes son neutropenia, eosinofilia,

trombocitopenia, alucinaciones, fiebre y anafilaxia. 5

Proyecto de Tesis de Pregrado Página 4

-Indicaciones

Las indicaciones terapéuticas para el uso de vancomicina son pocas, debido a su

espectro de acción reducido y especialmente al hecho de que la vancomicina es
activa contra algunos tipos de cocos gram positivos resistentes a múltiples
antibióticos, por lo que se restringe su uso para tratar infecciones producidas por
esas bacterias con el fin de evitar la aparición de mayor resistencia.

La principal indicación para el uso de vancomicina es el tratamiento de las

infecciones graves, tales como endocarditis o sepsis, producidas por S. aureus
resistentes a los antibióticos betalactámicos, así como contra Staphylococcus
coagulasa negativos y Enterococcus resistentes a la penicilina.

La vancomicina puede ser una alternativa en el tratamiento de las infecciones

producidas por cocos gram positivos en los pacientes alérgicos a los beta-
lactámicos.

Finalmente, puede usarse vancomicina por la vía oral en el tratamiento de la

enterocolitis estafilocóccica y de la colitis pseudomembranosa; sin embargo, en
esta última circunstancia se considera como segunda opción después del
metronidazol, con el fin de minimizar la posibilidad de aparición de cepas
resistentes.

Las dosis usuales se mencionan en el cuadro 1; el intervalo de administración

debe prolongarse a cada 24 horas o más en los pacientes que tengan un
aclaramiento de creatinina menor de 50 mL/minuto. Se ha visto que en los
pacientes críticamente enfermos es seguro y conveniente administrar una dosis de
carga inicial de 25 mg/Kg, a una velocidad de 500 mg por hora.

La administración intravenosa no debe hacerse de manera directa, sino diluido en

una solución para ser administrada en una infusión lenta que se aplique durante
por lo menos 1 hora.

Se recomienda medir los niveles sanguíneos cuando se administre una dosis de

más de 2 gramos al día, o en el paciente con insuficiencia renal crónica, en
hemodiálisis o con función renal rápidamente cambiante. Los niveles pico
recomendados deben estar entre 20 y 50 mcg/mL, y en el valle entre 5 y 10
mcg/mL. 5

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 Cuadro 1. Dosis recomendadas de vancomicina de acuerdo con la vía de
administración, en los pacientes con función renal normal

 Contraindicaciones

Como se mencionó antes, la principal recomendación cuando se usa vancomicina

intravenosa es administrarla mediante una infusión que pase lentamente.

La administración concomitante de vancomicina con aminoglicósidos, ciclosporina

o anfotericina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. 5

B. JUSTIFICACIÓN

El presente proyecto se realizara a una población mayor de edad (mayor de 18

años) debido a que estudios anteriores en EEUU señalan que la enfermedad de
leucemia mieloide aguda afecta predominantemente a población de mayor edad
sobre los jóvenes.

En nuestro país, según el último estudio de carga de enfermedad publicado por la

Dirección General de Epidemiología con datos del año 2012, la leucemia mieloide
aguda es el cáncer con mayor carga a nivel nacional, por encima del cáncer de
estómago. Además cada año fallecen en nuestro país 1350 personas por
leucemia lo que corresponde a 4-5 defunciones por cada 100 000 personas.

Las infecciones son actualmente una de las principales causas de morbilidad y

mortalidad en pacientes con cáncer. Las infecciones gram positivas han
aumentado y actualmente son los organismos más prevalentes que afectan a
estos pacientes. La vancomicina es un antibiótico glicopéptido utilizado en todo el
mundo para tratar infecciones bacterianas causadas por organismos Gram-
positivos.

Proyecto de Tesis de Pregrado Página 6

La vancomicina en estudios anteriores fue administrada a dosis 15 mg/kg por vía
intravenosa continua intermitente. En el estudio, los valores de Vd y CL fueron
significativamente más altos en el grupo de cáncer (Media Vd fue de 70 ±45L en el
grupo de cáncer y 31,1 ± 8,3L en el grupo sin cáncer, valor de p =0,002, CL media
fue de 110,1 ± 42mL / min en el grupo de cáncer y 71,2 ±22,2 ml / min en el grupo
no cancerígeno, valor de p= 0,005) en pacientes mayores de 45 años.

Debido a que aún faltan más estudios para definir si es recomendable aumentar la
dosis de vancomicina en pacientes que padecen de leucemia mieloide aguda, se
decidió plantear este proyecto.

C. HIPÓTESIS
El aumento de dosis de vancomicina intravenosa en pacientes mayores de 18
años que presenten leucemia mieloide aguda mejora la eficiencia del tratamiento.

D. Objetivos
OBJETIVO GENERAL:

 Evaluar los parámetros farmacocinéticos de vancomicina en pacientes con

leucemia mieloide aguda.

OBJETIVO ESPECIFICO:

 Selección y recolección de datos de personas mediante análisis

prospectivo.
 Excluir pacientes hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos.
 Desarrollar una ecuación de dosificación mejorada para alcanzar niveles
valle terapéuticos iniciales más precisos.

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 E. METODOLOGÍA

 Tipo de estudio (Análisis): Análisis Prospectivo

 Diseño: Experimental
 Población: de exclusión e inclusión.

En este análisis prospectivo se incluyeron adultos (18 años) admitidos con un

diagnóstico documentado de LMA para el servicio de leucemia en el Roswell Park
Cancer Institute (Buffalo, NY) y que recibieron vancomicina por una infección
bacteriana grampositiva sospechada o documentada. Se administro varios
agentes quimioterapéuticos de forma ambulatoria y los pacientes ingresaron
cuando tuvieron fiebre. Si el equipo médico decidió que se necesitaba
vancomicina para estos pacientes, se les ofreció participar en este estudio. Los
criterios de exclusión incluyeron la hospitalización en la unidad de cuidados
intensivos durante el tratamiento con vancomicina, un aclaramiento de creatinina
calculado a partir de Cockgroft y Gault.(7) <30 ml / min y / o hemodiálisis, y la
amputación de extremidades.

Datos recolectados

Los datos demográficos y clínicos iniciales que se recogieron el primer día de

terapia con vancomicina incluyeron: edad del paciente (años), peso corporal real
(kg), altura (cm), sexo, albúmina (g / dL), creatinina sérica (SCr) ( mg / dL),
recuento de glóbulos blancos (WBC), recuento absoluto de neutrófilos (ANC),
estadio de la terapia antineoplásica, tiempo posterior a la quimioterapia, tipo de
quimioterapia, historia de un trasplante de células madre (SCT), grupo cooperativo
oriental de oncología (ECOG ) puntaje de estado de rendimiento, temperatura
máxima de 24 h (° C) y cualquier dato cultural pertinente dentro de las dos
semanas previas. Se recogieron datos de SCr en serie cada día de vancomicina
TDM. El aclaramiento de creatinina (ml / min) se calculó usando la ecuación de
Cockgroft-Gault (7) y el área de superficie corporal (9) (m2) también se calculó
usando una fórmula estándar.(8)

El aclaramiento de creatinina se normalizó a una BSA promedio de 1,73 m2.

También se documentaron antibióticos sistémicos concurrentes (es decir,
aminoglucósidos), antimicóticos (es decir, anfotericina) y otras terapias tóxicas
para el riñón.

Proyecto de Tesis de Pregrado Página 8

 Muestreo de suero y análisis de drogas

Se recogieron aproximadamente tres muestras de sangre de 5 ml para evaluar la

concentración de vancomicina en el suero (mg / l) a 1, 6-8 y 10-12 h después de la
infusión para la dosificación de 12 h; 1, 3-5 y 6-8 h después de la infusión por cada
8 h de dosificación; y 1, 6-8, 8-16 y 24 h postinfusión para los horarios de
dosificación de 24 h. Se enviaron pruebas de laboratorio al laboratorio de química
de Roswell Park para determinar los niveles séricos de rutina. El análisis de
vancomicina Centaur de Siemens Diagnostics (anteriormente ADVIA) se utilizó
para el análisis de fármacos utilizando tecnología quimioluminiscente directa
(Siemens Diagnostics, Deerfield, IL). El límite de cuantificación del ensayo para
vancomicina fue de 0.7 mg / L y los coeficientes de variación intra e interensayo
(CV) fueron del 5%. La dosis de vancomicina (mg / día) y el régimen de
dosificación (horas) se documentaron el primer día. (9) El personal de enfermería
documentó el tiempo de infusión (utilizando el tiempo militar estándar de 24 h), la
duración de la infusión (minutos) y la recolección de los valores aleatorios de
vancomicina, y el especialista en farmacología clínica evaluó si era apropiado.

Análisis farmacocinético y estadístico

El análisis farmacocinético se realizó suponiendo un modelo de dos

compartimentos para la vancomicina. La dosis, el historial de concentración del
fármaco, el tamaño corporal de los pacientes y la función renal se usaron para
realizar un análisis farmacocinético. MAPA. (máximo a priori) Se utilizó la
estimación bayesiana como método para estimar los parámetros farmacocinéticos
utilizando Adapt 5 (recurso de simulación biomédica, USC School of
Bioengineering, Los Ángeles, CA). Los datos de concentración de fármaco se
ponderaron como el inverso de la varianza de medición estimada, en función del
rendimiento del ensayo. Los antecedentes bayesianos de la población que se
utilizaron se establecieron a partir de otros estudios (10) y se enumeran en la Tabla
1.

* Las unidades de CLslope son ml / min de eliminación total de vancomicina por 1 ml / min de CrCl. CLd: aclaramiento de
Proyecto CLnr:
distribución, de Tesis de Pregrado
aclaramiento no renal de vancomicina, CLslope: unidades de eliminación total de vancomicinaPágina
por 19
unidad de aclaramiento de creatinina, Vc: volumen en el compartimiento central, Vss: volumen en estado estacionario.
 FECHA DE REALIZACIÓN DE LA TESIS.

a) Inicio 27/03/2017 b) Término

F. CALENDARIO Y ACTIVIDADES

Actividad SETIEMB NOVIEMB DICIEMBR

AGOSTO OCTUBRE
RE RE E

Semanas 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
1. Elección del tema X
2. Información básica X
3. Definir objetivos X
4. Información bibliográfica X X X
5. Presentar justificación X
6. Elaboración de Marco teórico X X
7. Planteamiento del Pproblema X
8. Definir metodología X X
9. Parte experimental X
D X X
10. 1ra presentación del X
11. Análisis de resultados X
12. proyecto
2da Presentación de X
13. Preparación del informe X
proyecto
14. Redacción de borrador X
15. Revisión de borrador X
16. Aprobación de borrador X
17. Tipeo final y anillado X
18. Presentación final del trabajo X
19. Sustentación del trabajo X

Proyecto de Tesis de Pregrado Página 10

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Hernandez, C. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA DIAGNÓSTICO, ESTUDIO Y

TRATAMIENTO. (Actualizado 7 Nov 2017. Citado en 8 Nov 2017) Dispomible
en:http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/hematologia/lmaarreglado.pdf

2. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al (eds). SEER Cancer Statistics Review:
1973-1998. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001.

3. Lovato P. Leucemia mieloide aguda en adultos: Estudio comparativo sobre

tratamiento y pronóstico por grupos etarios. Rev Med Hered [Internet]. 2015 Jul
[citado 2017 Nov 08] ; 26( 3 ): 160-166. Disponible en:
http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1018-
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4. Ramos W. La carga de las leucemias en el Perú.(Actualizado: 3 Agosto 2014.

Citado en:8 Noviembre 2017). Disponible
en:http://www.dge.gob.pe/portal/docs/vigilancia/boletines/2014/32.pdf

5. Zetola N, Francis JS, Nuermberger EL, et al. Community-acquired methicillin-

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6. 2. Cui L, Ma X, Sato K, et al. Cell wall thickening is a common feature of

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7.- Cockcroft DW and Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum
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9.- Mosteller RD. Simplified calculation of body-surface area. N Engl J Med 1987;
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Application of a Bayesian method to monitor and adjust vancomycin dosage
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