PENGANTAR Review

FARMAKOKINETIKA Prinsip-prinsip Dasar

Matematik yang mendasari
oleh Farmakokinetika
I M. A. GELGEL WIRASUTA

Review
Prinsip-
Prinsip-prinsip Dasar Diferensial - Integral
Matematik yang mendasari Farmakokinetika

„ dx/dt = f(t)
f(t)
„ Exponensial „ Logaritma
• ax . ay = a (x+y)
x+y) • log ab = log a + log b z Pernyataan laju
• (ax)y = axy • log a/b = log a – log b „ ∫f(t)dt
• ax/ay = a(x-
(x-y) • log ax = x log a z Mengitung area dibawah kurva
• 1/ax = a-x • -log a/b = + log b/a
„ contoh
z ln e-x = -x
z log 10-x = -x

Curve Fitting Laju dan orde reaksi

10000
Series1 „ Statisitka „ reaksi orde nol
Series2

1000
Series3
„ Penetepan dC 0,5 Co
hubungan = −k C = − kt + Co t1/ 2 =
dt k
linieritas
Konsentrasi (mg/L)

100

„ Reduksi
parameter
10
„ reaksi orde kesatu
1
farmakokinetik
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
dC
C = Co e − kt t1/ 2 = 0,693
Waktu (jam)

= −kC k
dt

1
 Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancur

Zat aktif melarut

Pengantar menuju farmakokinetik

zat aktif tersedia untuk di absorpsi
(ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik
Absorpsi Biotransformasi

Deposisi Distribusi

Eskresi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek

(ketersidaan biologik)
terjadi interaksi
Fase toksodinamik tokson - reseptor dalam organ
Efek Farmakologis efektor

Efek Klinis Efek Toksik

Farmakokinetika
Intensitas
Efek Obat

z mempelajari kinetika absorpsi suatu

xenobiotika, distribusi, dan eliminasi jumlah obat aktif yang
(ekskresi dan biotransformasi). mencapai
sistem sistemik

laju absorpsi dan faktor formulasi

Biofarmasetika
Obat = Dispersi Dispersi
Zat Aktif + padatan zat molekular Darah z ilmu yang mempelajari hubungan antara
Pembawa aktif zat aktif
sifat fisikokimia formulasi obat terhadap
bioavailabilitas obat
pelarutan penyerapan
pelepasan
(disolusi) (absorpsi)
z bioavailabilitas menyatakan kecepatan
(liberasi)
dan jumlah obat aktif yang mencapai
sirkulasi sistemik
z Ilmu yang mempelajari masuknya zat
ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA
aktif obat ke dalam tubuh „Science of
input“ (BANNET)

2
 Farmakokinetik Klinik Farmakokinetik Klinik

z Aplikasi metode dasar farmakokinetik dalam z Therapeutic drug monitoring “TDM”

pengobatan – Diperlukan pada pengobatan menggunakan obat dengan
indeks terapi sempit
z Farmakokinetik klinik melibatkan pendekatan – Dalam hal ini diperlukan kontrol konsentrasi obat dalam
multidisiplin untuk mengotimalkan strategi plasma pada periode waktu tertentu
pengobatan berbasis individu (dosis – TDM di rumah sakit dilakukan oleh clinical pharmacokinetic
service yang bertujuan untuk mendapatkan pengobatan
individual) yang didasarkan pada tingkat yang aman.
penyakit pasien dan pertimbangan spesifik – TDM biasanya dilakukan seperti pada: Aminoglikosida,
antikonvulsan, dan obat chemotheraphy
dari pasien.

Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor

Bentuk farmaseutik hancur
Umumnya Interaksi reversibel
Zat aktif melarut→ mengakibatkan perubahan

fungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi dari

zat aktif tersedia untuk di absorpsi
Toksikokinetik – toksikologi klinik
tempat kerjanya (ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik
Interaksi ireversibel → contoh luka kimia z Toksikokinetik adalah aplikasi prinsip dasar farmakokinetik
Absorpsi Biotransformasi
untuk melakukan disain, mengontrol, dan menginterpretasikan
hasil-hasil studi evaluasi keamanan obat, serta digunakan
Deposisi Distribusi dalam validasi/ekstrapolasi dosis aman dari percobaan pada
binatang
Eskresi
z Toksikologi klinik melakukan telaah efek samping obat dan
zat aktif tersedia untuk memberikan efek toksikan bagi tubuh.
(ketersidaan biologik)
– Pada kasus keracunan umumnya dosis jauh diatas konsentrasi
terjadi interaksi
aman,
Fase Efek Farmakologis
tokson - reseptor dalam organ
efektor – hal ini dapat menggangu sistem metabolise tubuh yang berakibat
toksodinamik pada penyimpangan data/parameter farmakokinetik jika
dibandingkan pada kasus normal

Efek Klinis Efek Toksik

Toksokinetik – Tosikologi Forensik Penetapan konsentrasi obat

z Pemanfaatan prinsip dasar farmakokinetik z Sampling spesimen biologik

dalam bidang toksikologi forensik, z Konsentrasi obat dalam
– Merekonstruksi profil konsentrsi toksikan guna
menjawab pertanyaan; – darah, plasma atau serum
z Efek toksikan yang muncul pada saat kejadian z profil konsentrasi plasma vs waktu
z Perhitungan time intake dapat digunakan oleh penyidik – Jaringan
dalam penentuan Tempat Kejadian Perkara
– Urin atau Feses
– Diperlukan pemahaman
z Biotrasformasi toksikan
– Cairan Saliva
z Metabolit kinetik – Jaringan untuk keperluan forensik

3
 Dasar-dasar Farmakokinetik Dasar-dasar Farmakokinetik
vs
vs
Pemodelan Farmakokinetik Pemodelan Farmakokinetik

z Farmakokinetik melakukan studi kuantitatif z Model farmakokinetik adalah hipotesis yang

terhadap semua proses kinetik (absorpsi,
distribusi, metabolisme dan eliminasi
“ADME” )
z Proses distribusi obat di dalam tubuh adalah
sangat kompleks dan umumnya antara
proses ADME terjadi secara simultan
menggunakan ekspresi matematik untuk
menggambarkan secara singkat dan jelas
hubungan kuantitatif semua proses yang
terjadi

Pemodel
45 Farmakokinetik Pemodel Farmakokinetik
konsentrasi-plasma (µg/ml)

40 Sistem cairan
pengisi kembali
35 secara otomatis z Konsentrasi obat dalam
30 untuk menjaga bak setelah pemberian
volume yang suatu dosis ditentukan
25 tetap oleh dua parameter:
20
– volume cairan bak
15 – laju eliminasi obat
10 persatuan waktu.

5
Cairan dan
0 obat keluar
0 200 400 600
w a k tu (m i n )

Pemodel Farmakokinetik Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

z Perlu disadari bahwa model didasarkan atas suatu z model kompertemen

hipotesa dan penyederhanaan anggapan, yang
menggambarkan sistem biologi dalam istilah
matematik,
z maka dalam pemanfaatannya untuk keperluan
tertentu diperlukan suatu pemahaman yang lebih
dalam.
– tubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan, atau sistem
dari ruang-ruang berhubungan secara timbal-balik satu
dengan yang lainnya
– kompartimen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik
yang nyata, tetapi sebagai suatu jaringan atau kelompok
jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang
sama
– masing-masing kompartemen dianggap obat terdistribusi
secara merata,tercampur secara cepat dan homogen

4
 Berbagai pendekatan dari farmakokinetik Berbagai pendekatan dari farmakokinetik
k
1

MODEL 1. Model kompartemen satu-terbuka, injeksi iv

ka ke
z Model fisiologik ”model aliran“
1
– merupakan model farmakokinetik yang didasarkan atas data
MODEL 2. Model kompartemen satu-terbuka,dengan absorpsi orde kesatu
anatomik dan fisiologik yang diketahui
1
k12
2 – konsentrasi xenobiotika di jaringan diperkirakan melalui
k21
ke z ukuran jaringan organ,
MODEL 3. Model kompartemen dua-terbuka,injeksi iv z aliran darah melalui
ka k12 – pendekan laju aliran darah melalui organ atau jaringan,
1 2
ke
k21 – percobaan ditentukan perbandingan konsentrasi antara
jaringan dan darah.
MODEL 4. Model kompartemen dua-terbuka, dengan absorpsi orde kesatu

Berbagai pendekatan dari farmakokinetik Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

z Model-indenpenden farmakokinetik
darah – pemodelan yang tidak bergantung pada suatu
VbCb
struktur pasti, sehingga model ini juga disebut
Qo
dengan analisis non-kompartemen
Oragan/jaringan
VoCo

Unit dasar model fisiologik.

Qo = laju aliran darah melalui organ/jaringan,

V = volume organ, subkrip b = darah, o = organ/jaringan

Kompartemen-satu terbuka
z Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus, Kompartemen-satu terbuka

Div k z Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

60

Vd = D
log Co
log C

50

dAb Cp =
Ab 40 C po
= −kAb Vd s lop = -k/2,3
dt 30
20

C p = C po e − kt
10
o − kt
Ab = A e b 0
0 10 20 30
waktu (t)

5
 Kompartemen-satu terbuka Kompartemen-satu terbuka

45

konsentrasi-plasma (µg/ml)
z Pemberian obat secara oral, 40
Cp m aks

ka k 35
30
25
20
z Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh, 15
dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan 10
t
eliminasi xenobiotika 5 m aks

0
dAb dAGI dAe dAb 0 100 200 300 400 500 600 700
= − = F k a AGI − kAb w a k tu (m i n )
dt dt dt dt

Kompartemen-dua terbuka Kompartemen-dua terbuka

1000
konsentrasi-plasma

Div K sentral K perifer

Vc Cp k12
Vj Cj
k21
100 k10

C p = Ae −at + Be − bt
10
0 15 30 45
w a k tu

Kompartemen-dua terbuka
1000 model independen-farmakokinetik
konsentrasi (µg/ml)

100 Pla s m a

Skema dasar model non-kompartemen, disadur dari Wagner, 1993

10

Endogenous
1 sources Exogenous
Ja r in g a n p e r if e r

0 ,1 central
Recirculation or
measurement
0 30 60 Exchanges
w a k tu (m i n ) pool

Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen sinks Eliminations

perifer dan sentral ”plasma” Degradation, etc

6
model independen-farmakokinetik Manfaat model farmakokinetik
Skema dasar model n-kompartemen terbuka, (Wagner, 1993)
z memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada
berbagai pengaturan dosis,
3
z menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
2 n individu,
z memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau metabolit-
metabolit,
input 1 input z menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau
toksikologik,
z menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika dan
n hayati antar formulasi,
[C ](t ) = I (t ) * fd (t ) iv − λi t
n
[C ](t ) = D ∑α i e z menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang
mempengaruhi absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat,
− λi t i =1
fd (t ) = ∑ α i e z menjelaskan interaksi obat.

i =1