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19.

Farmacoterapia del sistema


respiratorio
M. ALÓS
C. BORRELL

El officio principal de los pulmones


es recibir el ayre, y difponerle a q del
fe hagan los efpiritus de la vida.

Historia de la compoficion del cuerpo humano.


JUAN VALVERDE DE HMUSCO, 1556

INTRODUCCIÓN pin sufrió socialmente la tuberculosis, quedando con-


denado a un aislamiento casi absoluto.
Probablemente una indiscreción de los facultativos El adecuado diagnóstico de las enfermedades del
que lo atendían, hizo del dominio público la información sistema respiratorio requiere en primer lugar de una
de que Fredèrik Chopin padecía una tuberculosis. En historia clínica del paciente. La historia aporta infor-
España estaba vigente un edicto del rey Fernando VI mación esencial y permite conocer el entorno del pa-
por el que un paciente de tuberculosis era tratado con un ciente. Entre los datos que se deben obtener destacan
rigor idéntico al que se aplicaba a los pobres leprosos las exposiciones ambientales o laborales; los antece-
(Gomis M y Sanchis B. Las enfermedades infecciosas y dentes familiares, las enfermedades previas y el uso de
la música. 1ª edición 1999 Bristol Myers SA). Desde su fármacos. Sin embargo, lo más importante sería de-
infancia, Chopin presento un cuadro de tos crónica con finir con claridad los síntomas generales, como la
intensa broncorrea y frecuentes infecciones de las vías pérdida de peso o la fiebre y los principales síntomas
respiratorias. Aunque con estos y otros signos que se respiratorios como tos, la disnea o el dolor torácico.
conocen de la enfermedad del músico cabrían actual- La exploración física sigue en importancia a la histo-
mente diferentes diagnósticos alternativos, sin excluir ria clínica. Además del estado general, de la percepción
el asma o la fibrosis quistica, parece indudable que Cho- de ansiedad, la disnea de esfuerzo y otros datos ge-
1396 FARMACIA HOSPITALARIA
nerales que se obtienen en la entrevista al paciente, tercambio de gases, se les denomina espacio muerto
debe aplicarse una secuencia sistemática de inspec- anatómico y su volumen es aproximadamente de 150 ml
ción, palpación, percusión y auscultación que, en al- en un individuo sano.
gunos pacientes, proporciona una valiosa informa- Los bronquiolos terminales dan origen a los deno-
ción. Finalmente, pueden necesitarse pruebas de minados bronquiolos respiratorios y, finalmente, a los sa-
función pulmonar, estudios bioquímicos, microbio- cos alveolares. A la zona situada más allá del bron-
lógicos o estudios especiales. quiolo terminal se la conoce como ácino o lobulillo
pulmonar. El conjunto de acinos constituye la mayor
parte del parénquima pulmonar, zona respiratoria en
1 BASES FISIOLÓGICAS(1, 2, 3, 4)
la que se produce el intercambio de gases.
1.1. Anatomía del aparato respiratorio Como consecuencia de la contracción activa del
diafragma y de los músculos intercostales se produce
El intercambio gaseoso es la función principal del la ventilación. Se produce la inspiración cuando el vo-
aparato respiratorio. Consiste en proporcionar oxígeno lumen de la caja torácica aumenta y la presión alveolar
(O2) a la sangre arterial y eliminar anhídrido carbónico se hace inferior a la atmosférica. La relajación de los
(CO2) de la sangre venosa mixta contenida en la arteria músculos y las propiedades elásticas del parénquima
pulmonar. Esta función es, a su vez, dependiente de pulmonar provocan el retorno pasivo a la posición ini-
cuatro circunstancias: cial y el flujo espiratorio.
Con cada inspiración entra en los pulmones un vo-
a) La renovación periódica del gas alveolar. lumen de aproximadamente 500 ml que se denomina
b) La adecuada difusión de las moléculas de O2 y CO2 volumen corriente. La cantidad de aire que contienen los
entre el alveolo y los capilares sanguíneos. pulmones cuando se hallan totalmente distendidos,
c) Un aporte adecuado y constante de sangre a través de constituye la capacidad pulmonar total (TLC, del in-
la circulación pulmonar. glés total lung capacity). Tras una espiración máxima,
d) Una relación equilibrada entre ventilación y perfu- permanece atrapado en el interior del tórax un volu-
sión, que procure la mayor eficacia en el intercam- men de aire que se denomina volumen residual (RV,
bio de gases. del inglés residual volume). La cantidad de aire espira-
Aunque no se trate estrictamente de funciones pul- da en este proceso se denomina capacidad vital (VC,
monares, la eficiencia metabólica global de la respi- del inglés vital capacity). La capacidad residual funcio-
ración, queda adicionalmente condicionada por nal (FRC, del inglés functional residual capacity) es la
otros dos componentes. cantidad de aire contenida en los pulmones al final de
e) La adaptación de la ventilación a las necesidades me- una espiración normal; equivale a la suma del RV y del
tabólicas, y volumen de reserva espiratorio (ERV, del inglés expi-
f) El correcto funcionamiento del sistema de trans- ratory reserve volume). Todos estos parámetros de-
porte de oxígeno hasta el metabolismo celular penden de la raza, la edad, la talla, el peso y el sexo del
periférico. individuo, por lo que suelen expresarse como porcen-
taje de un valor de referencia.
La mezcla de gases que contiene la red alveolar se re- Para calcular el volumen de aire movilizado por el
nueva cíclicamente gracias a un sistema conductor, el ár- parénquima pulmonar en un minuto que realmente re-
bol traqueobronquial, y a una fuerza motriz capaz de ge- sulta efectivo, es decir la ventilación alveolar (VA), debe
nerar el flujo inspiratorio y vencer la resistencia que descontarse del volumen corriente (500 ml) de aire que
ofrecen el parénquima pulmonar y la caja torácica. ventila el espacio muerto anatómico (150 ml), multi-
El arbol traqueobronquial es un sistema de tubos cu- plicando la diferencia por la frecuencia respiratoria
yo diámetro se reduce progresivamente, a medida que (15/min); en el individuo sano, su valor es de unos
aumenta su número. Comienza en la tráquea, se rami- 5.000 ml/min [(500 - 150)*15].
fica en dos bronquios principales, derecho e izquierdo, La difusión de O2 y CO2 se produce pasivamente,
cinco bronquios lobulares, diversos bronquios seg- es decir por simple diferencia de presión entre el alve-
mentarios y un enorme número de bronquiolos ter- olo y el capilar. Particularmente, la gran superficie de
minales. A estas estructuras, que no participan en el in- intercambio del aparato respiratorio es ideal para faci-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1397

litar la difusión gaseosa. Las enfermedades caracteriza- – Receptores pulmonares, que responden a estímulos
das por aumento del espesor de la barrera alveoloca- de estiramiento del parénquima pulmonar, de irritación
pilar (fibrosis intersticial) dificultan esta difusión. de la vía aérea o a cambios en el intersticio.
En el parénquima pulmonar se localizan la circu- – Receptores vasculares, quimiorreceptores periféricos
lación pulmonar, que interviene de manera directa en el en la aorta y en la bifurcación carotídea, que responden
intercambio de gases, y la circulación bronquial que nu- a cambios en el pH, la PaO2 y PaCO2 de la sangre ar-
tre las vías aéreas. La circulación pulmonar presenta terial y quimiorreceptores centrales, próximos al cen-
una estructura ramificada (arteria pulmonar, arteriolas, tro respiratorio, que sólo reconocen cambios en el
capilares, vénulas y venas pulmonares) similar a la del ár- pH y la PaO2.
bol traqueobronquial. Los capilares pulmonares for- – Receptores musculares, situados en el huso de los di-
man una densa red alrededor de cada unidad alveolar. ferentes músculos respiratorios y que responden a re-
La circulación pulmonar, además de proporcionar flejos de estiramiento.
un flujo capilar constante, desarrolla una serie de mi-
Parte de la información procedente de todos estos
siones complementarias, actuando como un filtro me-
receptores es analizada por la corteza cerebral, consti-
cánico y bacteriano, aportando nutrientes al parénqui-
tuyendo la base de fenómenos como la sensación de
ma pulmonar, constituyendo un reservorio de sangre
disnea o el control voluntario de la ventilación. El patrón
para el ventrículo izquierdo y participando en una in-
ventilatorio puede modificarse por el efecto de la vo-
dudable actividad endocrina (angiotensina, bradicini-
luntad, por variaciones metabólicas, por cambios en el
na, serotonina).
pH, la PaO2 y PaCO2 arteriales, por estimulación de los
El factor más relevante en cuanto a la capacidad
receptores intrapulmonares, por ejemplo en la embo-
para intercambiar O2 y CO2 es la relación entre la ven-
lia pulmonar, la neumonía o el asma, por la depresión
tilación y la perfusión. Idealmente, el flujo de aire en
(sedantes) o estimulación (doxapram, almitrina) de los
l/min que recibe el aparato respiratorio debe ser apro-
quimiorreceptores periféricos y por la depresión (se-
ximadamente equivalente a la cantidad en l/min de
dantes, obesidad, mixedema, enfermedades neurológi-
sangre capilar que lo perfunde. Una baja proporción cas) o estimulación (ácido acetilsalicílico, naloxona, en-
VA/flujo conduce a una incapacidad para eliminar el fermedades neurológicas) de los quimiorreceptores
CO2 y proporcionar el volumen requerido de O2. En el centrales.
caso extremo del shunt, las presiones parciales de O2 En el ser humano, el sistema de transporte de oxí-
y CO2 de la sangre capilar que abandone dicha unidad geno que permite la actividad metabólica depende, si-
serán muy similares a las de la sangre venosa mixta. multáneamente, de la cantidad total de oxígeno trans-
El consumo de O2 y la producción de CO2, que portada por unidad de volumen sanguíneo, como O2
cambian constantemente, a veces de forma muy acen- disuelto en el plasma (1%) o como combinación quí-
tuada, constituyen los elementos clave en el control de mica reversible con la hemoglobina (99%), y del volumen
la ventilación que, en consecuencia, queda vinculado a de sangre movilizado por unidad de tiempo. En con-
la actividad metabólica del organismo. Por ejemplo, secuencia, cuando la demanda de O2 aumenta, se po-
aunque durante el esfuerzo físico el consumo de O2 y la nen en marcha dos mecanismos fisiológicos de espe-
producción de CO2 pueden llegar a ser 10 veces su- cial relevancia: el incremento de la extracción periférica
periores a los valores basales, las cifras de PaO2 y Pa- del O2 y el incremento del gasto cardiaco. Junto a ellos,
CO2 se mantienen prácticamente invariables en el in- existen otros mecanismos compensadores (la poliglo-
dividuo sano. A pesar del profundo cambio bulia y los cambios en la afinidad de la hemoglobina
metabólico, la eficacia del intercambio pulmonar de ga- por el oxígeno) pero son de lenta instauración, de con-
ses se mantiene prácticamente constante gracias a un sis- secuencias adversas o de limitada trascendencia fisio-
tema automático de control de la ventilación encarga- patológica.
do de regular su periodicidad, profundidad y ritmo.
Este sistema de control está formado por los centros ap- 1.2. Exploración funcional pulmonar
néusico y neumotáxico, situados en la protuberancia y
el bulbo que, en su conjunto, se denominan centro res- La exploración del sistema respiratorio puede inte-
piratorio y por receptores de tres tipos: grar un gran número de pruebas, desde una sencilla es-
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pirometría hasta estudios fisiológicos muy sofisticados. minado por un descenso notable de la FRC con un RV
En este capítulo nos limitaremos a comentar aquellos relativamente bien conservado.
que permiten comprender mejor la fisiología y fisiopa-
tología respiratorias. 1.2.2. Volúmenes dinámicos

1.2.1. Volúmenes estáticos La espirometría es un registro de los volúmenes


pulmonares frente al tiempo durante una maniobra de
Los volúmenes respiratorios estáticos reflejan las FVC. Esta maniobra permite evaluar los volúmenes
propiedades elásticas de los pulmones y de la pared to- pulmonares dinámicos, imagen del calibre y la integridad
rácica. La Capacidad vital (VC) se considera una de las de las vías aéras.
medidas más útiles de la función pulmonar; disminuye El volumen espiratorio forzado en 1 seg (FEV1, del
cuando se agrava una neumopatía restrictiva y se puede inglés forced expiratory volume in 1 sec) es el volumen
emplear para seguir el curso evolutivo de dichos proce- de aire que se espira con fuerza durante el primer se-
sos y su respuesta al tratamiento. gundo después de una inspiración máxima y represen-
La capacidad vital forzada (FVC, del inglés forced vi- ta aproximadamente un 75% de la FVC.
tal capacity) se determina en la espirometría y es el vo- El flujo espiratorio forzado medio durante la mi-
lumen de aire espirado con la máxima fuerza. Al com- tad de la FVC (FEF25-75%) es la pendiente de la línea que
parar la VC con la FVC en los pacientes con se cruza con el trazado espirográfico al 25 y 75% de la
obstrucción de las vías aéreas se observa que aquélla FVC. El FEF25-75% depende menos del esfuerzo que la
puede ser considerablemente mayor. Durante la ma- FEV1 y se considera un indicador más sensible de obs-
niobra de FVC, las vías aéreas terminales llegan a ce- trucción aérea inicial.
rrarse de forma prematura, antes de alcanzar el verdadero Los flujos espiratorios se prolongan en el broncos-
volumen residual, atrapando el gas en la zona distal e pasmo, cuando existen secreciones bronquiales impac-
impidiendo que se pueda medir con el espirómetro. tadas y cuando se pierde la retracción elástica pulmo-
La TLC es el volumen total de aire contenido en el nar en el enfisema. En los procesos restrictivos
tórax tras una inspiración máxima. La FRC es el volumen pulmonares, el aumento de la retracción elástica pul-
de aire presente en los pulmones al final de la espira- monar tiende a mantener el calibre de las vías aéreas
ción normal cuando todos los músculos respiratorios mayores, de forma que para volúmenes pulmonares
están relajados. Es fisiológicamente el parámetro más comparables, los flujos suelen ser más intensos de lo
importante, por cuanto se aproxima al valor normal del normal (sin embargo, las pruebas que valoran las vías
volumen corriente. La pérdida de la retracción elástica del aéreas de menor calibre pueden ser patológicas).
pulmón en el enfisema aumenta la FRC, mientras que la La repetición de las pruebas de función pulmonar
rigidez del mismo en casos de edema, fibrosis intersticial tras inhalación de un broncodilatador puede informar so-
y otras enfermedades restrictivas la reduce. La capacidad bre la reversibilidad del proceso obstructivo. Se considera
inspiratoria es la diferencia entre la TLC y la FRC. La significativa una mejora superior al 15-20% en la FVC o
FRC puede descomponerse en el RV, volumen de aire la FEV1. Sin embargo, la ausencia de respuesta a una
que queda en los pulmones al final de la espiración má- sola exposición al broncodilatador no significa necesa-
xima, y en el volumen de reserva espiratorio (ERV = riamente que el tratamiento de soporte no pueda resul-
FRC – RV). El RV suele corresponder al 25% de la tar beneficioso. En otro orden, en las pruebas de pro-
TLC. Los cambios en el RV son paralelos a los de la vocación bronquiales, una reducción significativa de los
FRC con dos excepciones; en la enfermedad restrictiva flujos después de inhalar metacolina suele ser indicativo
pulmonar y las enfermedades de la pared torácica se re- de asma.
duce el RV menos que la FVC y la TLC, y en la enfer-
medad de vías aéreas pequeñas, el cierre prematuro du- 1.2.3. Curva flujo-vvolumen
rante la espiración hace que se atrape aire, de forma que
se eleva el RV mientras la FRC sigue siendo casi nor- Registrando de forma continua el flujo y el volu-
mal. En la EPOC y el asma, el RV aumenta más que la men con un espirómetro electrónico durante una ma-
TLC, provocando cierta disminución en la VC. La al- niobra de VC inspiratorio y espiratorio forzado, se genera
teración típica de la obesidad es un menor ERV, deter- una curva flujo-volumen, cuya forma refleja el estado de
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1399

los volúmenes pulmonares y las vías aéreas durante un (Pb–PH2O) – 1,25 x PaCO2. Recordemos, además, que
ciclo respiratorio. En los trastornos restrictivos y en los FiO2 x (Pb – PH2O) ~ 7 x FiO2. Así pues, en condicio-
obstructivos se producen cambios característicos en la nes normales de presión atmosférica, con una Pa-
curva que, de este modo, resulta de especial utilidad pa- CO2 de 40 mm Hg, la PAO2 = 147 – 50 = 97 mmHg.
ra detectar las lesiones laríngeas y traqueales, diferen- Si partiéramos de unos valores iguales de VA y per-
ciando una obstrucción fija de una variable en las vías aé- fusión sanguínea, la PAO2 y la PaO2 serían iguales. Sin
reas superiores. embargo, el cociente VA/Q, de 0,8 en los pulmones
normales, determina que la PaO2 sea 5-15 mmHg infe-
1.2.4. Determinación de los gases arteriales rior menor que la PAO2, lo que equivale a una deriva-
ción de un 2% de la sangre arterial pulmonar (venosa
La idoneidad y eficacia del intercambio gaseoso en- mixta) directamente hacia la circulación venosa sin par-
tre los pulmones y la sangre venosa se refleja en los va- ticipar en el intercambio gaseoso. La diferencia entre
lores de PaCO2 y PaO2. La PaCO2 se mantiene en condi- PAO2 y PaO2 refleja directamente el desajuste entre VA y
ciones normales en un estrecho intervalo entre 35 y 45 Q o, dicho de otro modo, la gravedad de la neumopatía
mm Hg. Un incremento en la producción de CO2 intrínseca. El descenso fisiológico de PaO2 con la edad se
(Vco2) suele acompañarse de un aumento en la fre- debe a la disminución de la retracción elástica del pulmón
cuencia ventilatoria, evitando que aumente la PaCO2. (enfisema senil), que hace que se cierren las vías aéreas
La PaCO2 es notablemente menor que la PO2 inspirada pequeñas con el volumen corriente, lo que reduce el co-
(PiO2) y algo menor que la PaO2. ciente VA /Q.
La PiO2 puede calcularse como fracción (FiO2) La causa más frecuente de hipoxemia es el des-
de la presión atmosférica (PiO2 = 0,21x760 mmHg ~ equilibrio V/Q (Tabla 1). En los pacientes con EPOC,
160 mmHg). Dado que el aire inspirado penetra en la pérdida de elasticidad, el broncospasmo y las secre-
las vías aéreas altas saturado de vapor de agua, debe ciones espesas se suman para empeorar la relación
descontarse la presión parcial de este vapor 37 ºC, así V/Q. Las zonas con cocientes V/Q bajos producen hi-
la Po2 = 0,21 x (760–47) ~ 149 mmHg. A efectos poxemia, mientras que las zonas con cocientes V/Q al-
prácticos, la Po2 del aire inspirado que entra a los tos hacen inefectiva la ventilación, aumentando el trabajo
alvéolos se puede calcular multiplicando la FiO2 por respiratorio y contribuyendo a la hipercapnia. Mientras
7. las vías aéreas no estén completamente obstruidas, un in-
Como la presión total de gas en el alvéolo debe cremento de la FiO2 hasta el 24-28% es suficiente para co-
permanecer constante, cuanto más CO2 entre a és- rregir la hipoxemia.
tos, menor debe ser la PAO2. En un paciente con Las zonas que no están ventiladas en absoluto, pe-
una dieta normal, el cociente respiratorio ro que están perfundidas, producen un cortocircuito
(Vco2/Vo2) no es 1, sino 0,8, por lo que 1 mm de derecha-izquierda que provoca hipoxemia, más refrac-
PACO2 desplaza de forma eficaz 1,25 mm PAO2. A taria a los incrementos de FiO2. Dichas situaciones sue-
efectos clínicos, se puede asumir que la PACO2, en el len obligar a la ventilación mecánica con presión positiva
alvéolo, es igual a la PaCO2, por lo que la primera se al final de la espiración (PEEP), para conseguir au-
puede calcular con la ecuación PAO2 = FiO2 x mentar la FRC y abrir las vías aéreas.

Tabla 1. Causas fisiológicas de hipoxemia.

Mecanismo Ejemplo Gradiente PAO2 – PaO2

Disminución PiO2 Grandes alturas Normal


Hipoventilación Apnea del sueño Normal
Pérdida del equilibrio V/Q EPOC Aumentado
Cortocircuito derecha-izquierda Edema de pulmón Muy aumentado
Alteración de la difusión Embolia pulmonar Aumentado
1400 FARMACIA HOSPITALARIA
1.3. El equilibrio ácido-base(5, 6, 7)
Tabla 2. Trastornos de la homeostasis
El sistema respiratorio humano está primariamen- ácido-base.
te diseñado para el intercambio gaseoso, sin embargo
– Acidosis respiratoria: fallo ventilatorio en que la
también proporciona un importante mecanismo de re-
caida del pH se explica como un cambio en la
gulación del equilibrio ácido-básico del organismo. La PaCO2.
producción metabólica incrementada de anhídrido car-
bónico puede ser rápida y precisamente ajustada por el – Alcalosis respiratoria: hiperventilación alveolar en
centro respiratorio, defendiendo el organismo de los que el incrmento de pH se explica como disminu-
ción en la PaCO2.
cambios de pH que causarian grandes alteraciones me-
tabólicas. De otro lado, las alteraciones de este mismo gas – Acidosis metabólica: reducción del pH se asocia
debidas a cambios ventilatorios pueden ser también la con un anión gap incrementado debido a la acu-
causa del mismo tipo de modificaciones del pH. mulación de ácidos de origen renal, ácido láctico y
En un planteamiento sencillo, el balance de proto- cetoácidos.
nes se consigue cuando la producción del metabolismo – Alcalosis metabolica: incremento en el pH que se
celular queda compensada por su excreción corporal. asocia con hipokalemia, contracción de volumen o
La producción neta de protones incluye dos compo- administración exógena de álcalis.
nentes: el ácido carbónico, excretado como CO2 por
los pulmones y los ácidos fijos, que requieren excreción
renal. La producción neta de ácidos fijos viene deter- aproximadas para estimar las consecuencias de la mo-
minada por la ingesta y el metabolismo celular. Su me- dificación de la PaCO2:
canismo de corrección inmediata son los sistemas tam-
– Por cada incremento de la PaCO2 en 20 mm Hg, el
pón, que también actuan como sistemas de transporte
pH se reduce en 0,1.
desde los sitios de producción a los de eliminación. La
– Por cada reducción de la PaCO2 en 10 mm Hg, el pH
mayor parte de la excreción de ácido se efectúa en los
aumenta en 0,1.
pulmones, en forma de CO2. Por último, el riñón es el
– Cualquier cambio de pH fuera de estos límites, debe
único órgano capaz de excretar cantidades apreciables
considerarse de origen metabólico.
cantidades apreciables de ácido fijo, con la regeneración
del sistema tampón de bicarbonato. 1.3.2. El concepto “anion gap”
Es imperativo el conocimiento y adecuado control
de las causas y efectos de una amplia variedad de fac- Los organismos muestran un estado de electro-
tores sobre el equilibrio ácido-base. La identificación de neutralidad, con un balance entre las cargas de los dife-
una composición ácido-base anómala del plasma puede rentes cationes y aniones. El anión gap es una disparidad
orientar al clínico en el diagnóstico de una enfermedad artificial entre las concentraciones de los cationes y
específica. Una evaluación y tratamiento adecuados de aniones de mayor importancia, que son habitualmente
los desaordenes ácido-base, requiere una aproximación medidos, normalmente sodio, cloruro and bicarbonato.
sistemática, incluyendo: 1) la evaluación exactitud de los El anión gap se calcula como Na+– (Cl– + CO3H-).
valores ácido-base; 2) la obtención de una historia clínica El valor del anión gap es normalmente 8-16
completa; 3) el cálculo del anión gap sérico; 4) la identi- mmol/l, de los cuales 11 mmol/l se deben a la albúmi-
ficación del trastorno ácido-base primario; 5) el examen na. Un anión gap disminuido es habitualmente causado
del balance hidro-electrolítico; 6) el control del pH y los por hipoalbuminemia o hemodilución muy acentuada.
electrolitos en orina. Menos habitualmente, este fenómeno ocurre como re-
sultado del incremento de la concentración de otros ca-
1.3.1. Relación entre la gasometría tiones, por ejemplo en casos de hipercalcemia o hiper-
y el equilibrio ácido-bbase magnesemia. Un anión gap incrementado es debido a
deshidratación u otras circunstancias en las que se elevan
Los cambios agudos en la PaCO2 resultan en cam- otros aniones como el lactato, las cetonas, los ácidos
bios predecibles en el pH. Aunque la relación no es renales acids, salicilatos, metanol y etilenglicol. Rara-
completamente lineal, pueden utilizarse unas guías mente, el anión gap incrementado es consecuencia de
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1401

una reducción en la concentración de calcio y magnesio. raramente es capaz de compensar completamente la al-
La acidosis metabólica sin anión gap incrementa- calosis, el pH se sitúa entre 7,46 y 7,50 en la hiperven-
do se asocia habitualmente con un incremento en la tilación alveolar crónica.
concentración de cloruros, que reemplazan al bicarbo- La hiperventilación alveolar, con baja PaCO2 y un
nato. La acidosis hiperclorémica es usualmente conse- pH entre 7,35 y 7,40 indica una acidosis metabólica pri-
cuencia de pérdidas gastrointestinales o renales de bi- maria en que el sistema respiratorio ha normalizado el
carbonato. pH. La hiperventilación alveolar en the presencia de un
pH arterial inferior a 7,35 sugiere una acidosis metabó-
1.3.3. Evaluación sistemática lica severa o una limitación del sistema respiratorio pa-
de la gasometría ra compensarla.
Una PaCO2 normal, acompañada de un pH arte-
Una aproximación estructurada a la interpretación rial pH superior a 7,45 indica una alcalosis metabólica pri-
de la medida de los gases en sangre, permite asegurar maria sin compensación por el sistema respiratorio. En
que ningún aspecto a quedado sin analizar. Básicamen- presencia de hipoxemia, sin embargo, este fenómeno
te, deben seguirse dos etapas. En primer lugar deben puede ocurrir cuando un apciente con retención de car-
evaluarse la PaCO2 y el pH. Esencialmente, este análisis bónico incrementa su nivel usual de ventilación, por
del estado ventilatorio y consecuentemente del balance ejemplo en casos de embolia pulmonar en pacientes
respiratorio ácido-base, conducirá automáticamente a con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
una evaluación del del balance ácido-base metabólico. En
segundo lugar, se evaluarán la oxigenación arterial y el 2 FISIOPATOLOGÍA(1, 2, 3, 4)
gradiente alveolo-arterial:
2.1. Síntomas del paciente respiratorio
1. Investigar si la PaCO2 es normal, baja, indicio de hi-
perventilación alveolar, o alta, sugiriendo un fallo La tos es el síntoma más frecuente del paciente res-
ventilatorio. El pH permitirá establecer si están im- piratorio. Sus causas son muy variadas, razón por la cual
plicados alteraciones metabólicas u otros trastornos. el síntoma tos es altamente inespecífico. Los aspectos que
2. En presencia de una acidosis metabólica, determinar deben investigarse son, tiempo de instauración (aguda o
si se ha incrementado el anión gap. Como dijimos crónica), frecuencia (continua o esporádica), tempora-
arriba, no se incrementa en casos de diarrea o pérdi- lidad (nocturna, estacional), intensidad y productividad.
das urinarias de bicarbonato. Cualquier cambio en el tipo de tos (frecuencia, dura-
3. Evaluar la oxigenación arterial. La hipoxemia arterial ción, etc.) de aparición reciente debe hacer sospechar
en el adulto no es relevante clínicamente hasta que la un origen tumoral.
saturación de oxígeno cae por debajo del 90%. La tos crónica es un síntoma muy frecuente que
4. Calcular el gradiente alveolo-arterial para determinar puede ser secundario a situaciones muy diversas. En
si la retención de carbónico tiene un origen intapul- más del 95% de los casos la tos crónica es secundaria a
monar. descarga nasal posterior, asma bronquial, reflujo gas-
troesofágico, bronquitis crónica o procesos infecciosos
La hipoventilación alveolar, con una PaCO2 incre- de las vías aéreas superiores. La identificación del ori-
mentada, manteniendo un pH normal, representa pro- gen de la tos es fundamental para establecer un trata-
bablemente un cambio ventilatorio primario compen- miento etiológico efectivo.
sado por el rión. Algo similar ocurre en la retención de La expectoración aparece cuando se superan los
carbónico, compensada con una alcalosis metabólica, 100 ml/24 h de mucosidad traqueobronquial y refleja la
aunque esta compensación es usualmente pasajera. En presencia de una enfermedad inflamatoria en el parén-
la insuficiencia respiratoria aguda, la disminución del quima pulmonar (infección), por contraposición a la
pH se corresponde con la elevada concentración san- presencia de tos no productiva que suele reflejar la exis-
guínea de anhídrido carbónico. tencia de una enfermedad irritativa (cuerpo extraño).
Alternativamente, si el pH se incrementa de forma Se denomina broncorrea a una expectoración extraor-
paralela a la reducción de la PaCO2, debe sospecharse de dinariamente abundante, cuya presencia debe hacer
un estado de hiperventilación alveolar. El sistema renal sospechar el diagnóstico de bronquiectasias o, en oca-
1402 FARMACIA HOSPITALARIA
siones más raras, de otras entidades clínicas como pro- renquimatosas (fibrosis pulmonar, neoplasia bronco-
teinosis alveolar o carcinoma broncoalveolar. En el in- pulmonar) no causan dolor torácico. Dejando aparte las
terrogatorio sobre la expectoración deben investigarse fracturas y lesiones musculares, el origen más fre-
sus características físicas; así, una expectoración muco- cuente de dolor torácico es la afectación pleural (neu-
sa clara (bronquitis crónica), escasa, muy viscosa y difí- monía, neumotórax, neoplasia pleural, etc.). Además de
cil de eliminar (asma bronquial), herrumbrosa (neumo- la pleura, existen otras estructuras intratorácicas que
nía) o muy maloliente (infección por anaerobios), pueden causar dolor. Así, la traqueítis puede provocar
permiten establecer una sospecha diagnóstica. dolor retrosternal que empeora con la tos. En gene-
La hemoptisis es la emisión por la boca de sangre ral las enfermedades del mediastino no suelen aso-
procedente del aparato respiratorio. Es un síntoma ciarse a dolor torácico. El herpes zoster puede causar
que suele indicar la presencia de una enfermedad gra- dolor de tipo neurítico, que con frecuencia precede a la
ve (neoplasia broncopulmonar, tuberculosis, bron- aparición de la erupción cutánea característica. Final-
quiectasias). mente, debe recordarse la posibilidad de un dolor to-
Se puede considerar a la disnea como la sensación rácico de origen funcional.
subjetiva de falta de aire junto a la percepción de trabajo Las alteraciones de la función ventilatoria son fre-
respiratorio excesivo. Esta sensación se produce a tra- cuentes en el paciente con enfermedad respiratoria.
vés de un proceso complejo que incluye la activación La propia taquipnea, que llega a alcanzar ritmos supe-
de receptores sensoriales, la transmisión de estos im- riores a 30 respiraciones/min, puede considerarse,
pulsos al sistema nervioso central (SNC) y el proce- una vez descartado su origen funcional, un verdadero
samiento de dichas señales en los centros superiores. Se signo de gravedad. En ocasiones se detectan otros ti-
han formulado distintos mecanismos patogénicos, no pos de alteración ventilatoria, como la respiración de
incompatibles entre sí, relacionados con el origen de la Kussmaul, caracterizada por respiraciones profundas
disnea, incluyendo el aumento del consumo de oxíge- asociadas a estados de acidosis, o la respiración de
no, la estimulación de los receptores pulmonares, etc. Cheyne-Stokes, que se presenta en forma de episo-
Es probable que cada uno de los mecanismos pro- dios repetidos de apnea, seguidos de un aumento pro-
puestos sea, en realidad, responsable de un tipo dis- gresivo de la frecuencia respiratoria que alcanza un ce-
tinto de disnea. nit y vuelve a disminuir para repetir el ciclo de forma
Debe diferenciarse la disnea de algunas respues- rítmica.
tas fisiológicas como la taquipnea (aumento de la fre- Otro síntoma característico en algunos pacientes
cuencia respiratoria) y la polipnea (aumento de la pro- con patología respiratoria, particularmente en el pa-
fundidad de las respiraciones). Como primer paso en ciente con obstrucción crónica al flujo aéreo de gran in-
la evaluación de la disnea se intenta establecer su origen tensidad, es la utilización de la musculatura respirato-
respiratorio, frecuentemente acompañada de tos y ex- ria accesoria durante la respiración en reposo,
pectoración, o cardiovascular, con intolerancia al de- fenómeno que no se observa habitualmente el indivi-
cúbito y dolor de tipo anginoso. En ocasiones es muy duo sano.
difícil establecer esta distinción sin otras pruebas com- La cianosis es una coloración azulada de la piel y las
plementarias. mucosas que aparece cuando, por falta de oxígeno,
En definitiva, parece que bajo la denominación de aumenta la concentración de hemoglobina reducida
disnea incluimos un conjunto de síntomas que pue- en la sangre. Debe distinguirse la cianosis central, pro-
den producirse por cualquiera de los mecanismos des- ducida por intercambio de gases pulmonar defectuo-
critos y no son más que señales de alarma para «avisar» so, de la cianosis periférica, causada por una circula-
a la consciencia de que algo falla en algún nivel del sis- ción periférica alterada. En este segundo caso, las
tema que regula la respiración. partes acras presentan una frialdad característica.
El dolor torácico es un síntoma que suele obligar Se conoce como acropaquia al agrandamiento se-
al paciente a acudir rápidamente al médico. Es esencial lectivo del extremo distal de los dedos, que adoptan
establecer el origen respiratorio, cardiológico o de la una forma típica en palillo de tambor. Las causas más
pared osteomuscular del dolor torácico. Como consi- frecuentes de acropaquia son las bronquiectasias, el
deración general, debe tenerse en cuenta que el pa- carcinoma broncopulmonar y las enfermedades in-
rénquima pulmonar no duele. Así, las enfermedades pa- tersticiales difusas del pulmón.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1403

Diversas enfermedades crónicas del pulmón dan enfermedades infecciosas y medioambientales.


lugar a hipertensión arterial pulmonar y, con el tiempo, En la Tabla 3 se resumen algunos hallazgos fre-
a insuficiencia cardiaca derecha (cor pulmonale). Por cuentes en la exploración física respiratoria de pacien-
ello, siempre deben buscarse signos objetivos de insu- tes con enfermedades respiratorias diversas de pre-
ficiencia cardiaca derecha (ingurgitación yugular, re- sentación clínica frecuente.
flujo hepatoyugular, edemas maleolares) en el pacien-
te con enfermedad pulmonar crónica. 2.2. Técnicas especiales de diagnóstico
En la exploración del enfermo respiratorio deben en neumología
buscarse sistemáticamente adenopatías y viscerome-
galias en la exploración del paciente respiratorio. Entre 2.2.1. Exploración radiológica del tórax
las entidades clínicas que pueden causar estas altera-
ciones se encuentran el carcinoma broncopulmonar, la Entre las técnicas de imagen destacan la radiografía
tuberculosis pulmonar y la sarcoidosis. torácica convencional en diferentes posiciones; la to-
La anamnesis del paciente respiratorio debe pres- mografía computerizada, con o sin contraste; la angio-
tar especial atención al motivo de consulta y a los an- grafía de la circulación pulmonar o bronquial; la eco-
tecedentes patológicos y familiares. Sin embargo, exis- grafía, sobre todo del espacio pleural; la gammagrafía
ten una serie de aspectos específicos en el paciente con radioisótopos; y la resonancia magnética.
respiratorio. Entre ellos, los más importantes son los há- Las técnicas de imagen de medicina nuclear, como
bitos tóxicos, en particular el hábito tabáquico; los an- la tomografía por emisión de positrones (PET), pue-
tecedentes laborales, vinculados a importantes enfer- den complementar a las técnicas de imagen convencio-
medades profesionales; la somnolencia diurna, por nales. La PET obtiene imágenes de actividad metabóli-
cuanto es el síntoma principal del síndrome de apnea ca en lugar de las imágenes anatómicas estructurales
obstructivas durante el sueño, de la que recientemen- obtenidas por la radiología convencional. La PET detecta
te se ha demostrado una prevalencia en la población ge- las áreas de metabolismo de glucosa y se puede emple-
neral mucho más alta que la esperada; viajes recientes, ar para distinguir las lesiones benignas de las malignas en
que pueden facilitar el diagnóstico de determinadas determinados casos.

Tabla 3. Algunos hallazgos frecuentes en la exploración física del paciente con enfermedad
respiratoria.

Enfermedad Inspección Palpación Percusión Auscultación

Agudización Hiperinsuflación Expansión y frémito Timpanismo Espiración alargada


grave del asma Uso de la disminuidos Descenso Sibilancias inspiratorias
musculatura accesoria diafragmático y espiratorias
MV abolido

Neumotórax Normal o distensión Frémito ausente Timpanismo MV ausente


(completo) del lado afecto

Atelectasia lobular Normal Frémito disminuido Matidez MV ausente


Desplazamiento de los
ruidos cardiacos hacia
el lado afecto

Neumonía Normal Frémito aumentado Matidez Estertores crepitantes


húmedos
Soplo tubárico

Fibrosis pulmonar Normal Expansión inspiratoria Normal Estertores crepitantes


disminuida secos, teleinspiratorios
1404 FARMACIA HOSPITALARIA
2.2.2. Toracocentesis 2.2.7. Drenaje postural

Se trata de una técnica de punción de la pared torá- Puede facilitarse el drenaje de las secreciones
cica para obtener líquido pleural. Puede tener carácter procedentes de un determinado lóbulo o segmento
diagnóstico, por ejemplo en el diagnóstico y estadiaje de cada pulmón mediante posturas específicas que
de un tumor maligno, o terapéutico, para aliviar la insu- facilitan la acción de la gravedad. La postura ayuda
ficiencia respiratoria provocada por un gran derrame al paciente a eliminar las secreciones acumuladas,
pleural y también para introducir fármacos esclerosan- sobre todo cuando se realizan a la vez que tosen al
tes o antineoplásicos en el espacio pleural. final de la espiración y con la respiración profunda.
El drenaje postural puede incluir la percusión, dan-
2.2.3. Toracoscopia do palmadas en el tórax con las manos cerradas y
la muñeca flexible, para que se ablanden y se movi-
Se trata de un estudio endoscópico del espacio licen las secreciones retenidas que, de este modo,
pleural tras inducir un neumotórax. La visualización di- pueden ser mas fácilmente expectoradas.
recta de la pleura visceral y parietal puede resultar útil si
con la toracocentesis y la biopsia pleural no se consigue
2.2.8. Rehabilitación pulmonar
un diagnóstico específico sobre la causa de una enfer-
medad pleural importante. También se puede emplear Se trata de aplicar, o adiestrar al paciente, en una se-
esta técnica para inyectar agentes esclerosantes, talco o rie de ejercicios respiratorios para el diafragma y otros
quimioterápicos de forma directa o difusa en el espa- músculos respiratorios que, si bien no mejoran la función
cio pleural. pulmonar, si favorecen una sensación de bienestar y
mejoran la calidad de vida.
2.2.4. Drenaje con el tubo de toracostomía

La inserción de un tubo en el espacio pleural drenaje 3 PRINCIPALES PATOLOGÍAS(1, 2, 3, 4)


se suele realizar en los neumotórax espontáneos o trau-
máticos, sobre todo cuando originan dificultad respira- 3.1. Enfermedades Pulmonares Obstructivas
toria o alteración grave del intercambio de gases; en los
Son aquellas que, independientemente de su etio-
derrames masivos o recidivantes benignos que no res-
logía, cursan con obstrucción al flujo aéreo producida fi-
ponden a la toracocentesis; en el empiema; en el he-
siológicamente de forma crónica y persistente o episó-
motórax, y en los derrames malignos (antes de emplear
dica y recidivante
quimioterápicos y/o sustancias esclerosantes intra-
Para el diagnóstico se utilizan parámetros clínicos
pleurales y poco después de emplearlos para drenar la
o fisiológicos. La obstrucción al flujo aéreo suele deter-
pleura).
minarse mediante una espirometría espiratoria forzada,
en la que se registra el volumen espirado frente al tiem-
2.2.5. Broncoscopia
po durante una espiración máxima. El volumen espi-
Esta técnica permite visualizar directamente las ví- ratorio forzado normal en el primer segundo de la es-
as aéreas altas y el árbol traqueobronquial y, simultáne- piración (FEV1) se mide con facilidad y se puede
amente, obtener muestras de secreciones y células de predecir en función del sexo, la edad y la estatura. El co-
las vías respiratorias y realizar biopsias de las vías aéreas, ciente entre la FEV1 y la capacidad vital forzada
del pulmón y de las estructuras mediastínicas. (FEV1/FVC) suele superar 0,75.
El Asma definido en el punto siguiente, junto con el
2.2.6. Aspiración traqueal enfisema y la bronquitis crónica (que se comentan más
adelante en la Enfermedad pulmonar obstructiva cró-
Proceso que permite obtener secreciones y células nica) causan >95% de la morbilidad y mortalidad por
por aspiración de la tráquea y los bronquios principa- obstrucción de la vía aérea.
les. Se suele emplear en pacientes que no pueden elimi- Otros procesos que producen obstrucción al flujo
nar las secreciones excesivas de las vías aéreas con la tos. aéreo son los siguientes:
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1405

– Bronquiolitis: inflamación de los bronquiolos. (Ej.: – Atelectasias: la atelectasia es un proceso agudo o cróni-
virus sinticial). co caracterizado por colapso y falta de aire en una zo-
– Bronquiolitis obliterativa: forma de fibrosis pulmonar na o todo el pulmón.
debida a la induración fibrosa de las paredes de los En la atelectasia crónica, la zona afectada suele estar
bronquiolos terminales. constituida por una mezcla compleja de falta de aire, in-
– Bronquiestasias: de este modo nos referimos a las di- fección, bronquiectasias, destrucción y fibrosis.
lataciones bronquiales irreversibles, bien focales y La causa principal de las atelectasias en el adulto es la
limitadas a un solo segmento o lóbulo pulmonar o obstrucción de la luz bronquial, por tapones de exu-
difusas afectando a múltiples lóbulos de uno o am- dado bronquial viscoso, tumores endobronquiales,
bos pulmones, usualmente acompañando procesos granulomas o cuerpos extraños. Otras posibles causas
infecciosos de carácter crónico, aunque también son las estenosis, la deformación de los bronquios, la
pueden aparecer como un cuadro congénito o he- compresión externa por un tumor, por ganglios hi-
reditario. En esta enfermedad se produce una dila- pertrofiados o un aneurisma, la compresión pulmonar
tación quística de los bronquios debido a una falta de externa en el derrame pleural o el neumotórax y la de-
desarrollo de la periferia pulmonar. Un primer me- ficiencia de surfactante en diversos procesos, como el
canismo de aparición de las bronquiectasias adqui- síndrome del distrés respiratorio del adulto o del niño,
ridas es la destrucción directa de la pared bronquial las altas concentraciones de O2, la anestesia general y
en procesos infecciosos, inhalación de agentes quí- la ventilación mecánica.
micos, reacciones inmunológicas o alteraciones vas-
culares con déficit nutricional del bronquio. 3.1.1. Asma
Los procesos que suelen producir bronquiectasias
son la neumonía grave, las infecciones pulmonares Desorden caracterizado por obstrucción variable
necrotizantes, las neumopatías fibrosantes que se al flujo aéreo que cursa con síntomas de tos, sibilancias
producen como consecuencia de inhalación de ga- y disnea, reversible espontáneamente o al tratamiento,
ses o partículas y la obstrucción bronquial de cual- con respuesta incrementada a diversos estímulos y evi-
quier etiología. Se consideran factores predispo- dencia de inflamación en la cual esosinófilos, mastocitos
nentes principales las inmunodeficiencias, incluido y linfocitos junto con multitud de citocinas juegan un
el Sida, y la fibrosis quística. importante papel(8).
Existen una serie de síndromes multiorgánicos
complejos en los que las bronquiectasias toman 3.1.1.1. Etiología(9)
parte destacada. Así, el síndrome de Kartagener,
una discinesia ciliar primaria que cursa con un mal En la etiología del asma se han implicado factores ge-
aclaramiento mucociliar, con las consiguientes in- néticos y ambientales. Ciertos determinantes genéticos
fecciones bronquiales supurativas y bronquiecta- se han identificado en zonas de los cromosomas 5 (ge-
sias, así como rinitis crónica, otitis, esterilidad mas- nes que influyen en la hiperreactividad bronquial), 11
culina, alteraciones corneales, cefaleas sinusales y (genes que influyen en la inflamación mediada por IgE)
trastornos olfatorios; el síndrome de Young se ca- y otros. Tanto la atopia como la hiperreactividad bron-
racteriza por azoospermia obstructiva e infeccio- quial presentan influencia familiar. La hiperreactividad
nes pulmonares crónicas; en la micosis broncopul- bronquial se entiende como una respuesta exagerada de
monar alérgica se produce un patrón de la vía aérea ante estímulos provocadores diversos (es-
bronquiectasias poco habitual que afecta a los pecíficos o inespecíficos), que se manifiestan como obs-
bronquios proximales, debido a la respuesta inmu- trucción al flujo aéreo. Alrededor del 20% de la población
nológica a un hongo productor de proteasas, habi- tiene hiperreactividad bronquial y de estos sujetos, un
tualmente el Aspergillus fumigatus; por último, es porcentaje elevado está asintomático. Lo que está claro,
también conocida la asociación entre las bron- es que la hiperrespuesta incrementa de dos a tres veces
quiectasias y enfermedades de naturaleza autoin- la posibilidad de padecer asma. También la alergia, en-
mune, como la artritis reumatoide, el síndrome de tendiéndose por tal a la hipersensibilidad inmediata (tipo
Sjögren, la tiroiditis de Hashimoto o la colitis ulce- 1) a determinados antígenos aumenta en tres a cinco ve-
rosa. ces el riesgo de padecer asma.
1406 FARMACIA HOSPITALARIA
Otros factores de riesgo son: la edad, incremen- ma estrecha con el grado de hiperreactividad bronquial.
tándose en niños pequeños y ancianos; el sexo, ob- Como conclusión, podemos decir que la respuesta
servándose que en la niñez predomina en los varones inflamatoria en el asmático es muy compleja, caracteri-
y en la edad adulta en las mujeres; niños nacidos pre- zándose por una complicada interrelación entre leuco-
maturamente y con bajo peso tienen un riesgo in- citos, células endoteliales y epiteliales, mediadores y cé-
crementado en 4 veces de desarrollo de asma; hijos lulas de adhesión, que da lugar al hallazgo histo-
nacidos de madres muy jóvenes (menor de 20 años) patológico clásico del asma: denudación del epitelio, fi-
o madres fumadoras, y, por último, las infecciones brosis subepitelial, degranulación del mastocito e infil-
virales, sobre todo por virus sincitial respiratorio y tración mucosa por eosinófilos y linfocitos
rinovirus, son precipitantes de exacerbaciones as-
máticas en un alto porcentaje de pacientes, aunque 3.1.1.3. Diagnóstico
si estas infecciones ocurren en la infancia quizás tie-
nen un papel protector para el desarrollo de la sen- El diagnóstico del asma se fundamenta en la histo-
sibilización alergénica. ria clínica, en los datos de la exploración funcional res-
La inhalación de un antígeno al que el asmático es- piratoria y en la información que proporcionan las
tá sensibilizado origina una respuesta inmediata, con ca- pruebas cutáneas alérgicas.
ída de la función pulmonar, que se resuelve en aproxi-
madamente una hora, y en la que se ha implicado al Historia clínica
mastocito, al observarse un incremento de histamina y La historia clínica es fundamental para el diagnósti-
triptasa en el lavado broncoalveolar (LBA). Posterior- co del asma. Los datos que han merecido una atención
mente, puede ocurrir una respuesta tardía, que co- prioritaria se refieren a la presencia de tos irritativa, ex-
mienza 4 o 6 horas tras la inhalación, y que puede per- pectoración mucosa difícil de obtener, disnea de es-
sistir de 24 a 48 horas, en la que se han implicado a los fuerzo y sibilancias ocasionales. La disnea es de predo-
eosinófilos, linfocitos T y neutrófilos. minio nocturno y despierta al paciente en muchas
ocasiones.
3.1.1.2. Fisiopatología El principal criterio al valorar los datos clínicos es
precisamente este carácter episódico, con alternancia
La obstrucción de la vía aérea en el asma se debe a entre periodos asintomáticos y épocas de afectación
la combinación de varios factores, que incluyen el es- clara. En todos los casos debe recogerse información
pasmo del músculo liso de la vía, el edema de la muco- sobre los antecedentes familiares y personales de ato-
sa, el aumento de la secreción de moco, la infiltración pia, edad de inicio de los síntomas, frecuencia e intensi-
celular de las paredes de la vía aérea (sobre todo por eo- dad de las crisis, estímulos capaces de provocar los sín-
sinófilos y linfocitos) y la lesión y descamación del epi- tomas y formas de aliviarlos, así como los tratamientos
telio respiratorio. previamente instaurados. La cronología de los síntomas
El broncospasmo asociado a la contracción del es muy importante para establecer el carácter perenne o
músculo liso se consideraba el factor más importante estacional del proceso, así como el momento del día o de
en la obstrucción de las vías aéreas. Sin embargo, en el la noche en que predominan. El impacto que los sín-
momento actual se sabe que la inflamación resulta fun- tomas producen sobre la calidad de vida del paciente
damental, sobre todo en el asma crónico. Incluso en las merece también un interés primordial.
formas leves de asma se produce una respuesta infla-
matoria, en la que participan principalmente eosinófilos Pruebas funcionales respiratorias
y linfocitos activados, aunque también se observan neu- Los estudios de función pulmonar son una pieza
trófilos y mastocitos; también se presenta una desca- fundamental tanto para establecer el diagnóstico como
mación de células epiteliales. Los mastocitos parecen para valorar el pronóstico o juzgar la terapéutica y el se-
importantes en la respuesta aguda a los alergenos inha- guimiento en el asma. El elemento clave es demostrar la
lados y quizá al ejercicio, pero resultan menos impor- presencia de obstrucción al flujo aéreo. Si utilizamos la
tantes que otras células en la génesis de la inflamación espirometría forzada convencional, la obstrucción se
crónica. El número de eosinófilos en sangre periférica y define a partir de la reducción de la relación
en las secreciones de la vía aérea se correlaciona de for- FEV1/FVC.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1407

La obstrucción en el asma es, por lo general, varia- eran normales. Además, son muchos los estudios que
ble y reversible. Este exceso de variación en las lecturas han encontrado una débil correlación entre los mar-
puede cuantificarse fácilmente utilizando un medidor cadores de inflamación bronquial y las determinacio-
portátil de flujo espiratorio máximo (peak-flow meter) nes espirométricas o la variabilidad circadiana del
y anotando las lecturas matutinas y vespertinas. Una va- PEF, lo que sugiere que los parámetros funcionales y
riación diurna 20% es muy característica del asma y, al los marcadores de inflamación bronquial aportan in-
mismo tiempo, refleja una mayor inestabilidad en la vía formación acerca de aspectos de la enfermedad sólo
aérea, probablemente un empeoramiento en los sínto- parcialmente relacionados y que, en consecuencia,
mas y la necesidad de mayor cantidad de medicación unos no pueden sustituir a los otros. Todos estos da-
broncodilatadora. tos parecen indicar que los parámetros funcionales
Las pruebas de función pulmonar se consideran que se recomiendan para el diagnóstico y control del
más fiables cuando se realizan antes y después de ad- asma, no son suficientemente sensibles para identifi-
ministrar un broncodilatador en aerosol para determinar car inflamación bronquial, pero de momento son los
el grado de reversibilidad de la obstrucción de la vía aé- que tenemos.
rea. Estas pruebas también resultan útiles para el diag-
nóstico diferencial. Pruebas alérgicas
Las capacidades y los volúmenes pulmonares está- Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad inme-
ticos demuestran diversas alteraciones, aunque éstas diata con los alergenos habituales en cada medio son el
pueden no detectarse cuando una enfermedad leve se en- procedimiento de elección para la valoración alérgica
cuentra en remisión. Se suele producir un incremento en en el asma, aunque su resultado debe interpretarse con
la capacidad pulmonar total, la capacidad residual fun- los datos obtenidos en la historia clínica. La determina-
cional y el volumen residual, mientras que la capacidad ción sistemática de la IgE total en el plasma no está jus-
vital suele ser normal o baja. tificada. Recientemente se ha introducido la determi-
El grado de relación existente entre las variables clí- nación de la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), sea
nicas, el grado de obstrucción bronquial, la magnitud en sangre periférica, orina, esputo o en el líquido del la-
de reversibilidad frente a un broncodilatador o el grado vado broncoalveolar como marcador de la intensidad
de respuesta bronquial inespecífica no siempre son to- de la inflamación en el asma. Aunque los datos recogi-
do lo deseable que cabría esperar, ya que muy proba- dos en la literatura son prometedores, se necesitan más
blemente informan de diferentes facetas en la patogenia estudios para establecer sus verdaderas indicaciones.
en el asma.
La inflamación bronquial (o pulmonar) es la altera- Otros estudios
ción más relevante de la enfermedad. Este carácter in- La evaluación del paciente asmático puede comple-
flamatorio del asma se ha enfatizado en las diferentes tarse con el hemograma y fórmula leucocitaria (eosinó-
guías y consensos, pero estos documentos consideran a filos), aunque estos valores son inespecíficos y se ven
los estudios de función pulmonar (espirometría y de- alterados por múltiples patologías. La presencia de eo-
terminaciones del flujo espiratorio máximo) como el sinófilos puede también constatarse en el esputo. La ra-
“patrón oro” para el diagnóstico y control evolutivo de diografía de tórax permite evaluar la presencia de com-
la enfermedad. Esta actitud es equivalente a aceptar que plicaciones y descartar otras patologías. La radiografía
los parámetros funcionales son suficientemente sensibles de senos etmoidales es muy útil ante la presencia de pó-
y específicos para identificar la presencia e intensidad lipos nasales o para descartar sinusopatía. El tránsito
de la inflamación bronquial. Sin embargo, como ocu- esófago-gastroduodenal permite descartar la presencia
rre con otras muchas afirmaciones de estos documen- de hernia de hiato con reflujo.
tos, las evidencias científicas apuntan en otra dirección.
Se ha detectado inflamación bronquial en los pa- 3.1.1.4. Clasificación
cientes con asma leve e incluso en una importante
proporción de pacientes con rinitis alérgica sin asma, El asma se puede clasificar en cuatro grupos en fun-
a pesar de que, en estos individuos, tanto las deter- ción de su gravedad (Tabla 4). Los tres elementos que
minaciones espirométricas como la variabilidad cir- deben analizarse para clasificar a los pacientes son: la
cadiana del flujo espiratorio máximo (FEM o PEF) magnitud de sus síntomas, el grado de afecctación de su
1408 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 4. Clasificación del asma en función de su gravedad.

Categoría Síntomas Síntomas nocturnos Función Pulmonar

Estadío 1 <1 vez/semana 2 veces/mes PEF 80% del teórico.


Intermitente leve Ausencia de síntomas Variabilidad del PEF: <20%
y PEF normal entre
exacerbaciones.

Estadío 2 1 vez/semana pero >2 veces/mes PEF 80% del teórico.


Persistente leve < 1 vez/día Variabilidad del PEF: 20-
30%

Estadío 3 Diarios >1 vez/semana PEF >60 y <80% del teóri-


co.
Persistente moderada Exacerbaciones Variabilidad del PEF: >30%
que limitan la actividad

Estadío 4 Continuos Frecuentes PEF 60% del teórico.


Persistente grave Actividad física limitada Variabilidad del PEF: >30%

PEF: Flujo pico espiratorio = (FEM: Flujo expiratorio máximo)

función pulmonar y las necesidades de medicación 3.1.2. Enfermedad pulmonar obstructiva


broncodilatadora que deben utilizar para aliviar los sín- crónica (EPOC)
tomas. Como el curso del asma es variable, un paciente
puede evolucionar de un grupo a otro. Cualquier pa- Alteración caracterizada por la disminución de los
ciente, sea cual sea el grupo al que pertenece, puede tener flujos aéreos espiratorios que no se modifica significa-
exacerbaciones leves, moderadas o graves. Los criterios tivamente durante varios meses de observación. Esta
de gravedad de una crisis asmática se resumen en la Ta- entidad, comprende fases evolutivas, de las siguientes
bla 5. enfermedades, causantes de obstrucción crónica al flu-

Tabla 5. Criterios de gravedad en la exacerbación asmática.

Clínica Leve Moderada Grave

Disnea Caminar Hablar Reposo


Músculos accesorios No Sí Sí
Pulso paradójico < 10 mmHg 10-25 mmHg > 25 mmHg
Sibilancias Moderadas Intensas Intensas
Diaforesis No No Sí
Frecuencia cardiaca < 100 100-120 >120
Frecuencia respiratoria Aumentada Aumentada >30 (resp./min)
PaO2 Normal > 60 mmHg < 60 mmHg
PaCO2 < 45 mmHg < 45 mmHg > 45 mmHg
FEV1 (% ref) > 80% 60-80% < 60%
PEF 300 l/min 150-300 l/min < 150 l/min
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1409

jo aéreo: enfisema pulmonar, bronquitis crónica y as- guible del EPOC y es incluida dentro de dicha entidad
ma bronquial crónica persistente. La obstrucción bron- a los efectos de este programa.
quial puede asociarse a un cierto grado de hiperreacti-
vidad bronquial, demostrado por una prueba En síntesis, el cuadro de obstrucción permanente al
broncodilatadora y/o por test de provocación. flujo aéreo, desde su comienzo asintomático hasta el
cuadro de disnea invalidante que caracteriza al periodo
Enfisema pulmonar: definido como una alteración más avanzado del EPOC, puede originarse en una o
anatómica, caracterizada por el agrandamiento anor- más de las afecciones definidas previamente las cuales co-
mal y permanente de los espacios aéreos respiratorios dis- existen con cierta frecuencia, tal como puede apreciar-
tales al bronquiolo terminal, asociado a destrucción de se en el Diagrama de Venn de la Figura 1.
las paredes alveolares sin fibrosis obvia.
3.1.2.1. Anatomía patológica y patogenia
Bronquitis crónica: se caracteriza por la presencia
de tos y expectoración que se extiende a la mayor parte En la EPOC se produce un proceso inflamatorio
de los días durante al menos tres meses al año por dos crónico que afecta a las vía aéreas y el parénquima pul-
años consecutivos, tras excluir otras causas, como las monar. En los bronquios se observan hiperplasia de
infecciones por Mycobacterium tuberculosis, el carci- glándulas mucosas y aumento de células caliciformes,
noma pulmonar y la insuficiencia cardiaca crónica. con zonas de metaplasia escamosa y anomalías ciliares.
En las vías aéreas periféricas, el lugar donde se produce
Asma crónica persistente: la existencia de variabili- la obstrucción al flujo aéreo, existe estrechamiento de
dad apreciable en la obstrucción al flujo aéreo en cortos la luz por fibrosis, hipertrofia del músculo liso, impac-
periodos separa al asma de la EPOC razón por la cual no tación mucosa y metaplasia de células caliciformes. El in-
se la incluye como tal dentro de este trastorno. Sin em- filtrado inflamatorio en la EPOC está constituido prin-
bargo, existe un cierto grupo de pacientes con historia cipalmente por linfocitos T citotóxicos (CD8+), y
de episodios de asma bronquial de mucho tiempo, no fu- afecta a las vías aéreas principales y las de pequeño cali-
madores y cuya evolución a lo largo de un año condu- bre, los septos alveolares y las arterias musculares. La
ce a una severa obstrucción fija al flujo aéreo, con exa- inflamación de la vía aérea en el asma bronquial es dis-
cerbaciones ocasionales. Sólo esta particular forma tinta de la de la EPOC, dado que está constituida por in-
evolutiva del asma, denominada asma crónica persis- filtrado eosinofílico y aumento de linfocitos T CD4+
tente, resulta en un cuadro clínico difícilmente distin- Asimismo, en el asma no existe afección del parénqui-

Figura 1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Diagrama de Venn (no proporcional)


ideado por Sinder

Bronquitis NO EPOC
Enfisema
crónica
1, 2 y 11 = con rasgos clínicos y/o radiológicos de bronquitis cró-
nica y/o enfisema, pero no presentan obstrucción del flujo aéreo
1 11 2
(determinado por la medida del FEV1).
9 = asma inequívoca definida como obstrucción de las vías aéreas
5 completamente reversible.
3 4 10 = con limitación aérea pero no EPOC: fibrosis quística y bron-
EPOC quiolitis obliterante.
8
6 7 EPOC
3, 4 y 5 = con obstrucción del flujo aéreo y bronquitis crónica y/o
enfisema.
9 10
Obstrucción 6, 7 y 8 = con obstrucción del flujo aéreo parcialmente reversible,
al flujo aéreo con tos productiva crónica, enfisema o ambos pero con dificultad
para diferenciar si tienen asma subyacente o han desarrollado hipe-
rreactividad bronquial como complicación de la bronquitis y/o
Asma enfisema.
1410 FARMACIA HOSPITALARIA
ma pulmonar. Los mediadores inflamatorios también dores desarrollan una EPOC clínicamente significati-
difieren entre el asma y la EPOC. En el asma, además de va.
otros factores quimiotácticos de eosinófilos, son cito- Los estudios longitudinales muestran que la fun-
cinas importantes la interleucina-4 (IL-4), mediadora ción ventilatoria normal de los no fumadores determi-
de la respuesta alérgica, y la interleucina-5 (IL-5), me- nada con la FEV1 se reduce en 25 a 30 ml/año siguien-
diadora en la inflamación eosinofílica. Por el contrario, do un patrón curvilíneo (que empieza hacia los 30
en la EPOC tienen importancia la presencia del factor de años), comparado con un descenso más abrupto en los
necrosis tumoral-a (TNF-a), la interleucina-8 (IL-8) y fumadores de hasta 60 ml/año. Esto supone que el in-
el leucotrieno B4, citocinas que participan la inflama- dividuo no fumador normalmente muestra un FEV1
ción neutrofílica. superior a 2 litros los 75 años. Sin embargo, los fumadores
En la EPOC se producen asimismo cambios es- de edad media que ya tienen una FEV1 baja, a media-
tructurales en los vasos pulmonares, que consisten en el dos de la séptima década de la vida su FEV1 es de 0,8 li-
engrosamiento de la capa íntima de las arterias muscu- tros, nivel en el que se empieza a producir la disnea con
lares. Estas lesiones pueden observarse en las fases ini- actividades de la vida diaria, un nivel que la mayor parte
ciales de la enfermedad y se asocian a disfunción endo- de las personas no alcanzan hasta los 90 años.
telial. El humo del tabaco es la principal causa El tabaquismo pasivo (exposición en ambientes ce-
patogénica rrados al humo del cigarro) puede producir irritación
ocular y sibilancias en asmáticos. La prevalencia de los sín-
3.1.2.2. Factores de riesgo tomas respiratorios y de la enfermedad aumentan y la
función pulmonar está ligeramente disminuida en los
Se resumen el la Tabla 6. El tabaco y la edad justifi- hijos de fumadores en comparación con los de no fu-
can >85% del riesgo de desarrollar una EPOC. Los fu- madores. Sin embargo, se desconoce si dichas observa-
madores muestran una mayor mortalidad por EPOC ciones influyen en el desarrollo de EPOC, aunque en
que los no fumadores, así como una mayor incidencia y cualquier caso se debe proteger a los niños de la expo-
prevalencia de tos productiva y otros síntomas respira- sición ambiental al humo.
torios; la obstrucción de la vía aérea demostrada me- Los grandes niveles de contaminación ambiental re-
diante espirometría depende de la dosis de tabaco. Por sultan perjudiciales para los pacientes con broncopatía o
razones que se desconocen sólo un 15% de los fuma- cardiopatía crónica. No se comprende bien la impor-
tancia de la contaminación ambiental en la génesis de la
EPOC, pero es pequeña comparada con el tabaco. La uti-
Tabla 6. Factores de riesgo en el desarrollo
lización de combustibles sólidos para cocinar y el ca-
de la EPOC.
lentamiento sin una ventilación adecuada pueden de-
terminar niveles más importantes de contaminación
Principales – Hábito tabáquico ambiental y generar una EPOC.
– Déficit de a1-antitripsina (Pi ZZ) Trabajar en un ambiente contaminado por humos de
– Polución laboral sustancias químicas transportados por el aire o polvos in-
activos biológicamente aumenta la prevalencia de obs-
Secundarios: – Atopia trucción crónica de la vía aérea, acelera la disminución del
(cofactores) – Hiperreactividad bronquial FEV1 y aumenta la mortalidad por EPOC. La interacción
– Alcohol entre el tabaquismo y la exposición a polvo peligroso,
– Heterocigoto MZ como sílice o polvo de algodón, aumenta todavía más la
incidencia de EPOC. Sin embargo, en todos los estu-
– Polución ambiental y doméstica
dios resulta más importante el tabaco que el riesgo ocu-
– Exposición pasiva al tabaco pacional.
– Factores familiares poco conoci- Las vías aéreas hiperreactivas, el estado atópico
dos (alérgico) o la hiperreactividad inespecífica de la vía aérea
– Edad, sexo y raza (que se suele determinar mediante la respuesta a la in-
– Nutrición halación de metacolina) pueden predisponer a los fu-
madores al desarrollo de una obstrucción de la vía aérea.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1411

Sin embargo, los estudios no han demostrado la rela- minio del enfisema basal en la radiografía de tórax debe
ción entre las manifestaciones de la EPOC en fumado- sugerir un defecto genético, igual que el asma no remi-
res sin asma y con niveles estándar de IgE, eosinofilia o tente en una persona <50 años o la cirrosis en una per-
reactividad en las pruebas cutáneas a los alergenos. En los sona sin factores de riesgo aparentes.
fumadores con EPOC, la hiperreactividad de la vía aé- El tamaño y la función del ventrículo izquierdo sue-
rea se correlaciona de forma inversa con FEV1 y predi- len ser normales en los pacientes con EPOC sin altera-
ce una mayor velocidad de disminución de la FEV1. Sin ciones cardiacas acompañantes. La fracción de eyección
embargo, no está claro si la hiperreactividad de la vía aé- del ventrículo derecho suele ser anómala, sobre todo
rea produce obstrucción al flujo de aire o se debe a la durante el ejercicio.
inflamación de las vías relacionada con el tabaco. Esta hi-
perreactividad inespecífica de las vías aéreas se produce Exploración funcional respiratoria(11)
La exploración de la función pulmonar en la
con más frecuencia en mujeres que en varones.
EPOC permite: a) establecer el diagnóstico de la enfer-
La deficiencia de α1-antitripsina en estado homoci-
medad; b) cuantificar su gravedad; c) monitorizar la
goto se suele asociar con enfisema y en menos casos
evolución de la función pulmonar y su respuesta tera-
con hepatopatía. La α1-antitripsina es una glucoproteí-
péutica, y d) valorar la gravedad de los episodios de agu-
na presente en los líquidos intracelulares y extracelulares
dización y su respuesta terapéutica.
de todo el organismo, incluidos los pulmones. Inhibe Existen numerosas pruebas de función pulmonar
varias proteasas séricas, sobre todo la elastasa de los que pueden utilizarse en pacientes con EPOC. Sin em-
neutrófilos. Se codifica por un gen del cromosoma 14. El bargo, desde un punto de vista clínico no todas ellas
fenotipo del inhibidor de la proteasa (PI*) viene deter- proporcionan información relevante. En la Tabla 7 se
minado por la expresión codominante de los alelos de recogen las más usuales, agrupadas en función de la re-
ambos padres. levancia de la información que proporcionan.
El gen de la α1-antitripsina es muy pleomorfo. Los
75 alelos identificados se clasifican en normales, defi-
Tabla 7. Exploración funcional respiratoria.
cientes, nulos (niveles séricos no detectables) y disfun-
cionales (niveles séricos normales de una α1-antitripsina
– Relevancia clínica alta
mal funcionante). Se observan alelos normales en un
90% de los pacientes de origen europeo con niveles de – Espirometría forzada
α1-antitripsina sérica normales, cuyo fenotipo es – Prueba broncodilatadora
PI*MM. Los valores normales de esta proteína en sue- – Gasometría arterial
ro son de 150 a 350 mg/dl (estándar comercial) o 20 a 48
– Relevancia clínica media
mmol (estándar verdadero del laboratorio).
Más de 95% de las personas con deficiencia grave de – Capacidad de difusión de monóxido
α1-antitripsina son homocigotos para el alelo Z de carbono (DLCO)
(PI*ZZ). La mayoría de ellos son de raza blanca y origen – Volúmenes pulmonares estáticos
noreuropeo. El alelo Z es poco frecuente en pacientes – Pruebas de esfuerzo
asiáticos y negros. – Oximetría nocturna/polisomnografía
– Función muscular respiratoria
3.1.2.3. Diagnóstico
– Relevancia clínica baja
La historia y la exploración física sugieren una posi- – Medición del flujo pico
ble EPOC. La radiología de tórax y las pruebas de fun- – Pruebas de broncoprovocación
ción pulmonar permiten establecer el diagnóstico. – Exámenes de pequeñas vías aéreas
En los pacientes con EPOC de inicio prematuro y – Estudio de distensibilidad
los no fumadores con EPOC se debe valorar la defi- – Estudio hemodinámico
ciencia de α1-antitripsina, que se diagnostica midiendo los – Respuesta ventilatoria a la hipoxia
niveles séricos de α1-antitripsina, y realizando poste-
y a la hipercapnia
riormente el fenotipo para confirmar (PI*). El predo-
1412 FARMACIA HOSPITALARIA
3.1.2.4. Clasificación de la EPOC Por este motivo, se considera de interés que en la ca-
racterización de la enfermedad también se tomen en
La reducción del flujo aéreo es la alteración fun- consideración las alteraciones del intercambio gaseoso,
cional dominante en la EPOC, por lo que las medi- la percepción de los síntomas, la capacidad de ejercicio
ciones espirométricas constituyen la herramienta y la presencia de alteraciones nutricionales. Es posible que
principal para establecer el diagnóstico de la enfer- en el futuro se utilice una clasificación multidominio de
medad, evaluar la gravedad y seguir el curso evolutivo. la EPOC que tenga en cuenta estas distintas facetas.
El valor FEV1, expresado como porcentaje del valor La tos y la expectoración, preferentemente matuti-
de referencia, es el mejor indicador de la gravedad de nas, la disnea progresiva son los síntomas más frecuen-
la obstrucción del flujo aéreo. La medición del FEV1 tes en la EPOC. También son comunes las infecciones
ofrece las siguientes ventajas: fácil realización, alta re- respiratorias recurrentes con aumento de síntomas, ha-
producibilidad y buena correlación con el pronósti- bitualmente durante el invierno. Esta sintomatología,
co de la enfermedad. sin embargo, es inespecífica y puede ocurrir en otras
Según la gravedad la enfermedad puede ser clasifi- enfermedades respiratorias.
cada en 4 estadios: el grado de severidad de la EPOC es- Las características del esputo pueden ser de utilidad
tá basado en el grado de obstrucción al flujo aéreo, co- clínica: cuando aumenta el volumen o la purulencia
mo se muestra en las siguientes líneas. puede significar exacerbación; un volumen de esputo
– Estadio 0: cuando el paciente presenta factores de superior a 30 ml en 24 h sugiere la presencia de bron-
riesgo con tos crónica y producción de esputo. La quiectasias; la expectoración hemoptoica obliga a des-
función pulmonar determinada mediante espirometría cartar otros diagnósticos, principalmente carcinoma
es normal. broncopulmonar.
– Estadio 1: EPOC leve caracterizada por obstrucción En los estadios precoces de la EPOC, la gasometría
leve al flujo aéreo: FEV1/FVC < 80% y FEV1>80% demuestra una hipoxemia leve o moderada sin hiper-
del teórico, y habitualmente aunque no necesario tos capnia. Cuando progresa la enfermedad, la hipoxemia se
y expectoración. agrava y aparece hipercapnia. La frecuencia de la hiper-
– Estadio 2: EPOC moderada caracterizada por obs- capnia aumenta cuando el FEV1 desciende por debajo
trucción moderada FEV1/FVC entre el 30% y el de 1 litro. Las alteraciones gasométricas empeoran en
80% del teórico y habitualmente progresión de los las exacerbaciones agudas y también durante el ejercicio
síntomas con disnea de esfuerzo. y el sueño. Aumenta la capacidad residual funcional y
– Estadio 3: EPOC grave caracterizada por un el volumen residual y disminuye la capacidad vital.
FEV1 <30% del teórico o la presencia de insufi- La disnea (conciencia de respiración difícil o des-
ciencia respiratoria o síntomas de cor pulmonale. proporcionada a la actividad desarrollada) constituye el
síntoma principal de la EPOC, aunque puede ser per-
La definición anatomopatológica del cor pulmo- cibida de forma desigual por pacientes diferentes con
nale es “hipertrofia del ventrículo derecho que resul- el mismo grado de limitación del flujo aéreo, especial-
ta de una enfermedad que afecta la función y la es- mente en los de mayor edad(12).
tructura de los pulmones, a excepción de cuando
estas alteraciones pulmonares son el resultado de una 3.1.2.5. Diferencias entre asma y EPOC
enfermedad que afecta primariamente el lado iz-
quierdo del corazón como sucede en las cardiopatías El asma y la EPOC son patologías complejas con
congénitas”. Aunque la pérdida del lecho capilar por el definiciones imprecisas, lo que hace difícil una compa-
enfisema puede contribuir a la hipertensión pulmo- ración morfológica. Sin embargo, existe evidencia de
nar en los pacientes con EPOC, la causa principal es la que en ambas patologías la inflamación está presente,
vasoconstricción hipóxica. aunque hay marcadas diferencias en términos de feno-
La definición de EPOC y su graduación sobre la tipo predominante y localización anatómico/mucosa, y
base exclusivamente de criterios espirométricos tienen de las consecuencias funcionales de tal inflamación. En
importantes limitaciones, dado que la reducción del flu- la Tabla 8 se extracta la comparación entre ambas pa-
jo aéreo es crónica y poco reversible con el tratamiento. tologías.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1413

3.1.3. Fibrosis quística ses que codifican el aminoácido que ocupa la posición
508, la fenilalanina. De esta forma se altera la estructu-
La fibrosis quística (FQ) es una de las enfermedades ra de la proteína RTFQ, dando lugar a un canal del clo-
infantiles hereditarias más común en la raza blanca. Se ro inadecuado.
considera a esta enfermedad la principal causa de en- Esta anomalía genética se traduce en una alteración
fermedad pulmonar crónica grave y, a su vez, la res- en el intercambio electrolítico de las glándulas secreto-
ponsable de la mayor parte de insuficiencias pancreáti- ras exocrinas. En condiciones normales, la apertura de
cas exocrinas en las primeras décadas de la vida. Sin los canales del cloro permite el paso de éste desde el ci-
embargo, los pacientes con FQ presentan en la actuali- toplasma hacia la luz. La apertura y cierre de estos canales
dad una mayor supervivencia debido a un diagnóstico está regulada por el AMP cíclico que, al parecer, no fun-
precoz, al uso eficiente de la fisioterapia respiratoria y a ciona correctamente en los pacientes con FQ. Simultá-
la aparición de nuevos tratamientos. neamente, la reabsorción de sodio desde la luz hacia el
Es una enfermedad recesiva en la que los heteroci- citoplasma de la célula está muy aumentada en estos pa-
gotos son portadores asintomáticos. El gen responsable cientes y, como el agua sigue al sodio, da lugar a secre-
de la FQ reside en el brazo largo del cromosoma 7 y ciones insuficientemente hidratadas, de elevada visco-
codifica una proteína de 1.480 aminoácidos llamada sidad y que terminan por obstruir los conductos del
«regulador transmembranario de la fibrosis quística» pulmón y el páncreas. De esta forma se favorece la co-
(RTFQ). La mutación más frecuente se conoce como lonización bacteriana pulmonar tan típica de esta en-
delta F508. Consiste en la deleción de tres pares de ba- fermedad así como la insuficiencia pancreática exocrina.

Tabla 8. Comparación entre asma y EPOC.

ASMA EPOC

Predisposición familiar Fuerte Débil


Tabaco como factor de riesgo Débil Fuerte
Prevalencia según la edad Cualquier edad Ancianos
Congestión/edema Presente Variable/fibrótico
Eosinófilos Aumentados Normales
Neutrófilos Normales Aumentados
Cociente de linfocitos CD4/CD8 4:1 1:4
Expresión genética de IL*-4 e IL*-5 Aumentada No aumentada
Obstrucción del flujo aéreo Variable Deterioro progresivo
(±componente irreversible) de la función pulmonar
Esputo Eosinofilia Macrófagos
Células metacromáticas Neutrófilos (agudización infecciosa)
Músculo liso bronquial Masa aumentada Masa aumentada
(vías aéreas grandes) (vías aéreas pequeñas)
Membraba basal reticular Engrosada homogeneamente e hialina Variable o normal
Glándulas bronquiales Masa aumentada (sin cambios en la Masa aumentada
histioquímica de la mucina) (aumento glucoproteína acídica)
Superficie del epitelio Fragilidad/pérdida Fragilidad indeterminada

* Interleucina
1414 FARMACIA HOSPITALARIA
La FQ puede presentar alteraciones en diferentes
Tabla 9. Grupos de clasificación diagnóstica de la
órganos. Aunque no todas las alteraciones tienen por
hipertensión.
qué aparecer en el mismo paciente, la patología bron-
copulmonar suele dominar el cuadro clínico, siendo las
– Hipertensión pulmonar arterial
infecciones respiratorias la causa fundamental de las
exacerbaciones sintomáticas en estos pacientes algunas – Hipertensión pulmonar primaria
veces con acompañamiento de hiperreactividad bron- esporádica, familiar)
quial. Las complicaciones pulmonares más frecuentes – Hipertensión pulmonar secundaria
son la obstrucción crónica al flujo aéreo, la hemoptisis (p.ej., infección VIH, fármacos)
y el neumotórax. – Hipertensión pulmonar venosa
Las infecciones mantenidas favorecen la aparición de (p. ej., cardiopatía, compresión mediastínica)
bronquiectasias, tan típicas de esta enfermedad. Una – Hipertensión pulmonar asociada
vez que aparecen, el deterioro se acelera, aumentando la
a enfermedades respiratorias (p. ej., EPOC)
frecuencia y la severidad de las exacerbaciones. Esto
– Hipertensión pulmonar debida a procesos
conduce a la insuficiencia respiratoria, el cor pulmona-
le y la muerte. tromboembólicos (p. ej., embolismo pulmonar)
– Hipertensión pulmonar por enfermedades
3.2. Trastornos de la circulación pulmonar(13) vasculares pulmonares (p.ej., sarcoidosis)
– Hemangiomatosis capilar pulmonar
3.2.1. Hipertensión pulmonar(14)

La hipertensión pulmonar se define como la exis- Su patogenia es compleja, y en ella concurren fac-
tencia de una presión media en la arteria pulmonar ma- tores genéticos y exógenos (fármacos, virus, tóxicos,
yor de 25 mmHg en reposo o de más de 30 mmHg du- etc.). En los últimos años se han producido avances im-
rante el ejercicio(15). portantes en el conocimiento de los procesos molecu-
Se han propuesto múltiples formas de clasificación lares que subyacen en los cambios complejos del vaso
de la hipertensión pulmonar. pulmonar.
En la reunión mundial sobre hipertensión pulmonar En la mayoría de los casos el síntoma inicial es la
realizada en Evian en septiembre de 1998 avalada por la disnea de esfuerzo. La angina de esfuerzo indica una li-
OMS, se propuso una clasificación descriptiva(19) (Tabla mitación intensa del gasto cardiaco. Aproximadamente
9). el 10% de los pacientes, normalmente mujeres, refie-
ren fenómeno de Raynaud, que se asocia a un peor
3.2.1.1. Hipertensión pulmonar primaria(17) pronóstico. La exploración física y los signos de hiper-
tensión pulmonar dependen de la gravedad del proceso.
La hipertensión pulmonar primaria es una enfer- El objetivo de las pruebas diagnósticas en los pa-
medad de carácter progresivo, más frecuente en muje- cientes con sospecha de hipertensión pulmonar prima-
res jóvenes y de mediana edad. ria es excluir causas secundarias y valorar su gravedad. El
Tradicionalmente se han descrito una serie de fac- test vasodilatador agudo, efectuado con adenosina,
tores asociados a un mayor riesgo de desarrollar hiper- prostaciclina u óxido nítrico inhalado, es imprescindi-
tensión pulmonar. (Tabla 10). El mecanismo exacto ble para la elección del tratamiento más adecuado. Una
por el que estos factores la producen no se ha dilucida- reducción significativa en la presión arterial pulmonar y
do completamente. un incremento en el gasto cardiaco predicen una res-
La hipertensión pulmonar primaria es una enfer- puesta favorable al tratamiento vasodilatador(18).
medad poco frecuente, un caso por millón de habitan-
tes/año, y de causa desconocida que cursa con afección 3.2.1.2. Hipertensión pulmonar
de los vasos pulmonares de pequeño calibre. Los ha- tromboembólica crónica
llazgos clínicos e histopatológicos de la forma familiar de
la hipertensión pulmonar primaria familiar son idénticos La hipertensión pulmonar tromboembólica cróni-
a los de la forma esporádica. ca ocurre en un pequeño porcentaje de los pacientes
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1415

Tabla 10. Enfermedades asociadas a la hipertensión pulmonar: evaluación del riesgo.

Enfermedad o circunstancia asociada Nivel de riesgo Ejemplo

Ingesta de fármacos y toxinas Establecido Fenfluramina


Muy probable Anfetaminas
Posible Cocaína
Improbable Tabaco
Condiciones clínicas y demográficas Establecido Sexo
Posible Embarazo
Improbable Obesidad
Enfermedades Establecido Infección VIH
Muy probable Hipertensión portal
Probable Enfermedad tiroidea

que presentan episodios de embolización pulmonar re- venosa, los tromboémbolos se enclavan en las ar-
currentes. terias pulmonares de ambos pulmones en un 65%
La historia clínica del paciente es, por lo general, de de los casos, del pulmón derecho en un 25% y del
escasa ayuda, los hallazgos de la exploración física son si- izquierdo en el 10%.
milares a los de otras formas de hipertensión pulmo- Otras causas frecuentes en este proceso son
nar. La gammagrafía pulmonar es la prueba que marca los émbolos de grasa tras las fracturas, y los de lí-
el punto a partir del cual el diagnóstico se orienta hacia quido amniótico. Estos émbolos obliteran la mi-
el origen tromboembólico de la enfermedad, si bien en crocirculación pulmonar dando lugar a un síndro-
la mayoría de los casos la gammagrafía pulmonar in- me de distrés respiratorio.
fraestima el grado de obstrucción real del árbol vascular. La embolia pulmonar aguda no es un proceso
La arteriografía pulmonar confirma definitivamente el estático y completamente irreversible. Los trom-
diagnóstico: además de delimitar la extensión de la en- bos empiezan a lisarse en cuanto llegan al pulmón,
fermedad y evaluar la accesibilidad quirúrgica de los lisis que, si no existe otro tipo de patología cardio-
trombos. vascular, se suele completar en algunas semanas e in-
cluso en pocos días. Las alteraciones fisiológicas
3.2.2. Embolia pulmonar disminuyen al mismo ritmo en que mejora la cir-
culación pulmonar. Sin embargo, no puede ob-
Se define con este término la impactación súbita de viarse que una embolia pulmonar masiva puede
un coágulo de sangre en una arteria pulmonar con la causar la muerte en horas e incluso en minutos, sin
consiguiente falta de aporte sanguíneo al parénquima necesidad de que se desarrolle un infarto.
pulmonar. La recidiva, en un periodo de meses o años, de
los episodios embólicos pueden determinar una
3.2.2.1. Etiología y patogenia obstrucción progresiva de la arteria pulmonar con
hipertensión pulmonar crónica, disnea progresiva y
En su forma de presentación mas frecuente, la cor pulmonale.
embolia pulmonar es consecuencia de un trombo
procedente de una vena de la pelvis o de las extre- 3.2.2.2. Síntomas y signos
midades inferiores. Frecuentemente los trombo-
émbolos se originan en la vena iliofemoral, mas Las manifestaciones clínicas de la embolia pul-
raramente en el muslo, en los brazos o en la aurícula monar son inespecíficas; su frecuencia e intensidad va-
o el ventrículo derechos. Una vez en la circulación rían en función del grado de oclusión vascular, del
1416 FARMACIA HOSPITALARIA
estado de las funciones cardiaca y pulmonar antes de 3.3. Enfermedades infecciosas
producirse la embolia y del desarrollo de un infarto
pulmonar. 3.3.1. Bronquitis aguda
Las manifestaciones de la embolia pulmonar sue-
La bronquitis aguda es una inflamación aguda tra-
len desarrollarse de forma abrupta y persisten varios dí- queobronquial, usualmente autolimitada y que cura
as, reduciéndose su intensidad en función de la velocidad completamente con recuperación de la función. Es un
de lisis del coágulo. En los pacientes con émbolos pe- proceso generalmente leve que puede agravarse en pa-
queños recidivantes crónicos, los síntomas y signos de cientes con una patología previa, como los cardiópatas
cor pulmonale se desarrollan de forma insidiosa y per- y broncópatas crónicos.
sisten durante meses o años.
La embolia sin infarto produce sensación de falta 3.3.1.1. Etiología
de aire, taquipnea, ansiedad e intranquilidad prominen-
tes. La hipertensión pulmonar, cuando es grave, puede La bronquitis infecciosa aguda suele presen-
determinar molestias subesternales, por distensión de tarse después de un resfriado común u otra infec-
la arteria pulmonar o, posiblemente, por isquemia mio- ción vírica de la nasofaringe, la garganta o el ár-
cárdica. Un número significativo de pacientes pueden bol traqueobronquial, que se sobreinfecta
presentar confusión, convulsiones o alteraciones neu- secundariamente por bacterias. Entre los virus
rológicas, reflejo de una isquemia cerebral secundaria. que pueden producir una bronquitis aguda se en-
La cianosis sólo se produce cuando la embolia pulmo- cuentran adenovirus, influenza A y B, virus sinci-
nar es masiva. tial respiratorio, rinovirus, etc. Mycoplasma pneu-
Los signos que pueden indicar infartación son tos, moniae, Bordetella pertussis y Chlamydia
hemoptisis, dolor torácico de tipo pleurítico, fiebre, evi- pneumoniae también son agentes habituales de la
dencias de consolidación pulmonar y el roce pleural. bronquitis infecciosa aguda, sobre todo en adultos
jóvenes.
3.2.2.3. Diagnóstico
3.3.1.2. Anatomía patológica y fisiopatología
El diagnóstico de embolia pulmonar con o sin in-
farto suele establecerse mediante procedimientos espe- El cambio más precoz es la hiperemia de la muco-
sa acompañada de descamación, edema, infiltración
ciales, de los cuales destacan la gammagrafía y la arte-
leucocitaria de la submucosa y producción de un exu-
riografía pulmonar. El diagnóstico diferencial de los
dado mucopurulento.
pacientes con embolia pulmonar masiva incluye el
Se alteran las funciones protectoras de los cilios
schok séptico, el infarto agudo de miocardio y el tapo-
bronquiales, de los fagocitos y de los linfáticos, de mo-
namiento cardiaco. Cuando se produce un infarto pul-
do que las bacterias pueden invadir los bronquios, es-
monar, el diagnóstico diferencial incluye la neumonía, las tériles en condiciones normales.
atelectasias, la insuficiencia cardiaca y la pericarditis. Cuando la tos no es capaz de eliminar las secrecio-
nes bronquiales, se puede producir obstrucción bronquial
3.2.2.4. Pronóstico por un mecanismo en que se suman las secreciones re-
tenidas, el edema de la pared bronquial y, en algunos ca-
La mortalidad después del proceso tromboem- sos, el espasmo de los músculos bronquiales.
bólico inicial varía en función de la extensión de la
embolia y de la situación cardiaca y pulmonar previa
3.3.1.3. Síntomas y signos
del paciente. El riesgo de que un paciente con una
función cardiopulmonar muy afectada muera tras Los síntomas de infección respiratoria alta, como
una embolia pulmonar significativa es alto. Sin em- coriza, escalofríos, fiebre, dolor muscular y dolor de gar-
bargo, cuando el paciente tiene previamente una ganta, suelen preceder a la bronquitis infecciosa aguda.
función cardiopulmonar normal es improbable que Una tos seca e improductiva en fases iniciales suele
fallezca, salvo si la oclusión es masiva. indicar el principio de una bronquitis. A las pocas ho-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1417

ras o días se empieza a eliminar esputo viscoso, primero (neumonía intersticial).


en pequeñas cantidades y, más tarde, de forma más
abundante y con aspecto mucopurulento. El esputo 3.3.2.1. Etiología
francamente purulento sugiere una infección bacteriana
añadida. Algunos pacientes refieren un dolor subester- Por encima de los 30 años, la causa más frecuente de
nal urente, que se agrava con la tos. neumonía son las bacterias, destacando Streptococcus
No es infrecuente que aparezca fiebre de 38 a pneumoniae como la más frecuente. Otros patógenos
39 ºC durante 3 a 5 días, tras la cual desaparecen los sín- son las bacterias anaerobias, Staphylococcus aureus,
tomas agudos, aunque persistiendo la tos durante algu- Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae, C.
nas semanas. Una fiebre sostenida es sugestiva de neu- psittaci, C. trachomatis, Moraxella o Branhamella ca-
monía. tarrhalis, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumo-
Los signos pulmonares son escasos en la bronquitis niae y otros bacilos gramnegativos. El Mycoplasma
aguda no complicada. Se pueden auscultar roncus agu- pneumoniae, un organismo parecido a una bacteria,
dos o graves aislados y ocasionales estertores húmedos afecta de forma especialmente frecuente a niños mayo-
o secos en las bases. Son frecuentes las sibilancias, so- res y adultos jóvenes, sobre todo en primavera. Los
bre todo después de la tos. Los signos localizados per- principales patógenos pulmonares en los lactantes y los
sistentes en la exploración torácica sugieren que se ha niños son los virus: el virus sincitial respiratorio, el virus
desarrollado una neumonía. parainfluenza y los influenza A y B. En adultos sanos
Las complicaciones graves suelen producirse sólo sólo son frecuentes las infecciones por influenza A y
en pacientes con una broncopatía crónica de base. En di- en menos ocasiones por influenza B. Otros gérmenes
chos pacientes, la bronquitis aguda puede originar graves implicados son Nocardia, Actinomyces, micobacterias
alteraciones gasométricas (insuficiencia respiratoria agu- y hongos.
da). Los principales mecanismos de contagio y disemi-
nación son la inhalación de gotas cuyo diámetro per-
3.3.1.4. Diagnóstico mita llegar al alveolo, la aspiración de secreciones de las
vías aéreas altas, la colonización por vía linfática o san-
El diagnóstico es usualmente clínico, basado en los guínea desde otros y la extensión directa a partir de una
signos y síntomas del paciente, pero es preciso realizar infección contigua.
una radiografía de tórax para descartar complicaciones Predisponen a la neumonía circunstancias como el
u otras enfermedades asociadas si los síntomas son gra- alcoholismo, la institucionalización, la insuficiencia car-
ves o prolongados. diaca, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, las
Se deben controlar los gases en sangre arterial edades extremas, la inmunodepresión y la alteración de
cuando exista una broncopatía crónica grave de base. la conciencia.
Cuando los pacientes no responden adecuada-
mente a los antibióticos o se integran en una población 3.3.2.2. Síntomas
de riesgo, por ejemplo un paciente en tratamiento in-
munodepresor, se debe realizar una tinción de Gram y En su forma más característica, la neumonía bac-
un cultivo del esputo para determinar el germen causal teriana, aparece un síndrome caracterizado por tos, fie-
y proporcionar un tratamiento etiológico específico. bre y expectoración abundante a lo largo de unos días y
que se acompaña en ocasiones de inflamación exudati-
3.3.2. Neumonía va de la pleura. La exploración física puede detectar ta-
quipnea y signos de consolidación, como estertores
Se denomina neumonía a la Infección aguda del con sonidos respiratorios bronquiales.
parénquima pulmonar que afecta a los espacios alveolares
y al tejido intersticial. Desde un punto de vista de su lo- 3.3.2.3. Diagnóstico
calización radiológica puede afectar todo un lóbulo
(neumonía lobar), un segmento del mismo (neumonía El diagnóstico se basa en una combinación de los
segmentaria o lobulillar), los alvéolos contiguos a un síntomas característicos de la neumonía combinados
bronquio (bronconeumonía) o el tejido intersticial con la imagen radiográfica de infiltración.
1418 FARMACIA HOSPITALARIA
En el 30-50% de los pacientes no se identifican llazgos frecuentes son náuseas, vómitos, malestar y
microbiológicamente los patógenos causales, a pe- mialgias. La tos, seca en estadios iniciales, suele ha-
sar de una clara impresión diagnóstica de neumonía cerse productiva y purulenta, con un esputo he-
bacteriana. El método, consagrado por la práctica, rrumbroso.
para detectar los patógenos bacterianos es el cultivo Entre las complicaciones graves y potencialmente
de esputo; sin embargo, estas muestras no conducen mortales destacan el síndrome de distrés respiratorio
sistemáticamente a resultados claros, ya que la flora del adulto y el shock séptico. Algunos pacientes des-
orofaríngea normal puede contaminarlas cuando arrollan derrame pleural, empiema, endocarditis, me-
atraviesan las vías respiratorias altas. Son mucho más ningitis y peritonitis. En otros se presentan procesos de
fiables las muestras obtenidas en zonas presunta- sobreinfección que, tras una mejoría temporal con el
mente estériles, como la sangre en pacientes con tratamiento, hacen reaparecer la fiebre y empeorar los in-
bacteriemia de origen neumónico, o en el derrame filtrados pulmonares.
pleural en los pacientes con empiema. Algunos Existen varias causas por las que una neumonía
agentes microbianos necesitan técnicas especiales de neumocócica, bien diagnosticada y correctamente
cultivo, tinciones especiales, estudios serológicos o tratada, no progresa adecuadamente. Entre estos
biopsias pulmonares para ser correctamente identi- factores deben valorarse una reacción farmacológica
ficados. adversa, sobreinfección, defensas inadecuadas del
huésped por enfermedades asociadas, falta de cum-
3.3.2.4. Neumonía neumocócica plimiento del tratamiento en enfermos ambulato-
rios, resistencia a antibióticos y complicaciones como
Es la neumonía causada por el Streptococcus empiema, que precisan drenaje.
pneumoniae agente causal identificado con mayor fre-
cuencia en las neumonías de origen bacteriano, parti-
3.3.2.5. Neumonía estafilocócica
cularmente en el ámbito extrahospitalario.
Desde un punto de vista epidemiológico, la neu- Existen varias “categorías” de pacientes con alto
monía neumocócica es esporádica, estacional (invier- riesgo de neumonía estafilocócica:
no) y afecta con más frecuencia a pacientes de edades ex-
tremas. Los estudios sobre la flora faríngea demuestran – Lactantes y los ancianos.
que del 5 al 25% de las personas sanas son portadoras de – Los pacientes hospitalizados y debilitados, sobre todo
neumococos, obteniendo las cifras más elevadas en in- los intubados, los inmunodeprimidos o los postqui-
vierno en los niños y en los padres con niños peque- rúrgicos.
ños. En función de los polisacáridos de la cápsula, se – Los niños y adultos jóvenes con fibrosis quística.
han identificado mas de 80 serotipos de neumococo. – Los pacientes con una sobreinfección bacteriana tras
El neumococo alcanza el pulmón por inhalación o una neumonía vírica.
aspiración. Prolifera en los bronquiolos, iniciando un – Los adictos a drogas por vía parenteral.
proceso inflamatorio en los espacios alveolares con ex-
travasación de un líquido rico en proteínas que se com- Aunque la neumonía estafilocócica suele ser fulmi-
porta como medio de cultivo y favorece la extensión de nante, en ocasiones la evolución de la enfermedad es
la infección hacia los alvéolos adyacentes, produciendo más insidiosa, a veces con neumonía o absceso pulmo-
la imagen típica de la neumonía lobar. nar crónicos.
Desde un punto de vista clínico, es característico
el comienzo súbito de la neumonía, con un único es- 3.3.2.6. Neumonía por gramnegativos
calofrío; la presencia de escalofríos persistentes debe
sugerir otro diagnóstico. Después de este escalofrío se Los bacilos gramnegativos causan la mayoría de las
presenta habitualmente fiebre, dolor al respirar en el neumonías intrahospitalarias. El patógeno más impor-
lado afectado, tos, expectoración y disnea. La tempe- tante es Klebsiella pneumoniae. Otros patógenos ha-
ratura sube con rapidez de 38 a 40,5 °C, el pulso sue- bituales son Pseudomonas aeruginosa, Escherichia co-
le alcanzar 100 a 140 latidos/min y las respiraciones se li, Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia marcescens
aceleran hasta 20 a 45 respiraciones/min. Otros ha- y Acinetobacter spp.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1419

El patógeno más frecuente en los pacientes con fi- mente las vías aéreas altas, son frecuentes los falsos po-
brosis quística, neutropenia, sida, y neumonía adquirida sitivos en cultivo.
en los servicios de medicina intensiva es Pseudomonas
aeruginosa. Las neumonías por gramnegativos se suelen 3.3.2.8. Neumonía por Legionella
producir en lactantes, ancianos, alcohólicos, pacientes
inmunodeprimidos y sobre todo en los neutropénicos. Al menos 19 especies de Legionella han sido im-
Los bacilos gramnegativos colonizan la orofaringe plicadas como agentes de neumonía en humanos, de
del paciente y, seguidamente, alcanzan el pulmón por las cuales la más frecuente es Legionella pneumo-
microaspiración de las secreciones de la vía aérea alta. phila.
La mayoría de los pacientes con infecciones pul- La legionelosis tiene un abanico de presentaciones
monares por K. pneumoniae u otros bacilos gramne- que van desde una seroconversión asintomática, pa-
gativos muestran una bronconeumonía similar a otras in- sando por un cuadro parecido a una gripe sin neumonía,
fecciones bacterianas, salvo por su mayor mortalidad. hasta la llamada “enfermedad del legionario”, la forma
Todos estos gérmenes, sobre todo K. pneumoniae y P. más grave y frecuente, que se caracteriza por neumo-
aeruginosa, pueden determinar la formación de absce- nía. Raramente, se desarrollan infecciones de tejidos
sos. blandos.
En un paciente con neumonía que pertenezca a Los brotes de Legionella suelen suceder en edi-
uno de los grupos de riesgo descritos antes, sobre todo ficios, sobre todo hospitales y hoteles, o en deter-
cuando exista neutropenia o la infección sea hospitala- minadas áreas geográficas en las que se contamina
ria, se debe sospechar infección por bacilos gramnega- el suministro del agua y se diseminan los organis-
tivos. La tinción de Gram del esputo muestra numero- mos en aerosoles a partir de los condensadores por
sos bacilos gramnegativos, aunque resulta imposible evaporación del aire acondicionado o por contami-
distinguir las distintas especies y géneros. El principal nación en las duchas.
problema de los cultivos lo representan los falsos posi-
tivos, debido al crecimiento de los gérmenes que colo- 3.3.2.9. Neumonía por Mycoplasma
nizan las vías aéreas altas, sobre todo en pacientes tra-
tados con anterioridad con antibióticos. La positividad Uno de los patógenos más frecuentes en las in-
de los hemocultivos y los cultivos de líquido pleural o as- fecciones pulmonares en niños y adultos jóvenes es
pirado transtraqueal obtenidos antes del tratamiento se Mycoplasma pneumoniae. Este microorganismo se
considera diagnóstica. propaga persona-persona en escuelas, cuarteles y en
el seno de las familias, dando lugar a la neumonía atí-
3.3.2.7. Neumonía por Haemophilus influenzae pica.
La enfermedad habitualmente es leve y se produce
El hemófilo es un agente etiológico relativamente una recuperación espontánea. Sin embargo, algunos
frecuente de neumonía bacteriana. Las cepas que con- pacientes presentan una neumonía grave que en oca-
tienen la cápsula de polisacáridos tipo b (Hib) son las siones determina un síndrome de distrés respiratorio.
más virulentas y las que con más probabilidad producen Las complicaciones extrapulmonares son frecuentes e in-
enfermedades graves, incluidas la meningitis, la epiglo- cluyen anemia hemolítica, complicaciones tromboem-
titis y la neumonía bacteriana. bólicas y meningoencefalitis.
La neumonía por Hib suele afectar a niños. La ma-
yor parte de los casos están precedidos por una coriza y 3.3.2.10. Neumonía vírica
se observan frecuentemente derrames pleurales preco-
ces. No se producen con frecuencia bacteriemia ni em- En lactantes y niños, el virus sincitial respiratorio,
piema. La mayor parte de los adultos desarrollan infec- el virus parainfluenza y los virus influenza A y B son
ciones por cepas no encapsuladas, en forma de una agentes etiológicos en bronquitis y neumonías. En los an-
bronconeumonía parecida a otras infecciones bacteria- cianos destacan los virus influenza, parainfluenza y sin-
nas. citial respiratorio. Los pacientes con alteraciones de la
La tinción Gram del esputo muestra cocobacilos inmunidad celular suelen desarrollar infecciones por ci-
gramnegativos pequeños. Dado que coloniza habitual- tomegalovirus.
1420 FARMACIA HOSPITALARIA
Los virus invaden el epitelio bronquiolar, produ- 3.3.2.13. Neumonía por aspiración
ciendo una bronquiolitis. Esta infección se extiende ha-
cia los alvéolos y el área intersticial del tejido pulmonar, Este tipo de neumonía es la consecuencia de la en-
causando una neumonía. Las áreas infectadas, congestivas trada anómala de líquidos, partículas o secreciones al
y hemorrágicas, muestran una intensa reacción infla- interior del tracto respiratorio inferior, en unas condi-
matoria con infiltración por mononucleares. Los alvéo- ciones clínicas que impiden su normal eliminación. En
los se cargan de fibrina, mononucleares y neutrófilos. función de la naturaleza del inóculo podemos encon-
Las infecciones víricas del tracto respiratorio infe- trar tres cuadros clínicos:
rior puede cursar como bronquitis, bronquiolitis o neu-
monía. La mayoría de pacientes refieren cefalea, fiebre, – La neumonitis química, que se produce cuando el
mialgias y tos con esputos mucopurulentos. material aspirado es un tóxico directo para los pul-
La imposibilidad de recuperar un patógeno bacte- mones. La forma más frecuente es la neumonitis por
riano responsable, la observación de un número escaso ácido tras la aspiración del jugo gástrico. Esta forma de
de bacterias y la presencia de monocitos en el esputo, neumonitis puede recuperarse rápidamente, o bien
permiten establecer un diagnóstico de sospecha de neu- producir un síndrome de distrés respiratorio o so-
monía vírica. Es conocida la dificultad para identificar breinfectarse.
los virus, pero también está muy acreditada la impor- – La forma más frecuente de neumonía por aspiración
tancia de hacerlo, sobre todo si los virus son susceptibles es la infección bacteriana de las vías áereas inferiores a
de tratamientos. partir de las bacterias anaerobias que colonizan la
orofaringe. Suele cursar con tos, fiebre y esputo pu-
rulento. La imagen radiológica del tórax mostrará un
3.3.2.10. Neumonía por Pneumocistis
infiltrado en los segmentos pulmonares en declive, en
El Pneumocistis carinii produce enfermedad sólo función de la posición del paciente durante la aspira-
cuando las defensas del paciente están alteradas, espe- ción. Al estar implicadas bacterias anaerobias, las se-
cialmente cuando la inmunidad mediada por células se cuelas frecuentes son la necrosis pulmonar con for-
encuentra afectada, tal y como ocurre en los pacientes mación de un absceso pulmonar y el empiema.
afectados por neoplasias hematológicas y sida. – La obstrucción mecánica de las vías respiratorias in-
feriores, muy frecuente en niños, debido a la aspira-
3.3.2.11. Neumonía en inmunodeprimidos ción de líquidos o partículas.

Resulta, en cierto modo, posible predecir el patóge- 3.3.3. Abceso pulmonar


no posible en función de la deficiencia inmunitaria del pa-
ciente, de las alteraciones radiológicas y de los síntomas Colección purulenta consecuencia de una necrosis
clínicos. Así por ejemplo, los microorganismos más fre- del parénquima pulmonar, lo que permite la evacuación
cuentes en el diabético son el estafilococo y los bacilos del material purulento y la formación de una cavidad
gramnegativos mientras que en el mieloma múltiple se- con paredes propias, nivel hidroaéreo y neumonitis cir-
ría el neumococo y el hemófilo. Algunos patrones ra- cundante.
diológicos característicos permiten orientar el diagnós-
tico, así un proceso localizado con consolidación suele 3.3.3.1. Etiología y anatomía patológica
sugerir infección bacteriana, un patrón intersticial difu-
so sugiere una infección viral, las lesiones nodulares di- La aspiración de material infectado de las vías aé-
fusas hacen pensar en hongos o tumores, las imágenes reas altas en pacientes inconscientes o con alteración
cavitarias sugieren micobacterias. En los pacientes con si- de la conciencia por alcohol, otras drogas, enfermedades
da una neumonía bilateral se suele deber a Pneumocis- del SNC, etc., es la causa más habitual de los abscesos
tis carinii. La velocidad de progresión de la enfermedad pulmonares. Las bacterias responsables de los abscesos
también resulta. Así, en los pacientes con síntomas agu- pulmonares correlacionan con la correspondiente flora
dos cabe sospechar de infección bacteriana, mientras orofaríngea, sobre todo anaerobios y con menos fre-
que una presentación subaguda o crónica sugiere una cuencia bacterias aerobias u hongos.
infección fúngica, micobacteriana o por virus. El absceso puede romperse liberando su contenido
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1421

en la luz bronquial. A partir de aquí se produce la ex- por vía linfática o hemática al resto del organismo y,
pectoración al exterior de su contenido, dejando una bien producir lesiones destructivas inmediatamente
cavidad llena de líquido y aire. Cuando la rotura tiene después de la colonización, o bien permanecer latente
lugar hacia la cavidad pleural, se produce un empiema. dentro de las células durante largos periodos de tiem-
La rotura hacia el bronquio de un absceso de gran ta- po, años o incluso décadas.
maño, y también los procedimientos intervencionistas de
drenaje, pueden ocasionar una diseminación masiva de 3.3.4.1. Etiología
pus con neumonía masiva y un cuadro clínico que re-
cuerda al síndrome de distrés respiratorio. A partir de una persona infectada por Micobacte-
rium tuberculosis, es decir en cuyo esputo existen gér-
3.3.3.2. Síntomas y signos menes viables, puede producirse, con la tos o la respi-
ración, la dispersión de gotículas cargadas del bacilo y que
Inicialmente, el cuadro clínico es agudo, con sínto- pueden flotar en el aire durante varias horas, aumen-
mas correspondientes a una neumonía, con malestar, tando así la probabilidad de contagio que, en los países
anorexia, tos productiva, sudoración y fiebre superior desarrollados se produce casi exclusivamente por inha-
a 39 °C. La presencia del absceso puede pasar hasta que lación de microorganismos dispersados de este modo.
se abre hacia un bronquio, momento en el que se ex- Con carácter orientativo, y como medida de la im-
pectoran grandes cantidades de esputo purulento, pú- portancia actual de esta infección, se considera que un
trido (anaerobios) o no, en horas o días. El dolor pleu- tercio de la población mundial está infectada por el ba-
ral indica, cuando aparece, afectación pleural. cilo de la tuberculosis y que cada año continúan apare-
Los signos físicos incluyen una zona de matidez pe- ciendo cerca de 10 millones de nuevos casos de enfer-
queña, que indica una consolidación neumónica locali- medad. Por otro lado, la incidencia de TB ha
zada, y supresión del murmullo vesicular. aumentado de forma alarmante entre las personas con
infección por VIH, sobre todo entre los usuarios de
3.3.3.3. Diagnóstico drogas por vía parenteral. Las alteraciones inmunoló-
gicas que acompañan al sida facilitan la rápida progresión
El diagnóstico de sospecha de absceso pulmonar de infección a enfermedad, dificultando la erradicación
se efectúa a partir de la semiología descrita, apoyada en de la enfermedad incluso en países desarrollados.
las imágenes radiológicas. Inicialmente, las radiografías
de tórax muestran consolidación lobular o segmenta- 3.3.4.2. Patogenia
ria; después de la rotura del absceso hacia el bronquio, se
observa una cavidad con un nivel líquido. La tuberculosis presenta distintas fases. La in-
Se debe analizar el esputo mediante extensio- fección primaria o primoinfección tuberculosa,
nes y cultivos para bacterias, hongos y micobacterias. suele ser asintomática, aunque produce modifica-
Dado que el esputo expectorado puede estar con- ciones inmunológicas en el huésped que hacen po-
taminado por la flora orofaríngea, en ocasiones de- sitiva la prueba cutánea con tuberculina, facilitan-
be obtenerse muestra mediante aspiración transtra- do su identificación. Sólo en un pequeño
queal, aspiración transtorácica o fibrobroncoscopia porcentaje de casos puede hablarse de una verda-
con cepillo protegido. dera tuberculosis primaria con sintomatología clí-
nica. Aunque esta primoinfección evoluciona nor-
3.3.4. Tuberculosis malmente hacia la curación, quedan focos distantes
al inicial con bacilos vivos, dando lugar a una fase de
La tuberculosis es una infección crónica producida infección latente con gérmenes capaces de producir,
por Mycobacterium tuberculosis y, en raras ocasiones, entre 1 y 2 años después de la infección inicial, pe-
por Mycobacterium bovis y Mycobacterium africanum. ro incluso décadas mas tarde, una verdadera enfer-
Suele contagiarse por inhalación, en ocasiones por in- medad tuberculosa, la tuberculosis de reactivación
gestión y excepcionalmente por inoculación cutánea. del adulto. Esta reactivación también puede tener
Desde el pulmón puede extenderse de forma directa, lugar de forma oportunista, cuando el paciente des-
por diseminación broncógena, o bien ser transportado arrolla diabetes mellitus, durante periodos de estrés,
1422 FARMACIA HOSPITALARIA
después del tratamiento con corticosteroides u la mayoría de los bacilos tuberculosos inhalados. Estas
otros inmunosupresores y en especial después de la adenopatías, al aumentar de tamaño, pueden producir
infección por VIH. atelectasia lobar, que en general cede sin complicaciones
La tuberculosis clínica puede desarrollarse sobre conforme el tratamiento ejerce su efecto. La infección no
cualquier órgano (riñones, huesos largos, vértebras, tratada puede progresar hacia tuberculosis miliar, me-
ganglios linfáticos, etc.), aunque su asentamiento más ningitis tuberculosa o cavitación pulmonar.
frecuente es el área apical de los pulmones. La infección La evolución de la tuberculosis pulmonar depende
inicial deja cicatrices nodulares en el vértice de uno o de diversos factores, como tamaño del inóculo, viru-
ambos pulmones que constituyen la fuente más común lencia del bacilo, capacidad defensiva del huésped, etc. Su
de tuberculosis activa posterior. curso puede variar desde un proceso fulminante hasta
La enfermedad reactivada a partir de los nódulos una enfermedad fibrosa crónica sin síntomas obvios ni
cicatriciales de uno o ambos vértices pulmonares se hallazgo de bacilos ácido alcohol-resistentes en el es-
puede extender por los bronquios hacia otras partes del puto y cuyo diagnóstico, por tanto, no se efectúa, me-
pulmón. La reactivación puede ocurrir en cualquier diante cultivo o biopsia, hasta varios meses después de
momento, pero lo más habitual es que concurra con la infección, cuando otras alternativas diagnósticas ya
otro proceso patológico que facilite la enfermedad. En se han descartado, tiempo durante el cual el paciente se
el individuo inmunocompetente, con prueba de tuber- mantiene contagioso.
culina positiva, la reexposición al bacilo tuberculosos En los ancianos, una tuberculosis latente durante
no suele conducir a una nueva enfermedad, ya que la mucho tiempo puede reactivarse en el pulmón, por
inmunidad mediada por linfocitos T controla la infección ejemplo cuando la infección de un antiguo ganglio cal-
de forma rápida y completa. En este tipo de paciente, con cificado se reactiva y provoca fuga de material caseoso
unas defensas inmunitarias adecuadas, incluso grandes hacia un bronquio; pero este fenómeno también puede
lesiones cavitarias curan con un cumplimiento correcto producirse en el encéfalo, el riñón, los huesos largos, las
del tratamiento farmacológico, que debe ser intensivo y vértebras, los ganglios linfáticos o en cualquier otro lu-
prolongado. La enfermedad, mucho más agresiva en gar primariamente infectado por los bacilos en épocas
pacientes inmunodeprimidos, puede incluso conducir a anteriores de la vida.
la muerte en un intervalo corto de tiempo tras la apari- La pleuritis tuberculosa resulta de la rotura de algu-
ción de los primeros síntomas, sobre en ausencia de un na pequeña lesión que libera material caseoso en el es-
tratamiento correcto e intensivo. pacio pleural. El empiema tuberculoso está causado
por una contaminación más masiva del espacio pleural,
3.3.4.3. Síntomas y signos debida a rotura de una lesión tuberculosa grande.

Los síntomas de la tuberculosis son difusos y po- 3.3.4.4. Diagnóstico


co intensos, con una sensación de malestar general y
tos, que el paciente puede atribuir al hábito tabáquico El estudio detenido de las radiografías de tórax
o a otro proceso respiratorio banal. La tos se acompaña permite muchas veces sospechar una tuberculosis.
de expectoración inicialmente de escasa, con esputos Característicamente, un infiltrado multinodular por
amarillo-verdosos y que se hace más abundante con- encima o por debajo de la clavícula en la radiografía
forme progresa la enfermedad. de un adulto sugiere reactivación de una antigua in-
La presencia de disnea hace sospechar de un neu- fección tuberculosa. En las infecciones recientes de
motórax espontáneo o una reacción inflamatoria in- los jóvenes, el infiltrado se localiza habitualmente en
tensa de la pleura frente a pequeñas cantidades de ma- las regiones media e inferior del pulmón, mejor ven-
terial caseoso procedente de un foco superficial. La tiladas, y puede acompañarse de un derrame pleural
hemoptisis no suele aparecer hasta fases avanzadas de la exudativo.
tuberculosis pulmonar. El hallazgo de bacilos ácido-alcohol resistentes en la
En los niños, uno de los hallazgos frecuentes son extensión de esputo constituye una fuerte evidencia
las adenopatías hiliares consecuencia del drenaje linfático presuntiva de tuberculosis, aunque el diagnóstico defi-
desde lesiones asentadas en áreas bien ventiladas de los nitivo exige identificación de Mycobacterium tubercu-
pulmones, lóbulos inferiores y medio, a las que acceden losis mediante cultivo, cuyos resultados pueden tardar va-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1423

rias semanas. cluso con un resultado negativo a la prueba. Una


La prueba de Mantoux es un complemento nueva prueba, espaciada 7 días de la primera, pue-
esencial para el diagnóstico. Esta reacción consis- de detectar la capacidad de respuesta, que fue es-
te en poner en contacto al individuo en estudio timulada por la prueba anterior, y el resultado de es-
con un extracto de bacilo tuberculoso, con la fina- ta segunda prueba será positivo. Este fenómeno,
lidad de detectar su sensibilización a la infección más frecuente a medida que aumenta la edad de
tuberculosa. Actualmente, todas las tuberculinas los individuos, es motivo de importantes distor-
que se utilizan son del tipo PPD (del inglés purified siones en el cálculo de la incidencia de la infec-
protein derivative), pero con diferencias cuanti y ción, cuando se interpretan como conversores de
cualitativas. En España se recomienda emplear la
la reacción tuberculínica a individuos que no han
tuberculina PPD RT23 con Tween 80. Una dosis de
estado infectados por el bacilo de la tuberculosis.
2 UT en 0,1 ml de esta tuberculina es bioequiva-
lente a la dosis de 5 UT de tuberculina PPD-S en
0,1 ml, que sirve de patrón internacional. La do- 3.3.4.5. Infecciones micobacterianas
sis estándar se inyecta por vía intradérmica en la
Ciertas micobacterias distintas del bacilo tuber-
cara ventral del antebrazo. Si la técnica ha sido co-
rrecta, aparecerá en el sitio de la inyección una pá- culoso y que se encuentran con frecuencia en el
pula que desaparece en pocos minutos. La sensi- medio ambiente, pueden causar infecciones en los
bilización del individuo se manifiesta por una humanos. Puesto que estos bacilos son menos vi-
reacción de inmunidad celular, que produce una rulentos que Mycobacterium tuberculosis, es nece-
zona de induración en el sitio de la inyección, que saria la presencia de trastornos en las defensas del
ha de comprobarse a las 48 h. En España se con- huésped para que se produzca enfermedad. El
sidera que la reacción ha sido positiva cuando apa- complejo Mycobacterium avium- Mycobacterium
rece una induración mayor o igual a 5 mm. En los intracellulare causa la mayoría de estos cuadros. Los
vacunados con BCG, el límite de positividad se ha pulmones constituyen la localización más común,
establecido en 15 mm. Se considera un signo se- aunque también se producen algunos casos en gan-
guro de infección por el bacilo de Koch la presen- glios linfáticos, huesos, articulaciones, piel y heri-
cia de vesículas o necrosis en la zona inflamada o das. La enfermedad diseminada por el complejo
bien una zona indurada mayor de 15 mm. Los pa- Mycobacterium avium-Mycobacterium intracellu-
cientes con mal estado general, por ejemplo por lare está adquiriendo importancia en pacientes con
una tuberculosis aguda grave, pueden mostrar un sida.
falso negativo a la tuberculina, por la presencia de
anticuerpos neutralizantes o debido a que se mo-
3.4. Insuficiencia respiratoria
vilizan tantas células T hacia la lesión, que quedan
demasiado pocas para producir una reacción cu- Es una alteración del intercambio de gases en-
tánea significativa. La prueba también puede ser tre el aire ambiental y la sangre circulante, que pue-
negativa en pacientes con infección por VIH, sobre
de deberse a alteraciones en el intercambio de gases
todo si el recuento de células CD4+ es muy bajo.
intrapulmonar o en la entrada o salida de aire al
Otras circunstancias responsables de falsos nega-
pulmón. Las alteraciones en el intercambio gaseo-
tivos son otras infecciones víricas o bacterianas, la
vacunación reciente con virus vivos, el tratamien- so determinan principalmente hipoxemia. El pro-
to con glucocorticoides u otros fármacos inmu- ceso de entrada y salida de aire a los pulmones
nosupresores, la sarcoidosis, las neoplasias linfo- puede resultar inadecuado, lo que determina prin-
proliferativas, las edades extremas, la desnutrición cipalmente hipercapnia. Las alteraciones de la di-
y otras enfermedades debilitantes. Algunos indi- fusión se producen por alteraciones en la separa-
viduos, por ejemplo con contacto ambiental con ción física del gas y la sangre, como en las
micobacterias o vacunados con BCG, con el neumopatías intersticiales difusas, o por acorta-
transcurso del tiempo pueden presentar una capa- miento del tiempo de tránsito de los hematíes por
cidad disminuida de respuesta a la tuberculina, in- los capilares.
1424 FARMACIA HOSPITALARIA
3.4.1. Etiología desde cambios leves de la personalidad y cefalea a con-
fusión marcada y narcosis. La hipercapnia también oca-
La insuficiencia respiratoria, que produce hipoxe- siona vasodilatación cerebral y aumento de la presión
mia y/o hipercapnia, se puede deber a la obstrucción del LCR, un grave problema en los pacientes con trau-
de la vía aérea, a la disfunción del parénquima pulmonar, matismos craneales agudos.
pero no de las vías aéreas, y a la ineficacia de la ventila-
ción. Para que la ventilación sea eficaz, los músculos
3.4.3. Diagnóstico
respiratorios tienen que generar una presión pleural ne-
gativa que actúe de forma coordinada sobre la parrilla La determinación de gases en sangre (PaO2, Pa-
costal. La insuficiencia ventilatoria puede deberse a una CO2 y pH) es el instrumento fundamental para diag-
disfunción primaria de los centros respiratorios del nosticar y determinar la gravedad de la insuficiencia res-
SNC, a disfunción neuromuscular o a alteraciones de piratoria. La intensidad de las excursiones ventilatorias
la pared torácica. se valoran de forma más práctica determinando los sig-
nos de distrés en el paciente: frecuencia respiratoria, uso
3.4.2. Fisiopatología, signos y síntomas de los músculos ventilatorios accesorios, movimiento
paradójico del abdomen y valorando la PaCO2 en rela-
Los mecanismos fisiopatológicos responsables de la
ción con las necesidades de ventilación minuto espiradas.
insuficiencia respiratoria son: disminución en la presión
inspiratoria de oxígeno; hipoventilación; desequilibrio
de la relación ventilación/perfusión; shunt derecha-iz- 3.4.4. Insuficiencia respiratoria aguda(19, 20)
quierda; y alteración de la difusión.
Cuando en un corto periodo de tiempo se presenta
Los síntomas y signos clínicos de la insuficiencia
una situación de incapacidad del aparto respiratorio pa-
respiratoria son inespecíficos y no muestran gran in-
ra mantener la PaO2 por encima de 60 mmHg y/o una
tensidad aunque sean graves la hipoxemia, la hipercap-
PaCO2 por debajo de 45 mmHg, hablamos de insufi-
nia y la acidosis. Los signos físicos principales son el uso
ciencia respiratoria aguda. La insuficiencia respiratoria
de la musculatura respiratoria accesoria, la taquipnea, la
aguda suele presentarse en pacientes previamente sanos
taquicardia, los patrones respiratorios irregulares y el
movimiento paradójico del abdomen. y su ejemplo más representativo lo constituye el síndro-
La hipoxemia aguda puede determinar arritmias me de distrés respiratorio del adulto en el que una amplia
cardiacas, coma, alteración de la consciencia y confu- variedad de enfermedades extrapulmonares o intrapul-
sión. La reducción crónica de la PaO2 puede determinar monares causan alteraciones de la permeabilidad capilar
un aumento en la resistencia arteriolar pulmonar y de pulmonar.
la resistencia vascular que acaba produciendo una hi- Para determinar si se trata de una insuficiencia res-
pertensión pulmonar, con hipertrofia del ventrículo de- piratoria aguda es necesario apoyarse en la historia clínica
recho, cor pulmonale e insuficiencia cardiaca derecha. y en la exploración física (enfermedades previas, historia
La hipercapnia produce incrementos rápidos en la sugerente de enfermedad pulmonar crónica, nivel de
PaCO2 mucho más deprisa que los incrementos com- tolerancia a la hipoxemia y a la hipercapnia, etc.), en cri-
pensadores en las bases tampón extracelulares, dando lu- terios gasométricos (en la insuficiencia respiratoria agu-
gar a acidosis que, cuando es grave (pH < 7,3), contri- da hipercápnica hay acidosis respiratoria no compen-
buye a la vasoconstricción arteriolar pulmonar, con sada), electrocardiográficos, analíticos (poliglobulia),
dilatación vascular sistémica, menor contractilidad mio- radiológicos, etc. Cuando no es posible diferenciar la si-
cárdica, hiperpotasemia, hipotensión y riesgo de arritmias. tuación, debe interpretarse como IRA hasta ulterior
La disminución aguda en el pH aumenta por vía neu- evaluación.
rógena el ritmo respiratorio pero, con el tiempo, la ca- Es importante diferenciar si la insuficiencia respira-
pacidad de tamponamiento del SNC aumenta, consi- toria aguda es hipercápnica o no hipercápnica. La insu-
guiendo reducir el pH cerebral y por tanto el ritmo ficiencia respiratoria aguda hipercápnica implica elevación
ventilatorio. Los efectos de una hipercapnia aguda, que de la PaCO2 y disminución de la PaO2; la insuficiencia res-
se toleran mucho peor que los de la hipercapnia cróni- piratoria aguda no hipercápnica cursa con PaCO2 nor-
ca, pueden producir alteraciones sensoriales que van mal o disminuida.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1425

3.4.5. Insuficiencia respiratoria crónica(21) 3.5.1. Etiología

La insuficiencia respiratoria crónica implica la exis- Se trata de un síndrome precipitado por diversos
tencia de una enfermedad previa, suficientemente pro- procesos agudos que lesionan de forma directa (aspi-
longada para que el organismo ponga en marcha una ración, inhalación de tóxicos, etc.) o indirecta (sepsis,
serie de mecanismos compensatorios hasta el punto de politransfusión, etc.) el pulmón(23).
hacer compatible esta situación con una calidad de vida
prácticamente normal. En muchas ocasiones, los pa- 3.5.2. Fisiopatología
cientes refieren una sintomatología mínima e, incluso, la
exploración física puede ser normal. Sólo las determi- El pulmón en el síndrome de distrés respiratorio es
naciones de los gases en sangre arterial pondrán de ma- uno más de los órganos involucrados en el síndrome
nifiesto la existencia de esta patología, revelando una de disfunción multiorgánica, resultado de un síndrome
hipoxemia arterial con PaO2 inferior a 60 mmHg, con o de respuesta inflamatoria sistémica.
sin hipercapnia (PaCO2 superior a 45 mmHg). Cuando se lesionan los capilares pulmonares y el
Como consecuencia de la insuficiencia respiratoria epitelio alveolar, se produce una extravasación de sangre
crónica pueden originarse alteraciones analíticas y me- y plasma hacia los espacios intersticial y alveolar. El dé-
tabólicas secundarias o compensatorias como son po- ficit de surfactante, consecuencia del daño producido a
liglobulia y elevación del hematocrito; elevación del bi- los neumocitos y del propio edema pulmonar, conduce
carbonato sérico; incremento de la resistencia vascular a la aparición de atelectasias. La lesión no es homogénea
pulmonar; hipertensión pulmonar secundaria; y au- y afecta de manera predominante a las zonas declives
mento de los niveles intraeritrocitarios de 2-3 difosfo- del pulmón. En 2 ó 3 días se produce inflamación in-
glicerato. Estos parámetros pueden ayudar a diferen- tersticial y broncoalveolar con proliferación de las cé-
ciar la insuficiencia respiratoria crónica de la aguda. lulas epiteliales e intersticiales. Se acumula con rapidez co-
Ejemplos representativos de insuficiencia respira- lágeno, produciendo una fibrosis intersticial grave en 2
toria crónica son la enfermedad pulmonar obstructiva ó 3 semanas. Estos cambios patológicos originan una re-
crónica y las diversas enfermedades pulmonares difu- ducción de la distensibilidad pulmonar, debido a ede-
sas intersticiales, en las que la historia natural de la in- ma pulmonar, déficit de surfactante y colapso alveolar;
suficiencia respiratoria se desarrolla en el curso de varios menor capacidad residual funcional; alteraciones en la re-
años. Existen diferentes factores capaces de descom- lación ventilación/perfusión; aumento del espacio
pensar la frágil situación de equilibrio que presentan es- muerto respiratorio; hipoxemia grave, debida funda-
tos enfermos. Entre ellos destacan las infecciones res- mentalmente a trastornos de ventilación/perfusión y al
piratorias, la insuficiencia cardiaca, el embolismo shunt intrapulmonar e hipertensión pulmonar. La hi-
pulmonar, el neumotórax, traumatismos torácicos, la pertensión pulmonar puede deberse a vasoconstric-
fiebre, la anemia, el uso de medicamentos depresores ción, hipoxia alveolar, incremento de mediadores vaso-
del centro respiratorio, dietas hipercalóricas, factores constrictores (tromboxano), disminución de
ambientales, etc. En estos casos, los pacientes refieren un mediadores vasodilatadores (óxido nítrico) y a factores
aumento de su disnea habitual y, frecuentemente, cam- mecánicos.
bios en las características de la tos y del esputo. La ga-
sometría arterial suele mostrar un deterioro respecto a la 3.5.3. Signos, síntomas y diagnóstico
basal y en los casos más graves, acidosis respiratoria o
mixta. El síndrome de distrés respiratorio suele des-
arrollarse1 o días después de que se establezca la le-
3.5. Distrés respiratorio del adulto(22) sión inicial. En principio, aparece disnea, acompa-
ñada de una respiración rápida y superficial. La piel
El distrés respiratorio del adulto es un tipo de insu- puede aparecer cianótica y no mejora al administrar
ficiencia respiratoria causada por diversas lesiones pul- O2. En la auscultación se detectan característica-
monares agudas, que cursa como edema pulmonar no mente roncus, sibilancias o estertores, pero en oca-
cardiogénico, con dificultad respiratoria, de donde pro- siones es normal.
viene el nombre de distrés, e hipoxemia. El diagnóstico de presunción puede establecerse a
1426 FARMACIA HOSPITALARIA
partir de la gasometría arterial y de la radiografía de 3.6. Otras patologías pulmonares
tórax. La gasometría muestra inicialmente una al-
3.6.1. Enfermedades pulmonares
calosis respiratoria aguda, con una PaO2 muy baja,
por hipersensibilidad
una PaCO2 normal o baja y un pH elevado. La ra-
diología de tórax suele mostrar infiltrados alveolares Las enfermedades alérgicas del pulmón incluyen la
difusos bilaterales parecidos al edema pulmonar neumonitis por hipersensibilidad, la aspergilosis bron-
agudo de origen cardiaco, pero con una silueta car- copulmonar alérgica y muchas reacciones farmacoló-
diaca habitualmente normal. Se suele mantener una gicas. Se sospecha que las neumonías eosinofílicas y
PaO2 extremadamente baja a pesar de las concen- ciertas enfermedades granulomatosas pulmonares no
traciones elevadas de O2 inspirado (FiO2), lo que infecciosas tienen también un origen alérgico.
indica la existencia de una derivación derecha-iz-
quierda a través del área pulmonar atelectásica y 3.6.1.1 Neumonitis por hipersensibilidad
mal ventilada. La neumonitis por hipersensibilidad es una enfer-
La American-European Consensus Conferen- medad pulmonar granulomatosa intersticial difusa que
ce define el síndrome de distrés respiratorio como se produce como respuesta alérgica frente a polvos or-
una alteración de comienzo agudo caracterizada gánicos inhalados y, con menos frecuencia, a sustancias
por un cociente presión parcial de oxígeno arte- químicas sencillas.
rial/fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2)
menor o igual a 200, independientemente del nivel 3.6.1.2. Neumonías eosinofílicas
de presión positiva al final de la espiración aplica- Es un grupo de enfermedades de diversa etiología,
da, con infiltrados bilaterales en la radiología de tó- muchas veces desconocida, que en su conjunto se ca-
rax y una presión capilar pulmonar menor o igual racterizan por infiltrados pulmonares con eosinófilos y
de 18 mmHg o sin evidencia clínica de elevación de frecuente eosinofilia en sangre periférica. Entre las cau-
la presión en la aurícula izquierda. sas se incluyen parásitos, fármacos, productos quími-
cos y hongos.
3.5.4. Complicaciones y pronóstico
3.6.1.3. Síndrome de Goodpasture
La complicación mas frecuente es la sobrein-
fección bacteriana de los pulmones, sobre todo por Trastorno por hipersensibilidad de etiología desco-
bacterias aerobias gramnegativas y por Staphylo- nocida que cursa con hemorragia pulmonar y una glo-
coccus aureus meticilín-resistentes. Ante una taqui- merulonefritis grave y progresiva. Se caracteriza por la
presencia en sangre de anticuerpos circulantes contra
cardia, una hipotensión y un aumento súbito en la
la membrana basal glomerular y por el depósito lineal de
presión inspiratoria, de sospecharse de un neumo-
inmunoglobulinas y complemento en la membrana ba-
tórax a tensión, asociado con la colocación de ca-
sal glomerular y, en algunos casos, en la membrana ba-
téteres venosos centrales o con la ventilación por
sal alvéolo-capilar.
presión positiva. El neumotórax que aparece en fa-
ses tardías se suele asociar con una lesión pulmo- 3.6.2. Neumopatías intersticiales
nar grave y con necesidad de elevadas presiones idiopáticas
ventilatorias.
La supervivencia de los pacientes con síndro- Es un grupo de enfermedades de etiología desco-
me grave de distrés respiratorio, siempre que reciban nocida que comparten características clínicas similares,
un tratamiento correcto, es del 60%. Los que res- determinando cambios morfológicos difusos en el teji-
ponden con rapidez al tratamiento suelen desarro- do intersticial interalveolar.
llar una disfunción pulmonar residual. Los pacientes
3.6.3. Proteinosis alveolar pulmonar
que precisan un soporte ventilatorio prolongado
tienen más probabilidad de desarrollar una fibrosis Es una enfermedad poco frecuente, de etiolo-
pulmonar. gía desconocida, que se caracteriza morfológica-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1427

mente por la ocupación de los espacios aéreos al- En condiciones normales, la presión en el espacio
veolares por un material granular constituido por pleural es menor que la atmosférica por la retracción
fosfolípidos y proteínas. elástica del pulmón. Después de un traumatismo, por
ejemplo, se origina un neumotórax abierto si una heri-
3.6.4. Enfermedades de la pleura da penetrante torácica produce una comunicación per-
sistente entre el exterior y el espacio pleural que permi-
3.6.4.1. Pleuritis te la entrada de aire al espacio pleural y determina el
colapso pulmonar. El aire también puede proceder de un
Es un proceso inflamatorio de la pleura, que suele bronquio roto o de una perforación esofágica hacia el
producir derrame pleural exudativo y dolor torácico mediastino y, después, al espacio pleural. La tuberculo-
punzante que se agrava con la respiración y la tos. sis activa u otros granulomas infecciosos pueden pro-
Puede deberse a un proceso pulmonar subyacente ducir un neumotórax cuando una cavidad perfora el es-
(neumonía, tuberculosis); a la entrada directa de un pacio pleural.
agente infeccioso o sustancia irritante en el espacio En el neumotórax espontáneo el aire entra en el es-
pleural (rotura esofágica, pleuritis pancreática); al trans- pacio pleural sin antecedentes traumáticos. Se suele de-
porte de un agente infeccioso o neoplásico hacia la ber a la rotura de una bulla pequeña, localizada, gene-
pleura por vía hemática o linfática; a lesiones de la pleu- ralmente apical, pero en casos más complicados,
ra parietal (traumatismo); a enfermedades pleurales re- cuando afecta a una persona con una neumopatía ex-
lacionadas con el asbesto y, en menos casos, al derrame tensa subyacente, se relaciona con la rotura de una bu-
pleural relacionado con ingesta de fármacos. lla de mayor tamaño en un paciente con enfisema ge-
neralizado.
3.6.4.2. Derrame pleural
3.6.5. Tumores pulmonares
En condiciones normales hay, entre la pleura parie-
tal y la visceral, de 10 a 20 ml de un líquido de compo- Los tumores pulmonares pueden ser procesos be-
sición similar al plasma, aunque con un contenido en nignos o malignos primarios o metástasis de cánceres pri-
proteínas muy inferior. El líquido pleural se origina en los marios de otros muchos órganos o tejidos. Los tumores
capilares pleurales y se elimina a través de los estomas de pulmonares primarios incluyen el carcinoma bronco-
la pleura parietal y de los linfáticos. génico, el carcinoide bronquial y otra serie de tumores
Los derrames pleurales se clasifican en trasudados y menos frecuentes como el hamartoma condromatoso,
exudados. Los primeros se originan por un aumento el linfoma solitario y el sarcoma.
en la presión microvascular y/o por una disminución Las metástasis pulmonares se suelen originar en
de la presión oncótica. Los exudados tienen su origen en carcinomas primarios de mama, colon, próstata, riñón,
una reacción de tipo inflamatorio de la pleura, con au- tiroides, estómago, cérvix, recto, testículo, hueso y en
mento de la permeabilidad de la superficie pleural y una melanomas.
producción de líquido más rico en proteínas.
El hemotórax, presencia de sangre en el espacio 4 TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA
pleural, es más frecuente después de un traumatismo y
en pocas ocasiones como complicación de un defecto de 4.1. Tratamiento del asma
la coagulación.
El quilotórax, derrame pleural lechoso, se debe a El asma constituye un serio problema sanitario
una lesión traumática o neoplásica del conducto toráci- mundial. Al principio de la década de los 90 surgen las
co. En este caso, el contenido en lípidos del líquido primeras guías y recomendaciones para el tratamiento del
pleural es elevado. asma bronquial. A nivel internacional destaca un gru-
po de trabajo promovido por la Organización Mundial
3.6.4.3. Neumotórax de la Salud y el Instituto Nacional de Salud de Estados
Unidos (NIH) que se denominó Global Initiative for
Se denomina de este modo a la presencia de aire li- asthma (GINA)(24), creado con la intención de servir de
bre entre las pleuras visceral y parietal. ayuda a los profesionales de la salud y a los organismos
1428 FARMACIA HOSPITALARIA
públicos sanitarios en la reducción de la prevalencia, del tabaco, los vapores de nitrogeno y azufre producidos
morbilidad y mortalidad del asma y estimular la cola- en la combustión de materia orgánica, ya sea de vehí-
boración internacional en la investigación de la enfer- culos a motor o de fábricas y en general todas aquellas
medad. Fruto de esa inciativa han sido las guías y reco- sustancias irritativas que formen parte del microam-
mendaciones confeccionadas por expertos. El último biente respiratorio del paciente asmático, jugarán un pa-
documento de consenso sobre el diagnóstico y trata- pel fundamental en la producción de las crisis asmáticas.
miento del asma fue publicado en 1995(25), pero se ha Otros potenciales desencadenantes son las infecciones
actualizado en 1998 como Guía de bolsillo(26). Cabe re- ya sean víricas o bacterianas y el ejercicio, necesario co-
saltar también, que en 1997 se publicaron actualizacio- mo vitalizante físico y síquico, pero que en determinadas
nes de las guías británicas(27) y del NIH(28). La Sociedad Es- circunstancias puede contribuir a agravar el proceso.
pañola de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), Algunos fármacos pueden contribuir a desencade-
presentó hace ya un tiempo su propia versión de cómo nar una crisis asmática. Entre ellos deben destacarse los
debe manejarse un paciente asmático en nuestro país(29). bloquenates adrenérgicos, los derivados del ácido acetil-
salicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Recomendaciones para el tratamiento del asma y los metabisulfitos y glutamatos presentes en determi-
en los adultos nados productos alimenticios y farmacéuticos.
El objetivo principal debe ser que los pacientes rea- Los betabloqueantes no se deben emplear en los
licen una actividad laboral, escolar, social y física sin nin- pacientes asmáticos. En el caso de precisarse su em-
gún tipo de limitación. pleo (p. ej., en el glaucoma), debe emplearse el beta-
La estrategia global del tratamiento no se basa ex- xolol, que es en general el mejor tolerado, aunque no
clusivamente en la terapia farmacológica, sino que se está exento de riesgos, por lo que debe mantenerse al
apoya en cuatro puntos fundamentales: paciente bajo supervisión. El esmolol bloqueante β1
selectivo de acción rápida, se ha mostrado efectivo
– La educación sanitaria del paciente y de su familia. en infarto de miocardio y seguro cuando existen
– Las medidas de evitación de alergenos y el control contraindicaciones relativas al empleo de betablo-
ambiental. queantes(30).
– La utilización de medidas objetivas de función pul- Los pacientes con tolerancia a los AINE que
monar para evaluar la gravedad del asma y el control precisen tratamiento analgésico deberán ser trata-
del tratamiento. dos con paracetamol, asociado o no a codeína. En al-
– El tratamiento farmacológico de mantenimiento y el gunos de estos enfermos dosis altas o repetidas de
plan terapéutico para actuar en las agudizaciones. paracetamol(31) pueden provocar ataques de asma
que en general son leves. Además del paracetamol los
4.1.1. Medidas preventivas pacientes pueden usar como analgésico menor el
dextropropoxifeno. En caso de que precisen un
Las medidas preventivas comprenden las dirigidas a analgésico potente, se puede utilizar tramadol, pen-
evitar el contacto con los principales desencadenantes de tazozina, y derivados mórficos en general.
las crisis asmáticas. (Tabla 11).
La gran mayoría de los pacientes asmáticos presen- 4.1.2. Tratamiento farmacológico
tan una etiología originalmente de tipo alérgico. En
nuestro medio, los antígenos más frecuentes son los Desde el punto de vista de la planificación terapéu-
ácaros del polvo domésticos (Dermatophagoides), los tica, el asma debe ser considerada una enfermedad ca-
pólenes del ambiente (muy variables según la estación y racterizada por inflamación, hiperrespuesta y obstrucción
zona geográfica), los de los animales domésticos, los bronquial.
antígenos ocupacionales y algunos alimentos. Una vez se Todas las recomendaciones incluidas en las Guías ci-
ha producido el daño inflamatorio cualquier producto tadas anteriormente, inciden en el enfoque escalonado
que actúe irritando los receptores vagales, ampliamen- en sentido ascendente o descendente del tratamiento
te extendidos en la submucosa bronquial, o que provo- farmacológico en función del grado de severidad del
que la liberación directa de nuevos mediadores celulares, cuadro que presenta el paciente en cada momento, por
puede ayudar a mantener la respuesta asmática. El humo lo que se requiere una evaluación mantenida de su cua-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1429

Tabla 11. Desencadenantes del asma y estrategias para evitarlos.

Desencadenantes Estrategias

Ácaros del polvo doméstico Limpiar las habitaciones sin levantar polvo.
Evitar la presencia del enfermo durante la limpieza.
Supresión de almohadones, alfombras, cortinas, moquetas.
Recubrir con fundas el colchón y la almohada.
Lavar semanalmente las fundas y la ropa de la cama con agua caliente
a 65º y tender al sol.
Emplear acaricidas.

Pólenes En épocas de polinización viajar con las ventanillas del coche cerradas,
no utilizar motocicletas ni practicar deporte en lugares abiertos
(parques, bosques).

Alargénos de animales domésticos Separación del animal del domicilio o al menos del dormitorio.

Antígenos ocupacionales Los alergenos profesionales deberán evitarse, si es posible, mediante


el cambio del puesto de trabajo.
Uso de material de protección.

Antígenos alimentarios Utilizar alimentos frescos.


Evitar alimentos ricos en histamina: queso, vino, carne de cerdo.
Evitar alimentos que favorecen la liberación de histamina: fresas, chocolate,
nueces, alcohol, legumbres, clara de huevo, etc.

Tabaco Evitar el hábito tabáquico en pacientes y familiares.

Irritantes ambientales Evitar los lugares con contaminazión atmosférica intensa.

Infecciones Medidas higiénicas generales para evitar el contacto con agentes infecciosos.

Ejercicio No debe evitarse. Los síntomas se pueden prevenir utilizando agonistas β2


adrenérgicos o estabilizadores de membrana antes de realizarlo.

Fármacos No utilizar betabloqueantes o AINE si existe intolerancia.

dro clínico. La necesidad de instaurar un tratamiento flamatorios, en concreto con corticosteroides inha-
adecuado sin esperar el fracaso del régimen precedente lados a dosis crecientes en función del grado de se-
se hace más acusada en los casos más graves. veridad del proceso. Acompañando a los antiinfla-
matorios se recomienda la asociación con fármacos
4.1.2.1. Terapia de mantenimiento cuyo efecto fundamental es la broncodilatación. Los
β2-agonistas inhalados de corta duración se utilizan
Los fármacos implicados se exponen en la Tabla como tratamiento de rescate. El aumento de los re-
12 y en la Tabla 13 su aplicación de manera escalonada querimientos de estos fármacos ha de interpretarse
siguiendo la clasificación del asma en función de su gra- como señal de empeoramiento del asma e indica la ne-
vedad que se expuso en el punto 3.1.1. de este capítulo. cesidad de incrementar la terapéutica de manteni-
Basándose en el concepto de asma como enfer- miento. Aunque el formoterol tiene un comienzo de
medad inflamatoria crónica de las vías aéreas las acción más rápido que el salmeterol, no se reco-
guías recomiendan tratamiento de fondo con antiin- mienda como medicación de rescate.
1430 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 12. Fármacos utilizados en el asma.

BRONCODILATADORES DIRECTOS

Estimulantes beta2-adrenérgicos
Por inhalación: Vía sistémica
Acción rápida Acción larga
Salbutamol Formoterol Salbutamol
Terbutalina Salmeterol Terbutalina
Fenoterol

Bases xánticas
Teofilina vía oral y parenteral
Anticolinérgicos
Bromuro de Ipratopio vía inhalatoria

ANTIINFLAMATORIOS BRONQUIALES
Inhibidores de la liberación de mediadores Antileucotrienos
Por inhalación: Vía oral Vía oral
Cromoglicato disódico Ketotifeno Zafirlukast
Nedocromilo Monolukast

Corticoides
Vía sistémica
Por inhalación: Vía parenteral Vía oral
Budesonida Betametasona Deflazacort
Beclometasona Dexametasona Prednisona
Fluticasona Metilprednisolona etc.
etc.

Las dosis de glucocorticoide inhalado deben ser las exacerbaciones. Se necesitan más estudios para evaluar
mínimas para evitar los efectos secundarios(34) y aunque qué combinaciones son más eficaces y qué tipo de pa-
existen indicios de que pueden prevenir el deterioro cientes y en qué momento se beneficiarían más de esta
progresivo de la función pulmonar si se administran en asociación(37).
los primeros estadíos de la enfermedad, esta hipótesis no El cromoglicato tiene propiedades antiinflamato-
está probada actualmente, por lo que no se recomienda rias y puede reducir la hiperrespuesta de las vías aéreas
en algunos pacientes con asma. No tiene actividad
su uso en el primer escalón del tratamiento(35).
broncodilatadora y sólo es util en profilaxis. El nedo-
Estudios recientes(36) han demostrado la eficacia de
cromilo es un fármaco químicamente no relacionado
β2-agonistas inhalados de larga duración (pautados re- que tiene una eficacia parecida. La profilaxis con una
gularmente) en combinación con corticoides inhalados sola dosis de nedocromilo inhibe la severidad y la dura-
a dosis bajas o intermedias, antes de aumentar la dosis de ción del broncoespasmo inducido por el ejercicio(38).
estos últimos. Los resultados indican que se consigue Los agentes anticolinérgicos y los derivados de la
mejorar la función pulmonar, disminuyendo la necesidad teofilina se presentan como fármacos broncodilatado-
de tratamiento de rescate sin aumento del número de res de segunda línea, a utilizar cuando no se consiguen
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1431

Tabla 13. Tratamiento escalonado del asma en adultos.

Categoría de la gravedad Tratamiento

Intermitente leve Agonistas β2 adrenérgicos de acción inmediata a demanda

Persistente leve Corticosteroides inhalados (hasta 500 µg/día)


Agonistas β2 adrenérgicos de acción inmediata a demanda (<3-4 veces/día)
Posibilidad de utilizar estabilizadores de membrana
Posibilidad de utilizar antileucotrienos (Evidencia no probada)

Persistente moderada Corticosteroides inhalados (hasta 1.000 µg/día)


Agonistas β2 adrenérgicos de acción prolongada
¿Antileucotrienos? (En pacientes con intolerancia a la aspirina y como prevención
del broncoespasmo inducido por el ejercicio)
Agonistas β2 adrenérgicos de acción inmediata a demanda

Persistente grave Corticosteroides inhalados (hasta 2.000 µg/día).


Corticosteroides por vía oral o parenteral
Agonistas β2 adrenérgicos de acción prolongada
Otros broncodilatadores (teofilina o bromuro de ipratropio)
¿Antileucotrienos?
Agonistas β2 adrenérgicos de acción inmediata a demanda o programados.

los objetivos con los fármacos mencionados anterior- favorecería su uso por las personas incapaces de utili-
mente. zar correctamente los inhaladores permiten apoyar su uti-
Antileucotrienos: representan la única nueva fami- lización en el tratamiento del asma pero su lugar en el es-
lia de fármacos en el tratamiento del asma en los últi- quema terapéutico está aún por definir y en ningún
mos 20 años. Los leucotrienos (LT) son productos del caso han demostrado ser superiores a los corticoides
metabolismo del ácido araquidónico que intervienen inhalados.
en las reacciones inflamatorias y de broncoconstricción El efecto adverso más llamativo asociado al uso de
del asma y se ha demostrado que están aumentados de anti-LT, radica en la el posible papel de algunos de los “lu-
forma basal en los pacientes asmáticos especialmente kast” en la aparición del síndrome de Churg-Strauss(40):
después del contacto con alergenos, de la ingesta de AI- forma infrecuente de vasculitis alérgica granulomatosa
NE y del esfuerzo. con eosinofilia, cuyo desenlace puede ser fatal.
Se dispone de dos grupos de fármacos anti-LT: los En el momento actual, existen muy pocos consen-
inhibidores de su síntesis (Ziuleton) y los antagonistas de sos o recomendaciones para la práctica clínica donde
sus receptores (nombrados con el sufijo lukast), sólo se hayan integrado la utilización de los antagonistas de
dos de estos últimos están disponibles en nuestro país los leucotrienos; y, en los que sí se han incluido, consi-
(montelukast, zafirlukast). deran la necesidad de realizar más estudios clínicos (es-
Al margen de su potencial indicación cuando los pecialmente, comparativos frente a los tratamientos de
síntomas asmáticos se deban fundamentalmente a la referencia y efectos secundarios a largo plazo) para es-
mayor presencia de estos productos (asma inducida por tablecer su papel en el tratamiento del asma(41).
alergenos, por el ejercicio o por AINE) los anti-LT pue-
den decrecer la frecuencia de las crisis, mejorar la función 4.1.2.2.Tratamiento de las agudizaciones(42)
respiratoria, disminuir la necesidad de fármacos de res-
cate y permitir la reducción de las dosis de corticoides in- Los criterios que definen la agudización o exacer-
halados en el tratamiento de mantenimiento(39). Todos es- bación asmática son el empeoramiento progresivo, en un
tos efectos y su disponibilidad por vía oral que plazo breve de tiempo, de alguno o todos los síntomas
1432 FARMACIA HOSPITALARIA
relacionados con el asma (disnea, tos, sibilancias y opre- efectos secundarios y existe controversia sobre su mayor
sión torácica) y la disminución del flujo aéreo espirato- eficacia con respecto a la vía inhalatoria 14.
rio. Sólo la presencia de fiebre y esputo purulento justi-
La actuación inicial ante cualquier paciente que pre- fica la utilización empírica de antibióticos durante una cri-
senta una agudización asmática debe ser la evaluación de sis asmática; en estos casos habrá que intentar identifi-
la gravedad de la crisis con los criterios expuestos en la car el germen y valorar su repercusión con un
Tabla 2 del punto 3.1.1. de éste capítulo. La medición hemograma y una radiografía de tórax.
del flujo espiratorio máximo (FEM o PEF) constituye Los mucolíticos no han demostrado un efecto be-
el elemento fundamental en la valoración de la grave- neficioso e incluso podrían producir tos u obstrucción
dad de la crisis, y debe ser una práctica habitual en el bronquial en agudizaciones graves.
manejo terapéutico de la agudización asmática. No deben emplearse sedantes por su efecto depre-
En las agudizaciones leves deben administrarse β2- sor sobre el centro respiratorio.
agonistas de acción corta por vía inhalatoria, hasta tres
dosis en una hora. Si los síntomas disminuyen de forma 4.1.3. Educación del paciente
mantenida durante cuatro horas y el PEF es mayor del
80% (del valor teórico o del mejor registro del paciente) Un porcentaje importante de pacientes correcta-
la respuesta se considerará buena; en este caso se con- mente diagnosticados de asma y con un tratamiento
tinuará con β2-agonistas de acción corta cada 3-4 ho- adecuado no controlan la enfermedad. La causa más
ras durante 1 ó 2 días. Si los síntomas disminuyen ini- importante de que esto ocurra es la falta de cumpli-
cialmente pero reaparecen en menos de 3 horas y el miento terapéutico.
PEF es del 60-80% del valor teórico, la respuesta se La única estrategia útil conocida para mejorar el
considerará incompleta; habrá que mantener el trata- cumplimiento es la educación del paciente y la familia en
miento con β2-agonistas y añadir corticoides por vía los siguientes aspectos:
oral. Si tras el tratamiento inicial persisten los síntomas a) La naturaleza de la enfermedad y sus manifestacio-
y el PEF es menor del 60% del valor teórico, ante el po- nes.
sible mal pronóstico del paciente habrá que repetir la b) Los fundamentos del tratamiento, la forma correcta
administración de β2-agonistas, dar corticoides por vía de su utilización y sus efectos secundarios.
oral y trasladar al enfermo al hospital. El uso de corti- c) Estrategias para evitar los desencadenantes de las cri-
coides sistémicos en el incio de la exacerbación reduce sis asmáticas.
los ingresos hospitalarios y las recaídas(13). c) Criterios para detectar cambios en la evolución de la
En la Figura 2 se esquematiza el tratamiento hos- enfermedad y planes terapéuticos para afrontarlos.
pitalario de las reagudizaciones. Muchos de estos pa-
cientes necesitarán oxígeno suplementario: los que ten-
4.2. Tratamiento de la Enfermedad
gan una PEF inicial inferior al 70% del valor teórico o
Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)(43, 44)
inferior a 300 l/min, o los que tengan una saturación
de oxígeno (SaO2) menor de 92%. El oxígeno se admi- La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
nistrará preferentemente mediante mascarilla facial ti- (EPOC) es la de mayor prevalencia e impacto so-
po Venturi a concentraciones superiores al 35%. Tam- cio-económico de todas las enfermedades respira-
bién interesa que haya un mínimo consumo de oxígeno torias. Tal es su alcance que, bajo los auspicios de
por lo que habrá que intentar que el paciente esté tran- la Organización Mundial de la Salud y The National
quilo. Heart, Lung and Blood Institute, se ha formado un
La administración de un ciclo corto de corticoste- grupo de trabajo: Global Initiative for Obstructive
roides por vía sistémica después de una exacerbación Lung Disease (GOLD)(45, 46, 47) para, como ya se hizo
aguda reduce el número de recaídas y disminuye el uso con el asma, elaborar nuevas guías para el trata-
de β2-agonistas, sin un aparente aumento de efectos se- miento de la EPOC basadas en la evidencia cientí-
cundarios(13). fica disponible.
La utilización de β2-agonistas por por vía parenteral El objetivo primordial de la GOLD es concienciar
en el ataque agudo se asocia a un mayor número de al personal sanitario y a la sociedad en general, de la im-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1433

Figura 2. Tratamiento del asma agudo en el hospital.

Tratamiento inicial
– Nebulización de β2 adrenérgicos, 1 dosis cada 20 minutos durante 1 hora.
– Oxígeno hasta alcanzar saturación > 90%.
– Corticoides sistémicos si no hay respuesta inmediata.

Reevaluación: PEF, saturación de oxígeno, otras pruebas si


fuera necesario.

Episodio moderado
Episodio severo
– PEF 60-80%.
– PEF 60%.
– Exploración física: síntomas de exacerbación modera-
– Exploración física: síntomas indicativos de grave-
da.
dad o riesgo vital inminente.
– β2 adrenérgicos inhalados cada hora.
– Sin respuesta al tratamiento inicial.
– Considerar corticosteroides.
– β2 adrenérgicos inhalados
– Continuar tratsamiento 1-3 horas.
continuos ± anicolinérgicos inhalados.
– Oxígeno.
– Corticoides sistématicos.
– Considerar β2 adrenérgicos vía parenteral.

Buena respuesta Respuesta incompleta entre la 1ª y 2ª Respuesta mínima en la 1ª hora


– Persiste 1 h despúes de finalizar el – Exploración física: síntomas de – Exploración física: síntomas indi-
tratamiento. exacerbación moderada. cativos de riesgo inminente.
– Exploración física: normal. – PEF > 50% y > 70%. – PEF < 30%.
– PEF > 70%. – Saturación de O2 sin cambios. – PO2 < 60 mmHg
– Saturación de O2 > 90%. – PCO2 > 45 mmHg

Remisión al domicilio Ingreso en el hospital Ingreso en la Unidad de Cuidados


– Continuar tratamiento con β2 – β2 adrenérgicos inhalados ± anico- intensivos
adrenérgicos inhalados. linérgicos inhalados. – β2 adrenérgicos inhalados ± anico-
– Considerar corticoides por vía – Corticoides sistémicos. linérgicos inhalados.
oral. – Oxígeno. – Corticoides sistémicos.
– Incidir en medidas educativas. – Considerar teofilina – Considerar b2 adrenérgicos
intravenosa. vía parenteral.
– Monitorizar PEF, saturación – Oxígeno.
de O2 y teofilinemia. – Considerar teofilina
intravenosa.
– Posible intubación.
Mejoría No mejoría y ventilación mecánica.
1434 FARMACIA HOSPITALARIA
portancia de la carga sanitaria que representa la EPOC. con EPOC(50). Existe controversia sobre la vacuna-
Se pretende que las Guías desarrolladas puedan ser de ción antineumocócica. Aunque en base a distintos
aplicación universal y que las recomendaciones sean lo metaanálisis que demostraban sus beneficios, en al-
bastante flexibles para que puedan adaptarse a las dife- gunas guías se ha recomendado su uso en todos los pa-
rentes culturas y sistemas sanitarios. cientes con EPOC, recientemente ha surgido la polé-
La propia Sociedad Española de Neumología y Ci- mica con un meta-análisis(51) que concluía que cuando
rugía Torácica (SEPAR), al acorde de estas iniciativas se estudian ensayos prospectivos randomizados la va-
de consenso, ha elaborado periódicamente recomen- cuna contra el Estreptococo pneumoniae no de-
daciones específicas para el diagnóstico y tratamiento muestra efectividad.
de la EPOC(48).
4.2.1.3. Medidas sustitutivas
4.2.1. Tratamiento del paciente estable
Tratamiento con alfa-1-antitripsina: estudios no
4.2.1.1.Objetivos controlados han puesto de manifiesto que el uso de al-
fa-1-antitripsina purificada puede ser de interés en pa-
1. Reducir o prevenir la obstrucción del flujo aéreo. cientes con fenotipo homocigoto PiZZ que cursan con
2. Frenar la progresión de la enfermedad y reducir el enfisema pulmonar y títulos de alfa-1-antitripsina séricos
deterioro de la función pulmonar. bajos. Las evidencias científicas que apoyan la utilidad de
3. Mejorar la calidad de vida y reducir los síntomas. este tratamiento todavía son insuficientes y su coste
4. Prevenir o corregir las complicaciones secundarias. económico es muy elevado, por lo que no puede reco-
5. Incrementar la supervivencia manteniendo la calidad mendarse su empleo generalizado en todos los pacien-
de vida. tes.

4.2.1.2. Medidas generales Técnicas quirúrgicas


– Trasplante pulmonar: lo veremos en el apartado 5.3 de
– Dejar de fumar: medida prioritaria en el cuidado de los este capítulo.
pacientes con EPOC, siendo la más importante en – Cirugía de reducción de volumen pulmonar: este
todos los estadios y grados de la enfermedad. procedimiento se ha descrito recientemente, por lo
– Fomentar el ejercicio físico. que debe considerarse una técnica en fase de desa-
– Rehabilitación pulmonar. consiste en un programa es- rrollo, cuyo impacto real sobre la supervivencia toda-
tructurado de educación, ejercicios y fisioterapia que vía se desconoce, así como sus indicaciones y con-
ha demostrado, en ensayos clínicos controlados, me- traindicaciones específicas.
jorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida en los
pacientes con EPOC. 4.2.1.4. Tratamiento farmacológico
– Oxígeno: en los pacientes que presentan hipoxemia
existe evidencia de que la oxigenoterapia a largo plazo Broncodilatadores
mejora la supervivencia. Agonistas β2 adrenérgicos: estimulan los recepto-
– Mejora de la nutrición: la desnutrición constituye un serio res bronquiales relajando la musculatura lisa bronquial.
problema en los pacientes con EPOC. Se han reali- Se pueden administrar por vía oral, parenteral o inha-
zado ensayos con anabolizantes esteroideos consi- latoria siendo ésta última la de elección. Por su rapidez
guiendo un aumento del peso magro y una mejora de acción (15-20 min), los agonistas β2 de acción corta
del funcionamiento de los músculos respiratorios, pe- constituyen el tratamiento de elección en situaciones
ro no existe evidencia del beneficio a largo plazo ni agudas, por lo que se recomienda su empleo a deman-
de su efecto sobre la mortalidad. Por otra parte es da en pacientes con EPOC estable cuando, de forma
conveniente limitar los hidratos de carbono de la die- circunstancial, exista deterioro sintomático. En la ac-
ta a un 40-50%, ya que aumentan la producción de tualidad también se dispone de agonistas b2 acción pro-
dióxido de carbono. longada (salmeterol y formoterol), cuyo efecto tiene
– Vacunación: la vacunación antigripal está bastante do- una duración de unas 12 h. pudiendo mejorar el cum-
cumentada y se recomienda para todos los pacientes plimiento por parte del paciente, por lo que se consi-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1435

dera indicado su empleo en pacientes con síntomas miento del paciente con EPOC grave, dado que dis-
persistentes, ya sea en monoterapia o asociados a bro- minuyen el número de exacerbaciones y mejoran los
muro de ipratropio. síntomas, pero su escasa eficacia en la prevención
Anticolinérgicos: bromuro de ipratropio por vía in- del deterioro funcional y la elevada incidencia de
halatoria. Comienzo de acción más lento que los β2 efectos secundarios no hace aconsejable su uso pro-
adrenérgicos de acción corta y duración de 4-8 horas. longado en el paciente con enfermedad estable.
Hay quién los propone de primera elección, sobre todo Por tanto, los corticoides inhalados a dosis bajas
en ancianos. No produce tolerancia ni efectos secun- deberían reservarse a los pacientes con EPOC mo-
darios importantes. Ensayos clínicos recientes han de- derada a severa y con frecuentes exacerbaciones(56).
mostrado buenos resultados con anticolinérgicos de ac- El principal efecto secundario de los corticoides
ción prolongada como el bromuro de tiotropio (vía inhalados, a parte de los que se puedan derivar de su
inhalatoria y una administración al día), todavía no co- absorción sistémica, es la candidiasis orofaríngea,
mercializado y sin suficiente información que avale su efi- que puede minimizarse con la utilización de cáma-
cacia en el tratamiento del paciente con EPOC estable. ras espaciadoras y con enjuagues orales con agua bi-
No existe una clara evidencia de cual es el trata- carbonatada tras la inhalación.
miento de primera elección: anticolinérgico, β2 adre- El tratamiento escalonado dependiendo de la
nérgico o combinación de ambos. sintomatología del paciente se resume en la Tabla
Metilxantinas: la teofilina además del efecto bron- 14.
codilatador, estimula el centro respiratorio y mejora el
funcionalismo de la musculatura respiratoria. Parece Mucolíticos. la fisioterapia y la hidratación son
que tiene también cierta acción antiinflamatoria. Su em- los mecanismos más útiles para favorecer la expec-
pleo en el tratamiento de la EPOC es controvertido. toración. La GOLD no recomienda el uso de mu-
Los principales argumentos en contra de su uso se ba- colíticos de forma rutinaria. Sin embargo, un re-
san en que su acción broncodilatadora es débil y el ries- ciente meta-análisis sobre el uso de la
go de efectos secundarios es elevado. Durante su uso N-acetilcisteína en la EPOC estable(57,58) demuestra
se deben monitorizar los niveles plasmáticos. Se reco- que ésta beneficia a los pacientes sin provocar ningún
mienda emplear dosis que proporcionen una concen- efecto adverso. La N-acetilcisteína, que es amplia-
tración plasmática de 8-15 µg/ml. Algunos pacientes mente prescrita en varios lugares de Europa pero no
necesitan concentraciones más altas (16-20 µg/ml), pe- en el ámbito anglosajón, utilizada durante al menos 2
ro entonces deben viligarse más estrechamente los meses reduce el número y la severidad de las exacer-
efectos secundarios. El efecto antiinflamatorio se ma- baciones.
nifiesta con concentraciones plasmáticas más bajas (5- Antioxidantes: los síntomas de la bronquitis cró-
10 µg/ml). nica pueden ser inferiores en las personas que in-
Un reciente ensayo randomizado(52) mostró que la corporan a su dieta cantidades importantes de β-ca-
combinación de salmeterol (β2 adrenérgico de acción rotenos, vitaminas C y E y grasas polinsaturadas. Sin
larga) y teofilina mejora de manera estadísticamente sig- embargo, suplementos de vitamina E y β-carotenos
nificativa las medidas objetivas de la función pulmonar no han mostrado beneficios en estudios prospectivos.
y las subjetivas (disnea, satisfacción del paciente) com- La N-acetilcisteína podría reducir las exacerbaciones
paradas con el tratamiento de cada uno de los fárma- por sus propiedades antioxidantes, más que por su
cos por separado. acción mucolítica.
Estimulantes respiratorios: las evidencias dispo-
Corticoides: nibles en la actualidad indican que el empleo de esti-
Existe controversia en su utilización por vía in- mulantes respiratorios es poco eficaz en el trata-
halatoria para el tratamiento de mantenimiento de la miento del paciente con EPOC estable, por lo que no
EPOC. Actualmente, se dispone de datos de grandes se recomienda su uso.
series controladas en las que se ha evaluado la efica-
cia clínica de glucocorticoides inhalados en la En la Tabla 15 se exponen las recomendaciones
EPOC(53, 54, 55). Los resultados de estos estudios indican preliminares de la GOLD sobre el tratamiento far-
que éstos pueden tener cierta utilidad en el trata- macológico de la EPOC estable.
1436 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 14. Tratamiento escalonado de la EPOC.

Mal control
de los síntomas

β2 agonistas inhalados
Síntomas graves
+
persistentes
Ipratropio inhalado
β2 agonistas inhalados +
Síntomas leves + Teofilina retardada
persistentes Ipratropio inhalado +
+ Considerar
β2 agonistas Teofilina retardada glucocorticoides
Síntomas
inhalados inhalados
intermitentes
±
β2 agonistas Ipratropio
de corta duración inhalado
inhalados a demanda

Tabla 15. Recomendaciones preliminares para el tratamiento e la EPOC


(Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD))

Intervención Recomendación

Dejar de fumar Es la única intervención comprobada que afecta a largo plazo


a la función pulmonar.

Broncodilatadores Por vía inhalatoria, regularmente o según necesidad, dependiendo


de los síntomas. β2 agonistas o anticolinérgicos sólos o combinados
Está aumentando la evidencia del papel de los β2 agonistas de acción
laga o de los anticolinérgicos como terapia de mantenimiento.
Las xantinas son una opción de segunda línea.

Corticoides inhalados Evidencia como terapia de segunda línea, pero no como efectivos a largo
plazo sobre la función pulmonar.

Corticoides orales Tratamiento de la exacerbación aguda.

Mucolíticos, antibióticos, antitusivos No recomendados para el tratamiento de rutina.

4.2.2.Tratamiento puto purulento, aumento de la disnea, o cualquier


de las exacerbaciones(59, 60, 61, 62) combinación de estos tres síntomas. Son generalmen-
te leves, lo que permite su tratamiento ambulatorio,
Los pacientes con EPOC a lo largo de su evolu- aunque a veces pueden ser graves y requerir hospitali-
ción presentan reagudizaciones o exacerbaciones de la zación.
enfermedad. Se considera exacerbación de la EPOC Entre un 50 y un 75% de las exacerbaciones de la
la aparición de un deterioro en la situación clínica del pa- EPOC son de causa infecciosa. En algo más de la mi-
ciente, que curse con aumento de la expectoración, es- tad de éstas el agente etiológico es bacteriano, princi-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1437

palmente Haemophilus influenzae, Streptococcus zones a las argumentadas en el tratamiento de la


pneumoniae o Moraxella catarrhalis. El resto de agu- EPOC estable. Sin embargo, controlando los niveles
dizaciones infecciosas es causado por virus, Chlamy- plasmáticos y vigilando la aparición de toxicidad, se
dia pneumoniae o, excepcionalmente, por otros mi- puede emplear en aquellos pacientes que no respon-
croorganismos. En el paciente con EPOC grave con den a dosis máximas de los otros broncodilatadores.
una exacerbación que requiere ventilación asistida, la Tratamiento antibiótico(63): la utilización de anti-
infección puede ser causada por un bacilo gramnegati- bióticos será recomendable sólo en las agudizaciones
vo. En los casos en los que la etiología no es infecciosa que se presenten con dos o más criterios de exacerba-
el factor precipitante está mal definido y podría guardar ción: aumento de la expectoración, purulencia del esputo
relación con la exposición a contaminación atmosféri- y/o aumento de la disnea. Sólo en las exacerbaciones de
ca, polvo, vapores o humos.
estas características tiene utilidad demostrada la terapia
En la Tabla 16 se resume el tratamiento farmaco-
antibiótica, siendo más eficaz cuando mayor es la gra-
lógico de la exacerbaciones.
vedad del proceso. Para la elección del antibiótico se
Tratamiento broncodilatador: deberá optimizarse el considerarán los patrones de resistencia bacteriana de ca-
tratamiento por vía inhalatoria. Para ello es aconseja- da zona. En nuestro país la existencia de cepas resis-
ble el empleo de broncodilatadores de acción rápida a tentes hace aconsejable la utilización de amoxicilina
dosis elevadas. Los agonistas-β2 se usarán con cautela en con ácido clavulánico o de cefalosporinas de segunda ge-
los pacientes con antecedentes de cardiopatía. La utili- neración. En la EPOC grave la elección del antibiótico
zación de teofilina en el tratamiento de las exacerba- debe realizarse considerando que es posible que la agu-
ciones también está en controversia por idénticas ra- dización esté causada por bacilos gramnegativos.

Tabla 16. Tratamiento de las exacerbaciones.

Reagudizaciónes leves Optimizar el tratamiento broncodilatador por via inhalatoria:


Añadir broncodilatador inhalado (agonista-β2 de acción corta/anticolinérgi-
co)
o aumentar la dosis si ya llevaba.
Antibioticoterapia, si dos o más criterios de exacerbación están presentes
Valorar la evolución a las 48-72 horas.

Reagudizaciónes moderadas Optimizar el tratamiento broncodilatador por via inhalatoria:


Combinar anticolinérgico + agonista-β2 de acción corta a dosis altas
Antibioticoterapia, si dos o más criterios de exacerbación están presentes
Considerar la administración de glucocorticoides si el cuadro cursa con
broncoespasmo.
Valorar la evolución a las 48-72 horas.

Reagudizaciónes graves Optimizar el tratamiento broncodilatador por via inhalatoria:


Combinar anticolinérgico y agonista-β2 de acción corta a dosis altas
Considerar el empleo de nebulizador.
Antibioticoterapia
Glucocorticoides por vía sistémica.
Considerar la administración de metilxantinas.
Oxigenoterapia, cuando el paciente presente insuficiencia respiratoria
Diuréticos, si el paciente presenta insuficiencia cardiaca derecha.
Valorar el ingreso hospitalario cuando no se obtenga mejoría en las 12 h.
inmediatas.
Considerar la ventilación mecánica, cuando la exacerbación curse con:
– Deterioro gasométrico persistente.
– Disminución del nivel de conciencia o confusión.
1438 FARMACIA HOSPITALARIA
Glucocorticoides: en la EPOC leve-moderada no es intravenosa de epoprostenol o adenosina es similar a la
necesaria la utilización de corticoides para tratar las exa- del óxido nítrico inhalado.
cerbaciones, aunque no se interrumpirá su administra- Los pacientes que experimentan una reducción en
ción si el paciente recibía glucocorticoides inhalados en la presión de la arterial pulmonar acompañada por un au-
su tratamiento de base. Sin embargo, cuando la exacer- mento en el volumen/minuto cardiaco y escasos cam-
bación se acompañe de broncospasmo o se trate de un bios en la presión sistémica o en la saturación oxígeno ar-
episodio agudo que requiera hospitalización, se admi- terial tienen probabilidades de presentar una mejoría
nistrará un ciclo de dos semanas de corticoides por vía hemodinámica y sintomática sostenida así como una
sistémica, utilizando la vía intravenosa durante las pri- mayor supervivencia.
meras 72 h(64). Los fármacos más ampliamente utilizados para el
Otros: no existe evidencia de la utilidad de los mu- tratamiento a largo plazo son los bloqueantes de los ca-
colíticos en las reagudizaciones y tampoco es conve- nales de calcio nifedipina y diltiazem, los cuales produ-
niente utilizar percusión mecánica en esta fase del pro- cen una mejoría sostenida en el 25-30 % de los pacien-
ceso. Los diuréticos pueden mejorar la función tes. Aunque los requerimientos de la dosificación y la
ventricular en pacientes con insuficiencia cardiaca con- tolerancia varían considerablemente, en general se re-
gestiva. quieren dosis más altas que las utilizadas para tratar la
hipertensión sistémica o la cardiopatía isquémica. Las
Se debe mantener una saturación de oxígeno pró- experiencias con el verapamil han sido desalentadoras,
xima al 90% por lo que habitualmente se requiere oxi- en parte debido a sus efectos inotrópicos negativos. En
genoterapia suplementaria. En casos de exacerbacio- contraste con los importantes beneficios obsevados en
nes más severas en las que las medidas anteriores no pacientes con enfermedad vascular, los efectos de los
sean suficientes, la ventilación no invasiva sirve en oca- inhibidores de la enzima convertidor de angiotensina
siones para evitar la intubación traqueal. (IECA) parecen ser escasos en la hipertensión pulmo-
nar primaria, al menos en la forma aguda.
4.3. Tratamiento de la hipertensión La observación de que el epoprostenol producía
pulmonar primaria(65) efectos hemodinámicos agudos en una importante
proporción de pacientes condujo a su utilización en el tra-
La hipertensión pulmonar primaria (HPP) es un tamiento a largo plazo. Debido a su corta vida media y
síndrome caracterizado por una elevación persistente a que se inactiva con el bajo pH del estómago, se tiene
de la presión arterial pulmonar y de la resistencia vas- que administrar en perfusión intravenosa. El medica-
cular sin una causa demostrable. Es una enfermedad mento es infundido con una bomba de infusión portá-
progresiva y las remisiones espontáneas son escasas. til conectada a un catéter venoso central permanente.
Diversos estudios muestran que el tratamiento a
Vasodilatadores largo plazo con el epoprostenol en perfusión intrave-
La terapia con vasodilatadores en la HPP está basada nosa continua, mejora la tolerancia al ejercicio, las va-
en la observación de que la vasoconstricción es un ras- riables hemodinámicas y la supervivencia en los pa-
go destacado en esta enfermedad. No es posible pre- cientes con hipertensión pulmonar primaria(66), incluso
decir, basándose en sus características demográficas o he- en pacientes que tienen una escasa o ninguna respuesta
modinámicas, qué tipo de pacientes van a responder a la a la infusión aguda. Otras propiedades del medicamen-
terapia vasodilatadora. Sin embargo, la respuesta inicial to distintas de su acción vasodilatadora, entre las que se
a la administración del vasodilatador identifica de forma encuentra la inhibición de la agregación plaquetaria en el
precisa a los pacientes que tienen probabilidades de res- endotelio vascular, pudieran ser las causantes de estos
ponder al tratamiento oral a largo plazo, por lo que es ne- efectos a largo plazo. Por esta razón, a diferencia de los
cesario evaluar la reactividad vascular pulmonar duran- vasodilatadores orales, los cuales no deben ser utiliza-
te el estudio hemodinámico inicial. Los fármacos más dos sin tener evidencia de la respuesta vascular de cada
adecuados para evaluar la respuesta aguda son vasodi- paciente a la adminsistración de una dosis de prueba, el
latadores potentes y de vida media corta como el óxido tratamiento con epoprostenol puede ser iniciado sin
nítrico, el epoprostenol (prostaciclina)y la adenosina. ensayo previo.
La respuesta vascular pulmonar a la administración Sin embargo, el tratamiento con prostaciclina pre-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1439

senta dos inconvenientes: la aparición de tolerancia, por Otras medidas de apoyo


la cual algunos pacientes requieren un aumento pro- Los diuréticos son de utilidad para reducir la ex-
gresivo de la dosis y los problemas derivados de la utili- cesiva precarga en pacientes con insuficiencia car-
zación de un catéter venoso central. Esto ha estimulado diaca derecha, especialmente cuando están presen-
la búsqueda de otros vasodilatadores de eficacia com- tes ascitis y congestión hepática. Los pacientes con
parable, menor coste y más fácil administración. hipoxemia, en reposo o inducida por ejercicio, pueden
El iloprost es un análogo químicamente estable de presentar una mejoría sintomática con oxígeno su-
la prostaciclina que presenta una mayor vida media (30 plementario. Algunos investigadores apoyan el uso
min) y puede ser administrado por vía inhalatoria. El de glucósidos cardiacos cuando se administran blo-
tratamiento a largo plazo con iloprost en aerosol(67) queantes de los canales de calcio, para contrarrestar las
ofrece buenos resultados en la capacidad de esfuerzo y propiedades inotrópicas negativas de estos fármacos.
en la hemodinámica pulmonar en los pacientes con hi-
pertensión pulmonar primaria (HPP). Se están llevando 4.4. Tratamiento de la neumonía
a cabo más estudios para dilucidar el efecto del trata-
miento inhalado sobre la supervivencia. El bosentan, 4.4.1. Neumonía Comunitaria
un antagonista del receptor de la endotelina que se pue-
de administrar por vía oral es otro de los agentes vaso- Bajo el concepto de neumonía adquirida en la co-
dilatadores en estudio(68). munidad (NAC) se agrupan aquellas infecciones del pa-
rénquima pulmonar desarrolladas en el seno de la po-
Anticoagulantes blación general en ambiente extrahospitalario. Se asocia
La presencia de agresión endotelial en el lecho vas- a una elevada morbilidad y mortalidad, aún en los países
cular pulmonar, en conjunción con el bajo gasto car- desarrollados. Sus características y etiología han evolu-
diaco, facilita en estos pacientes el desarrollo de trombosis cionado con el tiempo. La aparición de nuevos patóge-
pulmonar: algunos estudios realizados sugieren que la an- nos, como Legionella pneumophila o Chlamydia pneu-
ticoagulación aumenta la supervivencia. Acenocuma- moniae, el desarrollo de resistencias y el aumento de la
rol o warfarina, son los anticoagulantes de elección, cu- incidencia en pacientes de edad avanzada con enfer-
ya dosis debe ser ajustada para alcanzar un INR medades asociadas y en inmunodeprimidos, condicio-
próximo a 2. nan una constante adaptación de los protocolos clínicos
y terapéuticos reflejados en los documentos de con-
Trasplante Pulmonar senso de diversas sociedades científicas(69, 70, 71, 72).
La hipertensión pulmonar primaria es una de las La elección del tratamiento debiera fundamentar-
principales indicaciones para el trasplante cardio-pul- se en los hallazgos microbiológicos, pero como esto no
monar (25.4% de los totales). La disponibilidad limita- es posible en la mayoría de los casos, la decisión se tiene
da de corazones hace que el trasplante de pulmón sea que apoyar en las manifestaciones clínicas, los factores
particularmente atrayente, pues el tiempo de espera pa- epidemiológicos y la etiología y resistencias prevalentes
ra éste es aproximadamente la mitad del de un tras- en cada zona geográfica.
plante combinado. Incluso la función ventricular dere- La Tabla 17 muestra la clasificación de los los pa-
cha notablemente deprimida mejora cientes según criterio de gravedad y las pautas de trata-
considerablemente con el trasplante de 1 ó de 2 pul- miento empírico de elección que han mostrado mayor
mones. Las tasas de supervivencia después de practicar eficacia en la práctica y la investigación clínica de acuer-
ambos procedimientos son similares. do con la sensibilidad de los microorganismos más pro-
La tasa de mortalidad después de un trasplante bables en relación con el grupo en que se haya incluido
pulmonar en pacientes con HPP es significativa- al paciente.
mente más alta que la de pacientes que presentan Sin embargo, si se dispone de la tinción de Gram
otras patologías previas. La bronquiolitis obliterati- del esputo o de alguna otra prueba de diagnóstico rá-
va, principal complicación a largo plazo del trasplan- pido, el tratamiento debe ajustarse a los resultados de
te, también se produce con mayor frecuencia en pa- éstas. En su gran mayoría, la neumonía extrahospitala-
cientes que son operados para tratar una ria puede ser tratada de forma ambulatoria, precisando
hipertensión pulmonar primaria. hospitalización (Tabla 18) en menos del 10%.
1440 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 17. Tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad.

Grupo Microorganismos Tratamiento Duración


de inclusión más frecuentes antimicrobiano empírico

GRUPO 1 Streptococcus pneumoniae Síndrome típico: amoxicilina o cefalosporina 8 días


Neumonía no grave, Mycoplasma pneumoniae de segunda generación orala.
sin riesgo de etiología Chlamydia spp. Síndrome atípico: macrólidos o tetraciclinas 14 días
no habitual Coxiella burnetii si sospecha de Coxiella burnetti (5 sí
Legionella pneumophila o Chlamydia psittaci. azitromicina)

GRUPO 2
Neumonía no grave, Amoxicilina-clavulánico o cefalosporina de 8-10 días
con riesgo de segunda generación orala.
etiología no habitual. Ante sospecha razonada de etiología atípica,
asociar macrólido oral. 15-20 días

GRUPO 3
Neumonía grave, sin Streptococcus pneumoniae Cefalosporina de tercera generación: o 8-10 días
riesgo de etiología Legionella pneumophila amoxicilina-clavulánico por vía intravenosaa
no habitual Chlamydia spp. Ante sospecha razonada de etiología atípica,
Haemophilus influenzae asociar macrólido intravenoso. 20 días
Enterobacterias Pasar a vía oral cuando el paciente esté
Staphylococcus aureus apirético.
Anaerobios

GRUPO 4
Neumonía grave, con Cefalosporina de tercera generación: o 8-10 días
riesgo de etiología amoxicilina-clavulánicoa por vía intravenosa
no habitual asociada siempre a macrólido intravenoso. 20 días

GRUPO 5
Neumonía de Streptococcus pneumoniae Combinación por vía intravenosa de 8-10 días
presentación inicial Legionella pneumophila cefalos-porina de tercera generacióna
muy grave Staphylococcus aureu, + Macrólidos 20 días
Bacilos gramnegativos: + Rifampicina 5-6 días
Enterobacter spp. Si riesgo de Pseudomonas aeruginosa:
Acinetobacter spp. β-lactámico antipseudomonasa b
Pseudomonas aeruginosa + fluoroquinona antipseudomonasc
o
β-lactámico antipseudomonasa b +
aminoglucósido
+ macrólido o fluoroquinona
antipseudomonasc
– Criterios de gravedad de las NAC: inestabilidad hemodinámica (presión arterial sistólica <90 o presión arterial diastólica
<60 mm Hg). Desorientación o estupor. Taquipnea (frecuencia respiratoria >30/min). Afectación multilobar. Derrame
pleural significativo. Insuficiencia renal aguda. Leucocitosis o leucopenia severa (>20.000 ó <4.000). Anemia. Hipoalbumi-
nemia. Bacteriemia o afectación metastásica. Insuficiencia respiratoria severa
– Factores de riesgo para etiología no habitual: senilidad. Patologías crónicas debilitantes asociadas: EPOC, insuficiencia car-
diaca, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, alcoholismo, diversos tipos de inmunodepresión parcial
(incluyendo VIH+ conocido sin sida). Falta aparente de respuesta a un tratamiento antibiótico empírico correcto (pasadas
48-72 h). Presencia de signos radiológicos indicativos de patógeno no habitual. Sospecha de aspiración.
– Presentación inicial muy grave. Insuficiencia respiratoria que obliga a ventilación. Shock. Fracaso renal que obliga a diálisis.
Coagulación intravascular diseminada. Meningitis.Coma.

a
En caso de alergía a la penicilina una alternativa sería una nueva quinolona con actividad frente a grampositivos (levofloxacina
o moxifloxacino).
b
No es aconsejable la ceftazidima por su escasa actividad frente a cepas de neumococo resistente a la penicilina.
c
Ciprofloxacina.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1441

crobiológicos lo justifiquen. Si no mejora deben consi-


Tabla 18. Criterios de ingreso hospitalario
derarse las siguientes posibilidades: a) neumonía por
de pacientes con NAC.
bacterias habituales pero con resistencia a los antibióti-
cos prescritos o neumonía por bacterias no habituales;
– Senilidad.
b) otros tipos de infección pulmonar: tuberculosis,
– Existencia de enfermedad crónica debilitante. Pneumocystis carinii, otros oportunistas (p. ej., Nocar-
– Enfermedades subyacentes: EPOC, diabetes dia y Aspergillus); c) desarrollo de una complicación su-
mellitus, insuficiencia renal crónica, enfermedad purada local (empiema) o a distancia (artritis, meningi-
cardiovascular, hepatopatía crónica, tis); d) sobreinfección nosocomial (pulmonar o de otro
alcoholismo crónico o malnutrición,
foco); e) presencia de absceso; f) fiebre en relación con
el tratamiento (flebitis); g) enfermedad no infecciosa
inmunosupresión, esplenectomía.
(neoplasia bronquial o metastásica, alveolitis alérgica,
– Neumonía complicada o con criterios de grave- hemorragia pulmonar, neumonitis por fármacos); h)
dad (clínicos, radiológicos o analíticos). incumplimiento terapéutico.
– Sospecha de aspiración.
– Presencia de signos radiológicos indicativos de 4.4.2. Neumonía nosocomial(74, 75)
patógeno no habitual (cavitación pulmonar).
La neumonía intrahospitalaria o nosocomial (NN)
– Ausencia de respuesta a un tratamiento
se define como aquella neumonía que se presenta a par-
empírico correcto. tir de las 48-72 h del ingreso hospitalario previa exclusión
– Sospecha de mal cumplimiento de que la infección pulmonar no estuviera presente o
(problemas sociales y/o siquiátricos) en periodo de incubación en el momento del ingreso. Si
– Sospecha de neumonía por Legionella. bien no es la infección nosocomial más frecuente, lu-
gar que ocupa la infección urinaria, sí es la que com-
porta mayores morbilidad y mortalidad, determinando
En los últimos años se ha producido un aumento de que los pacientes que la presentan vean prolongada su es-
resistencias a antibióticos de los patógenos implicados tancia hospitalaria.
como causa más frecuente de NAC. En el caso con-
creto del neumococo se ha constatado una progresiva 4.4.2.1. Tratamiento antibiótico empírico
pérdida de sensibilidad hacia la penicilina y otros beta-
lactámicos. Si bien es posible que existan diferencias re- En muchas ocasiones el tratamiento antibiótico
gionales, hoy día parece claro que este fenómeno afec- deberá administrarse inicialmente de forma empírica lo
ta de modo especial a toda España. Afortunadamente, más precozmente posible, dada la elevada mortalidad
la gran mayoría de cepas son parcialmente sensibles a la que puede comportar la neumonía, especialmente si
penicilina (CIM < 2 µg/ml), con lo que es posible em- la antibioterapia es inadecuada. La elección del trata-
plear dicho antibiótico aunque a dosis más elevadas. miento empírico se efectuará teniendo en cuenta di-
También es preocupante la progresiva pérdida de sen- versos factores: la flora bacteriana propia del hospital,
sibilidad a los macrólidos(73), que en algunas zonas se con sus particulares resistencias anbitióticas; la anti-
acerca al 20%, que ha evolucionado de modo paralelo al bioterapia previa y los factores inherentes al huésped
uso masivo de macrólidos en la comunidad. Finalmen- predisponentes a uno u otro tipo de microorganismo.
te, el porcentaje de Haemophilus influenzae producto- Además, si la infección se ha adquirido en una UCI
res de betalactamasas es ya mayoritario, lo que des- hay dos elementos que dificultan la elección del anti-
aconseja el empleo de ampicilina o amoxicilina cuando biótico: por un lado el posible alto grado de resistencia
se sospeche la presencia de dicha etiología. de los gérmenes, especialmente en pacientes que han
En general, si la respuesta es favorable, la deferves- recibido antibióticos y, por otro, el que en muchos ca-
cencia se presenta dentro de las primeras 72 horas de sos la neumonía es polimicrobiana. En cualquier ca-
tratamiento. No es recomendable realizar cambios en so, el tratamiento empírico deberá ajustarse a los re-
la antibioticoterapia durante este periodo, excepto en sultados microbiológicos, cuando se disponga de
caso de que el paciente empeore o los resultados mi- ellos.
1442 FARMACIA HOSPITALARIA
En la elección del tratamiento empírico es aconse- mos plantearnos varias posibilidades que podrán justi-
jable clasificar diferentes grupos de pacientes según tres ficar esta falta de respuesta. La primera es que se trate de
criterios clínicos: gravedad, presencia o ausencia de fac- un proceso no infeccioso que asemeje una neumonía:
tores de riesgo y duración de la hospitalización o perio- embolia pulmonar con infarto subsiguiente, neumoni-
do de tiempo transcurrido desde el ingreso hasta el ini- tis química secundaria a aspiración, insuficiencia car-
cio de la neumonía. diaca congestiva, atelectasia y hemorragia pulmonar en-
Según estos criterios pueden establecerse tres tre otros. También puede deberse a que el propio
grupos de pacientes, cada uno de los cuales tendrá su germen causante de la neumonía sea resistente al anti-
propio régimen terapéutico, dependiendo de los pa- biótico empírico administrado, o bien que se haya hecho
tógenos causales más frecuentes en cada grupo (Ta- resistente en el curso del tratamiento, como puede ocu-
bla 19). rrir en el caso de P. Aeruginosa cuando se administra
monoterapia antibiótica. Otra razón es que el orígen de
4.4.2.2. Duración de la terapia antibiótica la neumonía no sea bacteriano sino vírico (virus respi-
ratorio sinticial o influenza) o fúngico (Aspergillus spp.).
La duración de la terapia antibiótica deberá indi-
vidualizarse en cada caso, dependiendo de la gravedad
4.5. Tratamiento de la tuberculosis(77, 78, 79, 80)
de la enfermedad, la rapidez de la respuesta clínica y
del microorganismo causal. Si el patógeno causal es S. El tratamiento antituberculoso tiene que cumplir
aureus meticilín-sensible o Haemophilus influenzae, una serie de requisitos imprescindibles. En primer
una duración de 7-10 días puede ser suficiente. lugar, dado que existe cierto riesgo de que Myco-
En los casos en que la neumonía sea multilobar,
bacterium (M) tuberculosis se haga espontánea-
existan malnutrición, mal estado general o neumonía
mente resistente a cualquiera de los fármacos utili-
necrosante por BGN o cavitación radiológica y tam-
zados, será necesaria la combinación de al menos
bién en aquellos casos en que el germen causal sea P.
dos fármacos para reducir este riesgo. En segundo
aeruginosa o Acinetobacter spp (asociados a tasas altas
lugar, debido a que M. tuberculosis requiere mu-
de fracasos del tratamiento, recurrencias, mortalidad y
cho tiempo para multiplicarse, con largos periodos
aparición de resistencias)(76), se aconseja un mínimo de 14-
de inactividad metabólica intracelular, el tratamien-
21 días de tratamiento.
El cambio de vía intravenosa a vía oral puede ser to antibiótico deberá ser siempre muy prolongado.
apropiado en aquellos casos en que el organismo sea Por último, debe considerarse que la respuesta in-
susceptible in vitro al antibiótico que debe administrar- munitaria del huésped es esencial en el control de la
se por vía oral, la mejoría clínica sea evidente, y pueda ase- infección, por lo que el tratamiento debería modi-
gurarse una absorción oral adecuada. ficarse según la enfermedad de base del paciente.
El tratamiento de la neumonía intrahospitalaria
comprende, además de la antibioterapia, las medidas de 4.5.1. Resistencias
soporte cardiocirculatorio y el control de las posibles
complicaciones sistémicas como el déficit nutricional, Resistencia primaria: se denomina la observada en
la inestabilidad hemodinámica, la insuficiencia renal y pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis re-
la coagulación intravascular diseminada. sistentes que no han recibido tratamiento previo. Re-
Debemos tener en cuenta que la mejoría clínica no fleja la transmisión de cepas que ya eran resistentes (re-
suele evidenciarse hasta las primeras 48-72 h, por lo que sistencia transmitida) a partir de enfermos que han
no será recomendable durante este periodo efectuar generado resistencias por tratamientos incorrectos.
cambios en la antibioterapia, exceptuando aquellos ca- Puede ser debida también a la llamada resistencia
sos en que el deterioro sea muy progresivo o bien los natural ocurrida por mutación cromosómica espontánea
primeros resultados microbiológicos nos indiquen la relacionada con la densidad de la población bacilar ini-
necesidad de modificarla. cial, suele ser a un solo fármaco y de rara aparición. (Ej.:
Si a partir de las 72 h del inicio del tratamiento anti- en un cultivo de M. tuberculosis aparece por mutación
biótico no se objetiva una mejoría clínica, con persis- espontánea, un microorganismo resistente a la isoniacida
tencia de fiebre o deterioro del estado general, debere- por cada 106 bacilos).
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1443

Tabla 19. Tratamiento empírico de la neumonía nosocomial.

Grupo de inclusión Microorganismos Tratamiento


más frecuentes antimicrobiano empírico

GRUPO I
Pacientes sin factor de BGN entéricas (no pseudomonas) Monoterapia con cefalosporina de segunda genera-
ción
riesgo con neumonía Enterobacter spp.a o
no grave o neumonía E. coli Cefalosporina de tercera generación no
grave precoz Klebsiella spp. antipseudomónica
Proteus spp. o
S. marcescens Betalactámico con inhibidor de betalactamasas.
H. influenzae Si alergia penicilina: fluoroquinolonas
S. aureus meticilín-sensible o
S. pneumoniae Clindamicina + aztreonam

GRUPO II
Pacientes con Los anteriores
neumonía no grave +
(ya sea precoz o Anaerobios Betalactámico con inhibidor betalactamasas o
tardía), pero con Antibióticos GRUPO I + Clindamicina
factores de riesgo S. aureus Antibióticos GRUPO I ± vancomicina o teicoplani-
nab
Legionella Antibióticos GRUPO I + eritromicina ± rifampici-
na
P. aeruginosa Ver grupo III
Acinetobacter spp. Ver grupo III

GRUPO III
Pacientes con Los anteriores Aminoglucósido + uno de los siguientes:
neumonía grave + Penicilina antipseudomónica + inhibidor betalacta-
masasc
(tardía), sin factores P. aeruginosa fluoroquinona antipseudomonasd
de riesgo, o aquellos Acinetobacter spp. β-láctamico antipseudomonase
con neumonía grave Carbapenem
y factores de riesgo
precoz y tardía Considerar S. Aureus ± Vancomicina o teicoplanina
meticilín-resistente si es endémico
en el hospital.

– Criterios de gravedad de la NN: necesidad de ingreso en una unidad de cuidados intensivos; fallo respiratorio; progresión ra-
diográfica rápida; neumonía multilobar; cavitación de un infiltrado pulmonar;.evidencia de sepsis severa con hipotensión
y/o disfunción de algún órgano: Shock (presión arterial sistólica < 90 mmHg, presión arterial diastólica < 60 mmHg), nece-
sidad de fármacos vasopresores durante más de 4 h, diuresis < 20 ml/h (excepto si existe otra causa que lo justifique), insu-
ficiencia renal aguda que requiera diálisis.
– Factores de riesgo: para los microorganismos anaerobios: cirugía abdominal reciente y aspiración masiva; el coma, el trauma-
tismo craneoencefálico, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal crónica y la infección gripal reciente para Staphylococcus
aureus. Las hospitalizaciones prolongadas y las dosis altas de corticoides para Legionella. La estancia prolongada en UCI, los
corticoides y la antibioterapia, para las neumonías producidas por Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter spp.
– Neumonía precoz: se presenta antes de los primeros 5 días de hospitalización.
– Neumonía tardía: se presenta a partir del quinto día después del ingreso hospitalario.

a
Si se sospecha Enterobacter spp., la cefalosporina de tercera generación deberá combinarse con otro antibiótico, por la posi-
bilidad de inducción de betalactamasas in vivo.
b
Hasta exclusión Staphylococcus meticilín-resistente.
c
Piperacilina-tazobactam.
d
Ciprofloxacino.
e
Ceftazidima, cefoperazona o cefepima.
1444 FARMACIA HOSPITALARIA
Resistencia secundaria o adquirida: aparece durante las bacterias se encuentran en fase de multiplicación y
el tratamiento como consecuencia de estrategias tera- son de localización extracelular; existe otra población
péuticas inadecuadas o por falta de adhesión al mismo, intracelular, relativamente inactiva en cuanto a metabo-
de manera que se elimina la población sensible permi- lismo se refiere y, por último, una serie de microorga-
tiendo la selección-multiplicación de los mutantes pre- nismos extracelulares localizados en los focos de ne-
existentes. Invalida los fármacos afectados de forma crosis caseosa, completamente inactivos. Sólo la
irreversible. rifampicina es bactericida en estos tres compartimientos,
aunque las bacterias no se estén multiplicando. La iso-
Se habla de resistencia cuando lo es a un solo fár- niazida es bactericida contra los microorganismos ex-
maco. Se habla de multiresistencia, cuando se trata de tracelulares o intracelulares siempre que estén metabó-
dos o más tuberculostáticos. licamente activos y se comporta como bacterióstatico
cuando los bacilos están en reposo. La estreptomicina
4.5.2. Fármacos antituberculosos únicamente es bactericida frente a los microorganismos
extracelulares, y la pirazinamida, sólo contra los intrace-
Se clasifican en dos grupos en función de su eficacia, lulares (su misión es acortar el tratamiento). El etambu-
potencia, efecto tóxico y tolerabilidad. El primero in- tol siempre es bacteriostático y disminuye la aparación de
cluye los llamados de primera línea, que son los utiliza- resistencia a otros tuberculicidas.
dos para el tratamiento inicial de la tuberculosis. El se-
gundo lo forman los de segunda línea o de reserva, 4.5.3. Inicio del tratamiento
usados para las formas de tuberculosis resistentes a los
anteriores o como alternativa en situaciones clínicas ais- Si existen hallazgos clínicos, radiológicos y/o mi-
ladas. croscópicos sugestivos de TBC, especialmente en la
Los fármacos de primera línea son: rifampicina (R), TBC pulmonar, se inciará el tratamiento de manera
isoniazida (H), pirazinamida (Z), etambutol (E) y es- empírica, en espera de la confirmación con los resulta-
treptomicina (S). dos del cultivo y los datos de sensibilidad.
El grupo de los de segunda línea lo forman la pro- Si la situación del enfermo lo permite, el tratamien-
tionamida (Pt), cicloserina (Cs), capreomicina (Cm), clo- to de la TBC pulmonar debe realizarse ambulatoria-
fazimina (Cf), fluorquinolonas y algunos macrólidos y ri- mente, siempre que sea posible asegurar el cumpli-
famicinas (Tablas 20 y 21). miento del tratamiento así como un aislamiento
Se considera que existen tres tipos de poblaciones ba- individual durante 2 semanas (tiempo en el que el es-
cilares en las lesiones tuberculosas: la inmensa mayoría de puto deja de tener capacidad infectante), usando mas-

Tabla 20. Fármacos antituberculosos.

Fármaco Tasa de mutación Potencia terapéutica Margen terapéutico Toxicidad

De primera línea
Rifampicina 1/108 100 2-3 Baja
Isoniazida 1/106 100 3-4 Baja
Pirazinamida 1/103 5-10 1-2 Baja
Etambutol 1/106 3-4 1-2 Baja
Estreptomicina 1/106 30 1 Intermedia

De segunda línea
Protionamida 1/103 5 1-2 Alta
Cicloserina 1/103 3-4 1 Alta
Capreomicina 1/103 5-10 1 Intermedia
Ofloxacino 1/106-8 – – Baja
Clofazimina 1/104 – – Baja
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1445

Tabla 21. Fármacos antituberculosos.

Fármaco Dosificación
Diaria 2 veces a la semana 3 veces a la semana

De primera línea
Isoniazida (oral o im) Niños: 10 mg/kg Niños:20-70 mg/kg
Adultos: 5-10 mg/kg Adultos: 15 mg/kg Adultos: 15 mg/kg
(máx. 300 mg) (máx 900 mg) (máx 900 mg)

Rifampicina (oral o iv) Niños: 10-20 mg/kg Niños:10-20 mg/kg


Adultos: 10 mg/kg Adultos: 10 mg/kg Adultos: (máx 900 mg)
(máx. 900 mg) (máx. 900 mg)
<40 kg máx. 450 mg

Pirazinamida (oral) Niños: 20-30 mg/kg Niños: 40-50 mg/kg


Adultos: 1,5g (<50 kg), Adultos: 2,5 g (<50 kg), Adultos: 2 g (<50 kg),
2 g (51-74 kg), 2,5 g 3 g (51-74 kg), 3,5 g 2,5 g (51-74 kg), 3 g
( 75 kg) ( 75 kg) ( 75 kg)

Etambutol (oral) Niños y adultos: Niños: 30-50 mg/kg


15-25 mg/kg (máx. 2,5 g) Adultos: 50 mg/kg Adultos: 30 mg/kg

Estreptomicina (im o iv) Niños: 20-30 mg/kg – –


Adultos: 1,5 mg/kg

De segunda línea
Protionamida* (oral) Niños: 15-20 mg/kg – –
Adultos: 15 mg/kg
(máx. 1.000 mg)
(dividido en varias dosis)

Cicloserina* (oral) Niños: 15-20 mg/kg – –


Adultos: 15 mg/kg
(máx. 1.000 mg)
(dividido en varias dosis)

Capreomicina (im o iv) Niños: 15-30 mg/kg – –


Adultos: 15 mg/kg
(máx. 1.000 mg)

Ofloxacino (oral o iv) Adultos: 400 mg/12 h – –

Levofloxacino (oral o iv) Adultos: 500 mg/12-24 h – –

Clofazimina (oral) Niños: 50-200 mg – –


Adultos 100-300 mg

Rifabutina (oral) Niños: 10-20 mg/kg – Adultos: 600 mg 1 ó 2


Adultos: 5 mg/kg veces al a semana.
(máx. 300 mg)

* Medicamento extranjero.
1446 FARMACIA HOSPITALARIA
carillas y evitando el contacto con niños y personas in- parativamente con el de 9 meses (2RHE/7RH), se ob-
munocomprometidas. Un individuo sospechoso o co- tienen similares resultados en eficacia, toxicidad y acep-
nocido bacilífero tuberculoso o con TBC laríngea que tación para ambos, su coste global es inferior y es más có-
precise ingreso hospitalario debe mantenerse en aisla- modo para el paciente.
miento respiratorio hasta que existan tres tinciones ne- Durante la fase de inducción (dos primeros meses),
gativas de esputo consecutivas. este esquema es capaz de negativizar más del 80% de
los cultivos.
4.5.4. Esquemas terapéuticos recomendados El esquema de 6 meses debe utilizarse de rutina
(Tabla 22), de preferencia con las formas farmacéuticas
El esquema ideal no existe. El tratamiento más idó- que incluyen R+H o R+H+Z, porque así se facilita el tra-
neo debería reunir los siguientes requisitos: tamiento y se evita la monoterapia. La preparación con
tres fármacos requiere un ajuste en las dosis de Z en los
– Alto poder bactericida.
enfermos de más de 60 kg de peso.
– Alto poder esterilizante.
Pueden emplearse también regímenes con dosis se-
– Bajo número de recidivas.
manales o bisemanales usando dosis altas de antituber-
– Bajo coste.
– Buena aceptación y tolerancia. culosos. Deben ser realizados sólo por personal muy
experto y en programas controlados.
Los límites de eficacia para cualquier régimen tera- La respuesta clínica al tratamiento suele ser eviden-
péutico, en países con cifras con menos del 5% de re- te al cabo de 2-3 semanas en la mayoría de los pacientes,
sistencia primaria, deben ser superiores al 97% en un si bien es posible que la mejoría radiológica se observe
seguimiento de 5 años; el que reúne casi todos los re- mucho más tarde. El tratamiento debería prolongarse
quisitos favorables para ser adoptado como básico es el hasta que el paciente deje de ser bacilífero y los cultivos
de 6 meses de duración: 2 meses con R, H y Z, seguidos se hayan negativizado, con independencia de que esto
de 4 meses con R y H (2RHZ/4RH). Aunque provoca implique una prolongación del tratamiento planeado
un discreto incremento de los efectos secundarios com- inicialmente.

Tabla 22. Tratamiento iniciales actualmente recomendados.

Tratamiento inicial en niños y adultos, y en formas pulmonares


y extrapulmonares. 2RHZ/4RH
En enfermos procedentes de zonas con más del 5% de resistencias primarias:
emigrantes procedentes del Tercer Mundo o de los EE.UU.(1), (2)
2RHZE/4RH (si no se confirma la resistencia primaria a H)
2RHZE/10RHE (si se confirma la resistencia primaria a H)
Situaciones especiales(1) (gota, hepatopatías graves, embarazo) 2RHE/7RH
Inicial(1), (2) (VIH+ y sida) 2RHZE/7RH
Inicial(1) (meningitis y tuberculomas) 2RHZE/7-10RHZ
Intermitente(1) 1RHZ/5R2H2
2RHZ/4R2H2
0,5RHZS/1,5R2H2Z2S2/4R2H2
Quimioprofilaxis 6H+piridoxina
Inmunodeprimidos y niños 12H+piridoxina

(1)
Control por centro de referencia con expertos en tuberculosis.
(2)
Hacer siempre antibiograma. No retirar etambutol hasta comprobar la ausencia de resistencias.
– Los números de las pautas terapéuticas son los meses o fracciones de meses en que deben mantenerse
los fármacos reseñados. H: isoniazida; R: rifampicina; Z: pirazinamida; E: etambutol; S: estreptomicina.
– Los subíndices en las pautas intermitentes :administración 2 veces a la semana.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1447

Quimioprofilaxis. Aunque no hay duda de que la administración tras la diálisis. Los pacientes con insufi-
quimioprofilaxis con isoniazida es eficaz en la prevención ciencia hepática no parecen correr un mayor riesgo de to-
de la tuberculosis, el riesgo de hepatotoxicidad que xicidad por isoniazida, aunque si la toxicidad se produ-
comporta crea mucho debate sobre su empleo. La qui- ce, puede tener graves consecuencias. La rifampicina
mioprofilaxis antituberculosa está indicada en las per- puede ser especialmente peligrosa en estos casos. En
sonas que conviven con enfermos tuberculosos, espe- caso de toxicidad grave hepática, deben suprimirse todos
cialmente si son bacilíferos. Particular atención debería los fármacos potencialmente hepatotóxicos (isoniazi-
prestarse a la quimioprofilaxis de los niños, que tienen una da, rifampicina, pirazinamida), a veces de forma defini-
especial predisposición a padecer formas graves de tu- tiva. El etambutol, la estreptomicina y las quinolonas
berculosis. Los niños que han estado en contacto en su pueden ser alternativas
hogar con enfermos tuberculosos deberían recibir in-
mediatamente profilaxis. Los pacientes inmunodepri- 4.5.7. Retratamientos
midos con dermorreacción de Mantoux positiva y, en
especial, los que padecen sida, así como los afectados Deben diferenciarse dos situaciones prácticas fren-
por silicosis y enfermedades crónicas debilitantes, de- te a un enfermo tratado anteriormente:
ben recibir profilaxis con isoniazida.
Fracaso del tratamiento: se considera fracaso cuan-
4.5.5. Efectos secundarios de los fármacos do la quimioterapia no logra la conversión del esputo y
se mantienen al menos 2 cultivos consecutivos positi-
Las toxicidades leves, sobre todo hepáticas, cutáne- vos a partir del cuarto mes, o bien reaparecen dos nue-
as o gástricas, son relativamente frecuentes y sólo en vos cultivos positivos consecutivos, tras una conversión
ocasiones es necesario administrar alguna medicación temporal. Indica con seguridad resistencia adquirida pa-
que modere o suprima los síntomas, hasta que se logre ra todos los fármacos que recibe el enfermo y exige un
la adaptación del individuo. En caso de intolerancia gás- auténtico retratamiento.
trica, se puede fraccionar temporalmente la toma de la
medicación. Recidiva: debe diferenciarse del fracaso y supone la
Las formas graves con síntomas clínicos y altera- reaparición de la enfermedad clínica, y de cultivos posi-
ciones analíticas importantes son mucho menos fre- tivos significativos en un paciente que había sido alta
cuentes y obligan a tomar medidas de retirada temporal por curación. Puede ser originada por bacilos persis-
de los fármacos o a modificaciones definitivas del tra- tentes que escaparon a la actuación de los fármacos o
tamiento, ya que mantener la medicación causante pue- porque la quimioterapia inicial fue incorrecta.
de conducir a lesiones permanentes e incluso a la muer-
te del enfermo afectado (Tabla 23). En cualquier caso, siempre que aparezca resistencia
a un fármaco, deben añadirse al tratamiento al menos
4.5.6. Situaciones especiales otros dos nuevos, si es posible, bactericidas, y suelen ser
necesarios tratamientos mas prolongados de lo habi-
En ocasiones, el tratamiento puede verse dificultado tual. La aparición cada vez más frecuente de cepas mul-
por la situación o enfermedad de base. En los pacientes tirresistentes supone un enorme riesgo epidemiológico
VIH+ u otro tipo de inmunodepresión grave deberían y un difícil reto terapéutico.
emplearse siempre 4 fármacos en el tratamiento inicial. Los regímenes aceptados para el tratamiento de pa-
La respuesta en estos enfermos suele ser similar a la del cientes con resistencia o multiresistencia a fármacos an-
resto de la población, pero presentan reacciones adver- tituberculosos se muestran en las Tablas 24 y 25.
sas con mayor frecuencia. La mayoría de los fármacos an-
tituberculosos son seguros en el embarazo. El curso de 4.6. Tratamiento de la fibrosis pulmonar
la tuberculosis en la embarazada puede ser especial- idiopática (FPI)(81, 82, 83)
mente grave y no debería diferirse su tratamiento. En
pacientes con insuficiencia renal crónica no es necesario La terapia farmacológica actual ofrece beneficios
modificar la mayoría de los fármacos antituberculosos, mínimos en los pacientes con FPI.
aunque algunas de ellos se dializan y debe repetirse su La nueva hipótesis de la patogenia de la FPI impul-
1448 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 23. Reacciones adversas a fármacos antituberculosos*.

Fármaco Reacción adversa Comentario

Isoniazida Hepatitis, polineuritis y otros trastornos neurológicos, La sobredosis puede ser fatal. Los
erupciones cutáneas, artralgias. antiácidos que contienen aluminio
Interacciona con el disulfiram y aumenta la concentración reducen su absorción. La piridoxina
de fenitoína.- puede disminuir los efectos sobre el
SNC. Monitorizar enzimas hepáticas.

Rifampicina Náuseas, vómitos, diarrea, migraña, elevación transitoria La presencia de R en los líquidos
de transaminasas y bilirrubina, erupciones cutáneas, síndrome biológicos (orina, lágrimas o heces)
seudogripal, IRA, trombocitopenia, hemólisis, colestasis. les proporciona una coloración rojo
Por ser un potente inductor enzimático interfiere con anaranjada, pudiendo teñir las lentes
múltiples fármacos, disminuyendo su actividad, como de contacto.
en el caso de anticonceptivos, corticoides, teofilina, metadona, Monitorizar enzimas hepáticas.
digoxina, betabloqueantes, anticoagulantes, orales,
ketoconazol, itraconazol, ciclosporina, benzodiacepinas,
antidiabéticos orales y anticonvulsivantes.
Por este motivo, está contraindicada la administración de
fármacos antirretrovirales inhibidores de la proteasa junto con R.

Pirazinamida Hepatitis, erupciones cutáneas, artralgias, podagra, Puede complicar el tratamiento


hiperuricemia. de la diabetes.
Monitorizar enzimas hepáticas.

Etambutol Neuritis retrobulbar. La toxicidad óptica puede ser unilateral.


Examinar la agudeza visual y la visión
en color.

Estreptomicina Toxicidad vestibular y auditiva, nefrotoxicidad. El calor puede reducir el dolor y la


Hipokalemia e hipomagnesemia. induración en el lugar de la inyección.
Audiometría. Vigilar la función renal y
los electrolitos.

Protionamida Gastritis, sabor metálico, salivación excesiva. Anorexia. Antiácidos o antieméticos


Náuseas y vómitos. Hepatitis. Exantema. Impotencia. administrados 20 minutos antes
Polineuritis. Artralgias. Fotosensibiliad. de la ingestión pueden aumentar la
tolerancia. Empezar con dosis de 250 mg.

Cicloserina Convulsiones, migraña, insomnio, depresión, ansiedad, Vigilar el estado mental. Aumentar las
psicosis, tendencias suicidas. dosis gradualmente. La piridoxina puede
Aumenta la concentración de fenitoína. disminuir los efectos sobre el SNC.

Capreomicina Toxicidad vestibular y auditiva, nefrotoxicidad. Hipokalemia e El calor puede reducir el dolor y la
hipomagnesemia. induración en el lugar de la inyección.
Audiometría. Vigilar la función renal
y los electrolitos.

Ofloxacino Náuseas, vómitos, diarrea, insomnio, migraña, erupciones Absorción variable.


Levofloxacino cutáneas.

Clofazimina Hiperpigmentación. Íleo paralítico. Infartos esplénicos. Eficacia no comprobada. Puede causar
Hemorragia digestiva pigmentación rojiza de la piel.

Rifabutina Exantema, hepatitis, fiebre, neutropenia y trombo-citopenia. Coloración rojiza en líquidos biológicos.
Reducelos niveles de muchos fármacos incluyendo los Monitorizar enzimas hepáticas y recuento
inhibidores de la proteasa y no nucleósidos inhibidores de sanguíneo completo.
la trancriptasa inversa, dapsona, ketoconazol. Uveitis
con altas dosis.

* Sólo están incluidas las reacciones adversas e intercciones más importantes.


FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1449

Tabla 24. Regímenes aceptados para el tratamiento de pacientes con tuberculosis resistente.

Resistencia probada Fase inicial1 Fase de mantenimiento1 Comentarios


Fármacos Meses Fármacos Meses

Antes de tener Aminoglucósidos 3-4 Protionamida 18 Se puede utilizar cicloserina


resultados de Protionamida Quinolonas si no es posible administrar
suceptibilidad o Pirazinamida aminoglucósidos
sin ellos. Quinolonas2

Isoniazida Rifampicina 2-3 Rifampicina 6 Estreptomicina si aún es


± estreptomicina Aminoglucósidos Etambutol sensible. Amikacina
Pirazinamida ± pirazinamida o capreomicina si no lo es.
Etambutol

Isoniazida Rifampicina 3 Rifampicina 6 Estreptomicina si aún es


± etambutol Aminoglucósidos Quinolonas sensible. Amikacina o
± estreptomicina Pirazinamida ± pirazinamida capreomicina si no lo es.
Quinolonas

Rifampicina Isoniazida 2-3 Isoniazida 153 La resistencia aislada a R es rara,


Aminoglucósidos Etambutol pero va en aumento.
Pirazinamida ± pirazinamida
Etambutol

1
Seguir hasta la conversión del esputo, (generalmente ocurre después de 3 ó 4 meses de tratamiento). En la fase
de continuación deben emplearse al menos 2 fármacos que sean activos y bien tolerados. Algunos autores recomiendan
prolongar la fase inicial durante más tiempo para mejorar la tasa de curación.
2
Ofloxacina o levofloxacina.
3
Sí el paciente puede tolerar el tratamiento prolongado con aminoglucósidos, se recomienda una fase de continuación
de 7 meses con isonazida, pirazinamida y aminoglucósido.

sa a estudios que se dirigen a minimizar las secuelas de ción de neumonía intersticial, presentado un míni-
las repetidos agresiones agudas del pulmón. mo o nulo beneficio para el alto riego que implica su
Anteriormente numerosos trabajos basados en aplicación. La terapia antiinflamatoria puede ser ra-
las observaciones que demostraban la existencia de cional cuando se sospecha de otro tipo de neumo-
células inflamatorias en el espacio aéreo distal, eva- nía intersticial, diferente de la FIP, y siempre limitada
luaron los efectos de corticosteroides, agentes ci- a 3-6 meses de tratamiento y con seguimiento clínico
totóxicos o colchicina, en el tratamiento del la FPI.
riguroso. A raíz de estas observaciones se ha po-
Sin embargo en estos estudios no se excluyeron
tenciado la búsqueda de nuevas formas de terapia
neumonías intersticiales inespecíficas. Cuando se
seleccionan los pacientes con diagnóstico inequí- para esta patología y la definición de regímenes de
voco de FPI, no existe evidencia de que el trata- dosificación de la terapia inmunosupresora están-
miento con agentes antiinflamatorios produzca dar que permitan obtener el máximo beneficio con
una respuesta sintomática. Por otra parte, la tera- mínimos efectos secundarios(86).
pia con altas dosis de prednisona se asocia con gra-
ves efectos adversos (hiperglicemia, miopatía, exa- Intervenciones terapéuticas potenciales
cerbación de la hipertensión y osteoporosis Algunos de los fármacos que se citan a continua-
acelerada). Los agentes citotóxicos tienen también ción se encuentran en la fase III o IV de ensayos clínicos,
efectos secundarios limitantes que incluyen mielo- y otros requieren evaluaciones adicionales antes de in-
supresión, cánceres secundarios y posible induc- corporarlos a ensayos clínicos.
1450 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 25. Regímenes aceptados para el tratamiento de pacientes con tuberculosis multirresistente.

Resistencia probada Fase inicial1 Fase de mantenimiento2 Comentarios


Fármacos Meses Fármacos Meses

Isoniazida Aminoglucósidos3 3-4 Protionamida 18-24 La dosis de E puede ↑ a 25 mg/kg,


± rifampicina Protionamida Quinolonas controlando la neuritis retrobulbar.
± estreptomicina Pirazinamida Etambutol Si no hay conversión después de 6
Quinolonas4 ± pirazinamida meses, considerar la cirugía.
Etambutol

Isoniazida Aminoglucósidos 3-4 Protionamida 18-24 Si no hay conversión después de 6


± rifampicina Protionamida Quinolonas meses, considerar la cirugía.
± etambutol Pirazinamida Cycloserina
± estreptomicina Quinolonas ± pirazinamida
Cycloserina

Isoniazida Aminoglucósidos 3-4 Protionamida 18-24 La dosis de E puede ↑ a 25 mg/kg,


± rifampicina Protionamida Quinolonas controlando la neuritis
± pirazinamida Etambutol Etambutol retrobulbar.
± estreptomicina Quinolonas Si no hay conversión después de
Cycloserina 6 meses, considerar la cirugía.

Isoniazida Aminoglucósidos 3-4 Protionamida 18-24 Si no hay conversión después de


± rifampicina Protionamida Quinolonas 6 meses, recomendar la cirugía.
± etambutol Quinolonas Cycloserina
± pirazinamida Cycloserina
± estreptomicina PAS

1
Seguir hasta la conversión del esputo, (generalmente ocurre después de 3 ó 4 meses de tratamiento).
2
En la fase de continuación deben emplearse al menos 2 fármacos que sean activos y bien tolerados. Algunos autores.
recomiendan prolongar la fase inicial durante más tiempo para mejorar la tasa de curación.
3
Estreptomicina si áun es sensible. Caperomicina si hay resistencia demostrada a amikacina.
4
Ofloxacina o levofloxacina.

Antifibróticos: fibrosis pulmonar producida por bleomicina en un mo-


Pirfenidona: es una piridona que bloquea in vitro delo murino.
el factor de crecimiento (estimulando la síntesis de co-
lágeno, la secreción de la maxtrix extracelular y la proli- Suramina: es un compuesto sintético que ha sido
feración de fibroblastos). En un ensayo clínico abier- empleado durante años para el tratamiento de la infes-
to(87) (estudio en fase II) ha demostrado una limitada tación por nematodos. Ha demostrado in vitro actividad
toxicidad y mejoría en los pacientes. Sin embargo se ne- antiretroviral. La suramina se ha usado clínicamente en
cesita un ensayo clínico doble ciego con mayor número el tratamiento del cáncer de próstata. Posee in vitro la in-
de pacientes para que quede demostrada su eficacia. usual propiedad de antagonizar los efectos de numero-
sos factores de crecimiento profibróticos. Ofrece un
Relaxina: es un péptido que circula durante la última nuevo camino de investigación para el tratamiento de
fase del embarazo y contribuye a la remodelación de la FPI. Presenta el inconveniente de que debe ser ad-
los ligamentos púbicos. También ha demostrado dis- minstrada por vía intravenosa. Un efecto tóxico de la
minuir la producción de colágeno por fibroblastos cul- suramina es la inhibición reversible de la liberación de mi-
tivados y alterar el balance proteinasa-antiproteinasa a fa- neralcorticoides, por lo que se requieren dosis bajas de
vor de la degradación de la matrix. In vivo inhibe la prednisona para contrarrestarlo.
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1451

Otros: la prostaglandina PGE2 es un potente 5 CONCEPTOS PROPIOS DE CADA


inhibidor de la proliferación de fibroblastos y de CAPÍTULO
la producción de la matrix in vitro, por lo tanto la
administración de PGE2 podría mejorar el proce- 5.1. Utilización de fármacos inhalados
so fibrótico. Endotelin-1 es un péptido mitogéni-
co y vasoactivo sintetizado y secretado por el epi- 5.1.1. Introducción
telio vascular. Se ha encontrado en biopsias
La utilización de la vía inhalatoria para la adminis-
pulmonares asociado a focos de fibroblastos. En
tración de distintas sustancias directamente en el árbol
modelos animales la inhibición de endotelin-1
bronquial es una práctica muy antigua, pero su uso se
previene la cicatrización después de la agresión
ha incrementado en los últimos años. En la actualidad es-
pulmonar. Angiotensina II es otro péptido vaso- ta vía constituye la modalidad terapéutica óptima para al-
activo con efectos mutagénicos sobre los fibro- gunas enfermedades pulmonares, tanto agudas como
blastos. Dada la disponibilidad de inhibidores de los crónicas, entre las que se incluyen asma, enfisema, bron-
receptores de la Angiotensina II para uso huma- quitis, fibrosis quística y neumonía. Además, debido a
no y por vía oral, es muy probable que se realicen sus ventajas, se están investigando nuevas aplicaciones.
estudios para evaluar su utilidad en el tratamiento Se acepta que en el tratamiento de las enfermeda-
de la FIP. Leukotrieno B4 es un potente factor qui- des obstructivas de las vías aéreas la vía inhalatoria es la
miotáctico de neutrófilos, que se encuentra au- de elección por varias razones:
mentado en los lavados pulmonares de pacientes
con FPI y los macrófagos de pacientes con FPI – El fármaco actúa directamente en el lugar deseado.
parecen secretar más Leukotrieno B4 que los ma- – Su efecto terapéutico es inmediato.
crófagos del control. La inhibición de la producción – La cantidad de medicación requerida es menor que
de leukotrienos puede constituir una terapia adyu- por otras vías.
vante efectiva. – La incidencia de efectos secundarios también es me-
nor.
Inmunomoduladores
Estudios en animales e in vitro sugieren que la mo- Presenta el inconveniente de que requiere unas ma-
dificación de la respuesta inflamatoria a la agresión pue- niobras de administración que pueden resultar difíciles pa-
de afectar al grado de fibrosis posterior. ra algunos enfermos.
El Interferón γ ha demostrado in vitro que inhibe la La eficacia terapéutica de los fármacos administrados
proliferación de fibroblastos de forma dosis-depen- por vía inhalatoria no sólo depende de las propiedades
diente y reduce la síntesis de proteínas en los fibroblas- del fármaco, sino también de la cantidad del mismo que
tos. Un ensayo clínico publicado, examina el uso del in- se deposita en los pulmones y de su distribución en las ví-
terferón gamma-1b en la fibrosis pulmonar idiopática(88) as aéreas, lo que viene determinado por el sistema de li-
y lo asocia a una mejora sustancial de la ventilación pul- beración del aerosol.
monar y del intercambio gaseoso. Sin embargo se ne- Aerosoles: consisten en la suspensión de partículas
cesita la realización un ensayo clínico con mayor nú- líquidas o sólidas en un medio gaseoso. El tamaño de
mero de pacientes para confirmar los resultados la partícula oscila entre 0,005 y 50 micras.
obtenidos.
5.1.3. Factores que influyen en el depósito
Trasplante pulmonar de fármacos en la vía aérea
En últimos años el trasplante pulmonar emerge co-
mo una opción viable para algunos pacientes con FPI. Mecanismo de depósito:
Muchos de ellos mejoran con el trasplante de un solo a) Impactación: por este mecanismo las partículas
pulmón facilitando la mejor utilización de un recurso “chocan” contra una superficie en función de su
tan escaso. Los candidatos son pacientes <55 años y inercia. Es directamente proporcional al tamaño y a la
sin complicaciones patológicas asociadas. Desafortu- velocidad de la partícula. Es el mecanismo que pre-
nadamente la mayoría de los pacientes no presentan es- domina en las vías altas y en la bifurcación de los
tas características. bronquios más grandes.
1452 FARMACIA HOSPITALARIA
b) Sedimentación: aquí las partículas “caen” sobre una Técnica de inhalación
superficie merced a la gravedad, por lo que es direc- Factor fundamental que determina la eficacia tera-
tamente proporcional al tamaño pero inversamente péutica de los aerosoles. Este punto es más crítico en la
proporcional a la velocidad. Es el mecanismo que administración con cartuchos presurizados: si el pa-
predomina en los bronquios más distales y finos. ciente no realiza correctamente la técnica de inhalación
se produce una importante reducción del efecto tera-
De la conjunción de estos mecanismos se puede péutico. Es importante la realización de un tiempo de ap-
deducir el comportamiento de un aerosol en el árbol nea postinspiratoria, a fin de favorecer el depósito pul-
respiratorio. Por supuesto estos mecanismos están su- monar por el mecanismo de sedimentación.
peditados a las condiciones en las que se éste se en-
cuentre. Se define la “eficiencia de la distribución del Características del aerosol
aerosol” como el porcentaje de la cantidad de fármaco Lo veremos en los siguientes apartados.
que inicialmente hay en el reservorio que alcanza las ví-
as respiratorias bajas. 5.1.4. Tipos de sistemas de inhaIación

Tamaño de la partícula Cartucho presurizado. (MDI = metered-dose-inhaler)


El tamaño de partícula determina el lugar de depó- Se compone de 3 elementos: cartucho, válvula do-
sito en las vías aéreas. Se considera que las partículas de sificadora y envase externo de plástico.
aerosol con un diámetro de 5 µm son las ideales para el El cartucho o cilindro metálico, con una capacidad
depósito pulmonar, las mayores de 5 µm se depositan en de unos 10 ml contiene el medicamento activo en solu-
la orofaringe, entre 0,8-3 µm se depositan en el parén- ción o suspensión en un gas propelente a una presión de
quima y las menores de 0,5-0,8 µm se exhalan. Por tan- 3 ó 4 atmósferas. La utilización de propelentes cloro-
to, las partículas entre 0,5-5 µm son las que van a tener fluorocarbonados (CFC), caracterizados por ser fáciles
efecto terapéutico, éste es el “intervalo respirable”. De- de licuar, no tóxicos (aunque pueden llegar a ser car-
pendiendo de su tamaño, el depósito y por tanto la ac- diotóxicos si se usan de forma abusiva y durante largos
ción terapéutica será a nivel traqueobronquial (tamaño periodos de tiempo), no corrosivos y no inflamables,
entre 2-5 µm) o alveolar (tamaño entre 0,5-2 µm). Con- ha sido cuestionada. Hoy en día, debido a la destruc-
viene insistir en la importancia de que el tamaño sea ho- ción que causan en la capa de ozono de la atmósfera te-
mogéneo. rrestre, se tiende a sustituir este propelente por otros
gases (protocolo de Montreal 1990 y directrices poste-
Flujo inspiratorio riores de la Comunidad Económica Europea(91)) o bien
El flujo inspiratorio del paciente influye en la canti- a usar sistemas de inhalación en forma de polvo seco. Los
dad y el tipo de partículas depositadas. Un flujo inspi- hidrofluoroalcanos (HFA) son los nuevos propelentes
ratorio alto (superior a 100 l/min) hace predominar el de- utilizados y muestran mayor eficiencia en la distribu-
pósito por impactación, pero consigue una elevada ción del fármaco disuelto (en el HFA el fármaco se en-
penetración de partículas. Un flujo inspiratorio bajo (in- cuentra en solución, en los CFC en suspensión), pro-
ferior a 30 l/min), aunque favorece la sedimentación, duciéndose partículas más pequeñas (el 95% < 4,7µm
hace peligrar la cantidad de sustancia inhalada. El flujo para la fluticasona), aumentando la cantidad de fárma-
inspiratorio ideal oscila entre 30 y 60 l/min. co depositado en las vías aéreas. El volumen de la nube
El volumen inspirado condiciona también la can- de gas generada es menor, por lo que se reduce en par-
tidad de fármaco inhalado. Un volumen bajo impide la te el depósito orofaríngeo. Así mismo, se utilizan co-
correcta penetración y, por contra, un volumen elevado solventes (etanol, glicol) y en ocasiones conservantes
permite la entrada de una buena cantidad del producto. (ácido ascórbico) y aromatizantes (mentol), que pue-
den ser responsables en algunos casos de broncospas-
Factores anatómicos y patológicos mo o irritación de las vías altas.
La correcta distribución anatómica bronquial favo- En la técnica de administración es fundamental sin-
rece la penetración del aerosol y, al contrario, las mal- cronizar el momento de la liberación del aerosol con el
formaciones bronquiales, congénitas o adquiridas, la di- de la inspiración: un 50% de pacientes no realizan bien
ficultan. la técnica por lo que cuando se prescribe hay que ense-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1453

ñar la maniobra y controlarla. Con el fin de mejorar el de- en un chorro de aire que al impactar en una solución lí-
pósito de partículas se han ideado diferentes sistemas quida que contiene una sustancia disuelta, vaporiza la
que se intercalan entre el dispositivo y la boca del pa- mezcla. El sistema manual de bombeo de aire se susti-
ciente. En principio se utilizaron los tubos de extensión tuyó por chorro de aire continuo o de oxígeno compri-
que han sido superados por las cámaras inhalatorias o es- mido o por compresores de membrana accionados por
paciadores (Volumatic®, Nebuhaler®, Babyhaler®, etc.), energía eléctrica. El porcentaje total de partículas útiles
que son unas cámaras reservorio en uno de cuyos ex- generado por los nebulizadores varía según los modelos,
tremos se inserta el cartucho y el otro se introduce en los no sobrepasando el 60% y la eficiencia es sólo de un
labios del paciente. Éstas tienen la ventaja de que retie- 10-20%, dependiendo del aparato utilizado y las carac-
nen las partículas gruesas, disminuyen el impacto en las terísticas del fármaco administrado.
vías altas producidas por la inspiración rápida y además Mediante algunos sistemas neumáticos o ultrasóni-
hacen innecesaria la coordinación. Tienen una válvula cos pueden generarse aerosoles monodispersos y par-
unidireccional en la boquilla que facilita aún mas la téc- tículas de bajo diámetro, por lo que pueden utilizarse
nica, al impedir que el aire espirado penetre en la cáma- para la administración selectiva de algunos fármacos (p.
ra. En el caso de corticoides es recomendable utilizar ej., pentamidina, tobramicina), que no están comercia-
siempre la cámara, para evitar complicaciones en vías lizados en otro sistema. Sin embargo, la retención del
altas. fármaco en las paredes de los equipos es muy elevada y
Con la aplicación de los cartuchos presurizados no se produce un aumento proporcional de la cantidad
>80% se deposita en boca y orofaringe y <15% alcan- de producto que alcanza los pulmones. El coste, tama-
za el pulmón. Con el espaciador la eficiencia del aerosol ño y ruido de estos equipos es muy variable y, aunque se
alcanza el 20%. han popularizado enormemente en algunos países, las
más recientes indicaciones los sitúan por detrás de los car-
Inhaladores de polvo seco tuchos presurizados, las cámaras espaciadoras y el pol-
En ellos, el fármaco pulverizado va dentro de una vo seco micronizado.
cápsula de gelatina que se introduce en un orificio o cá- En la actualidad se dispone de dos tipos principales
mara de llenado. Para liberar el principio activo, los apa- de nebulizadores:
ratos disponen de un aparto de punción o de corte (se-
gún el modelo) que al accionarse destruye la envoltura. – Tipo “Jet”
Lo que caracteriza a esta forma es que el sujeto es el Es un dispositivo que transforma una solución o sus-
que crea el flujo de aire y que la liberación de las partículas pensión medicamentosa en una niebla de partículas
de aerosol se produce en el momento que el paciente muy finas. El aerosol se genera con un flujo de gas
hace la inspiración, por lo que no exige sincronizar la que puede ser proporcionado tanto por un compresor
inspiración y la liberación. El inconveniente es que su eléctrico como por un compresor de gas (aire u oxí-
eficacia disminuye si el paciente es incapaz de generar flu- geno).
jos inspiratorios superiores a 30 l/min. Comercializa- Los nebulizadores tipo jet están compuestos princi-
dos en España están el sistema Turbuhaler® de labora- palmente por un reservorio en el cual se deposita el
torios Astra y el sistema Accuhaler® de Glaxo. Con líquido a nebulizar, un orificio de entrada de gas y un
Turbuhaler® con un flujo inspiratorio medio de 57 tubo capilar por el que asciende el líquido.
l/min en individuos sanos aproximadamente el 20- Se subdividen en dos grupos, dependiendo del flujo
30% de la dosis administrada alcanza el pulmón. El Ac- que los genera:
cuhaler® tiene una eficiencia menor (11-15%), pero pre-
senta la ventaja de soportar flujos inspiratorios más a) Convencionales. Su flujo suele ser inferior a 6 litros
bajos y de no ser susceptible como lo es el Turbuhaler® por minuto (l/min). El tiempo de nebulización
a la humedad, ya que el polvo va protegido en un blister suele ser más largo al realizarse de forma más lenta.
hermético. El tiempo máximo de nebulización no debería ex-
ceder de 20 minutos.
Con aparato generado (nebulizadores)
Los primeros aparatos que se utilizaron fueron los b) Alto flujo. El flujo suele ser superior a 6,5 l/min,
“Nebulizadores a chorro” (Jet nebulizers), que consisten siendo la nebulización más rápida. Apropiados pa-
1454 FARMACIA HOSPITALARIA
ra tratamientos prolongados y administración de 5.1.6. Fármacos utilizados
mezclas de medicamentos. en inhalación

– Tipo ultrasónico Broncodilatadores y antiinflamatorios


Las gotitas son producidas por ondas de sonido de La vía inhalatoria es la mas adecuada para una gran par-
alta frecuencia (1 a 3 Mhz) generadas por un cristal te de fármacos que los pacientes con problemas bron-
piezoeléctrico. quiales utilizan de forma habitual (excepto para la teofi-
Entre los inconvenientes de estos nebulizadores lina que resulta demasiado irritante para su
podemos citar que gran parte del sonido de alta administración inhalatoria). Se ha considerado de elección
frecuencia se disipa en forma de calor, por lo que para los broncodilatadores beta-2 estimulantes, y también
puede producirse la desnaturalización de ciertos para los atropínicos y los antiinflamatorios (esteroideos
fármacos, como ocurre por ejemplo con la y no esteroideos) Sus beneficios son aumentar la rela-
rhDNAsa (Pulmozyme®) fármaco que por vía in- ción dosis/eficacia, y disminuir los efectos secundarios.
halatoria hidroliza el DNA y disminuye la visco-
Antiinfecciosos
sidad del esputo en los pacientes con fibrosis
La aplicación directa de antibióticos en las vías aére-
quística. Además, muchos nebulizadores ultrasó-
as ha sido propuesta para el tratamiento de infecciones
nicos producen gotitas que son demasiado gran-
de alveolos y bronquios casi desde su descubrimiento. De
des para ser útiles como transportadoras de mu-
hecho la pencilina fue la 1ª administrada por aerosol ha-
chos medicamentos a los pulmones. No son
ce más de 50 años (1944) en el tratamiento de la fibrosis
adecuados para pacientes menores de 3-4 años.
quística (FQ).
Las vías aéreas de los pacientes con FQ están colo-
5.1.5. ¿Qué sistema emplear? nizadas por numerosas bacterias. Anteriormente el
Staphyloccocus aureus era la especie bacteriana más fre-
Los cartuchos presurizados son los de más am-
cuentemente identificada en el esputo pero en la actua-
plio uso. Sus ventajas son el tamaño y el precio. In-
lidad la Pseudomonas aeruginosa es la de mayor preva-
conveniente: exigen buena técnica y la mayoría lle-
lencia. También los pacientes con EPOC sufren
van CFC. Las cámaras mejoran su técnica de
frecuentes colonizaciones bacterianas.
aplicación pero sus dimensiones las hacen incomo-
En las patologías anteriormente descritas los anti-
das para su uso rutinario.
bióticos se podrían emplear con dos fines:
Los preparados en polvo seco facilitan la técni-
ca de aplicación y no utilizan propelente, pero en – Tratamiento de la infección en la fase aguda de la exa-
cambio son mas caros y exigen un flujo inspiratorio cerbación, sólo o como coadyuvante de la terapia in-
que algunos pacientes no pueden realizar. travenosa (iv).
En cuanto a los aerosoles convencionales o con Existen muy pocos trabajos al respecto y con resul-
aparato generador, deben utilizarse por supuesto en tados contradictorios ya que la eficacia de los trata-
aquellos principios activos que no estén comercia- mientos con altas dosis de antibióticos por vía iv. está
lizados las otras presentaciones y en situaciones es- demostrada y por tanto resultaría comprometido
peciales de enfermos con crisis aguda de disnea que plantear un estudio comparativo. Los escasos ensa-
tienen grandes dificultades para hacer un patrón yos publicados comparan tratamiento iv versus tra-
ventilatorio correcto. También en pacientes de tamiento iv + aerosol.
edad avanzada o con trastornos de conciencia o en – Para erradicar la colonización en tratamientos a lar-
niños de corta edad que no pueden realizar la técnica go plazo.
inhalatoria. Dada la variabilidad en la eficiencia de los Las revisiones sobre la terapia inhalatoria antibiótica en
nebulizadores, que depende tanto del aparato utili- la FQ realizadas hasta 1990 ponían en duda la eficacia
zado como del fármaco a emplear, en todo nuevo de los antibióticos en aerosol, pues no no existían su-
ensayo dirigido a probar la eficacia de un fármaco ficientes trabajos para avalar la rutina en su prescrip-
por vía inhalatoria debe constar también el aparato ción(94, 95).
nebulizador que se empleó para realizarlo(92, 93). Uno de los principales obstáculos que encontraban
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1455

todos los autores era la poca eficiencia de los nebuliza- nes y el uso de otros antibióticos antipseudomonas. Se es-
dores comercializados, así como el diferente efecto según tán realizando ensayos clínicos multicentricos para de-
el fármaco a utilizar. (ej.: las cefalosporinas y penicilinas mostrar le eficacia de la tobramicina en otras patologías(103).
que forman soluciones más viscosas requieren presiones La mayoría de los estudios se han realizado con
más altas). A partir de 1992 se empiezan a realizar estu- aminoglucósidos porque son potentes antipseudomonas
dios controlados sobre la evaluación de la eficacia de las y está claramente demostrado que cuando se administran
combinaciones posibles de compresor-nebulizador-fár- sistémicamente penetran muy poco en las secreciones
maco para alcanzar las vías respiratorias bajas. En 1995 bronquiales (CMI ineficaces a dosis estándares).
la Assotiation Francaise de Lutte contre la Mucovisci- Otro antibiótico que ha sido utilizado en aerosol es
dose (AFLM), promueve un estudio para determinar el la colistina(104), polimixina que ha mostrado in vitro ser ac-
funcionamiento de 12 nebulizadores comercializados tiva contra la mayoría de cepas de Pseudomonas aeru-
(6 jet y 6 ultrasónicos) con 3 fármacos: tobramicina, co- ginosa, incluso las multirresistentes a otros antibióticos.
listina y amiloride. Este estudio esclarece la variedad sig- Su uso por vía parenteral está limitado por su toxicidad,
nificativa en funcionamiento de diversos tipos de nebu- por lo que existe un interés creciente en demostrar su
lizadores y enfatiza la importancia de realizar estudios eficacia por vía inhalatoria. Los estudios actuales se dirigen
con cada fármaco antes de su uso clínico, así como la a la elección del nebulizador más apropiado(105).
necesidad de la prescripción no sólo del medicamento si-
no del nebulizador apropiado . 5.2. Trasplante pulmonar(106, 107)
Actualmente está demostrada la eficacia de los anti-
bióticos en aerosol en pacientes con fibrosis quística(96, 97, Desde el primer trasplante de pulmón, a principios
98, 99)
. El hecho de que la colonización de las vías aéreas es- de los años 80, ha aumentado rápidamente tanto el nú-
té realcionada con las reagudizaciones y el progresivo mero de trasplantados como el número de candidatos a
deterioro de la función pulmonar también se ha cues- serlo. Para pacientes con deterioro funcional severo y
tionado, pero los últimos estudios parecen confirmar expectativa de vida limitada el trasplante pulmonar
esta teoría, o al menos que el tratamiento con antibióti- ofrece la posibilidad de una mejora sustantiva de la ca-
cos por vía inhalatoria para la erradicación de Pseudo- lidad de vida y un aumento de la supervivencia. Exis-
monas está relacionado con un estancamiento del de- ten cuartro tipos: unilateral, bilateral, cardio-pulmonar y
terioro del curso clínico y con un menor número de trasplante de lóbulos de donantes vivos.
hospitalizaciones.
Ramsey y colaboradores, (Seattle, Fundación de fi- 5.2.1. Indicaciones
brosis quística en EE.UU.) publicaron dos ensayos clí- El trasplante pulmonar es una técnica de desarrollo
nicos multicéntricos relevantes. En el primero de ellos reciente, cuyas indicaciones están en evolución. Las
utilizaron 600 mg de tobramicina 2 veces al día con un ne- principales se enumeran en la Tabla 26, siendo la enfer-
bulizador ultrasónico y se consiguió demostrar una re- medad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo en-
ducción de la densidad de P. Aeruginosa en el esputo. fisema debido a déficit de alfa-1-antitripsina) la más co-
Anteriormente el mismo equipo había realizado un es- mún (>45% de todos los trasplantes de pulmón).
tudio que indicaba que después de una dosis de 600 mg Otras indicaciones menos frecuentes incluyen sar-
de tobramicina por inhalación no se obtenían concen- coidosis, grauloma esosinofílico, fibrosis pulmonar in-
traciones séricas superiores a 1,5 mcg/ml(101). El si- ducida por fármacos o radiaciones, patologías pulmo-
guiente(102), con un total de 464 pacientes pertenecien- nares derivadas de enfermedades del colágeno
tes a 69 centros, se dirigió a examinar la seguridad y (esclerodermia o lupus eritematoso sistémico), etc.
eficacia de una solución estéril de 300 mg de tobramici-
na apirógena y libre de conservantes, que ellos mismos 5.2.2. “Ventana” del trasplante
patentaron (Tobi®; PathoGenesis; Seattle,WA) junto
con un nebulizador tipo jet específico (Pari LC Plus Jet Por “ventana” de trasplante se entiende el periodo
Nebulizar) y un compresor. Los resultados obtenidos de la evolución de un paciente en el que éste está indi-
demuestran que la tobramicina aerosolizada mejora sig- cado, ni demasiado temprano ni demasiado tarde en el
nificativamente la función pulmonar, disminuye la den- curso evolutivo de la enfermedad. Encontrar este pun-
sidad del esputo colonizado, reduce las hospitalizacio- to de inflexión de la enfermedad respiratoria en el que
1456 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 26. Enfermedades con indicación de trasplante pulmonar.

– Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluido el déficit de alfa-1-anti-tripsina.


– FEV1 < 25% después de terapia broncodilatadora
– Insuficiencia respiratoria hipoxémica, hipercapnia o hipertensión pulmonar; deterioro rápido de la función
pulmonar o exacerbaciones graves frecuentes.

– Fibrosis pulmonar idiopática


– Enfermedad sintomática que no responde a terapia médica.
– Capacidad vital < 60 al 70%.
– Hipoxemia en reposo o inducida por el ejercicio.

– Fibrosis quística
– FEV1 < 30%
– FEV1 > 30% con deterioro rápido de la función pulmonar, exacerbaciones graves frecuentes o progresiva
pérdida de peso.

– Hipertensión pulmonar ya sea primaria o en situación de Eisenmenger.


– Presión arterial pulmonar media > 55 mmHg
– Presión atrial derecha media > 15 mmHg
– Índice cardiaco < 2 l/min/m2.

prevemos que el paciente presenta escasa expectativa hibiendo la activación de los linfocitos T mediada
de vida y, por otra parte, no está en una situación de por la IL-2, vía determinante en la respuesta inmu-
gravedad tan extrema que haga el trasplante inviable, es nitaria celular implicada en el rechazo del alo-injer-
siempre difícil. to. Se han publicado ensayos clínicos con daclizu-
mab(108, 109) cuyos resultados indican que su
5.2.3. Selección de candidatos administración en la fase de inducción en el tras-
plante renal y cardiaco reduce la frecuencia del re-
El uso de criterios de selección rigurosos es esen- chazo agudo y, al mismo tiempo, prolonga la apari-
cial en la identificación de candidatos. Debe evitarse la ción del primer episodio de rechazo. Resultados
elección de candidatos no idóneos a causa de la natura- similares se han obtenido en un ensayo clínico que
leza desesperada de su situación. En la Tabla 27 se re- utilizó daclizumab en la fase de inducción del tras-
cogen los criterios generales de selección, así como las plante pulmonar: sin aumento de los efectos ad-
contraindicaciones absolutas y relativas al trasplante versos se consiguió una disminución en la inciden-
pulmonar. cia del rechazo agudo.
Respecto al tratamiento inmunosupresor de man-
5.2.4. Inmunosupresión tenimiento, actualmente no existe una evidencia clara
de la superioridad de un régimen determinado en la
Se inicia en el preoperatorio y continua durante to- profilaxis del rechazo. Se están realizando ensayos clí-
da la vida del receptor. Los regímenes estándar utilizan nicos con fármacos potencialmente más efectivos y
ciclosporina o tracrólimus, azatiopirina o micofenolato menos tóxicos que los actuales, como son el sirolimus
y prednisona (Tabla 28). (rapamicina) y la leflunomida.
Aunque algunos centros usan también anti-
cuerpos antilinfocitarios durante la fase de induc- 5.2.5. Supervivencia
ción, este tratamiento está sometida a controver-
sia. Basiliximab y daclizumab son nuevos De acuerdo con el registro de la Sociedad In-
anticuerpos monoclonales, quimérico y humaniza- ternacional de trasplante cardio-pulmonar(111), la ac-
do respectivamente, que actúan uniéndose a la ca- tual supervivencia después de 1 año, 3 años y 5
dena alfa del receptor de la interleukina-2 (IL-2) in- años del trasplante pulmonar es del 71,76%,
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1457

Tabla 27. Guías generales para la selección de receptores

Indicaciones
– Enfermedad pulmonar avanzada con escasa expectativa de vida (entre 2 y 3 años).
– Imposibilidad de utilizar con éxito terapias alternativas.
– Limitación funcional severa pero conservando la capacidad de caminar.
– Edad 65 años para el trasplante pulmonar unilateral.
– Edad 60 años para el trasplante pulmonar bilateral.
– Edad 55 años para el trasplante cardiopulmonar.

Contraindicaciones Absolutas
– Enfermedad aguda activa.
– Disfunción extrapulmonar severa (incluyendo insuficiencia renal con aclaración de creatinina inferior
a 50 ml/min, disfunción hepática con coagulopatía o hipertensión portal, disfunción ventricular izquierda
o enfermedad coronaria hemodinámica significativa)
– Infección extrapulmonar activa.
– Enfermedad maligna activa.
– Fumador activo o reciente (3 a 6 meses previos).
– Inestabilidad psicológica importante, historia de incumplimiento terapéutico o abuso de drogas o alcohol.
– Malnutrición severa (>70% del peso ideal).
– Obesidad intensa (>130% del peso ideal).
– Incapacidad para andar, sin posibilidad de rehabilitación.

Contraindicaciones Relativas
– Requerimiento diario de más de 20 mg de prednisona o equivalente.
– Ventilación mecánica (excluyendo ventilación no invasiva).
– Condensación pleural extensa debida a cirugía torácica previa o infección.
– Enfermedad vascular del colágeno activa.
– Colonización de las vía aéreas con bacterias multirresistentes.

55,58% y 43,07% respectivamente, con una media de 5.2.6. Complicaciones


supervivencia de 3,8 años. La tasa de supervivencia
Disfunción primaria del injerto(112):
ha mejorado moderadamente respecto a la pasada
En el órgano recién trasplantado es común que se
década, a pesar del avance en las técnicas quirúrgicas produzca edema pulmonar transitorio; en el 15% de
y en los cuidados postoperatorios. los casos está agresión es lo suficientemente severa
Las causas principales de muerte en el primer año para causar un síndrome de distress respiratorio agu-
post-trasplante son la infección y la disfunción primaria do llamado disfunción primaria del injerto, que es
del injerto; después de 1 año la principal causa de mor- probablemente reflejo de lesión por reperfusión tras
bimortalidad es la bronquiolitis obliterante, que ocurre la isquemia. El diagnóstico se basa en la presencia de
en el 30% de los receptores. infliltrados inflamatorios en la pared bronquial e hi-
poxemia severa durante las primeras 72 horas post-
No existen diferencias significativas en la su-
trasplante tras haber excluido otras causas. No se ha
pervivencia entre los receptores de un solo pulmón encontrado ningún tratamiento efectivo, por lo que se
y el trasplante bipulmonar. En ambos casos está li- emplearán medidas de soporte que incluirán ventila-
mitada principalmente por el desarrollo de bron- ción mecánica en la mayoría de los casos. La tasa de
quiolitis obliterante. mortalidad es del 60%.
1458 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 28. Fármacos inmunosupresores.

Fármaco Dosis Efectos adversos* Interacciones*

Cyclosporina A Necesaria para alcanzar Nefrotoxicidad, hipertensión, Reducen los niveles sanguíneos
una c min 250-350 ng/ml neurotoxicidad, hiperlipidemia, de ciclosporina: fenitoína,
(< de 1 año postrasplante) hiperkalemia, hipomagnesemia, fenobarbital, isoniazida y rifampici-
na
síndrome urémicohemolítico,
c min 200-300 ng/ml hirsutismo, hiperplasia gingival, Aumentan los niveles sanguíneos
(> de 1 año postrasplante) osteoporosis y gastroparesia. de ciclosporina: anfotericina B,
eritromicina, cimetidina,
En sangre total. antifúngicos azólicos,
(HLPC) metilprednisolona.
Aumento de la nefrotoxicidad:
aminoglucósidos, melfalán y
sufametoxazol-trimetoprim.

Tracolimus Necesaria para alcanzar Similar a la ciclosporina, menos Aumento de la nefrotoxicidad:


una c mín de 5-20 ng/ml hirsutismo, osteoporosis y aminoglucósidos, ciclosporina.
gastroparesia. La toxicidad del tacrólimus puede
En sangre total. Hiperglicemia ser potenciada por claritromicina,
(Enzimunoensayo) cloranfenicol, danazol, diltiazem,
eritromicina, fluconazol
e ibuprofeno.
Rifampicina puede reducir los
niveles plasmáticos de tacrolimus,
con posible inhibición de su
actividad terapéutica, por inducción
de su metabolismo hepático.

Azathiopirina 2-2,5 mg/kg/día Leucopenia, anemia macrocítica, Aumenta la toxicidad de la médula


trombocitopenia, hepatotoxicidad, ósea cuando se administra con
pancreatitis, náuseas. alopurinol.

Micofenolato 1.000-1.500 mg Diarrea, émesis, leucopenia, Sin significación clínica.


de mofetilo 2 veces al día. anemia.

Prednisona 0,5 mg/kg/día Hiperglucemia, hipertensión, Sin significación clínica.


(3 primeros meses) hiperlipidemia, aumento de peso,
osteoporosis, miopatía, insomnio,
0,15 mg/kg/día cataratas.

* Sólo están incluidas las más relevantes.

Complicaciones de las vías aéreas Infección


Han sido un problema temido durante mucho La proporción de infecciones en los receptores de un
tiempo debido a la frecuencia con que se presentaban de- trasplante pulmonar es mucho más alta que en los re-
hiscencias de sutura; ello venía propiciado por las dife- ceptores de otros órganos y está relacionada con la ex-
rentes características de cada uno de los tejidos dado su posición del aloinjerto al ambiente exterior.
distinto orígen embrionario y por la relativamente es- El tipo de infección varía en el tiempo; durante el pri-
casa vascularización de la zona. Actualmente se dan en mer mes son de predominio bacteriano y se relacionan
el 7-10% de los trasplantes. con la flora del donante; posteriormente aparecen in-
FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1459

fecciones propias de la inmunosupresión con un des- la prevención del rechazo crónico. Se están desarro-
tacado lugar para el Citomegalovirus, ya sea como in- llando nuevas estrategias para promover la tolerancia
fección primaria o reactivación, por lo que la profilaxis inmunitaria. Una de ellas consiste en la infusión de mé-
a este germen es fundamental. dula ósea del donante junto al órgano sólido a tras-
plantar. La otra estrategia está basada en el bloqueo de las
Rechazo agudo vías de activación de las células T en el momento del
Los episodios de rechazo cursan de forma asin- trasplante(11).
tomática o simulan los síntomas de una infección
respiratoria con tos, expectoración y febrícula. Ac-
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un episodio de rechazo agudo es el diagnóstico ana-
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