Aspectos Translacionais do

Transtorno de Pânico

Antonio Egidio Nardi

Professor Titular
Faculdade de Medicina – Instituto de Psiquiatria
Universidade Federal do Rio de Janeiro
 Antiguidade

Pan

Platão (428-348aC)

Timaeus - “útero vagante”

Ágora

Merivale P. Pan the Goat-God. Plato. Timaeus. Plato Complete Works. Hackett, 1997.
Harvard Univ Press, 1969
 Século XIX
Síndrome do Coração Irritável

Jacob Mendes da Costa René Laennec, 1816

(1833-1900)

Da Costa JM. On the irritable heart: a clinical study of a form of functional

cardiac disorder and its consequences. Am J Med Science 61:17, 1871.

Berrios G & Porter R. A History of Clinical Psychiatry. Athlone, 1995.

 Teoria da Evolução

The Origin of Species (1859)
“Endless forms most beautiful and most
wonderful have been, and are being evolved”
Darwin C., pp 124-125, 1859

The Expression of the Emotions

in Man and Animals (1872)
“Fear is a vital evolutionary legacy that leads
an organism to avoid threat, and has obvious
survival value”.
Darwin C., pp 307-309, 1872
 Angstneurose

Sigmund Freud
(1856-1939)

Neurastenia (George Beard, 1869) vs Angstneurose – 1895

“Obsessions and Phobias; their psychological mechanisms and their aetiology”. p 136

Agorafobia - 1932 – “Angústia e Vida Pulsional”

 Teoria do Condicionamento

Alterações fisiológicas

Temperamento herdado e aprendizado

Estados de ansiedade e ambiente

Teoria do reforço

Ivan Pavlov
(1849-1936)

Eysenck H. J Med Science, 1955

 Ataque de Pânico

Dispnéia, sensação de sufocação

Vertigem, sensação de desmaio

Taquicardia, palpitação

Tremor
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

Sudorese
a. Quatro ou mais sintomas

Náusea

Despersonalização, desrealização b. Aparecimento súbito

Parestesias c. Pico de intensidade – 10 min

Ondas de calor / frio

Dor precordial

Medo de perder o controle/enlouquecer

Medo de morrer

DSM-IV-TR. APA, 2000.

 Transtorno de Pânico

1o ataque de pânico ⇒ espontâneo

Ansiedade antecipatória

Ataques de pânico recorrentes

Espontâneos e situacionais

Com sintomas limitados - 40%

Noturnos- 70%

Sintomas com gravidade crescente ± 5 a 20 min

Curso crônico - Períodos assintomáticos

Agorafobia ⇒ qualidade de vida

Isaac Marks – Fears, Phobias, and Rituals, 1969
Redefinição do conceito

Craske & Barlow, J Nerv Ment Dis 1989; Klerman e col., JAMA1991; Levitan & Nardi, Exp Rev Neurotherap 2008
Agorafobia
 Prevalência nos E.U.A.

National Comorbidity Survey - Replication (NCS-R)

2001 – 2003 (N= 43.093)

DSM-IV

1 em cada 5 adultos – transtornos de ansiedade

Prevalência:

2,7% - em 12 meses de TP
0,8% - em 12 meses de agorafobia sem AP
22,7% - ao longo da vida de AP
4,8% - ao longo da vida de TP
Kessler e col. JAMA, 2003.
 Prevalência em São Paulo
Andrade LHS e col. Rev Psiq Clin, 1999

N= 1.464 pessoas

33,1% - sexo masculino

46% - transtorno psiquiátrico ao longo da vida (CID-10)

Dependência de tabaco - 25% ao longo da vida

26% - transtorno depressivo ou de ansiedade ao longo da vida

TP – 1,6% ao longo da vida
0,8% no ano anterior
0,4 % no mês anterior
 Estudos Laboratoriais

Infusão de Lactato

Pitts & McClure (1967)

Dióxido de Carbono

Gorman e col. (1984)

Cafeína

Lee e col. (1990)

Realidade Virtual

Freire e col. (2010)
 Transtorno de Pânico e Respiração

Teoria da Hiperventilação

Ley (1985)

6,5 a 24 % TP em asmáticos

13,1 % agorafóbicos

Shavitt e col. (1992)

“Alarme de Falsa Sufocação”

Klein (1993)

Subtipo respiratório - dispnéia, parestesia, sensação de

sufocação, precordialgia e sensação de morte iminente

Briggs e col. (1993)
“The role of myocardial perfusion imaging study associated to CO2
challenge test”
Soares-Filho e col. Clinical Nuclear Medicine, in press.

SPECT durante teste de esforço SPECT durante teste com 35% CO2
 Circuito do Medo
Gorman e col. Am J Psychiatry, 1989, 2000.

Estímulo Sistema Estímulo

visceral Hipotálamo Ansiogênico
Septohipocampal
Locus
ceruleus
Região
Cinzenta
Núcleo do Periaquedutal
Trato
Solitário Núcleo
Parabraquial Núcleo Basal Núcleo
Central Dorsal
Tálamo
da Rafe
Núcleo
Sensorial Lateral

Amígdala
Hipocampo

Ínsula Córtex Prefrontal

Feixe de Medial
Associação
 Sistema Noradrenérgico
córtex cerebral

Locus Coeruleus

Antagonistas α-2

Yoimbina

Piperoxane
tálamo

Agonistas α-2
corpo

clonidina amigdaloide

antidepressivos cerebelo bulbo olfatório
noradrenérgicos locus
ceruleus
núcleo
caudal da rafe

Redmond, 1981
 Sistema Serotoninérgico
córtex cerebral
hipocampo

Substância Cinzenta Periaqueductal

5HT2 e 5HT1A - efeito antipânico

Núcleo Dorsal da Rafe

Amígdala – 5-HT2 – efeito ansiolítico

Núcleo Medial da Rafe

Hipocampo – 5HT1A – efeito
antidepressivo
gânglios da base

tálamo -

5-HT1A Brain-Derived Neurotrofic
córtex límbico Factor (BDNF)
lobo temporal
núcleo
cerebelo rostral da rafe
núcleo Maron & Shlik, Neuropsychophamacol, 2006
caudal da rafe
medula
 Sistema GABAérgico

PET – Receptores GABAa

receptores na amígdala, complexo orbitofrontal e na ínsula

núcleo acumbens córtex Receptor GABA A fenda

frontal sináptica
Sítio de ligação do
benzodiazepínico
benzodiazepínico
sub-
unidade
gama

córtex
cerebral
amígdala

cerebelo bulbo olfatório

membrana pós-
hipocampo sináptica

citoplasma

Malizia e col., 1998

 Custo Individual e Social

Problemas trabalhistas, financeiros
Cramer e col., 2005

Uso excessivo de assistência médica

Klerman e col., 1991

Risco de iatrogenias
Hoirish, 1993

Custo pac/ano de € 10.000 / R$ 25.000

Goodwin and Roy-Byrne 2006

Risco de problemas cardiovasculares

Kawachi e col., 1994 e Smoller e col., 2007
 Tratamento
Avaliação de comorbidades

Psicofármaco + Psicoterapia

Início mais rápido de ação terapêutica

Agorafobia mais facilmente controlada

Bloquear os ataques de pânico

Bridler & Umbricht, Psychiatr Prax, 2001

 Evolução dos Antidepressivos
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2009

Fenelzina Imipramina Maprotilina Fluoxetina Nefazodona Escitalopram Agomelatina

Isocarboxazida Clomipramine Amoxapina Sertralina Mirtazapina Duloxetina
Tranilcipromina Nortriptilina Mianserina Paroxetina Reboxetina Desvenlafaxina
Amitriptilina Trazodona Fluvoxamina Venlafaxina
Amineptina Citalopram Tianeptina
Desipramina
Bupropiona Milnaciprano
Moclobemida
A Retirada de Clonazepam no
Transtorno de Pânico após
3 anos de Tratamento
 Critérios de Inclusão
– Diagnóstico pregresso de TP – SCID -I (First et al., 1997).
– 18 a 65 anos de idade,
– Pacientes em uso de clonazepam como único fármaco
para o tratamento de TP por no mínimo 3 anos:
• Tendo participado do estudo específico (Nardi et al., 2005)
• Em tratamento naturalístico.
– Desejo de interromper o clonazepam
– TCLE
 Clonazepam
• Uma vez ao dia, após o jantar
• Apresentação
– Tratamento: clonazepam 2mg compr.
– Retirada: clonazepam 0.5 mg e 0.25 mg compr.
 Método de Retirada
Plano: Medicamento suspenso em 4 meses
• Redução de 0,5 mg a cada 2 semanas até 1 mg/dia
• Diminuição de 0.25mg por semana

Caso o paciente não consiga seguir o plano de

retirada
• Diminuir a velocidade de retirada, aumentando o tempo total
de retirada
• Associar outra medicação (mirtazapina ou carbamazepina) ou
• Retirar o paciente do estudo.
 Amostra
• N= 73 • Ocupação
– Homens 24 (32.9%) – Ativos 57 (78.1%)
– Mulheres 49 (67.1%)
– Inativos 16 (21.9%)
• Idade • História Familiar de TP
– 48.6 ± 18.1 anos (± S.D)
– Sim 37 (50.7%)
• Nível Educacional – Não 36 (49.3%)
– Até Ensino Médio 23 (68.5%)
– Ensino Médio ou 3o. Grau 50 (31.5%) • Idade de Início
• Estado Civil – 29.4 ± 17.3 anos
– Casados 39 (53.4) • Dose média
– Solteiros 34 (46.6)
– 2.7±1.2 mg/dia.
 Sintomas Mais Freqüentes
Symptom Patients % patients Occurrence
Anxiety / Irritability 42 57.5% 95
Shaking/Trembling Tremor 30 41.1% 58
Nausea/Vomiting 32 43.8% 45
Insomnia / Nightmares 29 39.7% 50
Excessive Sweating 27 37.0% 32
Tachycardia/Palpitations 23 31.5% 34
Headache 18 24.7% 26
Weakness 18 24.7% 23
Muscle Aches/ Stiffness 11 15.1% 15
 Outros Sintomas
• 10- 15%
– Overbreathing, panic attacks, disturbed memory/concentration, muscle
fasciculation, agoraphobia/phobias, depersonalization, depressive mood
• < 10%
– Appetite/weight change, restlessness/agitation, ataxia , hypersensitivity,
lethargy, blurred/double vision , dizziness/ light headiness, dry mouth , tinnitus
, derealization, pain , paresthesia, perceptual distortions , stuffy nose/sinusitis ,
influenza-like symptoms
• Ausentes
– Confusion, convulsions, craving, diarrhoea/ constipation, difficulty in
swallowing, frequency/ pain on micturation/ polyuria, , hallucinations,
incontinence, menorrhagia, metallic taste , obsessive thoughts, orthostatic
hypotension , paranoid thoughts, poor coordination, skin rash/itching, sore
eyes , speech difficulty, thirst
CGI-I, CGI-S, e HAMA
 Conclusões
• O clonazepam pode ser retirado com segurança após
tratamento em longo prazo se a diminuição for lenta e
progressiva por 4 meses.

• Pode ser necessário a associação temporária com outras

drogas – mirtazapina ou a carbamazepina – em alguns
casos.

• Podem ocorrer sintomas leves/moderados de abstinência e

o acompanhamento clínico é necessário.
 Século XXI

Formação de novos pesquisadores e centros

Pesquisa translacional

Estímulo ao financiamento de pesquisas

Divulgação das pesquisas realizadas no Brasil –
Congressos e publicações

Parcerias com outros institutos de pesquisa

Patentes