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Seção I.
Princípios Básicos

Introdução
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Bertram G.. Katzung, MO, PhD

A farmacologia pode s~r definida como o estudo das substânci- qualquer conhecimento relativo aos mecanismos de ação das
as 'iue íiiteragem com sistemas vivos por meio de processos drogas via-se impedido pela ausência de métodos para a purifi-
químicos, especialmente através de sua ligação a moléculas re- cação de agentes ativos oriundos das substâncias brutas de que
guladoras e ativação ou inibição dos processos corporais normais. se dispunha e - talvez ainda mais- pela falta de métodos para
[Essas substâncias podem ser compostos químicos administrados testar hipóteses formuladas sobre a natureza das ações de dro-
com o objetivo de obter-se um efeito terapêutico benéfico sobre gas. Todavia, no final do século XVIII e princípio do século XIX,
algum processo no paciente ou, por seus efeitos tóxicos sobre François Magendie e, posteriormente, seu aluno Claude Bernard
processos reguladores, em parasitas que infectam o pacie11tt<~ começaram a desenvolver os métodos da fisiologia e farmaco-
Essas aplicações terapêuticas deliberadas podem ser considera- logia experimentais em animais. Os avanços na química e o de-
das como o papel fundamental da farmacologia médica, que é senvolvimento posterior da fisiologia nos séculos XVIII, XIX e
freqüentemente definida como a ciência das substâncias utiliza- princípio do século XX proporcionaram a base necessária para
das na profilaxia, no diagnóstico e no tratamento das doenças. A compreender os mecanismos de atuação das drogas ao nível dos
toxicologia é o ramo da farmacologia que trata dos efeitos inde- tecidos e órgãos . Paradoxalmente, os avanços reais na farmaco-
sejáveis dos compostos químicos sobre sistemas vivos, desde logia básica durante o século XIX foram acompanhados de uma
células individuais até ecossistemas complexos . explosão de propaganda não-científica por parte dos fabricantes
e vendedores de inúteis "remédios patenteados" . Foi somente
Histórico quando os conceitos de terapêutica racional, especialmente aque-
Não há dúvida de que o homem pré-histórico já conhecia os les dos estudos clínicos controlados, foram reintroduzidos na
efeitos benéficos ou tóxicos de muitos materiais de origem ve- medicina - há cerca de 50 anos - é que se tornou possível
getal e animal. Os primeiros registras escritos da China e do Egito avaliar conetamente as alegações terapêuticas.
citam muitos tipos de remédios, incluindo alguns que ainda hoje Há 50 anos, aproximadamente, começou também a haver uma
são reconhecidos como drogas úteis . Entretanto, a maioria era grande expansão nos esforços de pesquisa em todas as áreas da
inútil ou até mesmo pr~judiciaL Nos 2 ..500 anos, aproximada- biologia . Com a introdução de novos conceitos e novas técnicas,
mente, que precederam a era moderna, houve tentativas esporá- surgiram informações sobre a ação das drogas e o substrato bioló-
dicas de introduzir métodos racionais na medicina, porém nenhu- gico dessa ação, o receptor. Durante a segunda metade do século
ma delas foi bem-sucedida, devido ao predomínio de sistemas XX, foram introduzidos muitos grupos de drogas fundamentalmen-
de pensamento que procuravam explicar toda a biologia e as te novos, bem como novos membros de antigos grupos . As últi-
doenças, sem recorrer à experimentação e observação . Essas mas três décadas testemunharam um crescimento ainda maior nas
escolas promulgavam noções bizarras, como a idéia de que as informações e conhecimentos sobre a base molecular da ação das
doenças eram causadas por excesso de bile ou de sangue no or- drogas. Hoje em dia, já foram identificados os mecanismos mole-
ganismo, de que as feridas podiam ser curadas aplicando-se um culares de ação de muitas drogas, e numerosos receptores já fo-
ungüento à arma que causara o ferimento, e assim por diante. ram isolados, estruturalmente caracterizados e clonados. Grande
Por volta do final do século XVII, o recurso à observação e parte desse progresso está resumida neste livro.
experimentação começou a substituir a teorização em medicina, A extensão dos princípios científicos à terapêutica cotidiana
seguindo o exemplo das ciências físicas . Quando o valor desses está se expandindo, embora o público consumidor ainda seja,
métodos no estudo das doenças tornou-se claro, os médicos na infelizmente, exposto a uma enorme quantidade de informações
Grã-Bretanha e em outras regiões da Europa passaram a aplicá- imprecisas, incompletas ou não-científicas sobre os efeitos far-
los aos efeitos de medicamentos tradicionais utilizados em sua macológicos das substâncias químicas . Essa situação levou a
própria prática clínica. Assim, a matéria médica, isto é, a ciên- modismos no uso de inúmeros remédios caros, ineficazes e, por
cia da preparação e do uso clínico de medicamentos, começou a vezes, prejudiciais, bem como ao desenvolvimento de uma enor-
desenvolver-se como precursora da farmacologia. Entretanto, me indústria de "assistência alternativa à saúde" Por outro lado,
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2 I FARMACOLOGIA

a falta de compreensão dos princípios científicos básicos de bi- 100 unidades de PM. O limite superior do peso molecular é de-
ologia e estatística e a ausência de um pensamento crítico ares- terminado principalmente pela necessidade que as drogas têm de
peito dos problemas de saúde pública levaram à rejeição da ci- se moverem no interior do corpo (por exemplo, do local de ad-
ência médica por um segmento da população e a uma tendência ministração até o local de sua ação). As drogas com PM muito
a pressupor que todos os efeitos adversos das drogas são a con- acima de 1. 000 não se difundem facilmente pelos compartimen-
seqüência de negligência médica. tos do corpo (ver Permeação, adiante). Por conseguinte, as dro-
gas muito grandes (habitualmente proteínas) devem ser adminis-
A Natureza das Drogas tradas diretamente no compartimento onde exercem seu efeito
Em sua acepção mais geral, uma droga pode ser definida como No caso da alteplase, uma enzima que dissolve coágulos, adro-
qualquer substância capaz de produzir uma alteração em deter- ga é administrada diretamente no compartimento vascular por
minada função biológica através de suas ações químicas . Na infusão intravenosa.
grande maioria dos casos, a molécula da droga interage com uma C. Reatividade das Drogas e Ligações Droga-Receptor:
molécula específica no sistema biológico, que desempenha um As drogas interagem com receptores através de forças ou liga-
papel regulador, isto é, uma molécula receptora. A natureza dos ções químicas . Estas são de três tipos principais: covalentes, ele-
receptores é discutida, de modo mais pormenorizado, no Capí- trostáticas e hidrofóbicas. As ligações covalentes são muito for-
tulo 2 . Numa proporção muito pequena de casos, certas drogas, tes e, em muitos casos, não são reversíveis em condições bioló-
conhecidas como antagonistas químicos, podem interagir dire- gicas. Assim, a ligação covalente que se estabelece entre a for-
tamente com outras drogas, enquanto outras drogas (por exem- ma ati vada da fenoxibenzamina e o receptor a da noradrenalina
plo, agentes osmóticas) interagem quase exclusivamente com (que resulta em bloqueio do receptor) não se rompe facilmente
moléculas de água. As drogas podem ser sintetizadas no orga- O efeito bloqueador da fenoxibenzamina dura por muito tempo
nismo (por exemplo, os hormônios) ou podem consistir em subs- após o desaparecimento da droga livre da corrente sangüínea,
tâncias químicas não sintetizadas no corpo, isto é, xenobióticos sendo revertido apenas com a síntese de novos receptores a, um
(do grego xenos, estranho) . Os venenos são drogas . As toxinas processo que leva cerca de 48 horas . Outros exemplos de drogas
são habitualmente definidas como venenos de origem biológi- altamente reativas que formam ligações covalentes incluem os
ca, ou seja, sintetizadas por vegetais ou animais, em contraste agentes alquiladores do DNA utilizados na quimioterapia do
com os venenos inorgânicos, como chumbo e arsênico câncer para desorganizar a divisão celular no tecido neoplásico.
Para interagir quimicamente com seu receptor, a molécula de A ligação eletrostática é muito mais comum do que a ligação
uma droga deve ter tamanho, carga elétrica, forma e composi- covalente nas interações droga-receptor. As ligações eletrostáti-
ção atómica apropriados . Além disso, a droga é freqüentemente cas variam desde ligações relativamente fortes entre moléculas
administrada num local distante de seu pretenso local de ação, iónicas com cargas permanentes até ligações de hidrogénio mais
como, por exemplo, um comprimido administrado por via oral fracas e interações muito fracas induzidas entre dipolos, como
para aliviar uma dor de cabeça . Por conseguinte, uma droga, para as forças de van der Waals e fenômenos semelhantes . As liga-
ser útil, deve ter as propriedades necessárias para ser transporta- ções eletrostáticas são mais fracas do que as covalentes
da do local de sua administração para o local de sua ação. Por Em geral, as ligações hidrofóbicas são muito tracas e prova-
fim, uma droga, para ser eficaz, deve ser inativada ou excretada velmente são importantes nas interações de drogas altamente li-
pelo corpo numa taxa razoável, de modo que suas ações tenham possolúveis com os lipídios das membranas celulares e, talvez,
uma duração apropriada. na interação de drogas com as paredes internas das "bolsas" dos
A. A Natureza Física das Drogas: As drogas podem ser só- receptores
lidas em temperatura ambiente (por exemplo, aspirina, atropi- A natureza específica de determinada ligação droga-receptor
na), líquidas (por exemplo, nicotina, etanol), ou gasosas (por tem menos importância prática do que o fato de que as drogas
exemplo, óxido nitroso). Esses fatores determinam freqüente- que se ligam a seus receptores por ligações fracas são, em geral,
mente a melhor via de administração de uma droga . Por exem- mais seletivas do que as que se ligam através de ligações muito
plo, algumas drogas líquidas evaporam-se facilmente e podem fortes. Isso se deve ao fato de que as ligações fracas exigem um
ser inaladas nessa forma, como, por exemplo, halotano e nitrito encaixe muito preciso da droga a seu receptor para que ocorra
de amila . As vias comuns de administração estão relacionadas interação. Apenas alguns tipos de receptores tendem a proporcio-
no Quadro 3. 3.. As diversas classes de compostos orgânicos - nar esse encaixe tão preciso para a estrutura de uma droga espe-
carboidratos, proteínas, lipídios e seus componentes - estão cífica . Assim, se des~jarmos criar uma droga de ação curta, alta-
todas representadas na farmacologia . Muitas drogas são ácidos mente seletiva, para um receptor específico, devemos evitar
ou bases fracos. Esse fato possui implicações importantes no modo moléculas altamente reativas que formam ligações covalentes e
pelo qual elas são processadas pelo organismo, visto que a exis- escolher moléculas que formam ligações mais flacas .
tência de diferenças de pH nos vários compartimentos do corpo Algumas substâncias que são quase totalmente inertes no sen-
pode alterar o grau de ionização dessas drogas (ver adiante) tido químico exercem, entretanto, efeitos farmacológicos signi-
B. Tamanho das Drogas: O tamanho molecular das drogas ficativos . Por exemplo, o xenônio, um "gás inerte", possui efei-
varia desde o muito pequeno (íons lítio, com PM de 7) até o muito tos anestésicos em pressões elevadas.
grande (por exemplo, alteplase [t-PA], uma proteína com PM de D. Forma das Drogas: A forma da molécula de uma droga
59.050) . Entretanto, as drogas têm, em sua grande maioria, pe- deve possibilitar a sua ligação a seu sítio receptor. Idealmente, a
sos moleculares situados entre I 00 e LOOO. O limite inferior dessa forma da droga deve ser complementar à do local receptor, da
estreita faixa é provavelmente estabelecido pelos requisitos de mesma maneira que uma chave se encaixa numa fechadura. Além
especificidade de ação. Para ter um bom "encaixe" a apenas um disso, o fenômeno da quiralidade (estereoisomerismo) é tão
tipo de receptor, a molécula da droga deve ter uma forma, carga, comum na biologia, que mais da metade de todas as drogas úteis
etc., singulares o suficiente para impedir a sua ligação a outros são moléculas quirais, isto é, existem como pares de enantiôme-
receptores. Para obter essa ligação seletiva, parece que a molé- ros . As drogas com dois centros assimétricos possuem quatro
cula deve ter, na maioria dos casos, um tamanho de pelo menos diastereômeros, como, por exemplo, o labetalol, uma droga blo-
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INTRODUÇÃO I 3

queadora dos receptores a e 13. Na grande maioria dos casos, um uso atual foram desenvolvidas através de plam~jamento molecu-
desses enantiômeros é muito mais potente do que a sua imagem lar, com base no conhecimento da estrutura tridimensional do
especular, refletindo um melhor ajuste à molécula receptora. Por sítio receptor. Hoje em dia, dispõe-se de programas de compu-
exemplo, o enantiômero (S)( +) da metacolina, uma droga pa- tador capazes de melhorar reiteradamente as estruturas de dro-
rassimpaticomimética, é mais de 250 vezes mais potente do que gas para que se ajustem a receptores conhecidos . O planejamen-
o enantiômero (R)(-). Se imaginarmos o sítio receptor como uma to racional de drogas deverá tornar-se cada vez mais viável, à
luva à qual a molécula da droga deve-se ajustar para produzir medida que forem obtidos mais conhecimentos a respeito da
seu efeito, fica claro por que uma droga "orientada para a esquer- estrutura dos receptores .
da" será mais eficaz na sua ligação a um receptor esquerdo do F. Nomenclatura dos Receptores: O notável sucesso das
que seu enantiômero "orientado para a direita" novas e mais eficientes formas de identificar e caracterizar os
O enantiômero mais ati vo em determinado sítio receptor pode receptores (ver, no Cap. 2, o boxe: Como São Descobertos No-
não ser mais ativo em outro tipo de receptor, como, por exem- vos Receptores?) levou ao desenvolvimento de diversos siste-
plo, um tipo de receptor que pode ser responsável por algum mas diferentes para nomeá-los. Por sua vez, isso levou ao apare-
efeito indesejado . Por exemplo, o carvedilol, uma droga que in- cimento de várias sugestões sobre métodos mais racionais de de-
terage com os receptores adrenérgicos, possui um único centro signação. O leitor interessado no assunto poderá obter mais de-
quiral e, portanto, dois enantiômeros (Quadro 1.1) . Um desses talhes na International Union of Pharmacology (IUPHAR) Com-
enantiômeros, o isômero (S)(- ), é um potente bloqueador dos mittee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (in-
receptores 13 O isômero (R)(+) é 100 vezes mais fraco no re- cluído em várias publicações do Pharmacological-Reviews) e nas
ceptor beta. Entretanto, os isômeros são aproximadamente publicações anuais dos Receptor and Ion Channel Nomenclatu-
equipotentes como bloqueadores dos receptores a . A cetamina re Supplements em edições especiais pelojornal Trends in Phar-
é um anestésico intravenoso . O enantiômero ( +) é um anestési- macological Sciences (TIPS). Os capítulos neste livro utilizam
co mais potente e menos tóxico do que o enantiômero (- ). Infe- principalmente essas fontes para designar os receptores .
lizmente, a droga ainda é utilizada como mistura racêmica.
Por fim, como as enzimas são habitualmente estereosseletivas, lnterações entre Droga e Corpo
um enantiômero de uma droga é freqüentemente mais suscetí- As interações entre uma droga e o corpo são convenientemente
vel do que o outro às enzimas metabolizadoras . Em conseqüên- divididas em duas classes . As, ações da droga sobre o organismo
cia, a duração de ação de um enantiômero pode diferir acentua- são denominadas processos farmacodinâmicos, cujos princípi-
damente da do outro. os são apresentados com mais detalhes no Capítulo 2 . Essas pro-
Infelizmente, os estudos de eficácia clínica e eliminação de priedades determinam o grupo em que a droga é classificada e,
drogas em seres humanos foram efetuados, em sua maioria, com com freqüência, desempenham o principal papel na decisão de
misturas racêmicas de drogas, e não com os enantiômeros sepa- qual dos grupos constitui a forma apropriada de terapia para
rados . Atualmente, apenas cerca de 45% das drogas quirais uti- determinado sintoma ou doença. As ~o corpo sobre a d.ro-
lizadas clinicamente são comercializadas na forma do isômero ga_sful.de.nomi~cess<?_§Jarmacocinéticos, descritos nos
ativo- o restante só está disponível como misturas racêmicas . Capítulos 3 e 4 . Os processos farmacocinéticos controlam a ab-
Em conseqüência, muitos pacientes fazem uso de doses de dro- sorção, distribuição e eliminação de drogas e são de grande im-
gas, das quais 50%, ou mais, são inativas ou ativamente tóxicas. portância prática na escolha e administração de urna droga es-
Entretanto, há um crescente interesse- tanto em nível científi- pecífica a determinado paciente, como, por exemplo, um paci-
co quanto em nível regulador- em aumentar a disponibilidade ente com comprometimento da função renal. Os parágrafos que
de drogas quirais na forma de seus enantiômeros ati vos . se seguem fornecem uma breve introdução à farmacodinâmica
E. Planejamento Racional de Drogas: O planejamento ra- e farmacocinética .
cional de drogas implica a capacidade de antever a estrutura
molecular apropriada de uma droga com base nas informações Princípios Farmacodinâmicos
sobre seu receptor biológico. Até pouco tempo, nenhum recep- Conforme assinalado anteriormente, a maioria das drogas
tor era conhecido de modo suficientemente detalhado para per- precisa ligar-se a um receptor para produzir algum efeito. Entre-
mitir esse planejamento de drogas. Com efeito, as drogas eram tanto, ao nível molecular, a ligação da droga representa apenas a
desenvolvidas através de testes randômicos de substâncias quí- primeira de uma seqüência freqüentemente complexa de etapas.
micas ou modificação de drogas com algum efeito já conhecido A. Tipos de lnterações Droga-Receptor: As drogas agonis-
(Cap . 5). Todavia, durante as últimas duas décadas, foram isola- tas ligam-se de algum modo ao receptor e o ativam, produzindo
dos e caracterizados numerosos receptores. Algumas drogas de direta ou indiretamente o efeito. Alguns receptores incorporam
na mesma molécula o mecanismo efetor, de modo que a ligação
da droga produz diretamente o efeito, como, por exemplo, a aber-
tura de um canal iônico ou a ativação de uma atividade enzimá-
Quadro 1.1 Constantes de dissociação (K,) dos enantiômeros e do racemato tica. Outros receptores estão ligados a uma molécula efetora
de carvedilol. A K, é a concentração para uma saturação dos receptores de 50%
e é inversamente proporcional à afinidade da droga pelos receptores'
separada através de uma ou mais moléculas de acoplamento
intervenientes . Os diversos tipos de sistemas de acoplamento
Inverso da Afinidade Inverso da Afinidade droga-receptor-efetor são discutidos no Capítulo 2 . As drogas
Forma do pelos Receptores pelos Receptores
Carvedilol Alfa (K, nmoi/L) Beta (K,, nmoi/L) antagonistas farmacológicas, através de sua ligação a um recep-
tor, impedem a ligação de outras moléculas. Por exemplo, os
Enantiômero R(+) 14 45 bloqueadores dos receptores da acetilcolina, como a atropina, são
Enantiômero S(-) 16 0,4 antagonistas, visto que impedem o acesso da acetilcolina e dro-
Enantiômeros 11 0,9 gas agonistas semelhantes ao receptor de acetilcolina . Esses agen-
R, S(+l-)
tes reduzem os efeitos da acetilcolina e de drogas semelhantes
'Dados de Ruffolo RR et ai: The pharmacology of carvedilol Eur J Pharmacol1990; 38:882 no organismo .
4 I FARMACOLOGIA

B. Agonistas que Inibem Suas Moléculas de Ligação e do corpo, onde produzem efeitos úteis. Com muito mais freqüên-
Agonistas Parciais: Algumas drogas imitam drogas agonistas cia, uma droga é administrada em determinado compartimento
ao inibir as moléculas responsáveis pela interrupção da ação de corporal, como, por exemplo, o trato digestivo, a partir do qual
um agonista endógeno. Por exemplo, os inibidores da acetilcoli- deve-se deslocar até seu local de ação em outro compartimento,
nesterase, ao retardar a destruição da acetilcolina endógena, cau- como, por exemplo, o cérebro. Isso exige a absorção da droga
sam efeitos colinomiméticos que se assemelham estreitamente no sangue a partir de seu local de administração e a sua distri-
às ações de moléculas agonistas de receptores colinérgicos, ape- buição até o local de ação, permeando através das diversas
sar de os inibidores da colinesterase não se ligarem - ou ape- barreiras que separam esses compartimentos . Para que uma dro-
nas fazê-lo de modo incidental- aos receptores colinérgicos (ver ga administrada por via oral produza um efeito no sistema ner-
Capítulo 7: Drogas Ativadoras dos Receptores Colinérgicos & voso central, essas barreiras incluem os tecidos que compõem a
Inibidores da Colinesterase). Outras drogas ligam-se a recepto- parede do intestino, as paredes dos capilares que perfundem o
res e os ativam, porém não produzem uma resposta tão pronun- intestino e a "barreira hematoencefálica", formada pelas pare-
ciada quanto aquela observada com os denominados agonistas des dos capilares que perfundem o cérebro. Por fim, após pro-
integrais. Assim, o pindolol, um "agonista parcial" dos recepto- duzir seu efeito, a droga deve ser eliminada em taxa razoável
res !3-adrenérgicos, pode atuar como agonista (na ausência de por inativação metabólica, excreção do organismo ou combina-
agonista integral) ou como antagonista (na presença de agonista ção desses processos.
integral, como o isoproterenol) . (Ver Capítulo 2 ..) A. Permeação: A permeação de drogas ocorre através de
C. Duração de Ação das Drogas: O término da ação de uma quatro mecanismos primários . A difusão passiva em meio aquoso
droga ao nível do receptor resulta de um de vários processos . Em ou lipídico é comum, porém os processos ati vos desempenham
alguns casos, o efeito dura apenas enquanto a droga estiver ocu- um papel no movimento de muitas drogas, especialmente as
pando o receptor, de modo que a sua dissociação do receptor moléculas que são demasiado grandes para se difundirem com
determina automaticamente o término do efeito. Todavia, em facilidade .
muitos casos, a ação pode persistir após a dissociação da droga, 1. Difusão aquosa- A difusão aquosa ocorre no interior dos
visto que, por exemplo, ainda existem algumas moléculas grandes compartimentos aquosos do corpo (espaço intersticial,
acopladoras na forma ativada. No caso de drogas que se ligam citosol, etc ..) e através de zônulas de oclusão nas membranas
ao receptor de forma covalente, o efeito pode persistir até a des- epiteliais e poros aquosos no revestimento endotelial dos vasos
truição do complexo droga-receptor e síntese de novos recepto- sangüíneos, que permitem a passagem de moléculas com PM de
res, conforme descrito anteriormente para a fenoxibenzamina. até 20.000-30.000* A difusão aquosa das moléculas de drogas
Por fim, alguns sistemas de receptor -efetor incorporam mecanis- é habitualmente impulsionada pelo gradiente de concentração da
mos de dessensibilização para impedir uma ativação excessiva droga permeante, um movimento "descendente" descrito pela lei
quando as moléculas da droga permanecem por um longo perío- de Fick (ver adiante).. As moléculas de drogas que se ligam a
do de tempo . Ver o Capítulo 2, para mais detalhes. grandes proteínas plasmáticas (como, por exemplo, a albumina)
D. Receptores e Sítios de Ligação Inertes: Para funcionar não permeiam através desses poros aquosos . Se a droga tiver
como receptor, uma molécula endógena deve inicialmente ser alguma carga elétrica, seu fluxo também é influenciado pelos
seletiva na escolha de ligantes (moléculas de drogas) para ligar; campos elétricos (por exemplo, o potencial de membrana - e
e, em segundo lugar, deve modificar a sua função com o proces- em partes do néfron - o potencial transtubular)
so de ligação, de tal modo que a função do sistema biológico 2. Difusão lipídica- A difusão lipídica constitui o fator li-
(célula, tecido, etc ..) s~ja alterada . A primeira característica é mitante mais importante na permeação de drogas, devido ao gran-
necessária para evitar a ativação constante do receptor pela liga- de número de barreiras lipídicas que separam os compartimen-
ção promíscua de grande número de ligantes diferentes. A se- tos do corpo . Como essas barreiras lipídicas separam comparti-
gunda característica é claramente necessária para que o ligante mentos aquosos, o coeficiente de partição lipídico:aquoso de uma
exerça algum efeito farmacológico. Contudo, o corpo contém droga determina a facilidade com que a molécula se desloca entre
inúmeras moléculas que têm a capacidade de ligar drogas, e nem os meios aquosos e lipídicos. No caso de ácidos e bases fracos
todas essas moléculas endógenas são moléculas reguladoras . A (que ganham ou perdem prótons portadores de carga elétrica,
ligação de uma droga a uma molécula não-reguladora, como a dependendo do pH), a capacidade de mover -se de um meio aquo-
albumina plasmática, não resulta em qualquer alteração detectá- so para um meio lipídico ou vice-versa varia de acordo com o
vel na função do sistema biológico, de modo que essa molécula pH do meio, visto que as moléculas carregadas atraem molécu-
endógena pode ser denominada sítio de ligação inerte. Entretan- las de água . A relação entre forma lipossolúvel e forma hidros-
to, essa ligação não é totalmente desprovida de importância, visto solúvel para um ácido fraco ou uma base fraca é expressa pela
que afeta a distribuição da droga no organismo e irá determinar equação de Henderson-Hasselbalch (ver adiante).
a quantidade de droga livre presente na circulação. Ambos esses 3. Transportadores especiais - Existem moléculas trans-
fatores possuem importância farmacocinética (ver adiante e o portadoras especiais para certas substâncias, que são importan-
Capítulo 3) tes para a função celular e demasiado grandes ou insolúveis em
lipídios para sofrer difusão passiva através das membranas, como,
Princípios Farmacocinéticos por exemplo, peptídios, aminoácidos e glicose . Esses transpor-
Na prática terapêutica, uma droga deve ter a capacidade de tadores causam movimento por transporte ativo ou difusão faci-
chegar a seu local efetivo de ação após a sua administração por litada e, diferentemente da difusão passiva, são passíveis de sa-
uma via conveniente . Somente em algumas situações é possível
aplicar diretamente uma droga a seu tecido-alvo, como, por exem-
plo, através da aplicação tópica de um agente antiinflamatório à
*Os capilares do cérebro e dos testículos caracterizam-se pela ausência dos po-
pele ou mucosa inflamada. Em outros casos, as drogas podem ros que permitem a difusão aquosa das moléculas de muitas drogas para os teci-
ser administradas por via intravenosa, de modo que circulam no dos. Por conseguinte, esses tecidos são locais "protegidos" ou "santuários" con-
sangue diretamente até os vasos sangüíneos-alvo em outra parte tra muitas drogas circulantes.
INTRODUÇÃO I 5

turação e inibição. Como muitas drogas são peptídios, aminoá- onde C 1 é a concentração mais alta, C2 a concentração mais baixa, a
cidos ou açúcares de ocorrência natural ou a eles se assemelham, área é a área através da qual está ocorrendo difusão, o coeficiente
elas podem usar esses transportadores para atravessar membra- de permeabilidade é uma medida da mobilidade das moléculas da
nas. droga no meio da via de difusão, e a espessura é a espessura (exten-
Muitas células também contêm um transportador de mem- são) da via de difusão.. No caso da difusão lipídica, o coeficiente de
brana menos seletivo, especializado na expulsão de molécu- partição lipídico:aquoso constitui um importante determinante da
las estranhas, como, por exemplo, a bomba de glicoproteína mobilidade da droga, visto que determina o grau de facilidade com
P-53 encontrada no intestino e em células neoplásicas resis- que a droga passa d<;> meio aquoso para a membrana lipídica.
tentes. C. Ionização de Acidos Fracos e Bases Fracas; a Equação de
4. Endocitose e exocitose - Algumas substâncias são tão Henderson-Hasselbalch: A carga eletrostática de uma molécula
grandes que só podem penetrar nas células por endocitose, o ionizada atrai dipolos de água e resulta num complexo polar, relati-
processo pelo qual a substância é englobada pela membrana ce- vamente hidrossolúvel e insolúvel em lipídios . Como a difusão lipí-
lular e levada para dentro da célula pelo desprendimento da ve- dica depende de uma lipossolubilidade relativamente alta, a ioniza-
sícula recém-formada no interior da membrana . A substância ção das drogas pode reduzir acentuadamente a sua capacidade de
pode então ser liberada no citosol por decomposição da mem- permear as membranas . Uma parcela muito grande das drogas em
brana da vesícula . Esse processo é responsável pelo transporte uso consiste em ácidos fracos ou bases fracas (Quadro L2). No
do ferro e da vitamina B12, cada um deles complexado com pro- caso de fármacos, um ácido fraco é mais bem definido como uma
teínas de ligação apropriadas, através da parede intestinal para o molécula neutra capaz de se dissociar reversivelmente em um ânion
sangue . O processo inverso (exocitose) é responsável pela secre- (uma molécula de carga negativa) e um próton (íon hidrogénio).
ção de muitas substâncias pelas células. Por exemplo, muitas Por exemplo, a aspirina dissocia-se da seguinte maneira:
substâncias neurotransmissoras são armazenadas em vesículas
delimitadas por membrana nas terminações nervosas, a fim de
protegê-las da destruição metabólica no citoplasma . A ativação Aspirina Ânion de Próton
neutra aspirina
apropriada da terminação nervosa causa fusão da vesícula de
armazenamento com a membrana celular e expulsão de seu con- Uma droga que é uma base fraca pode ser definida como uma
teúdo no espaço extracelular.. molécula neutra capaz de formar um cátion (molécula de carga
B. Lei de Difusão de Fick: O fluxo passivo de moléculas ao positiva) através de sua combinação com um próton . Por exem-
longo de um gradiente de concentração é fornecido pela lei de plo, a pirimetamina, uma droga antimalárica, sofre o seguinte
Fick: processo de associação-dissociação:
Fluxo (moléculas por unidade de tempo) =
C12 H11 CIN,NH, + ""C, 2 H11 CIN,NH 2 +H+
Área x Coeficiente de permeabilidade
Cátion de Pirimetamina Próton
(C, - C,) x Espessura pirimetamina neutra

Quadro 1.2 Constantes de ionização de algumas drogas comuns

Droga pK.' Droga pK.' Droga pK.'

Ácidos fracos Bases fracas (cont.) Bases fracas (cont.)


Acetaminofeno 9,5 Alprenolol 9,6 lsoproterenol 8,6
Acetazolamida 7,2 Amilorida 8,7 Lidocaína 7,9
Ácido etacrínico 2,5 Amiodarona 6,56 Meta dona 8,4
Ácido salicílico 3,0 Anfetamina 9,8 Metanfetamina 10,0
Ampicilina 2,5 Atropina 9,7 Metaraminol 8,6
Aspirina 3,5 Bupivacaína 8,1 Metildopa 10,6
Ciprofloxacina 6,09, 8,742 Canamicina 7,2 Metoprolol 9,8
Clorotiazida 6,8, 9,42 Ciclizina 8,2 Morfina 7,9
Clorpropamida 5,0 Clonidina 8,3 Nicotina 7,9, 3,1 2
Cromoglicato 2,0 Clordiazepóxido 4,6 Noradrenalina 8,6
Fenitoína 8,3 Clorfeniramina 9,2 Pentazocina 7,9
Fenobarbital 7,4 Cloroquina 10,8, 8,42 Pilocarpina 6,9, 1,42
Furosemida 3,9 Clorpromazina 9,3 Pindolol 8,6
lbuprofeno 4,4, 5,22 Cocaína 8,5 Pirimetamina 7,0
Levodopa 2,3 Codeína 8,2 Procaína 9,0
Metildopa 2,2, 9,22 Desipramina 10,2 Procainamida 9,2
Metotrexato 4,8 Diazepam 3 Promazina 9,4
Penicilamina 1,8 Difenidramina 8,8 Prometazina 9,1
Pentobarbital 8,1 Difenoxilato 7,1 Propranolol 9,4
Propiltiouracil 8,3 Diidrocodeína 3 Pseudo-efedrina 9,8
Sulfadiazina 6,5 Efedrina 9,6 Quinidina 8,5, 4,42
Sulfapiridina 8,4 Ergotamina 6,3 Terbutalina 10,1
Teofilina 8,8 Escopolamina 8,1 Tioridazina 9,5
Tolbutamida 5,3 Estricnina 8,0, 2,32 Tolazolina 10,6
Varfarina 5,0 Fenilefrina 9,8
Bases fracas Fisostigmina 7,9, 1,82
Adrenalina 8,7 Flufenazina 8,0, 3,92
Albuterol 9,3 Guanetidina 11,4, 8,32
(salbutamol) Hidralazina 7,1
Alopurinol 9,4, 12,3 lmipramina 9,5
1
A pKa é o pH em que as concentrações das formas ionizada e não-ionizada são iguais,
2
Mais de um grupo ionizável
6 I FARMACOLOGIA

Observe-se que a forma protonada de um ácido fraco é a for- Membranas


do néfron
ma neutra mais lipossolúvel, enquanto a forma não-protonada de Sangue ,.-----l'------., Urina
uma base fraca é a forma neutra . A lei de ação das massas exige pH 7,4 pH 6,0
que essas reações se movam para a esquerda em ambiente ácido 1,0 J.LM r 1,0J.LM
(pH baixo, excesso de prótons disponíveis) e para a direita em H DIFUSÃO H
ambiente alcalino . A equação de Henderson-Hasselbalch rela-
ciona a razão entre ácidos ou bases fracos protonados e não-
R-N-H I
LIPÍDICA
R-N-H I

protonados na pKa da molécula e pH do meio, da seguinte ma- \'


neira:
log
(Protonado)
(Não-protonado)
pK,-pH

Essa equação aplica-se tanto a drogas ácidas quanto básicas.


A inspeção confirma que, quanto menor o pH em relação à pK ,
maior a fração da droga na forma protonada. Como a forma se~ R-r-H;
H
I
o çR-r-H
H
I

carga elétrica é a mais lipossolúvel, haverá uma quantidade maior


de ácido fraco na forma lipossolúvel em pH ácido, enquanto uma
proporção maior de uma droga básica estará na forma lipossolú-
vel em pH alcalino.
A aplicação mais importante desse princípio é observada na
manipulação da excreção de drogas pelos rins. Quase todas as
0,4 J.LM

1,4 J.LM
D 10,0 J.LM

11,0 J.LM

Fig. 1.1 Sequestro de uma base fraca (pirimetamina) na urina quando esta é mais
ácida do que o sangue. No caso hipotético ilustrado, a forma não-carregada e pas-
drogas são filtradas no glomérulo. Se a droga estiver numa for- sível de difusão da droga entrou em equilíbrio através da membrana, porém a con-
centração total (com carga mais sem carga) na urina é quase oito vezes maior que
ma lipossolúvel durante sua passagem pelo túbulo renal, uma a do sangue
fração significativa será reabsorvida por difusão passiva simples .
Se o objetivo for acelerar a excreção da droga, é importante im-
pedir a sua reabsorção do túbulo. Isso pode ser f!eqüentemente
obtido ao ajustar -se o pH urinário para certificar-se de que a maior hidrogênios (uma amina primária), dois carbonos e um hidra-
parte da droga esteja no estado ionizado, conforme ilustrado na gênio (uma arnina secundária), ou três átomos de carbono (uma
Fig . 1. 1. Em conseqüência desse efeito de partição do pH, adro- amina terciária). Cada uma dessas três formas pode ligar rever-
ga ficará "aprisionada" na urina. Assim, os ácidos fracos são sivelmente um próton aos elétrons não-compartilhados. Algumas
habitualmente excretados mais rapidamente numa urina alcali- drogas apresentam uma quarta ligação carbono-nitrogênio, cons-
na; em geral, as bases fracas são excretadas mais rapidamente tituindo as aminas quaternárias . Entretanto, a amina quaterná-
em urina ácida . Outros líquidos corporais em que a diferença de ria é permanentemente carregada e não tem elétrons não-com-
pH em relação ao pH sangüíneo pode ocasionar o seqüestro ou a partilhados para ligar reversivelmente um próton . Por conseguin-
reabsorção incluem o conteúdo do estômago e do intestino del- te, as aminas primárias, secundárias e terciárias podem sofrer
gado, o leite materno, o humor aquoso e as secreções vaginais e protonação reversível e variar a sua lipossolubilidade de acordo
prostáticas (Quadro 1. 3). com o pH; porém as aminas quaternárias estão sempre na forma
Conforme sugerido pelo Quadro 1. 2, grande parte das drogas carregada e pouco lipossolúvel
consiste em base fraca. A maioria dessas bases consiste em
Primária Secundária Terciária Quaternária
moléculas que contêm amina . O nitrogênio de uma amina neu-
tra tem três átomos associados a ele, juntamente com um par de H R R R
elétrons não-partilhados - ver representação adiante . Os três R:N: R:~: R:N: R:N:+ R
átomos podem consistir num carbono (indicado por "R") e dois H H R R

Quadro 1. 3 Líquidos corporais com potencial de "sequestro" de drogas através do fenômeno de partição do pH

Relações de Concentração Relações de Concentração


nos Líquidos Totais: nos Líquidos Totais:
Sangue para a Sulfadiazina Sangue para a Pirimetamina
líquido Corporal Faixa de pH (ácido, pK. 6,5) 1 (base, pK, 7,0)1

Urina 5,0-8,0 0,12-4,65 72,24-0,79


Leite materno 6,4-7,62 0,2-1,77 3,56-0,89
Conteudo do jejuno, ileo 7,5-8,0 3 1,23-3,54 0,94-0,79
Conteúdo do estômago 1,92-2,592 O, 11 4 85.993-18.386
Secreções prostáticas 6,45-7,42 0,21 3,25-1 ,O
Secreções vaginais 3,4-4,2 3 0,11 4 2.848-452

'As relações entre drogayrotonada e não-protona_da nos líquidos corporais foram calculadas utilizando-se cada um dos extremos do pH citados;
fo1 utilizado um_ pH sangumeo de ?A para a relaçao sangu::droga Por exemplo, a relação urina:sangue em estado de equilíbrio dinâmico para
a sulfad1az1na e de O, 12 num pH unnano de 5,0; essa relaçao atinge 4,65 com pH urinário de 8,0 Por conseguinte, a sulfadiazina é seqüestrada
e excretada com muito mais eficiência em uma urina alcalina
'Lentner C (editor): Geigy Scientific Tables, vol 1, 8th ed. Giba Geigy, 1981.
'Bowman WC, Rand MJ: Textbook of Pharmacology, 2nd ed. Blackwell, 1980
'Alteração insignificante nas relações dentro da faixa de pH fisiológico
INTRODUÇÃO I 7

Grupos de Drogas camente relaciona todos os efeitos tóxicos já registrados, inde-


Aprender cada fato pertinente acerca de cada uma das muitas pendente de quão raro sejam. Um manual útil e objetivo que
centenas de drogas mencionadas neste livro seria um objetivo fornece informações sobre toxicidade e interações farmacológi-
impraticável e, felizmente, desnecessário nesse caso. Quase to- cas é o Drug Interactions . Por fim, a FDA possui um site na In-
das as drogas atualmente disponíveis, cujo número atinge vári- ternet World Wide Web, que traz notícias a respeito de drogas
os milhares, podem ser distribuídas em cerca de 70 grupos recentemente aprovadas, retiradas, avisos, etc . Esses dados po-
Muitas das drogas em cada grupo são muito semelhantes em suas dem ser obtidos utilizando-se um computador pessoal equipado
ações farmacodinâmicas e, com freqüência, também nas suas com um software para Internet em http://www.fda.gov
propriedades farmacocinéticas. Para a maioria dos grupos, é Os endereços a seguir são fornecidos para uso de leitores que
possível identificar um ou mais protótipos, que exemplificam desejarem obter qualquer uma das publicações anteriormente ci-
as características mais importantes do grupo . Isso permite a clas- tadas:
sificação de outras drogas importantes no grupo como variantes
do protótipo, de modo que só precisamos aprender, de forma mais Drug Interactions
detalhada, o protótipo e, quanto às outras drogas, apenas as di- Lea & Febiger
ferenças em relação ao protótipo 600 Washington Square
Filadélfia, PA 19106
Fontes de Informação
Os estudantes que desejam rever o campo da farmacologia Facts and Comparisons
para a preparação de um exame devem consultar Pharmacolo- 111 West Port Plaza, Suite 300
gy. Examination and Board Review, de Katzung e Trevor (Ap- St Louis, MO 63146
pleton & Lange, 1998) . Drug Therapy, editado pelo atual autor
(Appleton & Lange, 1991), destina-se aos residentes e clínicos Drug Therapy, 2nd ed
que necessitam de um rápido acesso a um compêndio de drogas McGraw-Hill Companies, Inc
disponíveis, com suas doses . 2 Penn Plaza 12th Floor
As referências apresentadas ao final de cada capítulo deste Nova Iorque, NY 10121-2298
livro foram selecionadas para proporcionar informações especí-
ficas relativas a esses capítulos. Pharmacology. Examination & Board Review, 5th ed.
A melhor maneira de responder a perguntas específicas relati- McGraw-Hill Companies, Inc
vas à pesquisa básica ou clínica consiste em recorrer aos periódicos 2 Penn Plaza 12th Floor
de farmacologia geral e especialidades clínicas . Para o estudante e Nova Iorque, NY 10121-2298
o médico, três publicações podem ser recomendadas como fontes
particularmente úteis de informações atualizadas sobre drogas: The The Medical Letter on Drugs and Therapeutics
New England Journal of Medicine, que publica muitas pesquisas 56 Harrison Street
clínicas originais relacionadas a drogas, bem como freqüentes revi- New Rochelle, NY 10801
sões de tópicos de farmacologia; The Medical Letter on Drugs
and Therapeutics, que publica revisões breves e críticas de tera- Mosby's GenRx 1999 . The Complete Reference for
pias novas e antigas, em sua maior parte farmacológica; e Dru- Generic and Brand Drugs, 9th ed.
gs, 9ue publica extensas revisões de drogas e grupos de drogas 118930 Westline Industrial Drive
E preciso mencionar também outras fontes de informação St Louis, MO 63146
pertinentes aos EUA A "bula do produto" é um resumo das in-
formações sobre a droga que o fabricante é obrigado a colocar The New England Journal oj Medicine
na embalagem; o Physicians' Desk Reference (PDR) é um com- lO Shattuck Street
pêndio das bulas publicadas anualmente, com suplementos duas Boston, MA 02115
vezes por ano; Facts and Comparisons é uma publicação em
folhas soltas mais completa sobre informações de drogas, com Physicians 'Desk Reference
atualizações mensais; e o USP DI (v oL 1, Drug Information for Box 2017
the Health Care Professional) é um grande compêndio sobre Mahopac, NY 10541
drogas, com atualizações mensais, que atualmente é publicado
na Internet pela Micromedex Corporation. A bula consiste numa United States Pharmacopeia Dispensing
breve descrição da farmacologia do produto . Embora contenha lnformation
muitas informações práticas, o livro também é utilizado como Micromedex, Inc.
meio de transferir a responsabilidade pelas reações adversas a 6200 S . Syracuse Way, Suite 300
drogas do fabricante para o médico . Por isso, o fabricante tipi- Englewood, CO 80111
Receptores de Fármacos &
2 Farmacodinâmica

Henry R.. Bourne, MO, & Mark von Zastrow, MO, PhO

Os efeitos terapêuticos e tóxicos de drogas decorrem de suas elétrica de um fármaco determinam se ele irá se ligar - e com
interações com moléculas existentes no indivíduo . As drogas que avidez - a determinado receptor entre a enorme série de
atuam, em sua maioria, ao associar-se a macromoléculas espe- sítios de ligação quimicamente diferentes existentes numa célu-
cíficas, alterando suas atividades biofísicas ou bioquímicas. Essa la, num animal ou num paciente. Por conseguinte, alterações na
noção, que surgiu há mais de um século, está incorporada no estrutura química de um fármaco podem aumentar ou diminuir
termo receptor: o componente de uma célula ou organismo que drasticamente as afinidades de um novo fármaco por diferentes
interage com uma droga e dá início à cadeia de eventos bioquí- classes de receptores, com conseqüentes alterações nos efeitos
micos que levam aos efeitos observados do fármaco. terapêuticos e tóxicos
A princípio, a existência dos receptores foi deduzida de ob- (3) Os receptores medeiam as ações de antagonistas far-
servações sobre a especificidade química e fisiológica dos efei- macológicos: Muitos 'fármacos e sinais químicos endógenos,
tos de fármacos . Assim, Paul Ehrlich constatou que certos agen- como os hormônios, regulam a função de macromoléculas re-
tes orgânicos sintéticos exerciam efeitos antiparasitários carac- ceptoras como agonistas, isto é, modificam a,.fl!nção de uma
terísticos, enquanto outros não tinham esse efeito, a despeito macromolécula em conseqüência mais ou menos direiãde sua
da existência de poucas diferenças nas suas estruturas quími- ligação a ela. Entretanto, os antagonistas farmacológicos puros
cas. John Langley observou que o curare não impedia a esti- ligam-se a receptores, sem alterar diretamente-a-sua-função.
mulação elétrica da contração muscular, mas bloqueava a con- Assim, o efeito de um antagonista puro sobre uma célula ou num
tração desencadeada pela nicotina . Partindo dessas observações paciente irá depender integralmente de sua capacidade de impe-
preliminares, os receptores, hoje em dia, tornaram-se o foco dir a ligação de moléculas agonistas e de bloquear suas ações
central da investigação dos efeitos dos fármacos e seus meca- biológicas . Alguns dos fármacos mais úteis na clínica médica são
nismos de ação (farmacodinâmica). O conceito de receptor, antagonistas farmacológicos.
também aplicado à endocrinologia, imunologia e biologia
molecular, mostrou-se essencial para explicar muitos aspectos NATUREZA MACROMOLECULAR DOS
da regulação biológica. Os receptores de drogas estão sendo RECEPTORES DE DROGAS
isolados e caracterizados como macromoléculas, abrindo, as-
sim, o caminho para uma compreensão precisa da base mole- Até recentemente, as estruturas químicas e mesmo a própria
cular da ação dos fármacos. existência de receptores para a maioria das drogas só podiam ser
Além de sua utilidade para explicar a biologia, o conceito de deduzidas a partir das estruturas químicas das próprias drogas.
receptor possui importantes conseqüências práticas para o desen- Todavia, os receptores para muitas drogas já foram bioquimica-
volvimento de fármacos e para a tomada de decisões terapêuti- mente purificados e caracterizados . O boxe a seguir descreve
cas na prática clínica . Essas conseqüências - explicadas de alguns dos métodos através dos quais os receptores são desco-
modo mais pormenorizado em seções posteriores deste capítulo bertos e definidos . Os receptores são, em sua maioria, proteínas,
-formam a base do conhecimento das ações e usos clínicos dos presumivelmente porque as estruturas dos polipeptídios propor-
fármacos descritos em quase todos os capítulos deste livro. Po- cionam tanto a diversidade quanto a especificidade necessárias
dem ser resumidas, sucintamente, da seguinte maneira: em termos de forma e de carga elétrica.
_ (1) Os re.ce~tores determinam, em grande parte, as rela- Os receptores de drogas mais bem caracterizados são prote-
çoes quant1tat1vas entre a dose ou concentração do fárma- ínas reguladoras, que medeiam as ações de sinais químicos
co e seus efeitos farmacológicos: A afinidade do receptor endógenos, como neurotransmissores, autacóides e hormônios
pela sua ligação a determinada droga estabelece a concentra- Essa classe de receptores medeia os efeitos de muitos dos agen-
ção necessária desta última para formar um número significa- tes terapêuticos mais úteis. A estrutura molecular e os mecanis-
tivo de complexos fármaco-receptores, podendo o número to- mos bioquímicos desses receptores reguladores são descritos
tal de receptores limitar o efeito máximo que um fármaco pode numa seção posterior, intitulada Mecanismos de Sinalização &
produzir. Ação de Drogas.
(2) Os receptores são responsáveis pela seletividade da Outras classes de proteínas que foram claramente identifica-
ação dos fármacos: O tamanho molecular, a forma e a carga das como receptores de drogas incluem as enzimas, que podem
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 9

COMO SÃO DESCOBERTOS NOVOS RECEPTORES?


Como o novo receptor de hoje prepara o terreno para a nova propriedades bioquímicas da proteína recombinante com
droga de amanhã, é importante saber como são descobertos aquelas do receptor endógeno que originalmente motivou a
novos receptores. O processo de descoberta segue algumas investigação (3A) . A seqüência de bases do DNA do recep-
etapas essenciais, resumidas na Fig. 2 . 1 Conforme descrito tor também é determinada (3B) de modo que a seqüência de
com maiores detalhes em outra parte deste capítulo, o processo aminoácidos da proteína receptora completa pode ser dedu-
de definição de um novo receptor começa pelo estudo das zida e comparada com seqüências de receptores conhecidos.
relações entre as estruturas e atividades de um grupo de dro- Com base nesses critérios, pode ser possível então anunciar a
gas em alguma resposta convenientemente medida (estágio identificação de um novo receptor (etapa 4).
1 da Fig. 2.1). A fixação de ligantes radioativos define a abun- São obtidas informações em quantidades muito maiores e
dância molar e as afinidades de ligação do suposto receptor e qualidade muito superior, a partir da clonagem molecular do
proporciona uma análise para auxiliar na sua purificação bio- cDNA que codifica um novo receptor, do que a partir da iden-
química . A análise da proteína receptora pura revela o núme- tificação de um receptor na via "clássica" A seqüência de ami-
ro de suas subunidades, seu tamanho, e (por vezes) fornece noácidos deduzida quase sempre assemelha-se àquelas de re-
um indício sobre como ela atua (por exemplo, autofosforila- ceptores já conhecidos . Os pesquisadores podem situar ime-
ção de radicais de tirosina estimulada pelo agonista, observa- diatamente o novo receptor numa classe específica de recep-
da nos receptores de insulina e de muitos fatores de cresci- tores conhecidos, e a classe estrutural nos revela como ore-
mento). ceptor funciona- se se trata de uma tirosina cinase recepto-
Essas etapas "clássicas" na identificação de receptores ser- ra, um receptor transmembrana de sete regiões acoplado a
vem como exercício de "aquecimento" para a clonagem mo- proteínas G, etc. A seqüência do DNA fornece uma sonda para
lecular do segmento de DNA que codifica o receptor (estági- a identificação de células e tecidos que expressam o RNA-
os 2-5 da Fig. 2 ..1). O cerne dessa estratégia é a capacidade mensageiro que codifica o novo receptor . A expressão do
de identificar uma seqüência do DNA do suposto receptor cDNA em cultura de células fornece ao químico farmacêuti-
numa população representativa de cDNA (seqüências de DNA co um suprimento ilimitado de proteína receptora recombi-
complementares dos RNA expressos numa célula ou tecido nante para uma análise bioquímica precisa, para testes de li-
apropriado, obtidas com o uso da transcriptase reversa). Para gação de agonistas e antagonistas e para o desenvolvimento
fazer isso (estágio 2), os pesquisadores utilizam característi- de novas drogas.
cas bioquímicas e funcionais da proteína receptora como re- Por fim (etapa 5), o próprio DNA do receptor constitui um
cursos para selecionar o DNA correspondente . Uma colônia instrumento para a identificação de outros receptores. Os re-
de bactérias que expressa o cDNA do receptor pode ser dife- ceptores de uma classe ou subclasse específica contêm regi-
renciada de colônias que expressam DNA não-relacionado ao ões altamente conservadas de seqüências de aminoácidos (e
utilizar um anticorpo produzido contra o receptor puro para portanto de DNA) semelhantes ou idênticas . As seqüências
detectar a proteína receptora nas bactérias (2A), ou ao hibri- de DNA que correspondem a essas regiões conservadas po-
dizar seqüências do DNA do suposto receptor (com base na dem ser utilizadas como sondas para detectar seqüências de
seqüência de aminoácidos do receptor puro) para o DNA do receptores relacionados, porém potencialmente novos, atra-
receptor na bactéria (2B).. Alternativamente, a população de vés de hibridização DNA-DNA (2B) ou como primers numa
cDNA pode ser expressa como proteínas em oócitos de rã ou reação em cadeia da polimerase (PCR), com o objetivo de
células de vertebrados, e o cDNA do suposto receptor pode amplificar as seqüências de DNA do receptor (2E). Essas
ser então detectado em virtude da função sinalizadora da pro- sondas podem levar à clonagem do DNA que codifica um
teína (2C) ou de sua capacidade de fixar um ligante específi- receptor cujo ligante não é conhecido (um receptor "órfão")
co (2D). Uma vez identificado o cDNA do suposto receptor, O ligante apropriado é então investigado ao se testarem inte-
ele é "validado" ao comparar cuidadosamente a função e as rações funcionais e de ligação com o receptor recombinante.

ser inibidas (ou, menos comumente, ativadas) pela ligação a uma las ou tecidos-alvo. (2) O segundo aspecto é sua função como
droga (por exemplo, a diidrofolato redutase, o receptor do agen- proteínas reguladoras e componentes de mecanismos químicos
te antineoplásico metotrexato); proteínas transportadoras (por de sinalização, que proporcionam alvos para fármacos importan-
exemplo, Na+ fK+ ATPase, o receptor de membrana para glico- tes . Aqui, os receptores são considerados como moléculas com-
sídios digitálicos cardioativos); e proteínas estruturais (por plexas, clljas estruturas e funções bioquímicas ajudam a expli-
exemplo, tubulina, o receptor da colchicina, um agente antiin- car aspectos-chave das relações de concentração-efeito, bem
flamatório). como a seletividade farmacológica . (3) O terceiro aspecto é sua
Este capítulo trata de três aspectos da função dos receptores função como determinantes-chave dos efeitos terapêuticos e tó-
de fármacos, apresentados por ordem crescente de complexida- xicos de fármacos em pacientes. Nesse nível de maior comple-
de: (1) O primeiro aspecto é sua função como determinantes da xidade, analisaremos o papel essencial desempenhado pelos re-
relação quantitativa entre a concentração de um fármaco e ares- ceptores ao determinar a seletividade da ação dos fármacos, a
posta farmacológica. Desse ponto de vista, os receptores são relação entre a dose de um fármaco e seus efeitos e a utilidade
entidades simples, caracterizadas, principalmente, pela sua afi- terapêutica de um fármaco (isto é, eficácia terapêutica versus
nidade por ligantes de fármacos e por sua abundância em célu- toxicidade).
10 I FARMACOLOGIA

da
onde E é o efeito observado na concentração C, Emáx é a resposta
máxima que pode ser produzida pela droga, e EC 50 é a concen-
tração da droga que produz 50% do efeito máximo.
Essa relação hiperbólica assemelha-se à lei de ação de mas-
Identificação do cDNA
sa, que prevê a associação entre duas moléculas de determinada
~: ~~~~~zção~NA

0
afinidade. Essa semelhança sugere que os agonistas de drogas
C. Sinalização atuam ao ligar-se a ("ocupar") uma classe distinta de moléculas
O. Fixação do ligante
- EPCR biológicas com afinidade característica pelo receptor de drogas.
Com o advento de ligantes radioativos de receptores, incluindo
3~~----------~ Identificação tanto agonistas quanto antagonistas, essa ocupação pressuposta
Suposto cDNA receptor A. Classe do foi amplamente confirmada por diversos sistemas droga-recep-
A Expressão, teste de função receptor
B. Seqüência tor.. Nesses sistemas, a relação entre a droga ligada a receptores
B. Seqüência
comumdoDNA (B) e a concentração da droga livre (não-ligada) (C), mostrada
na Fig. 2.2B, é descrita por uma equação análoga:

B = Bmáx X C
C+Ko
Fig. 2.1 Métodos utilizados na descoberta e descrição de receptores em que Bmáx indica concentração total de locais receptores (isto
é, sítios ligados à droga em concentrações infinitamente altas da
droga livre). K0 (a constante de dissociação em equilíbrio) re-
presenta a concentração de droga livre em que se observa meta-
RELAÇÃO ENTRE CONCENTRAÇÃO de da ligação máxima . Essa constante caracteriza a afinidade do
DA DROGA & RESPOSTA receptor pela ligação à droga de modo recíproco: Se a K 0 for
baixa, a afinidade de ligação apresenta-se elevada, e vice-versa
A relação entre a dose de um fármaco e a resposta clínica
Observe-se também que a EC50 e a K0 podem ser idênticas,
observada pode ser muito complexa . Entretanto, em sistemas
mas não precisam sê-lo, como é discutido mais adiante .
in vitro cuidadosalllente controlados, a relação entre a concen-
A representação gráfica dos dados relativos à dose-resposta
tração de uma droga e seu efeito é fl:eqüentemente simples e
é freqüentemente aprimorada ao plotar-se o efeito da droga (or-
pode ser descrita com precisão matemática . Essa relação idea-
denada) contra o logaritmo da dose ou da concentração (abscis-
lizada constitui a base das relações mais complexas entre dose
sa) . O efeito dessa manobra matemática é transformar a curva
e efeito que ocorrem quando se administram fármacos a paci-
hiperbólica da Fig . 2..2 numa curva sigmóide com uma parte
entes.
média linear (por exemplo, Fig . 2 ..3) . Essa transformação facili-
Curvas de Concentração-Efeito & Ligação de ta a comparação gráfica das curvas de dose-resposta, porquanto
Agonistas aos Receptores expande a escala do eixo de concentração em baixas concentra-
Mesmo em animais intactos ou em pacientes, as respostas a ções (quando ocorre rápida mudança do efeito) e a comprime em
pequenas doses de um fármaco costumam aumentar em propor- concentrações elevadas (quando o efeito se modifica lentamen-
ção direta à dose. Entretanto, à medida que aumenta a dose, ob- te). Essa transformação não tem nenhum significado biológico
serva-se uma diminuição no incremento da resposta; por fim, po- ou farmacológico especiaL
dem-se alcançar doses em que não há como obter nenhum au-
mento adicional na resposta . Em sistemas idealizados ou in vi- Acoplamento Receptor-Efetor &
tro, a relação entre a concentração e o efeito de um fármaco é Receptores de Reserva
descrita por uma curva hiperbólica (Fig . 2..2A), de acordo com a Quando um receptor é ocupado por um agonista, a conseqüen-
seguinte equação: te alteração de sua configuração constitui apenas a primeira de
muitas etapas habitualmente necessárias para produzir uma res-
E= Emáx X C posta farmacológica. O processo de transdução entre a ocupa-
C+ EC 50 ção dos receptores e a resposta à droga é treqüentemente deno-

1,0 A 1,0 B

ê:
~ %
Q)

e"'
ü
Cl
E:?
" 0,5 o 0,5
"'
""'
.8 "~"'"'
2
UJ

e"'
Cl

'------'.'------------~/-­
Concentração da droga (C) Concentração da droga (C)

Fig . 2.2 Relações entre a concentração e o efeito da droga (A) ou a droga ligada a receptores (8). As concentrações da droga, em que o efeito ou a ocupação dos
receptores representa metade do valor máximo, são designadas de EC 50 e K0 , respectivamente
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 11

-por exemplo, ligação do GTP por um intermediário - pode


durar muito mais do que a interação agonista-receptor (ver a seção
subseqüente sobre Proteínas G e Segundos Mensageiros). Nes-
se caso, a "reserva" de receptores é temporal, visto que a res-
posta desencadeada por um evento individual de ligação ligan-
te-receptor persiste por mais tempo do que o próprio evento de
í1l
E
o
ligação
Cl
Em outros casos, em que o mecanismo bioquímico ainda não
.g"' 0,5
foi esclarecido, imaginamos que os receptores têm uma reserva
.8 quantitativa Se a concentração ou quantidade de um componente
~ celular que não s~ja o receptor limitar o acoplamento da ocupa-
ção dos receptores à resposta, pode ocorrer uma resposta máxi-
ma sem a ocupação de todos os receptores . A Fig . 24 ilustra a
noção de receptores que formam uma reserva nesse sentido e
ajuda a explicar como a sensibilidade de uma célula ou tecido a
determinada concentração de agonista pode depender não ape-
nas da afinidade do receptor pela ligação a um agonista (carac-
EC 50 (A) EC 50 (B) EC 50 (C) EC 50 (D,E) =K 0
terizada pela KD), como também da concentração total de recep-
tores. A sensibilidade pode ser expressa em termos de EC50, a
Concentração (C) do agonista (escala log)
concentração do agonista que resulta em metade da resposta
Fig . 2.3 Demonstração experimental dos receptores de reserva, utilizando-se con- máxima. A KD da interação agonista-receptor determina a fra-
centrações diferentes de um antagonista irreversível. A curva A mostra a resposta ção (B/Bmáx) do total de receptores que será ocupada numa de-
ao agonista na ausência de antagonista. Após tratamento com baixa concentra-
ção de antagonista (curva 8), a curva é desviada para a direita; entretanto, ares- terminada concentração livre (C) do agonista, independentemente
ponsividade máxima é preservada, visto que os receptores remanescentes dispo- da concentração dos receptores:
níveis ainda se encontram em número superior ao necessário. Na curva C, produ-
zida após tratamento com uma concentração maior do antagonista, os receptores B C
disponíveis não são mais "reserva"; com efeito, são apenas suficientes para medi-
ar uma resposta máxima não-diminuída. Concentrações ainda maiores do antago- Bmáx C +Ko
nista (curvas De E) reduzem o número de receptores disponíveis a ponto de dimi-
nuir a resposta máxima. A EC50 aparente do agonista nas curvas De E pode apro- Imagine-se uma célula respondendo com quatro receptores e
ximar-se da K0 , que caracteriza a afinidade de ligação do agonista pelo receptor quatro efetores (como na Fig . 2.4) . Aqui, o número de efetores
não limita a resposta máxima, e os receptores não têm uma re-
serva numérica . Em conseqüência, um agonista presente numa

minado acoplamento . A eficiência relativa do acoplamento ocu-


pação-resposta é determinada, em parte, pela alteração inicial na
configuração do receptor - assim, os efeitos de agonistas inte-
B
grais podem ser considerados mais eficientemente acoplados à
ocupação dos receptores do que os efeitos de agonistas parciais,
conforme descrito adiante . A eficiência do acoplamento também
o
é determinada pelos eventos bioquímicos que transduzem a ocu-
pação dos receptores numa resposta celular.
A alta eficiência da interação receptor-efetor também pode ser o
considerada como decorrente de receptores de reserva . Os recep- o
tores são considerados "de reserva" para uma determinada res-
posta farmacológica quando um agonista pode induzir a respos- o
ta máxima numa concentração que não resulta na ocupação de o
todo o conjunto de receptores disponíveis. Os receptores de re-
serva não diferem qualitativamente dos outros receptores. Não o
estão ocultos nem indisponíveis e, quando ocupados, podem ser
acoplados à resposta. Experimentalmente, os receptores de re-
serva podem ser demonstrados, ao utilizar antagonistas inever-
síveis para impedir a ligação do agonista a uma certa proporção
de receptores disponíveis, mostrando, assim, que as concentra-
ções elevadas de agonista ainda podem produzir uma resposta Fig . 2.4 Os receptores de reserva aumentam a sensibilidade às drogas. Em A, a
máxima que não está diminuída (Fig . 2 ..3). Por conseguinte, pode- concentração livre do agonista é igual à concentração K0 ; isso é suficiente para
ligar 50% dos quatro receptores presentes, levando à formação de dois comple-
se obter uma resposta inotrópica máxima do músculo cardíaco xos agonista-receptor. (Nota: Quando a concentração do agonista é igual a K0 ,
às catecolaminas, até mesmo em condições nas quais 90% dos metade dos receptores estará ocupada . Lembre-se de que B/Bma< = C![C + K0 ]) A
receptores f3-adrenérgicos estão ocupados por um antagonista ocupação desses dois receptores pelo agonista altera sua configuração, de modo
que eles se fixam a duas moléculas efetoras e as ativam, produzindo uma respos-
quase irreversíveL Portanto, diz-se que o miocárdio contém uma ta. Como dois dos quatro efetores são estimulados por complexos agonista-recep~
grande proporção de receptores de reserva f3-adrenérgicos. tor, a resposta é 50% do valor máximo. Em 8, a concentração de receptores foi
aumentada dez vezes (nem todos estão indicados), e a K0 para a ligação _do ago-
Como podemos explicar o fenômeno dos receptores de reser- nista aos receptores permanece inalterada . Nesta situação, uma concentraçao muito
va? Em alguns casos, o mecanismo bioquímico está elucidado, menor do agonista livre ( = 0,05 x K0 ) é suficiente para ocupar dois recepto.res ;!·
portanto, para ativar duas moléculas efetoras. Por consegumte, a resposta e 50 Yo
como na questão das drogas que atuam sobre alguns receptores do valor máximo (exatamente como em A), embora a concentração do agomsta
reguladores. Nessa situação, o efeito da ativação dos receptores seja muito menor do que a K0
12 I FARMACOLOGIA

concentração igual à K0 irá ocupar 50% dos receptores, e ocor- A concentração (C') de um agonista necessária para produzir
rerá ativação de metade dos efetores, produzindo metade dares- determinado efeito na presença de uma concentração fixa ([I])
posta máxima (isto é, dois receptores estimulam dois efetores). do antagonista competitivo é maior do que a concentração do
Imagine-se, agora, que o número de receptores seja aumentado agonista (C) necessária para obter-se o mesmo efeito na ausên-
dez vezes, chegando a 40 receptores, enquanto o número total cia do antagonista. A relação dessas duas concentrações do ago-
de efetores permanece constante. Nessa situação, a maioria dos nista (a "relação de doses") está associada à constante de disso-
receptores forma uma reserva numérica . Desse modo, uma con- ciação (K1) do antagonista pela equação de Schild:
centração muito menor do agonista é suficiente para ocupar dois
dos 40 receptores (5% dos receptores), e essa mesma concentra- ~=1+.0..
C K,
ção baixa de agonista é capaz de induzir metade da resposta
máxima (ativação de dois dos quatro efetores). Por conseguinte, Os farmacologistas freqüentemente utilizam essa relação
é possível modificar a sensibilidade dos tecidos com receptores para determinar a K1 de um antagonista competitivo. Mesmo
de reserva ao modificar-se a concentração de receptores. sem conhecer a relação entre a ocupação do receptor com ago-
nista e a resposta, pode-se determinar a K1 de modo simples e
Antagonistas Competitivos & Irreversíveis preciso . Conforme ilustrado na Fig. 2.5, são obtidas curvas de
Os antagonistas dos receptores ligam-se ao receptor, porém concentração-resposta na presença e na ausência de uma con-
não o ativam.. Em geral, esses antagonistas atuam, ao impedir que centração fixa do antagonista competitivo; a comparação das
agonistas (outras drogas ou moléculas reguladoras endógenas) concentrações do agonista necessárias para produzir graus idên-
se liguem aos receptores, ativando-os . Esses antagonistas são ticos de efeito farmacológico nas duas situações revela a K 1 do
divididos em duas classes, dependendo de a sua competição com antagonista . Se a C' for o dobro da C, por exemplo, então [I]
agonistas pela ligação aos receptores ser reversível ou não. As = K1 Os valores de K1 derivados desses experimentos estão de
duas classes de antagonismo dos receptores produzem curvas de acordo com aqueles determinados por medidas diretas da liga-
concentração-efeito e concentração-ligação in vitro muito dife- ção de antagonistas competitivos marcados radioativamente a
rentes e exibem importantes diferenças práticas na terapia das receptores.
doenças. Para o médico, essa relação matemática possui duas implica-
Na presença de uma concentração fixa de agonista, concen- ções terapêuticas importantes:
trações crescentes de um antagonista competitivo inibem pro- (1) O grau de inibição produzido por um antagonista compe-
gressivamente a resposta ao agonista; a presença do antagonista titivo depende da concentração desse antagonista . Assim, a ex-
em altas concentrações impede por completo a resposta. Por outro tensão e a duração de ação dessa droga irão depender de sua
lado, concentrações suficientemente altas do antagonista podem concentração plasmática e serão essencialmente influenciadas
superar por completo o efeito de determinada concentração do pela taxa de depuração metabólica ou excreção . Diferentes pa-
antagonista, isto é, a Emáx para o agonista permanece a mesma cientes aos quais se administra uma dose fixa de propranolol, por
para qualquer concentração fixa do antagonista (Fig . 2.5A) exemplo, exibem uma ampla faixa de concentrações plasmáti-
Como o antagonismo é competitivo, a presença do antagonista cas, devido a diferenças na depuração do fármaco. Em conse-
aumenta a concentração do agonista necessária para obter deter- qüência, os efeitos de uma dose fixa desse antagonista competi-
minado grau de resposta, de modo que a curva de concentração- tivo da noradrenalina podem variar amplamente nos pacientes,
efeito do agonista desvia-se para a direita devendo-se ajustar a dose de acordo.

A 8

Agonista
Agonista isolado
isolado
~
"'E
Cií
o
O>
Agonista + "'o
antagonista competitivo "O
···~
.8
.ill
w Agonista +
antagonista irreversível

Fig. 2 . 5 Alterações nas curvas de concentração-efeito de um agonista produzidas por um antagonista competitivo (A) ou por um antagonista irreversível (8). Na presen·
ça de um antagonista competitivo, são necessárias concentrações mais elevadas do agonista para produzir determinado efeito; por conseguinte, a concentração do
agonista (C') necessária para exercer um determinado efeito na presença da concentração [I] de um antagonista é desviada para a direita, conforme ilustrado aqui
Concentrações elevadas do agonista podem superar a inibição por um antagonista competitivo Isso não ocorre com um antagonista irreversível, que reduz o efeito
máximo que o agonista pode alcançar, embora possa não alterar a sua EC50
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 13

(2) A equação define outra fonte importante de variabilidade na sença de um antagonista que bloqueia irreversivelmente os locais
resposta clínica a um antagonista competitivo, isto é, a concentra- receptores (comparem-se as Figs . 2..3D e 2 6B). Todavia, experi-
ção do agonista que está competindo pela sua ligação aos recepto- mentos de ligação de radio ligantes demonstraram que os agonis-
res Nesse caso também, o propranolol oferece um exemplo útil: tas parciais podem ocupar todos os sítios receptores (Fig . 2.6A)
Quando esse antagonista competitivo dos receptores 13-adrenérgi- em concentrações que não produzem uma resposta máxima com-
cos é administrado em doses suficientes para bloquear os efeitos de parável àquela observada com os agonistas integrais (Fig. 2.4B).
níveis basais do neurotransmissor noradrenalina, a freqüência car- Além disso, a incapacidade dos agonistas parciais de produzir uma
díaca em repouso diminui Entretanto, o aumento na liberação de resposta máxima "total" não se deve a uma afinidade diminuída
noradrenalina e adrenalina, que ocorre com o exercício físico, alte- pela ligação aos receptores. Com fi:eqüência, essas drogas com-
rações posturais ou estresse emocional, pode ser suficiente para petem com alta afinidade para todo o conjunto de receptores . Com
superar o antagonismo competitivo do propranolol e aumentar a efeito, a capacidade dos agonistas parciais de ocupar a população
freqüência cardíaca. Por conseguinte, o médico que planeja um es- de receptores é indicada pelo fato de que eles inibem competitiva-
quema posológico para um antagonista competitivo deve sempre mente as respostas produzidas pelos agonistas integrais (Fig. 2 6C).
levar em consideração possíveis alterações na concentração do ago- O leitor terá a oportunidade de verificar que muitas drogas uti-
nista endógeno passíveis de influenciar a resposta terapêutica. lizadas como antagonistas competitivos são, de fato, agonistas
Alguns antagonistas de receptores ligam-se ao receptor de parciais fracos . Entretanto, o mecanismo molecular preciso res-
forma irreversível ou quase irreversível, isto é, de modo não ponsável por respostas máximas atenuadas a agonistas parciais não
competitivo. A afinidade do antagonista pelo receptor pode ser é conhecido. (Ver boxe: Como um Agonista pode ser "Parcial"?)
tão grande que, para fins práticos, o receptor não é disponível
para ligação do agonista. Outros antagonistas pertencentes a essa
classe produzem efeitos irreversíveis, visto que, após a sua liga-
ção ao receptor, formam ligações covalentes com ele. Após a COMO UM AGONISTA PODE SER "PARCIAL"?
ocupação de certa proporção de receptores por um agonista des-
se tipo, o número de receptores desocupados remanescentes pode Não é possível definir com precisão qualquer tipo de
ser demasiado pequeno para que o agonista (mesmo em altas agonista parcial em termos moleculares . Entretanto, é mais
concentrações) possa produzir uma resposta comparável à res- fácil compreender os agonistas parciais ao imaginá-los
posta máxima prévia (Fig . 2..5B). Entretanto, se houver recepto- como receptores capazes de assumir duas formas (ver parte
res de reserva, uma dose mais baixa de um antagonista irrever- superior da Fig. 2 . 7): a forma inativa R, e a forma ativa
sível pode deixar um número suficiente de receptores desocupa- R', tanto na ausência quanto na presença de ligante (L)
dos para permitir a obtenção de uma resposta máxima ao ago- fixado.. Isso significa que o receptor oscila, em equilíbrio,
nista, embora seja necessária uma concentração maior desse entre duas configurações (embora a concentração de R' seja
agonista (Figs . 2..3B e 2 ..3C; ver Acoplamento Receptor-Efetor baixa), mesmo na ausência de qualquer ligante . Evidênci-
& Receptores de Reserva, anteriormente) as consideráveis confirmam essa surpreendente noção-
Do ponto de vista terapêutico, os antagonistas irreversíveis por exemplo, quando, numa célula em cultura, existe um
exibem vantagens e desvantagens características . Após ter ocupado número excessivo de receptores recombinantes normais
o receptor, o antagonista irreversível não precisa estar presente em para determinado hormônio, o efeito farmacológico que é
sua forma não-ligada para inibir as respostas ao agonista. Por con- habitualmente produzido pelo hormônio quase sempre
seguinte, a duração de ação desse antagonista irreversível é relati- pode ser detectado, mesmo na ausência de qualquer ago-
vamente independente de sua própria taxa de eliminação, depen- nista.
dendo mais da taxa de renovação das moléculas receptoras. Imaginemos agora que um ligante L para o receptor s~ja
A fenoxibenzamina, um antagonista irreversível dos a-recep- adicionado ao sistema . Conforme ilustrado no diagrama,
tores adrenérgicos, é utilizada para controlar a hipertensão cau- existe agora um equilíbrio entre quatro estados do recep-
sada por catecolaminas liberadas de feocromocitoma, um tumor tor- as formas R e R' livres (não-ligadas), bem como LR
da medula supra-renaL Se a administração de fenoxibenzamina e LR' . Se L for um agonista integral, ele irá se ligar à for-
reduzir a pressão sangüínea, o bloqueio será mantido, mesmo ma ativa, R', muito mais firmemente do que a forma R,
quando o tumor liberar episodicamente quantidades muito gran- para a qual a sua afinidade é negligenciável. Em conse-
des de catecolaminas. Neste caso, a capacidade de impedir as qüência, haverá um desvio do equilíbrio, favorecendo for-
respostas a concentrações variáveis e altas do agonista constitui temente a formação de LR'. Nesse contexto, é fácil ima-
uma vantagem terapêutica. Entretanto, se houver super dosagem, ginar um agonista parcial, que também prefere se ligar à
pode surgir um verdadeiro problema . Caso não seja possível forma R', porém mantém uma afinidade apreciável pela
superar o bloqueio dos receptores a-adrenérgicos, os efeitos forma R. Assim, na presença de qualquer concentração
excessivos do fármaco devem ser antagonizados "fisiologica- desse ligante, algumas moléculas do receptor estarão na
mente", como, por exemplo, ao utilizar -se um agente pressor que forma LR (inativa), de modo que o número limitado de
não atua através dos receptores a. receptores na forma LR' poderá promover um efeito far-
macológico menor do que aquele observado com agonista
Agonistas Parciais integral. Por conseguinte, a eficácia relativa de um ago-
Com base na resposta farmacológica máxima que ocorre quan- nista parcial depende de suas afinidades relativas por R e
do todos os receptores estão ocupados, os agonistas podem ser R' Em contraste com os agonistas, que se ligam à forma
divididos em duas classes: Os agonistas parciais produzem uma R' com maior afinidade do que à forma R, os antagonistas
resposta menor com ocupação total dos receptores do que os ago- ligam-se a R com afinidade igual ou maior do que a R'
nistas integrais. Em comparação com os agonistas integrais, os Esta é a razão pela qual os antagonistas ligam-se a recep-
agonistas parciais produzem curvas de concentração-efeito que se tores sem causar a ativação do receptor
assemelham àquelas observadas para agonistas integrais na pre-
14 I FARMACOLOGIA

A B
100 1,0
o
·~ 80 0,8 Agonista parcial
g> Agonista integral
Agonista parcial
~ ~ 60 Agonista integral
tlo 0,6
Ex c..
(/)
(J)"'
(J)
g' E 40 a: 0,4
c(J)
2
ó': 20 0,2
,J!f/
IR( ~

o 0,0 ~~-
!'"'',

-10 -8 -6 -10 -8 -6
log (Agonista parcial) log (Agonista integral ou agonista parcial)

c
Componente agonista parcial
Componente agonista integral
0,8
Resposta total

tlo 0,6
c..
(/)
(J)
a: 0,4

0,2

0,0
-10 -8
log (Agonista parcial)

Fig. 2 . 6 Painel A: A percentagem de ocupação dos receptores em decorrência da ligação de agonista integral (presente numa única concentração) a receptores na
presença de concentrações crescentes de um agonista parcial. Como o agonista integral (quadrados cheios) e o agonista parcial (quadrados vazios) competem pela
fixação aos mesmos sítios receptores, quando aumenta a ocupação pelo agonista parcial, a ligação do agonista integral diminui.. Painel 8: Quando cada uma das duas
drogas é utilizada isoladamente, e mede-se a resposta obtida, a ocupação de todos os receptores pelo agonista parcial produz uma resposta máxima menor do que a
ocupação semelhante pelo agonista integraL Painel C: O tratamento simultâneo com uma única concentração do agonista integral e concentrações crescentes do ago-
nista parcial produz os padrões de resposta mostrados no painel inferior . A resposta !racional causada por uma única concentração do agonista integral (quadrados
cheios) diminui, à medida que concentrações cada vez maiores do agonista parcial competem pela fixação ao receptor, com sucesso crescente; ao mesmo tempo,
aumenta a parte da resposta produzida pelo agonista parcial (quadrados vazios), enquanto a resposta total- isto é, a soma das respostas das duas drogas (triângulos
cheios)- diminui de modo gradual, atingindo, por fim, o valor produzido apenas pelo agonista parcial (compare com o painel 8)

Outros Mecanismos de Antagonismo de Fármacos Muitas funções fisiológicas são controladas por vias regula-
Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem intera- doras que se opõem. Por exemplo, várias ações catabólicas
ções de drogas ou ligantes endógenos a um único tipo de recep- dos hormônios glicocorticóides resultam em aumento do ní-
tor . Com efeito, os antagonistas químicos não precisam abso- vel de glicemia, um efeito que é fisiologicamente anulado pela
lutamente envolver um receptor. Assim, uma droga pode anta- insulina . Apesar de os glicocorticóides e a insulina atuarem
gonizar as ações de uma segunda droga ligando-se a ela e inati- sobre sistemas receptor-efetor muito distintos, o médico deve,
vando-a . Por exemplo, a protamina, uma proteína de carga elé- algumas vezes, administrar insulina para anular os efeitos hi-
trica positiva em pH fisiológico, pode ser utilizada clinicamente perglicêmicos dos hormônios glicocorticóides, estejam eles
para anular os efeitos da heparina, um anticoagulante de carga elevados em conseqüência de síntese endógena (por exemplo,
negativa; neste caso, uma droga antagoniza a outra, simplesmente tumor do córtex supra-renal) ou de terapia com glicocorticói-
ao ligar-se a ela, tornando-a indisponível para interagir com pro- des .
teínas envolvidas na formação de um coágulo sangüíneo. Em geral, o uso de uma droga como antagonista fisiológico
Com freqüência, o médico utiliza fármacos que recorrem produz efeitos que são menos específicos e mais difíceis de con-
ao antagonismo fisiológico entre vias reguladoras endógenas. trolar do que aqueles de um antagonista específico de receptor.
Assim, por exemplo, para tratar a bradicardia causada pela libe-
ração aumentada de acetilcolina das terminações nervosas va-
gais, que pode ser provocada pela dor do infarto do miocárdio, o
médico pode utilizar o isoproterenol, um agonista dos recepto-
res f3-adrenérgicos que aumenta a freqüência cardíaca ao imitar
a estimulação simpática do coração. Entretanto, o uso desse an-
tagonista fisiológico seria menos racional - e potencialmente
mais perigoso - do que o uso de um antagonista específico de
Fig . 2 . 7 Possível mecanismo para o fenômeno do agonista parcial Ver quadro:
receptores como a atropina (um antagonista competitivo dos re-
Como um agonista pode ser parcial? (R, receptor; L, ligante; R', receptor ativado ) ceptores em que a acetilcolina reduz a freqüência cardíaca) .
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 15

MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO & tratégia diferente para contornar a barreira imposta pela dupla
AÇÃO DE DROGAS camada lipídica da membrana plasmática. Essas estratégias uti-
lizam: (1) ligante lipossolúvel que atravessa a membrana e atua
Até agora, consideramos as interações com receptores e os efei-
sobre um receptor intracelular; (2) uma proteína receptora trans-
tos das drogas em termos de equações e curvas de concentração-
membrana, cuja atividade enzimática intracelular é regulada alos-
efeito Essa análise abstrata explica alguns aspectos quantitativos
tericamente por um ligante que se fixa a um sítio sobre o domí-
da ação de drogas . Para uma explicação mais completa, precisa-
nio extracelular da proteína; (3) um receptor transmembrana que
mos compreender também os mecanismos moleculares através dos se liga a uma proteína tirosina cinase, estimulando-a; (4) um canal
quais as drogas atuam. Essa compreensão é particularmente im-
iônico transmembrana regulado por ligante, cuja abertura ou
portante no caso das drogas que imitam ou que bloqueiam a sina- fechamento podem ser induzidos pela ligação de um ligante; ou
lização intercelular por hormônios e neurotransmissores. (5) uma proteína receptora transmembrana que estimula uma
As pesquisas realizadas nos últimos vinte anos revelaram, com proteína transdutora de sinais de ligação do GTP (proteína G)
consideráveis detalhes, os processos moleculares que transdu- que, por sua vez, gera um segundo mensageiro intracelular.
zem sinais extracelulares em mensagens intracelulares que con- Apesar de os cinco mecanismos estabelecidos não explicarem
trolam a função celular. O conhecimento desses notáveis meca- todos os sinais químicos transmitidos através das membranas
nismos de sinalização nos permite formular questões básicas com celulares, eles transduzem muitos dos sinais mais importantes
importantes implicações clínicas: Por que algumas drogas pro- explorados em farmacoterapia.
duzem efeitos que persistem por minutos, horas ou até mesmo
dias após a droga não estar mais presente? Como os mecanis- Receptores lntracelulares de Agentes Lipossolúveis
mos celulares para a amplificação de sinais químicos externos Diversos sinais biológicos são lipossolúveis o suficiente para
explicam o fenômeno dos receptores de reserva? Por que drogas atravessar a membrana plasmática e atuar sobre receptores in-
quimicamente semelhantes freqüentemente exibem uma extra- tracelulares Um deles é um gás, o óxido nítrico (NO), que atua
ordinária seletividade em suas ações? Podem os mecanismos de ao estimular uma enzima intracelular, a guanilil ciclase, que pro-
sinalização explicar as ações de drogas que não interagem com duz cGMP. A sinalização através do cGMP é descrita, com mais
receptores? Esses mecanismos constituem alvos para o desen- detalhes, posteriormente, neste capítulo. Os receptores para ou-
volvimento de novos fármacos? Nossos novos conhecimentos tras classes de ligantes -incluindo corticosteróides, minera-
nos capacitam não só a levantar essas questões como também locorticóides, esteróides sexuais, vitamina D e hormônio ti-
-em muitos casos - a respondê-las. reóideo - estimulam a transcrição de genes no núcleo através
A maior parte da sinalização transmembrana é efetuada por de sua ligação a seqüências específicas de DNA próximo ao gene,
apenas alguns mecanismos moleculares diferentes . Cada tipo de cuja expressão deve ser regulada . Já foram identificadas muitas
mecanismo adaptou-se à transdução de muitos sinais diferentes, das seqüências de DNA-alvo (denominadas elementos deres-
através da evolução de famílias de proteínas características . Es- posta)..
sas famílias de proteínas incluem receptores na superfície celu- Os mecanismos moleculares detalhados utilizados por esses
lar e no interior da célula, bem como enzimas e outros compo- receptores "ativos para genes" já estão bem esclarecidos. As
nentes que geram, amplificam, coordenam e interrompem a si- características estruturais comuns a esses receptores sugerem que
nalização pós-receptor através de segundos mensageiros quími- eles pertencem a uma família de proteínas que evoluiu a partir
cos no citoplasma . Esta seção discute inicialmente os mecanis- de um precursor comum. A dissecção dos receptores por técni-
mos para o transporte da informação química através da mem- cas de DNA recombinante esclareceu seu mecanismo molecu-
brana plasmática e, a seguir, descreve as características-chave lar.. Por exemplo, a ligação do hormônio glicocorticóide a seu
dos segundos mensageiros citoplasmáticos . receptor normal remove uma limitação inibitória sobre a ativi-
Cinco mecanismos básicos de sinalização transmembranajá dade de estimulação da transcrição da proteína . A Fig . 2. 9 mos-
estão bem elucidados (Fig . 2. 8).. Cada um deles utiliza uma es- tra esquematicamente o mecanismo molecular da ação do glico-

2 3 4 5
Droga

Fora da
o ..
célula

Membrana

No interior
da célula

\!]
Fig. 2 . 8 Mecanismos de sinalização transmembrana conhecidos: 1: Um sinal químico lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e atua sobre um receptor intrace-
lular (que pode ser uma enzima ou um regulador da transcrição de genes); 2: o sinal liga-se ao domínio extracelular de uma proteína transmembrana, ativando, assim,
uma atividade enzimática de seu domínio citoplasmático; 3: o sinal liga-se ao domínio extracelular de um receptor transmembrana ligado a uma proteína cinase, ativan-
do-a; 4: o sinal liga-se a um canal iônico e regula diretamente a sua abertura; 5: o sinal fixa-se a um receptor de superfície celular ligado a uma enzima efetora por uma
proteina G (R, receptor; G, proteina G; E, efetor [enzima ou canal iônico].)
í 16 I FARMACOLOGIA

Enzimas Transmembranas Reguladas por Ligantes,

A:~~·
Incluindo Receptores de Tirosina Cinase
Essa classe de moléculas receptoras medeia as primeiras eta-
pas na sinalização efetuada pela insulina, pelo fato r de cresci-
ll!l"Çào mento da epiderme (FCE), fator de crescimento derivado das

r
Y!iiti::d'!:16:!1\. plaquetas (FCDP), fator natriurético atrial (FNA), fator de
sp90 crescimento transformador p (FCT(l) e muitos outros hormô-
nios tróficos . Esses receptores são polipeptídios que consistem
o-"""óldo num domínio extracelular de ligação de hormônios e num do-
mínio enzimático citoplasmático, que pode ser constituído por
uma proteína tiro sina cinase, serina cinase ou guanilil ciclase (Fig

--1 2.10). Em todos esses receptores, os dois domínios são conecta-


dos por um segmento hidrofóbico do polipeptídio que atravessa
a dupla camada lipídica da membrana plasmática.
A via de sinalização do receptor de tirosina cinase começa pela
ligação do hormônio ao domínio extracelular do receptor . A
conseqüente alteração na configuração do receptor determina a
Domínio de ligação das moléculas do receptor umas às outras, o que, por sua
ativação da vez, une os domínios de proteína tirosina cinase, que se tornam
transcrição
enzimaticamente ativos. Os radicais de tirosina em ambos os

r
i I
Domínio de domínios citoplasmáticos sofrem fosforilação (cada um deles é
ligação do DNA provavelmente fosforilado pelo outro) . Essa fosforilação cruza-
da pode intensificar ou prolongar a duração da regulação alosté-
rica pelo hormônio ligante Por exemplo, a atividade de tirosina
Alteração da transcrição cinase do receptor de insulina autofosforilado persiste após a
de genes específicos
remoção da insulina de seu sítio de ligação. Diferentes recepto-
Fig. 2.9 Mecanismo de ação dos glicocorticóides. O polipeptídio receptor de glico- res catalisam a fosforilação de radicais de tirosina em diferentes
corticóides é representado esquematicamente como uma proteína com três domí- proteínas de sinalização posteriormente na cadeia de eventos;
nios distintos. Uma proteína de choque térmico, hsp90, liga-se ao receptor na au-
sência do hormônio e impede o dobramento do receptor em sua configuração ati- entretanto, apenas algumas dessas proteínas de substrato foram
va. A fixação de um ligante hormonal causa dissociação do estabilizador hsp90 e identificadas . A insulina, por exemplo, utiliza uma única classe
permite a conversão para a configuração ativa.
de receptores para desencadear um aumento na captação de gli-
cose e aminoácidos e para regular o metabolismo do glicogênio
e dos triglicerídios na célula. De forma semelhante, cada um dos
corticóide: Na ausência do hormônio, o receptor liga-se à hsp90, fatores de crescimento dá início, em suas células-alvo específi-
uma proteína que parece impedir o dobramento normal de vári- cas, a um complexo programa de eventos celulares, incluindo
os domínios estruturais do receptor. A ligação do hormônio ao desde a alteração do transporte de prótons, outros íons e meta-
domínio de fixação do ligante desencadeia a liberação de hsp90. bólitos pela membrana até alterações características na expres-
Isso possibilita o dobramento dos domínios de ligação do DNA são de muitos genes . Algumas dessas respostas envolvem fos-
e ativação da transcrição do receptor em sua conformação fun- forilação por serina e treonina cinases, enquanto outras atuam
cionalmente ativa, de modo que o receptor ativado possa dar através de fatores de transcrição, que podem ser eles próprios
início à transcrição dos genes-alvo. substratos de cinases . Os receptores de tirosina cinase fornecem
O mecanismo utilizado por hormônios que atuam ao regular alvos atraentes para o desenvolvimento de drogas. No momento
a expressão de genes possui duas conseqüências terapeuticarnente atual, foram identificados poucos compostos que produzem efei-
importantes: (1) Todos esses hormônios produzem seus efeitos tos passíveis de resultar da inibição das atividades de tirosina
depois de um período de latência característico de 30 minutos a cinase. É fácil imaginar usos terapêuticos para inibidores espe-
várias horas - o tempo necessário para síntese de novas prote- cíficos dos receptores de fatores de crescimento, especialmente
ínas . Isso significa que não se pode esperar que os hormônios para doenças neoplásicas.
ativos ao nível dos genes alterem um estado patológico em ques- A intensidade e a duração de ação do FCE, FCDP e outros
tão de minutos- por exemplo, os glicocorticóides não irão ali- agentes que atuam através dessa classe de receptores são limita-
viar imediatamente os sintomas da asma brônquica aguda. (2) das pela regulação decrescente dos receptores . A fixação dos li-
Os efeitos desses agentes podem persistir por horas ou dias, após gantes induz uma endocitose acelerada dos receptores a partir da
a concentração do agonista cair para zero. A persistência do efeito superfície celular, seguida de degradação desses receptores (e dos
se deve, basicamente, à renovação relativamente lenta da maio- ligantes fixados a eles). Quando esse processo ocorre numa ve-
ria das enzimas e proteínas, as quais podem permanecer ativas locidade mais rápida do que a síntese de novo dos receptores, o
nas células por horas ou dias, após a sua síntese . (A persistência número total de receptores na superfície celular fica reduzido
também pode ser devida, em parte, à alta afinidade dos recepto- (infla-regulado), com diminuição correspondente da responsivi-
res pelo hormônio, resultando em dissociação lenta do hormô- dade da célula ao ligante .
nio.) Do ponto de vista terapêutico, isso significa que os efeitos Um número cada vez maior de reguladores do crescimento e
benéficos (ou tóxicos) de um hormônio ativo ao nível dos genes da diferenciação, incluindo o FCT-!3, atuam sobre serina cina-
irão, em geral, diminuir lentamente quando a administração do ses receptoras, outra classe de enzimas receptoras transmembra-
hormônio for interrompida, não havendo nenhuma correlação na. O FNA, um importante regulador do volume sangüíneo e do
temporal simples entre a concentração plasmática do hormônio tónus vascular, atua sobre um receptor transmembrana, cujo
e seus efeitos. domínio intracelular, uma guanilil ciclase, gera cGMP (ver adi-
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 17

Moléculas de FCE

+ FCE '\ ~
- FCE

Fora

Dentro

\ f
s -(-----:;--~""\~"' s- p
ATP ADP

Fig. 2.10 Mecanismo de ativação do receptor do FCE, uma tirosina cinase receptora representativa. O polipeptídio receptor possui domínios extracelulares e intracelu·
lares, representados acima e abaixo da membrana plasmática. Com a ligação do FCE (círculo), o receptor é convertido de seu estado monomérico i nativo (à esquerda)
num estado dimérico ativo (à direita), em que dois polipeptídios receptores unem-se por ligações não-covalentes no plano da membrana Os domínios citoplasmáticos
tornam-se fosforilados (P) em radicais de tirosina específicos (Y), e suas atividades enzimáticas são ativadas, catalisando a fosforilação de proteínas substrato (S)

ante).. Os receptores em ambos os grupos são, como a proteína forilação de radicais de tirosina no receptor . Os fosfatos de tiro-
tirosina cinase, ati vos em sua forma dimérica. sina atuando sobre o receptor desencadeiam então um comple-
xo processo de sinalização, ao ligar-se a outro conjunto de pro-
Receptores de Citocinas teínas, denominadas TSAT (transdutores de sinais e ativadores
Os receptores de citocinas respondem a um grupo heterogê- da transcrição) . A seguir, os próprios TSAT ligados são fosfori-
neo de ligantes peptídicos, incluindo o hormônio do crescimen- lados pela JAC, e duas moléculas de TSAT sofrem dimerização
to, a eritropoietina, vários tipos de interferon e outros regulado- (fixando-se aos fosfatos de tirosina) . Por fim, o dímew TSAT/
res do crescimento e da diferenciação . Esses receptores utilizam TSAT dissocia-se do receptor e segue seu trajeto até o núcleo,
um mecanismo recém-descoberto (Fig . 2. 11 ), que se assemelhava onde regula a transcrição de genes específicos . Esse processo de
estreitamente ao do receptor de tirosina cinase, porém com uma sinalização em múltiplas etapas fornece vários alvos atraentes
diferença . Neste caso, a atividade de proteína tirosina cinase não para drogas potenciais que atualmente estão sendo objeto de
é intrínseca à molécula receptora; com efeito, uma proteína tiro- pesquisa ativa.
sina cinase distinta, da família da .Janus-cinase (JAC), liga-se ao
receptor de modo não-covalente . Como no caso do receptor de Canais Regulados por Ligantes
FCE, os receptores de citocinas sofrem dimerização após ligar- Muitos dos fármacos de maior utilidade em clínica médica atu-
se ao ligante de ativação, permitindo a ativação da JAC e a fos- am ao imitar ou ao bloquear as ações de ligantes endógenos que

Moléculas de citocina

+ Citocina '\ ~"-..

Fig. 2 . 11 Os receptores de citocinas, à semelhança das tirosinas cinases receptoras, possuem domínios extracelulares e intracelulares e formam dímeros Entretanto,
após ativação por um ligante apropriado, moléculas de proteína tirosina cinase (JAK) móveis separadas são ativadas, resultando em fosforilação de moléculas STAT
Em seguida, os dímeros de STAT seguem o seu percurso até o núcleo, onde regulam a transcrição
18 I FARMACOLOGIA

regulam o fluxo de íons através de canais na membrana plasmática Quadro 2.1 Lista parcial de ligantes endógenos e seus segundos mensageiros
associados
Os ligantes naturais incluem acetilcolina, ácido ')1-aminobutírico
e os aminoácidos excitatórios (glicina, aspartato, glutamato, Ligante Segundo Mensageiro
etc) Todos esses agentes são transmissores sinápticos. Ca2 +, fosfoinositidios
Acetilcolina (receptores muscarínicos)
Cada um desses receptores transmite seu sinal através da mem- Angiotensina Ca2 +, fosfoinositídios
brana plasmática, ao aumentar a condutância transmembrana do Catecolaminas (receptores a 1-adrenérgicos) Ca 2 +, fosfoinositídios
Catecolaminas (receptores J3-adrenérgicos) AMP c
íon relevante, alterando, assim, o potencial elétrico através da Fator de ativação das plaquetas Ca 2 +, fosfoinositídios
membrana. Por exemplo, a acetilcolina determina a abertura do Glucagon AMPc
Gonadotropina coriônica AMP c
canal iônico no receptor nicotínico de acetilcolina (AChR), que Histamina (receptores H2) AMP c
permite o fluxo de Na+ ao longo de seu gradiente de concentração Hormônio adrenocorticotrópico AMP c
para o interior das células, produzindo um potencial pós-sinápti- Hormônio de liberação da tireotropina Ca2 +, fosfoinositídios
Hormônio folículo-estimulante AMP c
co excitatório localizado - uma despolarização. Hormônio luteinizante AMP c
O AChR (Fig. 2. 12) é um dos receptores de superfície celular Hormônio melanócito-estimulante AMP c
Hormônio paratireóideo AMPc
para hormônios ou neurotransmissores mais bem caracterizados. Prostaciclina, prostaglandina E2 AMP c
Uma forma desse receptor consiste em um pentâmero constituído Serotonina (receptores 5-HT,c e 5-HT2 ) Ca2 +, fosfoinositídios
Serotonina (receptores 5-HT,) AMP c
por cinco subunidades polipeptídicas (por exemplo, duas cadeias Tireotropina AMP c
a mais uma cadeia !3, uma cadeia 'Y e uma cadeia o, todas com Vasopressina (receptores V,) Ca2 +, fosfoinositídios
pesos moleculares que variam de 43.000 a 50.000). Esses polipep- Vasopressina (receptores V2 ) AMP c

tídios, cada um dos quais atravessa quatro vezes a dupla camada


lipídica, formam uma estrutura cilíndrica de 8nm de diâmetro.
Quando a acetilcolina liga-se a locais nas subunidades a, ocorre
uma alteração na configuração, que resulta na abertura transitória eles utilizam um sistema de sinalização transmembrana com três
de um canal central aquoso, através do qual os íons sódio passam componentes distintos. Em primeiro lugar, o ligante extracelu-
do líquido extracelular para o interior da célula. lar é detectado especificamente por um receptor de superfície
O tempo decorrido entre a )igação do agonista a um canal celular. Por sua vez, o receptor desencadeia a ativação de uma
regulado por ligante e a resposta celular pode, muitas vezes, ser proteína G localizada sobre a face citoplasmática da membrana
medido em milissegundos . A rapidez desse mecanismo de sina- celular . A seguir, a proteína G ativada altera a atividade de um
lização é de suma importância para a transferência contínua de elemento efetor, geralmente uma enzima ou canal iônico. Esse
informações através das sinapses . Contrasta acentuadamente com elemento modifica então a concentração do segundo mensagei-
outros mecanismos de sinalização moleculares, que podem le- ro intracelular . No caso do AMPc, a enzima efetora é a adenilil
var segundos, minutos ou até mesmo horas, como ocorre no caso ciclase, uma proteína transmembrana que converte o ATP intra-
dos hormônios ativos ao nível dos genes. celular em AMPc. A proteína G correspondente, denominada G,,
estimula a adenilil ciclase após ser ativada por numerosos hor-
Proteínas G & Segundos Mensageiros mônios e neurotransmissores, cada um dos quais atua através de
Muitos ligantes extracelulares atuam ao aumentar as concen- um receptor específico (ver Quadro 2 . 1).
trações intracelulares de segundos mensageiros, como o adeno- A G, e outras proteínas G utilizam um mecanismo molecular
sina:3'5'-monofosfato cíclico (AMPc), o íon cálcio ou os que envolve a ligação e a hidrólise do GTP (Fig . 2 . 13) . Um aspec-
fosfoinositídios (descritos mais adiante). Na maioria dos casos, to significativo é que esse mecanismo separa a excitação do re-
ceptor pelo ligante da ativação do efetor mediada pela proteína G,
possibilitando, assim, a amplificação do sinal transduzido . Por
exemplo, um neurotransmissor como a noradrenalina pode fazer
Na+ contato com seu receptor de membrana por um período de tempo

Agonista

~
R---- E

'~J E*

Na+
Fig . 2.13 Ciclo de ativação-inativação das proteínas G dependente de nucleotídio
Fig . 2 . 12 O recept;>r nicotínico de acetilcolina consiste num canal iónico regulado guanínico. O agonista ativa o receptor (R), que promove a liberação de GDP a partir
por ligante A molecula receptora é mostrada mergulhada num segmento retan· da proteína G ( G), permitindo a entrada de GTP no local de ligação do nucleotídio.
guiar da membrana plasmática, com líquido extracelular acima e citoplasma em Em seu estado ligado ao GTP (G-GTP), a proteína G regula a atividade de uma
ba1xo O receptor,.~omposto de cinco subunidades (duas a, uma J3, uma -y e uma enzima efetora ou de um canal iónico (E) O sinal é interrompido pela hidrólise do
o), abre um canal1omco_ transmembrana central quando a acetilcolina (ACh) liga- GTP, seguida de retorno do sistema a seu estado basal não-estimulado As setas
se a s1t1os sobre o domm1o extracelular de suas subunidades a abertas indicam efeitos reguladores (P,, fosfato inorgânico )
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 19

muito curto- de apenas alguns milissegundos. Entretanto, quando vas se correlacionar com a resposta farmacológica, aparecerão
o contato gera uma molécula de Gs ligada a GTP, a duração da receptores de reserva- isto é, uma pequena fração dos recepto-
ativação da adenilil ciclase depende mais da longevidade da liga- res ocupados pelo agonista em determinado momento parecerá
ção do GTP à G, do que da afinidade do receptor pela noradrena- produzir uma resposta proporcionalmente maior.
lina Com efeito, a exemplo de outras proteínas G, a G, ligada ao A fanu1ia de proteínas G contém diversas subfanu1ias funcio-
GTP permanece ativa por dezenas de segundos, o que amplifica nalmente distintas (Quadro 2.2), cada uma das quais medeia efei-
enormemente o sinal originaL Esse mecanismo explica como a tos de um determinado conjunto de receptores para um grupo dis-
sinalização feita por proteínas G produz o fenômeno dos recepto- tinto de efetores, incluindo adenilil ciclase (G,), canais de K+ (G),
res de reserva (descrito anteriormente). A despeito da necessida- fosfolipase C (Gq), bem como a GMPc fosfodiesterase, que cons-
de de uma molécula receptora ativada por ligante para dar início à titui o alvo da transducina (G,) nos bastonetes e cones da retina.
ligação do GTP por uma proteína G, a hidrólise lenta do GTP faz Não é surpreendente que os receptores acoplados a proteínas
com que a proteína G ati va persista por muito tempo após dissoci- G est~jam estruturalmente relacionados entre si, constituindo uma
ação do receptor de sua molécula agonista. Assim, em baixas con- família de "receptores em serpentina", assim denominados pelo
centrações do agonista, a proporção de receptores ligados ao ago- fato de a cadeia polipeptídica do receptor atravessar sete vezes a
nista pode ser muito menor do que a proporção de proteínas G no membrana plasmática (Fig . 2 ..14). Os receptores para aminas
estado ativo (ligadas ao GTP) Se a proporção de proteínas G ati- adrenérgicas, serotonina, acetilcolina (muscarínicos, mas não ni-

Quadro 2 . 2 Proteínas G e seus receptores e efetores

Proteína G Receptores para: Via Efetora/Sinalizadora

G, Aminas j3-adrenérgicas, glucagon, histamina, serotonina e muitos outros hormônios t Adenilil ciclase---> I AMPc
Gi1•Gi2'Gi3 Aminas a,-adrenérgicas, acetilcolina (muscarínicos), opióides, serotonina Várias incluindo:
e muitos outros L Adenilil ciclase---> 1 AMPc
Canais de K+ cardíacos
abertos---> 1 freqüência cardíaca
Odoríferos (epitélio olfativo) I Adenilil ciclase---> t AMPc
Neurotransmissores no cérebro (ainda não identificados especificamente) Ainda não esclarecida
Acetilcolina (por exemplo, muscarinicos), bombesina, serotonina (5-HT,d t Fosfolipase C---> t IP3 , diacilglicerol,
e muitos outros Ca'+ citoplasmático
Fótons (rodopsina e opsinas de cores nos cones e bastonetes da retina) t GMPc fosfodiesterase---> t GMPc
(fototransdução)

Fig. 2.14 Topologia transmembrana de um receptor em serpentina típico. A extremidade amino (M-terminal do receptor é extracelular (acima do plano da membrana), enquanto
sua extremidade carboxi (C)-terminal é intracelular As extremidades são conectadas por uma cadeia polipeptídica que atravessa sete vezes o plano da membrana Os segm~n­
tos transmembrana hidrofóbicos estão designados por algarismos romanos (/-VI~ O agonista (Ag) aproxima-se do receptor a partir do líquido extracelular e liga-se a um SitiO
circundado pelas regiões transmembrana da proteína receptora. As proteínas G ( G) interagem com regiões citoplasmáticas do receptor, especialmente com partes da ter-
ceira alça citoplasmática entre as regiões transmembrana V e VI. A extremidade terminal citoplasmática do receptor contém numerosos radicais de serina e de treonma,
cujos grupos hidroxila (-OH) podem ser fosforilados. Essa fosforilação pode estar associada a uma diminuição da interação receptor-proteína G
20 I FARMACOLOGIA

cotínicos), muitos hormônios peptídicos, odoríferos e até mesmo Regulação dos Receptores
receptores visuais (nos cones e bastonetes da retina) pertencem As respostas a drogas e agonistas hormonais, mediadas por
todos à família de receptores em serpentina. As extremidades receptores, ffeqüentemente sofrem "dessensibilização" com o
amino-terminal e carboxila-terminal de cada um desses recepto- decorrer do tempo (Fig. 2.15, parte superior). Após atingir um
res estão localizadas nos lados extracelular e citoplasmático da nível inicial elevado, a resposta (por exemplo, acúmulo celular
membrana, respectivamente. As semelhanças entre seqüências de de AMPc, influxo de Na+, contratilidade, etc.) diminui gradual-
aminoácidos dos receptores em serpentina sugerem que todos ti- mente em alguns segundos ou minutos, mesmo na presença con-
veram a sua origem a partir de um precursor evolutivo comum. tínua do agonista . Essa dessensibilização costuma ser reversíveL
Paralelamente a essas semelhanças estruturais, parece que os Assim, quinze minutos após a remoção do agonista, uma segun-
receptores em serpentina transduzem sinais através da membra- da exposição ao mesmo agonista irá resultar numa resposta se-
na plasmática essencialmente da mesma maneira. Com freqüên- melhante à resposta inicial.
cia, o ligante agonista - por exemplo, uma catecolamina, ace- Embora muitos tipos de receptores sofram dessensibilização,
tilcolina ou cromóforo ativado por fótons dos fotorreceptores o mecanismo permanece, na maioria dos casos, obscuro (por exem-
retinianos - está ligado a uma bolsa envolvida pelas regiões plo, a dessensibilização do receptor nicotínico de acetilcolina in-
transmembranas do receptor (como na Fig. 2.14) A conseqüen- duzida por agonistas). Entretanto, o mecanismo molecular da des-
te alteração na configuração dessas regiões é transmitida às al- sensibilização a agonistas foi esclarecido, com algum detalhe, no
ças citoplasmáticas do receptor, que, por sua vez, ativam a pro- caso do receptor 13-adrenérgico (Fig. 2 . 15, parte inferior) . A alte-
teína G apropriada, promovendo a substituição do GDP por GTP, ração na configuração do receptor, induzida pelo agonista, resulta
conforme descrito anteriormente . Consideráveis evidências bi- em sua ligação, ativação e atuação como substrato para uma cina-
oquímicas indicam que as proteínas G interagem com aminoá- se específica, a cinase do receptor 13-adrenérgico (também denomi-
cidos na terceira alça citoplasmática do polipeptídio receptor (in- nada I3ARK [{3-adrenoceptor kinase]). A seguir, a f3ARK fos-
dicada por uma seta na Fig . 2.14). As extremidades terminais forila radicais de serina ou de treonina na extremidade carboxi-
carboxílicas desses receptores, também localizadas no citoplas- terminal do receptor.. A presença de fosfosserinas aumenta a afi-
ma, podem regular a capacidade de interação dos receptores com nidade do receptor para sua ligação a uma terceira proteína, a 13-
as proteínas G, conforme descrito adiante. arrestina . A fixação da 13-anestina a alças citoplasmáticas do re-

Resposta
(AMPc)

Tempo~

Agonista Agonista Agonista

Nmt·~~~\ ~ARK

~-arr Pi

I
0
Fig. 2 . 15 Possível mecanismo da dessensibilização do receptor 13-adrenérgico. A parte superior da figura mostra a resposta a um agonista dos receptores 13-adrenérgi-
cos (ordenada) versus tempo (abscissa) A interrupção no eixo do tempo indica a passagem do tempo na ausência do agonista. A duração temporal da exposição ao
agonista está indicada pela barra A parte inferior da figura mostra esquematicamente a fosforilação induzida pelo agonista dos grupos hidroxila (PJ da extremidade
carboxi-terminal do receptor 13-adrenérgico pela cinase (-OH) do receptor 13-adrenérgico (cinase do receptor 13-adrenérgico, I3ARK). Essa fosforilação induz a ligação de
uma proteína, 13-arrestina ({3-arl), que impede a interação do receptor com a G, A remoção do agonista por um curto período de tempo permite a dissociação da 13-arr,
a remoção do fosfato (P1) do receptor por fosfatases (P'ase) e a restauração da responsividade normal do receptor ao agonista
,. RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 21
1
j ct,:ptor diminui a sua capacidade de interagir com a G,, reduzin- Segundos Mensageiros Bem Estabelecidos

I do, assim, a resposta agonista (isto é, estimulação da adenilil


ciclase) . Entretanto, com a remoção do agonista, as fosfatases
celulares removem fosfatos do receptor, e a I3ARK deixa de
recolocá-los, de modo que o receptor retorna a seu estado nor-
mal - com conseqüente normalização da resposta agonista.
A. AMPc: O AMPc, que atua como segundo mensageiro in-
tracelular, medeia numerosas respostas hormonais, como a mo-
bilização da energia armazenada (a degradação de carboidratos
no fígado ou de triglicerídios nas células adiposas, estimulada
por catecolaminas 13-adrenomiméticas), a conservação de água
.f A rápida reversibilidade da dessensibilização difere do início pelos rins (mediada pela vasopressina), a homeostasia do Ca2 +
mais lento e do efeito mais prolongado da infra-regulação do re- (regulada pelo hormônio paratireóideo) e o aumento na freqüên-
t ceptor, uma diminuição no número de receptores induzida pelo cia e força de contração do músculo cardíaco (catecolaminas 13-
agonista (que é freqüentemente observada com receptores de ti- adrenomiméticas). O AMPc também regula a produção de este-

II
rosina cinase, conforme assinalado anteriormente . A infra-regu- róides supra-renais e sexuais (em resposta à corticotropina ou ao
lação, que é produzida por uma diminuição na biossíntese e por hormônio folículo-estimulante), o relaxamento da musculatura
um aumento na internalização e degradação dos receptores indu- lisa e muitos outros processos endócrinas e neurais.
zidos pelo agonista, geralmente ocorre dentro de um período de O AMPc exerce a maioria dos seus efeitos através da estimu-
várias horas a dias . A internalização pode desempenhar vários lação de proteínas cinases AMPc-dependentes (Fig. 2.16). Es-
papéis diferentes na regulação dos receptores (ver boxe a seguir). sas cinases tetraméricas são compostas de um dímero regulador
(R), que se liga ao AMPc, e de duas cadeias catalíticas (C). Quan-
do o AMPc liga-se ao dímero R, as cadeias C ativas são libera-
das e, a seguir, difundem-se através do citoplasma e do núcleo
QUAL O DESTINO DOS RECEPTORES APÓS A onde transferem o fosfato do ATP para substratos proteicos apro-
SUA INTERNALIZAÇÃO? priados, freqüentemente enzimas.
A especificidade dos efeitos reguladores do AMPc reside nos
A ativação por agonistas induz a captação de muitos re- substratos proteicos distintos da cinase que são expressos em
ceptores de transdução de sinais pela membrana plasmática diferentes células . Por exemplo, o fígado é rico em fosforilase
e sua internalização em compartimentos intracelulares . Qual cinase e glicogênio sintetase, enzimas cuja regulação recíproca
o destino desses receptores internalizados, e quais as con- pela fosforilação AMPc-dependente controla o armazenamento
seqüências funcionais? Ao contrário do receptor do FCE, e a liberação dos carboidratos . De forma semelhante, .a fosfori-
que é transportado até os lisossomos e degradado após a sua lação de uma cinase específica para as cadeias leves da miosina
internalização, outros receptores têm um destino diferente . (denominada cinase das cadeias leves de miosina ou MLCK
Por exemplo, após ativação aguda, os receptores 13-adrenér- [myosin light chain kinase]) está envolvida no relaxamento da
gicos internalizados não são degradados, porém retornam musculatura lisa por aminas 13-adrenomiméticas.
intactos à membrana plasmática, dentro de vários minutos. Quando cessa o estímulo hormonal, as ações intracelulares do
As vesículas endocíticas, através das quais ocorre recicla- AMPc são interrompidas por uma série elaborada de enzimas
gem desses receptores, estão associadas a fosfatases, que A fosforilação de substratos enzimáticos estimulada pelo AMPc
desfosforilam os receptores e, portanto; revertem o efeito
inibitório sobre a transdução de sinais produzido pela fos-
forilação dos receptores (ver também Fig. 2. 15). Essa rápi- Agonista
da reciclagem, que produz receptores funcionais (isto é,
desfosforilados), permite uma rápida inversão da diminui-
ção de responsividade induzida por agonista ao devolver os
receptores à membrana plasmática. Após ativação repetida
ou prolongada, os receptores 13-adrenérgicos podem ser
transportados até os lisossomos, onde sofrem infra-regula-
ATP --~ 5'-AMP
ção semelhante àquela observada para os receptores de FCE
Por conseguinte, dependendo do receptor e da duração da
estimulação, o processo de internalização pode resultar em
conseqüências funcionais muito diferentes: sinalização ate-
nuada produzida pelo transporte de receptores até os lisos-
somos ou recuperação da sinalização obtida por reciclagem
dos receptores
Os lisossomos e os endossamos de rápida reciclagem
podem não representar os únicos destinos importantes dos
receptores intemalizados. Assim, por exemplo, os recep-
tores do fator de crescimento do nervo fixados a ligantes
(membros da família do receptor tirosina cinase) perma-
necem no interior de vesículas endocíticas por um perío-
do prolongado, antes de passar para os lisossomos. Neste
caso, acredita-se que os receptores internalizados possam Resposta
enviar sinais a partir das vesículas endocíticas para regu-
Fig. 2.16 A via do segundo mensageiro AMPc. As proteínas-chave incluem recep-
lar enzimas citoplasmáticas e fatores de transcrição que tores hormonais (Rec), uma proteína G estimuladora (G), adenilil ciclase (AG)
controlam a expressão de genes importantes necessários catalítica, fosfodiesterases (POE) que hidrolisam o AMPc, cinases AMPc-depen-
dentes, com subunidades reguladoras (R) e catalíticas (C), substratos (S) protei-
para a sobrevida e a diferenciação das células. cos das cinases e fosfatases (P'ase), que removem fosfatos de proteínas substra-
to . As setas abertas indicam efeitos reguladores
22 I FARMACOLOGIA

é rapidamente revertida por um grupo distinto de fosfatases es- uso de agentes farmacológicos que ativam as vias do Ca2+ ou da
pecíficas e inespecíficas . O próprio AMPc é degradado a 5' -AMP proteína cinase C A concentração citoplasmática de Ca2 + pode
por várias fosfodiesterases (PDE, Fig . 2.16) de nucleotídios cí- ser elevada por ionóforos de cálcio, enquanto a proteína cinase
clicos diferentes . A inibição competitiva da degradação do AMPc C é diretamente estimulada pela ligação de és teres de forbol ou
é uma maneira pela qual a cafeína, a teofilina e outras meti1xan- diacilgliceróis sintéticos. Uma ou ambas as classes de agentes
tinas produzem seus efeitos (ver Capítulo 20) podem reproduzir a resposta biológica desencadeada por um si-
B. Cálcio e Fosfoinositídios: Outro sistema de segundo nal fisiológico que utiliza a via do fosfoinositídio.
mensageiro bem estudado envolve a estimulação hormonal da Como no sistema do AMPc, existem múltiplos mecanismos
hidrólise do fosfoinositídio (Fig. 2.17). Alguns dos hormônios, para amortecer ou interromper a sinalização por essa via . O IP3
neurotransmissores, e fatores de crescimento que desencadeiam é rapidamente inativado por desfosforilação; o diacilglicerol é
essa via (Quadro 2 . 1) ligam-se a receptores fixados às proteínas fosforilado, produzindo ácido fosfatídico, que é então novamente
G, enquanto outros se ligam a tirosinas cinases receptoras . To- convertido em fosfolipídios, ou desacilado, produzindo ácido
davia, em todos os casos, a etapa crucial consiste na estimula- araquidônico . O Ca2 + é ativamente removido do citoplasma por
ção de uma enzima da membrana, a fosfolipase C (PLC), que bombas de Ca2 + .
hidrolisa especificamente um componente fosfolipídico menor Esses e outros elementos não-receptores da via de sinaliza-
da membrana plasmática, denominado fosfatidilinositol-4,5-di- ção do cálcio-fosfoinositídio já estão se tornando alvos para o
fosfato (PIP 2). O PIP 2 é clivado em dois segundos mensageiros: desenvolvimento de fármacos . Assim, por exemplo, os efeitos
o diacilglicerol e o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3 ou InsP3).. O pri- terapêuticos do íon lítio, um agente estabelecido no tratamento
meiro desses mensageiros é restrito à membrana, onde ativa uma da doença maníaco-depressiva, podem ser mediados por efeitos
proteína cinase sensível a fosfolipídios e ao cálcio, denominada sobre o metabolismo dos fosfoinositídios (ver Capítulo 29).
proteína cinase C O outro mensageiro, IP 3, é hidrossolúvel e C. GMPc: Diferentemente do AMPc, o transportador ubíquo
difunde-se pelo citoplasma, onde desencadeia a liberação de Ca2 + e versátil de diversas mensagens, o GMPc (guanosina-3',5'-
a partir de vesículas de armazenamento internas. A presença de monofosfato cíclico), desempenha um papel de sinalização es-
concentração citoplasmática elevada de Ca2 + promove a fixação tabelecido em apenas alguns tipos de células. Na mucosa intes-
do Ca2 + à proteína de ligação de cálcio, calmodulina, que regula tinal e no músculo liso vascular, o mecanismo de transdução de
as atividades de outras enzimas, incluindo proteínas cinases cál- sinais baseado no GMPc exibe um estreito paralelismo com o
cio-dependentes. mecanismo de sinalização mediado pelo AMPc . Os ligantes de-
Com seus múltiplos segundos mensageiros e suas proteínas tectados por receptores de superfície celular estimulam a guani-
cinases, a via de sinalização do fosfoinositídio é muito mais com- lil ciclase ligada à membrana a produzir GMPc, e este último atua
plexa do que a via do AMPc. Por exemplo, diferentes tipos de ao estimular uma proteína cinase GMPc-dependente . As ações
células podem conter uma ou mais cinases especializadas cál- do GMPc nessas células são interrompidas pela degradação en-
cio- e calmodulina-dependentes, com especificidade limitada de zimática do nucleotídio cíclico e pela desfosforilação dos subs-
substrato (por exemplo, cinase das cadeias leves de miosina), tratos de cinases
além de uma cinase geral cálcio- e calmodulina-dependente, O aumento da concentração de GMPc causa relaxamento do
capaz de fosforilar uma grande variedade de substratos protei- músculo liso vascular através de um mecanismo mediado por
cos. Além disso, já foram identificados pelo menos nove tipos cinases, resultando em desfosforilação das cadeias leves de mi-
estruturalmente distintos de proteína cinase C. osina . Nessas células musculares lisas, a síntese de GMPc pode
Grande parte de nosso conhecimento sobre os papéis bioló- estar elevada por dois mecanismos diferentes de sinalização trans-
gicos dos segundos mensageiros de fosfoinositídio provém do membrana, os quais utilizam duas guanilil ciclases distintas. O
fator natriurético atrial (FNA), um hormônio peptídico transpor-
tado pelo sangue, estimula um receptor transmembrana através
de sua ligação a seu domínio extracelular (fixação de ligante) .
Esse evento de ligação desencadeia a ativação da atividade da
guanilil ciclase localizada no domínio intracelular do receptor
O outro mecanismo recorre ao fato de que as membranas celula-
res são permeáveis ao ligante estimulador, o óxido nítrico (NO,
um gás; Capítulo 19). O óxido nítrico é gerado em células endo-
teliais vasculares, em resposta a agentes vasodilatadores natu-
rais, como acetilcolina e histamina (o óxido nítrico é também
denominado fator relaxante derivado do endotélio [FRDE]) .
Após penetrar na célula, o óxido nítrico liga-se a uma guanilil
ciclase citoplasmática, ativando-a. Diversos agentes vasodilata-
dores úteis atuam ao gerar o óxido nítrico, ou ao imitá-lo (ver
Capítulos 11 e 12).

lnteração entre Mecanismos de Sinalização


As vias de sinalização de cálcio-fosfoinositídio e AMPc
Resposta opõem-se uma à outra em algumas células, enquanto são com-
plementares em outras. Por exemplo, os agentes vasopressores
Fig . 2 . 17 A via de sinalização do Ca'--fosfoinositídio. As proteínas-chave incluem
receptores de hormônios (R), uma proteína G ( G), uma fosfolipase C específica de que contraem os músculos lisos atuam através da mobilização
fosfoinosítídíos (PLC), proteína cinase C (PK-C), substratos da cinase (S), calmo- do Ca2 + mediada pelo IP 3 , enquanto os agentes que relaxam a
dulina ( CaM) e enzimas (E) de ligação da calmodulina, incluindo cinases, fosfodi-
esterases, etc. (PIP , fosfatidilinositol-4,5-disfosfato; DAG, diacilglicerol. O asteris-
musculatura lisa freqüentemente atuam através da elevação do
co indica o estado átivado As setas abertas indicam efeitos reguladores.) AMP c. Por outro lado, os segundos mensageiros AMPc e fosfo-
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 23

inositídio atuam em conjunto para estimular a liberação de gli- vezes com propriedades sinalizadoras ou reguladoras significa-
cose pelo fígado. tivamente diferentes. Por exemplo, a noradrenalina ati va muitos
receptores estruturalmente relacionados, incluindo receptores 13-
Fosforilação: Um Tema Comum adrenérgicos (estimulação da G,, aumento da freqüência cardía-
Quase toda sinalização por segundos mensageiros envolve ca), a 1-adrenérgicos (estimulação da Gq, vasoconstrição) e a 2-
uma fosforilação reversíveL A fosforilação desempenha um pa- adrenérgicos (estimulação da Gi, abertura dos canais de K+) (ver
pel-chave em cada etapa, desde a regulação dos receptores (au- Quadro 2.2). A existência de múltiplas classes e subtipos de re-
tofosforilação das tirosinas cinases e dessensibilização dos re- ceptores para o mesmo ligante endógeno criou oportunidades
ceptores fixados às proteínas G) até cinases reguladas por segun- importantes para o desenvolvimento de fármacos . Assim, o pro-
dos mensageiros e, por fim, substratos dessas cinases que podem pranolol, um antagonista seletivo dos receptores 13-adrenérgicos,
ser, eles próprios, cinases . Essas modificações covalentes desem- pode reduzir a freqüência cardíaca acelerada, sem impedir que o
penham duas funções principais na sinalização, amplificação e sistema nervoso simpático induza vasoconstrição, um efeito
regulação flexível. Na amplificação, bastante semelhante ao mediado pelos receptores a 1
GTP ligado a uma proteína G, a fixação de um grupo fosforil a O princípio de seletividade das drogas pode até mesmo ser
um radical de serina, treonina ou tirosina amplifica poderosamen- aplicado a receptores estruturalmente idênticos expressos em
te o sinal regulador inicial, ao registrar uma memória molecular diferentes células, como, por exemplo, os receptores de esterói-
de ativação da via; a desfosforilação apaga a memória, tomando des, como o estrogênio (Figs. 2 . 8 e 2 . 9) . Diferentes tipos de cé-
mais tempo para fazê-lo do que o necessário para dissociação de lulas expressam diferentes proteínas acessórias, que interagem
um ligante alostérico. Na regulação flexível, diferentes especi- com receptores de esteróides e modificam os efeitos funcionais
ficidades de substrato das múltiplas proteínas cinases reguladas da interação droga-receptor . Por exemplo, o tamoxifeno atua
por segundos mensageiros fornecem pontos de ramificação nas como antagonista sobre os receptores de estrogênio expressos
vias de sinalização, que podem ser independentemente regula- no tecido mamário, porém como agonista sobre os receptores de
dos. Dessa maneira, o AMPc, o Ca2 + ou outros segundos men- estrogênio no osso . Por conseguinte, o tamoxifeno pode ser útil
sageiros podem utilizar a presença ou ausência de cinases parti- não apenas para o tratamento e a profilaxia do câncer de mama,
culares ou de substratos de cinase para produzir efeitos muito mas também (através de um aumento na densidade óssea) para a
diferentes em diferentes tipos de células prevenção da osteoporose (ver Capítulos 40 e 42) . Entretanto, o
tamoxifeno também pode produzir complicações em mulheres
após a menopausa, ao exercer uma ação agonista no útero, esti-
CLASSES DE RECEPTORES &
mulando a proliferação de células endometriais
DESENVOLVIMENTO DE DROGAS
O desenvolvimento de novos fármacos não se limita a agen-
Como já vimos, a existência de um receptor de drogas espe- tes que atuam sobre receptores para sinais químicos extracelula-
cífico é habitualmente deduzida pelo estudo da relação de es- res. Hoje em dia, os químicos das indústrias farmacêuticas já
trutura-atividade de um grupo de congêneres estruturalmente estão determinando se os elementos das vias de sinalização dis-
semelhantes da droga, que imitam ou antagonizam seus efeitos. talmente aos receptores também podem atuar como alvos para
Por conseguinte, se uma série de agonistas relacionados exibir fármacos seletivos e úteis . Por exemplo, poderiam ser desenvol-
potências relativas idênticas na produção de dois efeitos distin- vidos agentes clinicamente úteis para atuar de modo seletivo
tos, é provável que esses dois efeitos sejam mediados por molé- sobre proteínas G específicas, cinases, fosfatases ou enzimas que
culas receptoras semelhantes ou idênticas . Além disso, se os re- degradam os segundos mensageiros.
ceptores idênticos mediarem ambos os efeitos, um antagonista
competitivo irá inibir ambas as respostas com a mesma K1 Um
segundo antagonista competitivo irá inibir ambas as respostas RELAÇÃO ENTRE A DOSE DO FÁRMACO &
com sua própria K1 característica . Por conseguinte, os estudos A RESPOSTA CLÍNICA
da relação entre estrutura e atividade de uma série de agonistas e Tratamos dos receptores como moléculas e verificamos como
antagonistas podem identificar uma espécie de receptor que os receptores podem explicar quantitativamente a relação entre
me~eia um conjunto de respostas farmacológicas. dose ou concentração de um fármaco e as respostas farmacoló-
E possível mostrar, exatamente com o mesmo procedimento gicas obtidas, pelo menos num sistema idealizado . Ao deparar-
experimental, que os efeitos observados de uma droga são me- se com um paciente que necessita de tratamento, o médico pre-
diados por diferentes receptores . Neste caso, os efeitos media- cisa escolher entre diversas drogas disponíveis e planejar um
dos por diferentes receptores podem exibir níveis diferentes de esquema posológico que possa produzir o máximo de benefício
potência entre agonistas e diferentes valores de K1 para cada e o mínimo de toxicidade. Como o paciente nunca é um sistema
antagonista competitivo. idealizado, o médico não irá dispor de informações precisas so-
Onde quer que procuremos, a evolução criou numerosos re- bre a natureza físico-química dos receptores envolvidos, o nú-
ceptores distintos que atuam para mediar respostas a qualquer mero de receptores, ou sua afinidade por drogas . Entretanto, para
sinal químico individual. Em alguns casos, a mesma substância tomar decisões terapêuticas racionais, o médico precisa saber
química atua sobre classes de receptores estruturais completa- como as interações droga-receptor constituem a base para as
mente diferentes. Por exemplo, a acetilcolina utiliza canais iôni- relações entre dose e resposta nos pacientes, a natureza e as cau-
cos regulados por ligantes (AChR nicotínicos) para dar início a sas da variação na responsabilidade farmacológica e as implica-
um rápido potencial pós-sináptico excitatório (PEPS) nos neu- ções clínicas da seletividade de ação das drogas
rónios pós-ganglionares . A acetilcolina também ativa uma clas-
se distinta de receptores acoplados à proteína G (receptores Dose & Resposta nos Pacientes
muscarínicos de ACh), que modulam a responsividade dos mes- A. Relação de Dose-Resposta Graduada: Para escolher
mos neurónios ao PEPS rápido. Além disso, cada classe estrutu- entre diversos fármacos e estabelecer as doses apropriadas de
ral geralmente inclui numerosos subtipos de receptores, muitas determinada droga, o médico precisa conhecer a potência far-
24 I FARMACOLOGIA

macológica relativa e a eficácia máxima dos fármacos em rela- metro terapêutico específico (por exemplo, 50mg para sedação
ção ao efeito terapêutico desejado . Esses dois termos importan- leve; 1f.Lg/kg/min para aumento de 25 batimentos/min na freqüên-
tes, muitas vezes confusos para estudantes e médicos, podem ser cia cardíaca). A potência relativa, isto é, a relação entre doses
explicados ao consultar-se a Fig. 2.18, que mostra as curvas gra- equieficazes (0,2, 1O, etc.), pode ser utilizada para comparar uma
duadas de dose-resposta, relacionando a dose de quatro fárma- droga com outra .
cos diferentes com a magnitude de um efeito terapêutico especí- 2. Eficácia máxima - Esse parâmetro reflete o limite da
fico, como, por exemplo, redução da pressão arterial num paci- relação dose-resposta no eixo da resposta. As drogas A, C e D
ente hipertenso, ou aumento da excreção urinária de sódio num na Fig . 2.18 possuem eficácia máxima igual, e todas têm eficá-
paciente com insuficiência cardíaca congestiva. cia máxima maior que a da droga R A eficácia máxima (algu-
1. Potência - As drogas A e B são consideradas mais po- mas vezes designada simplesmente como eficácia) de uma dro-
tentes do que as drogas C e D, em virtude das posições relativas ga é obviamente fundamental para tomar decisões clínicas, quan-
de suas curvas de dose-resposta ao longo do eixo da dose na Fig. do se necessita obter uma grande resposta. Pode ser determina-
2.18 . A potência refere-se à concentração (EC 50) ou dose (ED 50 ) da pelo modo de interação da droga com os receptores (como no
de uma droga necessária para produzir 50% do efeito máximo caso dos agonistas parciais, descrito anteriormente),* ou por
dessa droga. Por conseguinte, a potência farmacológica da dro- características do sistema receptor-efetor envolvido . Assim, os
ga A na Fig . 2.18 é menor que a da droga B, um agonista parci- diuréticos que atuam sobre uma parte do néfron podem produzir
al, visto que a E C 50 de A é maior do que a EC 50 de B . Observe-se uma excreção muito maior de líquido e eletrólitos do que aque-
que algumas doses da droga A podem produzir efeitos maiores les que atuam em outras partes. Além disso, a eficácia de uma
do que qualquer dose da droga B, apesar do fato de termos apon- droga em atingir um o~jetivo terapêutico, como, por exemplo,
tado a droga B como farmacologicamente mais potente. A razão aumento da contratilidade cardíaca, pode ser limitada pela pro-
disso é que a droga A possui maior eficácia máxima, conforme pensão da droga a causar algum efeito tóxico (por exemplo, ar-
descrito adiante. ritmia cardíaca fatal), mesmo que a droga pudesse produzir um
A potência de uma droga depende, em parte, da afinidade (K0 ) maior efeito terapêutico .
dos receptores pela ligação da droga e, em parte, da eficiência B. Forma das Curvas de Dose-Resposta: Enquanto as res-
com que a interação droga-receptor está acoplada à resposta. postas mostradas nas curvas A, B e C da Fig . 2.18 aproximam-
Conforme assinalado anteriormente, tanto a afinidade quanto a se da forma de uma relação simples de Michaelis-Menten (trans-
eficiência do acoplamento contribuem para a EC50 de uma rela- formada em representação logarítmica), isso não ocorre com
ção concentração-resposta específica in vitro. algumas respostas clínicas . As curvas de dose-resposta extrema-
Para uso clínico, é útil distinguir entre a potência de uma mente inclinadas (por exemplo, curva D) podem ter conseqüên-
droga e sua eficácia. A eficácia clínica de uma droga não depende cias clínicas importantes, caso a parte superior da curva repre-
de sua potência (EC 50 ), mas de sua eficácia máxima (ver adian- sente uma extensão indesejável da resposta (por exemplo, coma
te) e de sua capacidade de atingir os receptores relevantes . Essa provocado por sedativo-hipnótico). As curvas de dose-resposta
capacidade pode depender de sua via de administração, absor- inclinadas em pacientes podem resultar de interações cooperati-
ção, distribuição pelo corpo e depuração do sangue ou de seu local vas de várias ações diferentes de uma droga (por exemplo, efei-
de ação. Ao decidir qual das duas drogas deve ser administrada to sobre o cérebro, o coração e os vasos periféricos, contribuin-
a determinado paciente, o médico geralmente deve considerar do, todos eles, para a redução da pressão arterial). Essas curvas
mais a sua eficácia relativa do que a sua potência relativa . En- inclinadas de dose-resposta também podem ser produzidas por
tretanto, a potência farmacológica pode determinar, em grande um sistema receptor-efetor, em que a maioria dos receptores
parte, a dose administrada da droga escolhida . Em geral, uma precisa estar ocupada, antes que seja observado qualquer efeito.
baixa potência só é importante se a droga tiver de ser adminis- C. Curva de Dose-Efeito Quantal: A despeito de sua utili-
trada em quantidades inconvenientemente grandes. dade para caracterizar as ações de drogas, a curva de dose-res-
Para fins terapêuticos, a potência de uma droga deve ser ex- posta graduada do tipo descrito anteriormente possui certas li-
pressa em unidades de dose, geralmente em termos de um pará- mitações na sua aplicação à tomada de decisões clínicas . Por
exemplo, pode ser impossível construir essas curvas, se a res-
posta farmacológica for um evento "ou isto ou aquilo" (quan-
ta!), como a prevenção de convulsões, arritmias, ou a morte . Além
disso, a relevância clínica de uma relação dose-resposta quanti-
tativa num único paciente, independente da precisão de sua de-
finição, pode ser limitada na aplicação a outros pacientes, devi-
do à grande variabilidade potencial existente entre pacientes, no
que concerne à gravidade da doença e responsividade a drogas.
Algumas dessas dificuldades podem ser evitadas, ao estabe-
oCl. lecer-se a dose da droga necessária para produzir um efeito de
"*
<J)
CD
a:

*Observe-se que a "eficácia máxima'". quando utilizada num contexto terapêu-


tico, não possui exatamente o mesmo significado que o termo denota no contex-
to mais especializado das interações droga-receptor, descritas neste capítulo . Num
sistema in vitro idealizado, a eficácia refere-se à eficácia máxima relativa de
agonistas e agonistas parciais que atuam através do mesmo receptor Na tera-
Log concentração pêutica, a eficácia refere-se à extensão ou grau de um efeito que pode ser obtido
num paciente intacto. Por conseguinte, a eficácia terapêutica pode ser afetada
Fig. 2 . 18 Curvas de dose-resposta graduadas para quatro drogas, ilustrando dife- pelas características de uma determinada interação droga-receptor, mas também
rentes potências farmacológicas e eficácias máximas diferentes depende de numerosos outros fatores, conforme assinalado no texto
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 25

magnitude específica em grande número de pacientes ou em droga, ao comparar suas ED 50 para dois efeitos quantais diferen-
animais experimentais, representando graficamente a distribui- tes numa população (por exemplo, supressão da tosse versus
ção de freqüência cumulativa dos indivíduos que respondem sedação para opiáceos; aumento da freqüência cardíaca versus
versus o log da dose (Fig. 219) O efeito quantal especificado aumento da vasoconstrição para aminas simpaticomiméticas; e
pode ser escolhido com base na relevância clínica (por exemplo, efeitos antiinflamatórios versus retenção de sódio para os corti-
alívio de cefaléia), ou para preservação da segurança dos parti- costeróides, etc.).
cipantes do experimento (por exemplo, uso de baixas doses de A curva de dose-efeito quantal também pode ser utilizada para
um estimulante cardíaco e especificação de um aumento de 20 obter informações a respeito da margem de segurança a ser es-
batimentos/min na ffeqüência cardíaca como efeito quantal), ou perada de determinada droga utilizada para produzir um efeito
pode ser um evento inerentemente quantal (por exemplo, morte específico . Uma dessas medidas é o índice terapêutico, que
de um animal experimental). Para a maioria das drogas, as do- relaciona a dose da droga necessária para produzir um efeito
ses necessárias para produzir um efeito quantal especificado em desejado com a que produz um efeito indes~jado. Em estudos
indivíduos exibem uma distribuição log normal, isto é, a distri- de animais, o índice terapêutico é habitualmente definido como
buição de freqüência dessas respostas, plotadas contra o log da a relação entre a TD 50 e a ED 50 para algum efeito terapeuticarnente
dose, produz uma curva de variação normal gaussiana (Fig. 2 . 19). relevante. A precisão possível em experimentos realizados com
Quando se somam essas respostas, a conseqüente distribuição de animais pode tornar esse índice terapêutico útil para avaliar o
ffeqüência cumulativa constitui uma curva de dose-efeito quan- benefício potencial de determinada droga nos seres humanos.
ta! (ou curva de dose-percentual) da proporção ou percentagem Naturalmente, o índice terapêutico de uma droga nos seres hu-
de indivíduos que apresentam o efeito plotado como função do manos quase nunca é conhecido com precisão efetiva; com efei-
log da dose (Fig . 2. 19). to, os estudos clínicos realizados e a experiência clínica acumu-
A curva de dose-efeito quantal caracteriza-se ffeqüentemen- lada revelam freqüentemente uma faixa de doses habitualmente
te pela determinação da dose eficaz mediana (ED50), isto é, a eficazes e uma faixa diferente (mas que ocasionalmente se su-
dose em que 50% dos indivíduos apresentam o efeito quanta! perpõe) de doses possivelmente tóxicas . O risco de toxicidade
especificado. (Observe-se que a abreviação ED 50 possui um sig- clinicamente aceitável depende fundamentalmente da gravida-
nificado diferente, neste contexto, daquele relacionado à curva de da doença que está sendo tratada. Por exemplo, a faixa de doses
de dose-efeito graduada, descrita anteriormente.) De forma se- que proporcionam alívio da cefaléia comum na grande maioria
melhante, a dose necessária para produzir um efeito tóxico es- dos pacientes deve ser muito menor do que a que produz toxici-
pecífico em 50% dos animais é denominada dose tóxica medi- dade grave, mesmo se essa toxicidade for observada numa pe-
ana (TD 50). Se o efeito tóxico for a morte do animal, pode-se quena minoria dos pacientes . Todavia, para o tratamento de uma
definir experimentalmente uma dose letal mediana (LD 50). Es- doença letal, como o linfoma de Hodgkin, a diferença aceitável
ses valores fornecem uma maneira conveniente de comparar as entre doses terapêuticas e tóxicas pode ser menor.
potências de drogas em situações experimentais e clínicas. As- Por fim, observe-se que a curva de dose-efeito quantal e a
sim, se as ED 50 de duas drogas na produção de um efeito quantal curva de dose-resposta graduada resumem conjuntos de infor-
especificado forem de 5 e 500mg, respectivamente, pode-se di- mações um tanto diferentes, embora ambas pareçam ter uma
zer que a primeira droga é 100 vezes mais potente do que a se- forma sigmóide numa plotagem semilogarítmica (comparem-se
gunda, na produção do efeito particular . De forma semelhante, as Figs . 2.18 e 2 . 19) . Podem-se obter informações muito impor-
pode-se obter um valioso índice da seletividade de uma ação da tantes de cada tipo de curva, necessárias para tomar decisões
terapêuticas racionais . Ambas as curvas fornecem informações
sobre a potência e a seletividade das drogas . A curva de dose-
Percentagem resposta graduada indica a eficácia máxima de uma droga, en-
100
cumulativa quanto a curva de dose-efeito quantal indica a variabilidade
exibindo potencial de responsividade entre indivíduos.
E
Q) efeito
'O
c terapêutico
8.
rJ) Variação na Responsividade a Drogas
~
Q) Os indivíduos podem exibir uma considerável variação na sua
:::J
O' responsividade a determinada droga; com efeito, um mesmo in-
~ divíduo pode responder diferentemente à mesma droga em oca-
:::J
:s!
.2: 50 siões diferentes durante o tratamento . Algumas vezes, os indiví-
'O
s duos apresentam uma reação incomum ou idiossincrática a uma
Q)
'O droga, que raramente é observada na maioria dos pacientes . Em
E
Q)
Cl
geral, as respostas idiossincráticas são causadas por diferenças
c"'
Q)
genéticas no metabolismo da droga, ou por mecanismos imuno-
(:!
Q)
lógicos, incluindo reações alérgicas.
0.. As variações quantitativas na resposta a drogas são, em ge-
ral, mais comuns e mais importantes clinicamente: Um paciente
individual é hiporreativo ou hiper-reativo a determinada dro-
Dose (mg) ga, se a intensidade do efeito a uma dose específica da droga
EDso LDso estiver diminuída ou aumentada, em comparação com o efeito
observado na maioria dos indivíduos. (Nota: O termo hipersen-
Fig. 2.19 Gráfico de dose-efeito quantais Os boxes sombreados (e as curvas as-
sociadas) indicam a distribuição de freqüência das doses da droga necessárias para sibilidade refere-se, habitualmente, a respostas alérgicas ou a
produzir um efeito especificado, isto é, a percentagem de animais que precisaram outras respostas imunológicas a drogas.) No caso de algumas
de uma dose particular para apresentar o efeito Os boxes abertos (e suas curvas
correspondentes) indicam a distribuição de freqüência cumulativa das respostas,
drogas, a intensidade de resposta a determinada dose pode mo-
que tem distribuição lognormal dificar-se no decorrer da terapia; nesses casos, a sua responsivi-
26 I FARMACOLOGIA

dade geralmente diminui, em conseqüência da administração hormônios; assim, por exemplo, os hormônios tireóideos aumen-
contínua do fármaco, produzindo um estado de tolerância rela- tam tanto o número de receptores 13 no músculo cardíaco do rato
tiva aos efeitos da droga. Quando a responsividade diminui ra- quanto a sensibilidade cardíaca às catecolaminas . Alterações
pidamente após a administração de um fármaco, diz-se que a semelhantes provavelmente contribuem para a taquicardia da
resposta está sujeita a taquifilaxia. tireotoxicose em pacientes, podendo explicar a utilidade do pro-
As implicações clínicas gerais da variabilidade individual na pranolol, um antagonista dos receptores 13-adrenérgicos, na me-
responsividade a drogas são claras. O médico deve estar prepa- lhora dos sintomas dessa doença.
rado para modificar a dose do fármaco, ou o próprio fármaco, Em outros casos, o próprio ligante agonista induz uma dimi-
dependendo da resposta observada no paciente . Até mesmo an- nuição no número ("intra-regulação") ou na eficiência de aco-
tes da administração da primeira dose de uma droga, o médico plamento dos receptores . Os mecanismos de dessensibilização
deve considerar fatores que podem ajudar a prever a direção e a específicos de receptores presumivelmente atuam fisiologica-
extensão de possíveis variações na responsividade. Esses fato- mente, possibilitando que as células se adaptem a alterações nas
res incluem a propensão de determinado fármaco a produzir to- taxas de estimulação por hormônios e neurotransmissores em seu
lerância ou taquifilaxia; incluem, também, os efeitos da idade, ambiente. Esses mecanismos (discutidos anteriormente na seção
do sexo, do biotipo, do estado mórbido e da administração si- sobre Mecanismos de Sinalização & Ações de Drogas) podem
multânea de outros medicamentos . contribuir para dois fenômenos de importância clínica: em pri-
Quatro mecanismos gerais podem contribuir para variações meiro lugar, a taquifilaxia ou tolerância aos efeitos de algumas
na responsividade a drogas entre pacientes ou no mesmo paci- drogas (por exemplo, aminas biogênicas e seus congéneres); em
ente em ocasiões diferentes . Apesar de a variação na responsivi- segundo lugar, os fenômenos de "ultrapassagem de limite" que
dade clínica ser ffeqüentemente causada por mais de um meca- ocorrem após a retirada de certas drogas. Esses fenômenos po-
nismo, a classificação pode ser útil, visto que certos mecanismos dem ser observados com agonistas ou com antagonistas. Um
de variação podem exigir diferentes estratégias terapêuticas. antagonista pode aumentar o número de receptores numa célu-
A. Alteração na Concentração da Droga que Chega ao la, ou tecido, de importância fundamental, impedindo a intra-
Receptor: Os pacientes podem diferir quanto à taxa de absor- regulação produzida por um agonista endógeno . Quando o anta-
ção de uma droga, sua distrib1,úção pelos compartimentos cor- gonista é suspenso, o elevado número de receptores pode pro-
porais ou depuração do sangue (ver Capítulo 3) . Ao modificar a duzir uma resposta exagerada a concentrações fisiológicas do
concentração da droga que chega aos receptores relevantes, es- agonista . Podem ocorrer sintomas de abstinência potencialmen-
sas diferenças farmacocinéticas podem alterar a resposta clíni- te desastrosos pela razão oposta, quando se interrompe a admi-
ca. Algumas diferenças podem ser previstas com base na idade, nistração de uma droga agonista . Nessa situação, o número de
peso corporal, sexo, e~tado mórbido, função hepática e renal, e receptores, que foi reduzido pela intra-regulação induzida pela
(mais recentemente) em testes para determinar especificamente droga, é demasiado baixo para que o agonista endógeno produ-
diferenças genéticas que podem resultar da herança de um com- za uma estimulação efetiva. Por exemplo, a interrupção da clo-
plemento funcionalmente distinto de enzimas para a metaboli- nidina (uma droga cuja atividade agonista dos receptores a 2 -
zação do fármaco (ver Capítulos 3 e 4). Além disso, as medidas adrenérgicos reduz a pressão arterial) pode produzir crise hiper-
repetidas da concentração da droga no sangue durante o trata- tensiva, provavelmente em virtude da intra-regulação dos recep-
mento são ffeqüentemente úteis para acompanhar a variabilida- tores a 2-adrenérgicos pela droga (ver Capítulo 11).
de da resposta clínica causada por diferenças farmacocinéticas Podem ser utilizadas várias estratégias terapêuticas para lidar
entre indivíduos com alterações específicas de receptores na responsividade a
B. Variação na Concentração de um Ligante Endógeno do drogas, dependendo da situação clínica. A tolerância à ação de
Receptor: Esse mecanismo contribui acentuadamente para a determinada droga pode exigir um aumento da dose, ou a subs-
variabilidade da resposta a antagonistas farmacológicos . Assim, tituição da droga por um fármaco diferente . A intra-regulação
o propranolol, um antagonista dos receptores 13-adrenérgicos, (ou supra-regulação) dos receptores pode tornar perigosa a in-
reduz, de forma marcante, a freqüência cardíaca de um paciente tenupção de certas drogas . Pode ser necessário retirar lentamente
cujas catecolaminas endógenas estão elevadas (como, por exem- a droga e observar cuidadosamente o paciente à procura de si-
plo, no feocromocitoma); porém, não irá afetar a freqüência car- nais de reação de abstinência.
díaca, em repouso, de um corredor de maratona bem-treinado . D. Alterações nos Componentes da Resposta Distal men-
Um agonista parcial pode exibir respostas ainda mais drastica- te ao Receptor: Apesar de uma droga dar início às suas ações
mente diferentes . A saralasina, por exemplo, um agonista parci- ao ligar-se a receptores, a resposta observada num paciente de-
al fraco nos receptores de angiotensina II, reduz a pressão arte- pende da integridade funcional dos processos bioquímicos na
rial de pacientes com hipertensão causada pela produção aumen- célula que responde e da regulação fisiológica por sistemas de
tada de angiotensina II, enquanto eleva a pressão arterial de pa- órgãos interagindo entre si . Do ponto de vista clínico, as altera-
cientes que produzem baixas quantidades de angiotensina. ções nesses processos pós-receptores constituem a classe maior
C. Alterações no Número ou na Função dos Receptores: e mais importante de mecanismos que produzem variações na
Estudos experimentais documentaram alterações da responsivi- responsividade à terapia farmacológica.
dade a drogas, ocasionadas por aumentos ou diminuições nos Antes de iniciar a terapia farmacológica, o médico deve co-
números de sítios receptores ou por alterações na eficiência de nhecer as características do paciente capazes de limitar a resposta
acoplamento dos receptores a mecanismos efetores distais . Em- clínica. Essas características incluem a idade e a saúde geral do
bora essas alterações não tenham sido rigorosamente documen- paciente e - o que é mais importante- a gravidade e o meca-
tadas nos seres humanos, é provável que s~:,:jam responsáveis por nismo fisiopatológico da doença. Uma vez iniciado o tratamen-
grande parte da variabilidade individual observada na resposta a to, a causa potencial mais importante de falha em obter-se uma
algumas drogas, sobretudo aquelas que atuam em receptores de resposta satisfatória consiste no estabelecimento de um diagnós-
hormônios, aminas biogênicas e neuro transmissores . Em alguns tico incorreto ou fisiologicamente incompleto . Assim, a insufi-
casos, a alteração no número de receptores é causada por outros ciência cardíaca congestiva não irá responder, de modo satisfa-
RECEPTORES DE FÁRMACOS & FARMACODINÂMICA I 27

tório, a drogas que aumentam a contratilidade do miocárdio, se RECEPTOR EFETOR RESPOSTA

0 mecanismo patológico sul:Jjacente consistir em estenose não-


Tóxica
reconhecida da válvula mitral, e não em insuficiência miocárdi- 1 D + R"DR --~ X --~
ca. Por outro lado, a terapia farmacológica é sempre bem-suce- Benéfica

dida quando dirigida precisamente para o mecanismo fisiopato-


lógico responsável pela doença . Tóxica
Quando o diagnóstico está correto, e o medicamento prescri-
to é apropriado, o tratamento ainda pode não produzir um resul-
tado ótimo. Com fieqüência, uma resposta terapêutica não-sa- Benéfica
tisfatória pode ser atribuída a mecanismos compensatórios no
paciente, que respondem aos efeitos benéficos da droga, opon-
do-se a eles. Por exemplo, aumentos compensatórios no tónus
nervoso simpático e na retenção de líquido pelo rim podem con- R1"DR 1 - X Tóxica
tribuir para a tolerância aos efeitos anti-hipertensivos de um 3. D + {
R2"DR 2 - y --~ Benéfica
agente vasodilatador . Nesses casos, podem ser necessárias ou-
tras drogas para obter-se uma resposta terapêutica útil
Fig. 2.20 Possíveis relações entre os efeitos terapêuticos e tóxicos de uma droga,
com base em diferentes mecanismos receptor-efetor. As implicações terapêuticas
Seletividade Clínica: Efeitos Benéficos Versus dessas diferentes relações são discutidas no texto
Tóxicos das Drogas
Apesar de classificarmos as drogas de acordo com suas ações
principais, é evidente que nenhuma droga causa apenas um único droga com base na análise dos mecanismos receptor-efetor en-
efeito específico . Por que isso ocorre? É extremamente impro- volvidos.
vável que qualquer tipo de molécula de uma droga se ligue a A. Efeitos Benéficos e Tóxicos Mediados pelo Mesmo
apenas um tipo de molécula receptora, mesmo porque sabemos Mecanismo Receptor-Efetor: Grande parte dos efeitos tóxicos
que o número de receptores potenciais em cada paciente é graves das drogas usadas na prática clínica representa uma ex-
astronomicamente grande . (Considere-se que o genoma huma- tensão farmacológica direta das ações terapêuticas de uma
no codifica mais de 105 produtos gênicos peptídicos diferentes, determinada droga . Em alguns desses casos (sangramento decor-
e que a complexidade química de cada um desses peptídios é rente de terapia anticoagulante; coma hipoglicêmico devido à
suficiente para proporcionar numerosos sítios potenciais diferen- insulina), é possível evitar a toxicidade através de um manejo
tes de ligação ..) Mesmo que a estrutura química de uma droga criterioso da dose administrada, orientado por uma cuidadosa
permita a sua ligação a apenas um tipo de receptor, os processos monitorização do efeito (medidas da coagulação sangüínea ou
bioquímicos controlados por esses receptores ocorreriam em dos níveis séricos de glicose) e ajudado por medidas auxiliares
múltiplos tipos celulares e estariam acoplados a numerosas ou- (por exemplo, evitar traumatismos teciduais que possam resul-
tras funções bioquímicas; em conseqüência, o paciente e o mé- tar em hemorragia; regulação da ingestão de carboidratos). Ain-
dico provavelmente iriam perceber mais de um efeito da droga. da em outros casos, pode-se evitar a toxicidade, ao não adminis-
Por conseguinte, as drogas são apenas seletivas- mais do que trar a droga, se a indicação terapêutica não for imperativa, ou se
específicas - em suas ações, visto que se ligam mais firmemente a houver outra terapia disponível (por exemplo, os sedativos-hip-
alguns tipos de receptores do que a outros, e visto que esses recep- nóticos habitualmente não devem ser utilizados para tratar paci-
tores controlam processos distintos que resultam em efeitos também entes cujas queixas de insônia são devidas a uma depressão psi-
distintos . Conforme assinalado anteriormente, a seletividade pode quiátrica sul:Jjacente).
ser medida, ao compararmos as afinidades de ligação de uma droga Em certas situações, a droga prescrita é claramente necessá-
em diferentes receptores, ou ao compararmos as ED50 para diferen- ria e benéfica, porém ela produz uma toxicidade inaceitável quan-
tes efeitos de uma droga in vivo. No desenvolvimento de drogas e do administrada em doses que trazem benefício ótimo. Nessas
na clínica médica, a seletividade é habitualmente considerada, divi- situações, pode ser necessário adicionar outra droga ao esque-
dindo-se os efeitos produzidos em duas categorias: efeitos benéfi- ma terapêutico . Por exemplo, a prazosina (Capítulo 11) reduz a
cos ou terapêuticos versus efeitos tóxicos . As bulas de medicamen- pressão arterial na hipertensão essencial, ao atuar como antago-
tos e os médicos utilizam em certas ocasiões o termo efeito colate- nista acseletivo sobre os receptores no músculo liso vascular;
ral, indicando que o efeito em questão é pouco significativo, ou como conseqüência inevitável, os pacientes apresentam sintomas
ocorre através de uma via que corre lateralmente à ação principal de hipotensão postural, se a dose do fármaco for grande o sufici-
da droga; essas implicações são freqüentemente erróneas. ente . (Observe-se que a hipotensão postural foi denominada "efei-
É importante reconhecer que a designação de um efeito es- to colateral" da prazosina, embora seja, de fato, um efeito dire-
pecífico de uma droga como terapêutico ou tóxico é um jul- to, estreitamente relacionado à ação terapêutica principal do fár-
gamento de valor, e não uma declaração sobre o mecanismo far- maco . ) O manejo apropriado de um problema desse tipo se apro-
macológico subjacente ao efeito. Como julgamento de valor, veita do fato de que a pressão arterial é regulada por alterações
essa designação depende do contexto clínico em que a droga é no volume sangüíneo e no tónus do músculo liso arterial, além
usada. dos nervos simpáticos . Assim, a administração concomitante de
É apenas por causa de sua seletividade que essas drogas são diuréticos e vasodilatadores pode permitir uma redução da dose
úteis na prática médica. Portanto, é importante, tanto para a abor- da prazosina, com alívio da hipotensão postural e manutenção
dagem dos pacientes como para o desenvolvimento e avaliação do controle da pressão arteriaL
de novas drogas, a análise de como os efeitos benéficos e tóxi- B. Efeitos Benéficos e Tóxicos Mediados por Receptores
cos das drogas estão relacionados para aumentar a seletividade Idênticos, Porém em Tecidos Diferentes ou por Vias Efetoras
e a utilidade da terapia farmacológica. A Fig. 2..20 mostra três Diferentes: Muitas drogas produzem tanto seus efeitos desejados
relações possíveis entre os efeitos terapêuticos e tóxicos de uma quanto efeitos adversos, ao atuarem em um único receptor. Exem-
28 I FARMACOLOGIA

pios bem documentados de drogas nessa categoria incluem os gli- C. Efeitos Benéficos e Tóxicos Mediados por Diferentes
Tipos de Receptores: As vantagens terapêuticas decorrentes de
cosídios digitálicos, que podem ser utilizados para a~m~ntar a
contratilidade cardíaca, mas que também produze_m arntmias c ar- novas entidades químicas com melhor seletividade receptora
díacas, efeitos gastrintestinais e alterações da vrsão (todos eles foram mencionadas anteriormente neste capítulo e são descritas
mediados, provavelmente, pela inibição da Na+;K+ ATPase nas de modo detalhado em capítulos subseqüentes. Essas drogas in-
membranas celulares); o metotrexato, utilizado no tratamento da cluem os agonistas e antagonistas dos receptores adrenérgicos a
leucemia e outras doenças neoplásicas, que também mata as célu- e 13-seletivos, os anti-histamínicos H 1 e H 2, os agentes bloquea-
las normais da medula óssea e da mucosa gastrintestinal (todos dores nicotínicos e muscarínicos e hormônios esteróides seleti-
esses efeitos mediados pela inibição da enzima diidrofolato redu- vos de receptores . Todos esses receptores são agrupados em fa-
tase); e os congéneres dos hormônios glicocorticóides, utilizados mílias funcionais, cada uma delas respondendo a uma pequena
no tratamento da asma ou de distúrbios inflamatórios, que tam- classe de agonistas endógenos . Os receptores e seus usos tera-
bém podem produzir catabolismo proteico, psicoses e outras to- pêuticos associados foram descobertos ao serem analisados os
xicidades (acredita-se que todos esses efeitos sejam mediados por efeitos dos sinais químicos fisiológicos- catecolaminas, hista-
receptores de glicocorticóides semelhantes ou idênticos). mina, acetilcolina e corticosteróides.
São utilizadas três estratégias terapêuticas para evitar ou dimi- Várias outras drogas foram descobertas na exploração de efei-
nuir esse tipo de toxicidade . Em primeiro lugar, a droga deve ser tos terapêuticos ou tóxicos de agentes quimicamente semelhan-
sempre administrada na menor dose capaz de produzir um benefí- tes, observados num contexto clínico . Entre os exemplos, desta-
cio aceitável, reconhecendo-se que pode não ser obtida uma aboli- cam-se a quinidina, as sulfoniluréias, os diuréticos tiazídicos, os
ção completa dos sinais ou sintomas da doença. Em segundo lugar antidepressivos tricíclicos, os opiáceos e os antipsicóticos feno-
(conformejá descrito para a prazosina), drogas adjuvantes, que atu- tiazínicos. Com freqüência, descobre-se que os novos agentes
am através de mecanismos receptores diferentes e produzem efei- interagem com receptores de substâncias endógenas (por exem-
tos tóxicos diferentes, podem permitir a redução da dose da primei- plo, opiáceos e fenotiazinas para receptores de opióides e doparni-
ra droga, limitando, assim, a sua toxicidade (por exemplo, uso de na endógenos, respectivamente). É provável que, no futuro, se-
outros agentes imunossupressores adicionados aos glicocorticóides jam encontradas novas drogas que atuam dessa maneira, levan-
no tratamento de distúrbios inflamatórios). Em terceiro lugar, a se- do, talvez, à descoberta de novas classes de receptores e ligantes
letividade das ações da droga pode ser aumentada, ao manipular as endógenos para o futuro desenvolvimento de drogas.
concentrações disponíveis da droga a receptores em diferentes par- Por conseguinte, a propensão das drogas a se ligarem a dife-
tes do corpo.. Essa seletividade "anatômica" pode ser obtida, por rentes classes de locais receptores não constitui apenas um pro-
exemplo, pela administração de um glicocorticóide aos brônquios blema potencialmente perturbador no tratamento de pacientes -
na forma de aerossol, ou pela infusão arterial seletiva de um anti- representa também um contínuo desafio à farmacologia e uma
metabólito num órgão contendo células tumorais. oportunidade para o desenvolvimento de drogas novas e mais úteis.

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Farmacocinética &
Farmacodinâmica:
Determinação Racional das
Doses & a Escala Temporal de
3
Ação dos Fármacos
Nicho/as H.G.. Holford, MB, ChB, FRACP

O ol:>jetivo da terapêutica é obter um efeito benéfico desejado com média de absorção, distribuição e eliminação da droga (verEs-
o mínimo de efeitos adversos . Ao escolher um medicamento para tudos Clínicos: IND & NDA, no Capítulo 5).. Essa dose não será
um paciente, o médico deve determinar a dose que irá atingir mais apropriada para todos os pacientes . Diversos processos fisioló-
especificamente esse objetivo. Uma abordagem racional para esse gicos (como, por exemplo, a maturação da função de órgãos em
propósito reúne os princípios da fagg~~9s;inética e dafarmaco- lactentes) e processos patológicos (por exemplo, insuficiência
dinâmica para esclarecer a relação dose-efeito (Fig . 3..1) . A..fax- cardíaca, insuficiência renal) exigem que se faça um ajuste da
m.ª'ç~ lida com a relação cqncentração-efeito da intera- dose em cada paciente . Esses processos modificam parâmetros
ção, enquanto a farmacocinética tratâ-da parte que diz respeito à farmacocinéticos específicos . Os dois parâmetros básicos são
dose-concentração (Holford et al., 1981). Os processos farma- a depuração, a medida da capacidade do organismo de elimi-
coCinéticos de absorção, distribuição e eliminação determinam nar uma droga; e o volume de distribuição, a medida do espa-
a rapidez e por quanto tempo a droga irá aparecer no órgão-alvo. ço aparente disponível no organismo para conter a droga. Es-
Os conceitos farmacodinâmicos de resposta máxima e sensibili- ses parâmetros estão ilustrados de modo esquemático na Fig.
dade determinam a magnitude do efeito de determinada concen- 3.2, onde o volume dos compartimentos para os quais as drogas
tração (ver Emáx e EC 50, Capítulo 2). se difundem representa o volume de distribuição, enquanto o ta-
A Fig. 3..1 ilustra uma hipótese fundamental da farmacologia, manho da "drenagem", nas Figs . 3.2B e 32D, representa a de-
isto é, da existência de uma relação entre um efeito benéfico ou puração .
tóxico de uma droga e a sua concentração. Essa hipótese já foi
documentada para muitas drogas, conforme indicado nas colu- Volume de Distribuição
nas de Concentrações-alvo (Eficazes) e Concentrações Tóxi- O volume de distribuição (V ct) relaciona a quantidade da dro-
cas no Quadro 3 . 1 A ausência aparente desse tipo de relação ga no organismo com a sua concentração (C) no sangue ou no
para algumas drogas não enfraquece a hipótese básica, porém plasma:
assinala a necessidade de considerar a escala temporal de con- Quantidade da droga no corpo
(1)
centração no verdadeiro local do efeito farmacológico (ver adi- V,= C
ante)
O conhecimento da relação entre a concentração e os efeitos O volume de distribuição pode ser definido em relação ao
de uma droga permite ao médico levar em consideração as di- sangue, ao plasma ou à água (droga não-ligada), dependendo da
versas características patológicas e fisiológicas de determinado concentração utilizada na equação (1) (C = c,, CP ou cnl).
paciente que o tornam diferente do indivíduo médio ao respon- Podemos verificar que o Vct calculado a partir da equação (1)
der a uma droga específica. A importância da farmacocinética e é um volume aparente, ao compararmos os volumes de distri-
da farmacodinâmica no atendimento a pacientes baseia-se, por- buição de drogas como a digoxina ou a cloroquina (Quadro 3.1)
tanto, na melhora do benefício terapêutico e na redução da toxi- com alguns dos volumes físicos do corpo (Quadro 3..2). O Vct pode
cidade, que podem ser obtidas ao aplicar seus princípios. ultrapassar acentuadamente qualquer volume físico do corpo,
visto ser o Vct o volume necessário para conter a quantidade da
droga homogeneamente na concentração encontrada no sangue,
FARMACOCINÉTICA
no plasma ou na água. As drogas com volumes de distribuição
A dose "padrão" de uma droga baseia-se em estudos clínicos muito altos apresentam concentrações muito mais elevadas no
realizados com voluntários sadios e pacientes com capacidade tecido extravascular do que no compartimento vascular, isto é,
30 I FARMACOLOGIA

DISTRIBUIÇÃO
Farmacocinética

Droga metabolizada ou
excretada

Efeito farmacológico
Farmacodinâmica

( /po,L~,
Toxicidade Eficácia

Fig. 3.1 A relação entre a dose e o efeito pode ser dividida em componentes farmacocinético (dose-concentração) e farmacodinâmico (concentração-efeito). A concen-
tração fornece o elo entre a farmacocinética e a farmacodinâmica e é o foco da abordagem da concentração-alvo na administração racional de fármacos . Os três proces-
sos primários da farmacocinética são: absorção, distribuição e eliminação

não exibem distribuição homogênea . As drogas que são total- Os "outros" tecidos de eliminação podem incluir os pulmões
mente retidas no interior do compartimento vascular, por outro e outros locais de metabolismo, como, por exemplo, o sangue
lado, apresentam um Vd mínimo possível igual ao compartimento ou os músculos . O exemplo fornecido nas equações (3a-3d) in-
sangüíneo onde estão distribuídas, como, por exemplo, 0,04L/ dica que a droga é eliminada pelo fígado, pelo rim e por outros
kg de peso corporal (Quadro 3.2), ou 2,8L/70kg para uma droga tecidos, e que essas vias de eliminação constituem todas as vias
restrita ao compartimento plasmático. pelas quais a droga abandona o corpo .
Os rins e o fígado constituem os dois principais locais de eli-
Depuração minação de drogas. A depuração da droga inalterada na urina
Os princípios de depuração das drogas assemelham-se aos representa a depuração renaL No fígado, a eliminação das dro-
conceitos de depuração da fisiologia renal, em que a depuração gas ocorre através da biotransformação da droga original em um
da creatinina é definida como a relação entre a eliminação de ou mais metabólitos, através da excreção da droga inalterada na
creatinina na urina e a sua concentração sérica . No nível mais bile, ou através de ambos os processos. As vias de biotransfor-
simples, a depuração de uma droga é o fator que prevê a taxa de mação são discutidas no Capítulo 4 . Para a maioria das drogas, a
eliminação em relação à concentração da droga: depuração é constante na faixa de concentração plasmática ou
sangüínea encontrada em situações clínicas, isto é, a eliminação
CL = _Ta_x_a_d_e_e_lim_in_aç::..ã_o não é passível de saturação, e a velocidade de eliminação de uma
(2)
c droga é diretamente proporcional à sua concentração (efetuan-
do-se uma redistribuição da equação [2]):
A depuração, à semelhança do volume de distribuição, pode
ser definida em relação ao sangue (CLJ, ao plasma (CLP)' ou à Taxa de eliminação =CL x C (4)

droga não-ligada na água plasmática (CL 01 ), dependendo da con-


centração medida Em geral, esse tipo de eliminação denomina-se eliminação de
É importante assinalar a natureza aditiva da depuração . A primeira ordem. Quando de primeira ordem, a depuração pode
eliminação da droga do organismo pode envolver processos que ser estimada ao calcular a área sob a curva (ASC) do perfil de
ocorrem no rim, no pulmão, no fígado e em outros órgãos . Ao tempo-concentração após a administração de uma dose A de-
dividir a taxa de eliminação em cada órgão pela concentração puração é calculada a partir da dose dividida pela ASC.
da droga, obtém-se a depuração respectiva nesse órgão . Quando A. Eliminação de Capacidade Limitada: Para as drogas que
somadas, essas depurações separadas são iguais à depuração sis- exibem eliminação de capacidade limitada (por exemplo, feni-
têmica total: toína, etanol), a depuração irá variar, dependendo da concentra-
ção alcançada da droga (Quadro 31).. A eliminação de capaci-
dade limitada é também conhecida como eliminação passível de
Taxa de eliminação,,m
Clrenal =- - - - - - - (3a) saturação, dose- ou concentração-dependente, não-linear, e de
C Michaelis-Menten
A maioria das vias de eliminação de drogas torna-se satura-
C __
Ta_x_a_d_e_e_li_m_in_a..:ç_ão_:•:::••=•,;cc:"
lhepática- (3b) da, se a dose for alta o suficiente . Quando o fluxo sangüíneo para
c
determinado órgão não limita a eliminação (ver adiante), a rela-
ção entre a velocidade de eliminação e a concentração (C) é ex-
Taxa de eliminação."''"'
=------"--"-C..:..:
pressa matematicamente pela equação (5):
CLoutros (3c)
c
vmáxx c (5)
Clslstêmica = Clrenal + Clhepátlca + Cloutros (3d) Taxa de eliminação =- - -
Km+C
Quadro 3.1 Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para drogas selecionadas (Ver Speight & Holford, 1997, para uma lista mais abrangente )

Disponibilidade Excreção Ligada Volume de


Oral Urinária no Plasma Depuração Distribuição Meia-vida Concentrações- Concentrações
Droga (F)(%) (%) (%) (1Jh/70kg) 1 (L/70kg) (h) alvo Tóxicas

Acetaminofeno 88 3 o 21 67 2 15mg/L > 300 mg/L


Aciclovir 23 75 15 19,8 48 2,4
Ácido salicílico 100 15 85 0,84 12 13 200mg/L > 200mg/L
Ácido valpróico 100 2 93 0,462 9,1 14 75mg/L > 150mg/L
Amicacina 98 4 5,46 19 2,3
Amoxicilina 93 86 18 10,8 15 1,7
Ampicilina 62 82 18 16,2 20 1,3
Anfotericina 4 90 1,92 53 18
Aspirina 68 49 39 11 0,25
Atenolol 56 94 5 10,2 67 6,1 1mg/L
Atropina 50 57 18 24,6 120 4,3
Captopril 65 38 30 50,4 57 2,2 50ng/ml
Carbamazepina 70 74 5,34 98 15 6mg/L > 9mg/L
Cefalexina 90 91 14 18 18 0,9
Cefalotina 52 71 28,2 18 0,57
Ciclosporina 23 1 93 24,6 85 5,6 200ng/ml > 400ng/ml
Cimetidina 62 62 19 32,4 70 1,9 0,8mg/L
Ciprofloxacina 60 65 40 25,2 130 4,1
Clonidina 95 62 20 12,6 150 12 1ng/ml
Cloranfenicol 80 25 53 10,2 66 2,7
Clordiazepóxido 100 1 97 2,28 21 10 1mg/L
Cloroquina 89 61 61 45 13 000 214 20ng/ml 250ng/ml
Clorpropamida 90 20 96 0,126 6,8 33
Diazepam 100 99 1,62 77 43 300ng/ml
Digitoxina 90 32 97 0,234 38 161 10ng/ml > 35ng/ml
Digoxina 70 60 25 7 500 50 1ng/ml > 2ng/ml
Diltiazem 44 4 78 50,4 220 3,7
Disopiramida 83 55 5,04 41 6 3 mg/L > 8mg/L
Enalapril 95 90 55 9 40 3 > 0,5ng/ml
Eritromicina 35 12 84 38,4 55 1,6
Etambutol 77 79 5 36 110 3,1 > 10mg/L
Fenitoína 90 2 89 Dependente 45 Dependente 10mg/L > 20mg/L
da Conc 4 da Cones
Fenobarbital 100 24 51 0,258 38 98 15mg/L > 30mg/L
Fluoxetina 60 3 94 40,2 2.500 53
Furosemida 61 66 99 8,4 7,7 1,5 > 25mg/L
Gentamicina 90 10 5,4 18 2,5
Hidralazina 40 10 87 234 105 100ng/ml
lmipramina 40 2 90 63 1.600 18 200ng/ml > 1mg/L
lndometacina 98 15 90 8,4 18 2,4 1mg/L > 5mg/L
Labetalol 18 5 50 105 660 4,9 0,1mg/L
Lidocaina 35 2 70 38,4 77 1,8 3mg/L > 6mg/L
Lítio 100 95 o 1,5 55 22 0,7mEq/L > 2mEq/L
Meperidina 52 12 58 72 310 3,2 0,5mg/L
Metoprolol 38 10 11 63 290 3,2 25ng/ml
Metotrexato 70 48 34 9 39 750J,tM-h 3
7,2 > 950J.1M·h
Metronidazol 99 10 10 5,4 52 8,5 4mg/L
Midazolam 44 56 95 27,6 77 1,9
Morfina 24 8 35 60 230 1,9 60ng/ml
Nifedipina 50 o 96 29,4 55 1,8 50ng/ml
Nortriptilina 51 2 92 30 1 300 31 100ng/ml > 500ng/ml
Piridostigmina 14 85 36 77 1,9 75ng/ml
Prazosina 68 95 12,6 42 2,9
Procainamida 83 67 16 36 130 3 5mg/L > 14mg/L
Propranolol 26 87 50,4 270 3,9 20ng/ml
Quinidina 80 18 87 19,8 190 6,2 3mg/L > 8mg/L
Ranitidina 52 69 15 43,8 91 2,1 100ng/ml
Rifampicina ? 7 89 14,4 68 3.5
Sulfametoxazol 100 14 62 1,32 15 10
Teofilina 96 18 56 2,8 35 8,1 10mg/L > 20mg/L
Terbutalina 14 56 20 14,4 125 14 2ng/ml
Tetraciclina 77 58 65 7,2 105 11
Tobramicina 90 10 4,62 18 2,2
(continua)
32 I FARMACOLOGIA

Quadro 3 . 1 Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para drogas selecionadas (Cont.)

Disponibilidade Excreção Ligada Volume de


Oral Urinária no Plasma Depuração Distribuição Meia-vida Concentrações- Concentrações
Droga (F)(%) (%) (%) (LJh/70kg) 1 (L/70kg) (h) alvo Tóxicas

Tocainida 89 38 10 10,8 210 14 10mg/L


Tolbutamida 93 o 96 1,02 7 5,9 100mg/L
Trimetoprima 100 69 44 9 130 11
Tubocurarina 63 50 8,1 27 2 0,6mg/L
Vancomicina 79 30 5,88 27 5,6
Varfarina 93 3 99 0,192 9,8 37
Verapamil 22 3 90 63 350 4
Zidovudina 63 18 25 61,8 98 1,1

1
Converter em mUmin multiplicando o número dado por 16,6
2
'{ a ria com a concentração
3
Area~alvo sob a curva de concentração-tempo após uma única dose
'Pode ser esti':"ada a pa_rtir da c,,
medida utilizando C_L = V m,/(Km + C,); Vm•• = 415mg/d, Km = Smg/L. Ver o texto
'Vana dev1do a depuraçao dependente da concentraçao

Quantidade
no sangue

Sangue o Tempo

Quantidade
no sangue

--------------~
o Tempo

c
Quantidade
no sangue

Volume Sangue Fig. 3 . 2 Modelos de distribuição e eliminação de drogas O efeito da adi-


extravascular
o Tempo ção de uma droga ao sangue por injeção intravenosa rápida é represen-
tado pela adição de uma quantidade conhecida do agente num béquer. A
escala temporal da quantidade da droga no béquer é mostrada nos gráfi-
cos à direita No primeiro exemplo (A), não há nenhum movimento da droga
fora do béquer, de modo que o gráfico mostra apenas uma elevação acen-
tuada até um valor máximo, seguido de platô. No segundo exemplo (8),
existe uma via de eliminação, e o gráfico mostra um declínio lento após
uma rápida elevação até um valor máximo. Como o nível de material no
D
béquer diminui, a "pressão" que promove o processo de eliminação Iam-
bém cai, e a inclinação da curva diminui. Trata-se de uma curva de declí-
Quantidade nio exponencial. No terceiro modelo (C), a droga colocada no primeiro com-
no sangue partimento (sangue) equilibra-se rapidamente com o segundo comparti-
mento (volume extravascular), e a quantidade da droga no "sangue" de-
clina de modo exponencial até atingir um novo estado de equilíbrio dinâ-
mico O quarto modelo (O) ilustra uma combinação mais realista do me-
canismo de eliminação e equilíbrio extravascular. O gráfico resultante
Volume Sangue
extravascular
o Tempo mostra uma fase inicial de distribuição, seguida de uma fase de elimina-
ção mais lenta
FARMACOCINÉTICA & FARMACODINÂMICA: DETERMINAÇÃO RACIONAL DAS DOSES & A ESCALA TEMPORAL DE AÇÃO DOS FÁRMACOS I 33

Quadro 3.2 Volumes físicos (em Ukg de peso corporal} de alguns 100
compartimentos corporais nos quais as drogas podem distribuir-se "'º
"~

E'::i 75
Compartimento e Volume Exemplos de Drogas (/)O"
roaJ~

c.~.~
Água
Água corporal total (0,6Ukg') Pequenas moléculas ~~.g.~ 50
ro ro.S
hidrossolúveis: por exemplo, ;;oo-o
C:Q)
etanol ~o 25
C: 'O
Água extracelular (0,2Ukg} Moléculas hidrossolúveis
maiores: por exemplo, 8~
gentamicina o
Sangue (O,OBUkg); plasma Moléculas fortemente ligadas o 2 3 4 5 6 7 8
(0,04Ukg) às proteínas plasmáticas e Tempo (meias-vidas)
moléculas muito grandes: por
exemplo, heparina. Fig. 3.3 A escala temporal de acumulação e eliminação de uma droga. Linha cheia:
Gordura (0,2-0,35Ukg) Moléculas altamente Concentrações plasmáticas refletindo o acumulo da droga durante a sua infusão
lipossolúveis: por exemplo, em velocidade constante. Cinqüenta por cento da concentração no estado de equi-
DDT líbrio dinâmico são alcançados depois de uma meia-vida; 75%, depois de duas
meias-vidas; e mais de 90%, depois de quatro meias-vidas. Linha tracejada: Con-
Osso (0,07Ukg) Certos íons: por exemplo, centrações plasmáticas refletindo a eliminação de uma droga, após a sua infusão
chumbo, fluoreto. em taxa constante ter alcançado o estado de equilíbrio dinâmico. Ocorre perda de
50% da droga, depois de uma meia-vida; 75%, depois de duas meias-vidas, etc A
'Número médio. A água corporal total num homem jovem, magro, pode ser de 0,7Ukg; numa "regra prática" de que quatro meias-vidas devem transcorrer após o início de um
mulher obesa, de 0,5Ukg esquema posológico da droga para que sejam observados os efeitos integrais ba-
seia-se na abordagem da curva de acumulação para mais de 90% da concentra-
ção final no estado de equilíbrio dinâmico

Essa equação assemelha-se à expressão da cinética enzimáti-


ca de Michaelis-Menten. A capacidade de eliminação máxima
corresponde ao Vmáx da equação de Michaelis-Menten, enquan- ao volume de distribuição (Vct) . Enquanto os órgãos de elimina-
to a K refere-se à concentração da droga em que a velocidade ção só podem depurar a droga do sangue ou do plasma em con-
de eli~inação é de 50% de v máx É importante assinalar que, na tato direto com o órgão, esse sangue ou plasma está em equilí-
região não-linear, o incremento na velocidade de eliminação brio com o volume de distribuição totaL Por conseguinte, a es-
torna-se menor, à medida que aumenta a concentração . Em con- cala temporal da droga no organismo irá depender tanto do vo-
centrações que são elevadas em relação à ~. a velocidade de lume de distribuição quanto da depuração:
eliminação é quase independente da concentração- um estado 0,7* X V,
(6)
de eliminação "de ordem pseudozero". Se a dose administrada t112=~
superar a capacidade de eliminação, é impossível obter um esta-
do de equilíbrio dinâmico: A concentração continuará aumen- A meia-vida é um parâmetro útil, visto que indica o tempo
tando enquanto continuar a administração da droga. Esse padrão necessário para atingir 50% do estado de equilíbrio dinâmico -
de eliminação de capacidade limitada é importante para três dro- ou para diminuir 50% das condições de estado de equilíbrio di-
gas de uso comum: o etanol, a fenitoína e a aspirina. O processo nâmico - após uma alteração (isto é, início ou interrupção) na
de eliminação "de ordem pseudozero" é comumente considera- taxa de administração de determinada droga. A Fig . 3.3 mostra
do quando se avalia a importância forense de concentrações san- a escala temporardo acúmulo de uma droga durante a sua infu-
güíneas de etanoL A depuração não tem nenhum significado real são em velocidade constante, bem como a escala temporal de
para drogas com eliminação de capacidade limitada, e não se pode eliminação da droga após interrupção de uma infusão que atin-
utilizar a ASC para descrever a eliminação dessas drogas. giu o estado de equilíbrio dinâmico.
B. Eliminação Dependente do Fluxo: Em contraste com a Os estados mórbidos podem afetar ambos os parâmetros far-
eliminação de drogas de capacidade limitada, algumas drogas são macocinéticos primários fisiologicamente relacionados: o volu-
facilmente depuradas pelo órgão de eliminação, de modo que, em me de distribuição e a depuração . Uma alteração em t112 não irá
qualquer concentração clinicamente realista da droga, a maior parte necessariamente refletir uma alteração na eliminação da droga.
da droga no sangue que perfunde o órgão é eliminada durante a Por exemplo, pacientes com insuficiência renal crônica apresen-
sua primeira passagem por ele . Por conseguinte, a eliminação tam uma redução da depuração renal de digoxina, mas também
dessas drogas irá depender principalmente da taxa de liberação da uma diminuição de seu volume de distribuição; o aumento na
droga para o órgão de eliminação. Essas drogas (relacionadas no meia-vida da digoxina não é tão grande quanto se poderia espe-
Quadro 4 7) podem ser denominadas drogas de "alta extração", rar com base na alteração da função renaL A diminuição do Vct é
visto que são quase totalmente extraídas do sangue pelo órgão. O devida a uma diminuição da massa renal e muscular esquelética
fluxo sangüíneo para o órgão de eliminação constitui o principal e conseqüente redução da ligação tecidual da digoxina à Na+/
determinante da liberação de drogas; entretanto, a ligação às pro- K+ ATPase .
teínas plasmáticas também pode ser importante para drogas ex- Muitas drogas exibem uma farmacocinética com múltiplos
tensamente ligadas que exibem alta extração. compartimentos (conforme ilustrado nas Figs . 3 ..2C e 3.2D).
Nessas condições, a "verdadeira" meia-vida terminal, apresen-
Meia-Vida tada no Quadro 3.1, será maior do que a calculada pela equa-
A meia-vida (t 112 ) refere-se ao tempo necessário para reduzir ção (6).
a quantidade da droga no corpo, à metade, durante o processo de
eliminação (ou durante uma infusão constante). No caso mais
*A constante 0,7 na equação (6) é uma aproximação de 0,693, o logaritmo natu-
simples - e de maior utilidade na elaboração de esquemas po- ral de 2. Como a eliminação de drogas pode ser descrita como um processo ex-
sológicos -,o corpo pode ser considerado como um comparti- ponencial, o tempo necessário para uma diminuição de duas vezes pode ser de-
mento único (conforme ilustrado na Fig. 3.2B) de tamanho igual
monstrado como sendo proporGtrifj2~ BJBLJ QTECA
34 I FARMACOLOGIA

Acúmulo de Drogas inferior a 100% por dois motivos principais- grau incompleto
Sempre que as doses de uma droga forem repetidas, haverá de absorção e eliminação de primeira passagem..
acúmulo da droga no organismo, até que sua administração seja A. Grau de Absorção: Após administração oral, uma droga
interrompida . Isso ocorre porque é necessário um tempo infini- pode sofrer absorção incompleta; por exemplo, apenas 70% de
to (na teoria) para eliminar toda a dose administrada . Em termos uma dose de digoxina alcançam a circulação sistémica . Isso se
práticos, isso significa que, se o intervalo entre as doses for mais deve principalmente à falta de absorção pelo intestino, sendo em
curto do que quatro meias-vidas, o acúmulo será detectável. parte explicado pelo metabolismo bacteriano da digoxina no in-
O acúmulo é inversamente proporcional à fração da dose per- testino. Outras drogas são demasiadamente hidrofílicas (por
dida em cada intervalo entre as doses . A fração perdida é de 1 exemplo, atenolol) ou lipoffiicas (por exemplo, aciclovir) para
menos a fração remanescente imediatamente antes da próxima serem absorvidas facilmente, de modo que a sua baixa biodis-
dose. A fração remanescente pode ser prevista a partir do inter- ponibilidade também se deve à sua absorção incompleta . Se for
valo entre as doses e da meia-vida. O fator de acumulação cons- excessivamente hidrofílica, a droga é incapaz de atravessar a
titui um índice conveniente de acúmulo. membrana celular lipídica; se for demasiadamente lipoffiica, não
é solúvel o suficiente para atravessar a camada aquosa adjacen-
Fator de acumulação = - - - - - - - - te à célula. Recentemente, foi constatado que as drogas podem
Fração perdida num
intervalo entre as doses não ser absorvidas, devido a um transportador inverso associa-
do à glicoproteína P. Esse processo bombeia ativamente a droga
para fora das células da parede intestinal, devolvendo-a para a
1-Fração remanescente (7) luz intestinal. A inibição da glicoproteína P e do metabolismo
da parede intestinal, como, por exemplo, com suco de grapefruit,
Para uma droga administrada uma vez a cada meia-vida, o pode estar associada a um aumento significativo na absorção da
fator de acumulação é de 1/0,5 ou 2. O fator de acumulação pre- droga
vê a relação entre a concentração no estado de equilíbrio dinâ- 8. Eliminação de Primeira Passagem: Após absorção atra-
mico e aquela observada ao mesmo tempo, após a administra- vés da parede intestinal, o sangue porta leva a droga até o fígado
ção da primeira dose . Por conseguinte, as concentrações máxi- antes de sua entrada na circulação sistémica. A droga pode ser
mas após a administração de doses intermitentes no estado de metabolizada na parede intestinal (por exemplo, pelo sistema
equilíbrio dinâmico serão iguais à concentração máxima após a enzimático CYP3A4), ou até mesmo no sangue porta; todavia,
primeira dose multiplicada pelo fator de acumulação. com mais fleqüência, o fígado é o responsável pelo metabolis-
mo da droga antes de ela atingir a circulação sistémica . Além
Biodisponibilidade disso, o fígado pode excretar a droga na bile . Qualquer um des-
A biodisponibilidade é definida como a fração da droga inal- ses locais pode contribuir para essa redução de biodisponibili-
terada que alcança a circulação sistémica após a administração dade, e o processo global é conhecido como perda ou elimina-
da droga por qualquer via (Quadro 3 ..3). Para uma dose intrave- ção de primeira passagem.. O efeito da eliminação hepática de
nosa da droga, a biodisponibilidade é considerada igual à unida- primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como
de . Os dados relativos à biodisponibilidade após administração razão de extração (RE):
oral de drogas são apresentados no Quadro 3..1 como percenta-
CLhepática
gens da dose disponível para a circulação sistémica. Para uma RE=-- (8a)
0
droga administrada por via oral, a biodisponibilidade pode ser
onde Q é o fluxo sangüíneo hepático, que é normalmente de
cerca de 90L/h num indivíduo com 70kg .
Quadro 3 . 3 Vias de administração, biodisponibilidade e características gerais
A biodisponibilidade sistémica da droga (F) pode ser previs-
Via Biodisponibilidade (%) Características ta a partir do grau de absorção (f) e da razão de extração (RE):
Intravenosa 100 Início mais rápido F = f x (1 - RE) (8b)
(por definição)
lntramuscular 75a:5100 Grandes volumes
frequentemente
Esse processo encontra-se ilustrado de modo esquemático na
possíveis; pode Fig . 3.4 Uma droga como a morfina sofre absorção quase com-
ser dolorosa pleta (f = 1), de modo que a sua perda no intestino é desprezí-
Subcutânea 75 a :5 100 Volumes menores vel. Entretanto, a razão de extração hepática da morfina é de 0,67,
do que IM; pode
ser dolorosa de forma que (1-RE) é igual a 0,33 . Por conseguinte, é de espe-
Oral 5 a< 100 Mais conveniente; o rar que a biodisponibilidade da morfina seja de cerca de 33%, o
efeito de primeira que está próximo do valor observado (Quadro 3J).
passagem pode
ser significativo C. Taxa de Absorção: Além de sua definição anteriormente
R etal 30a<100 Efeito de primeira apresentada, a biodisponibilidade é algumas vezes utilizada (de
passagem menor modo confuso) para indicar tanto o grau quanto a taxa com que
do que a via oral
uma dose administrada chega à circulação geraL
Inalação 5 a< 100 Freqüentemente de
início muito rápido
A distinção entre velocidade e extensão da absorção é es-
Transdérmica 80a:S100 Em geral, absorção clarecida na Fig. 3.5. A taxa de absorção é determinada pelo
muito lenta; local de administração e pela formulação da droga. Tanto a taxa
utilizada devido à
ausência do efeito
quanto a extensão de absorção podem influenciar a eficácia
de primeira clínica de uma droga. Para as três formas posológicas diferen-
passagem; duração tes apresentadas na Fig . 3 ..5, haverá diferenças significativas na
de ação prolongada
intensidade do efeito clínico . A forma posológica B exige o
FARMACOCINÉTICA & FARMACODINÂMICA: DETERMINAÇÃO RACIONAL DAS DOSES & A ESCALA TEMPORAL DE AÇÃO DOS FÁRMACOS I 35

Q Fígado Q Razão de Extração & o Efeito de Primeira Passagem


Circulação A depuração sistêmica- e, portanto, a perda do sistema bio-
sistémica
lógico - não é afetada pela biodisponibilidade. Entretanto, a
depuração pode afetar acentuadamente o grau de disponibilida-
Dose
de, visto que determina a razão de extração (equação [8a]). Na-
Dose
oral
-intravenosa turalmente, as concentrações sangüíneas terapêuticas ainda po-
dem ser alcançadas pela via oral de administração, se forem ad-
ministradas doses maiores . Entretanto, neste caso, as concentra-
ções dos metabólitos da droga irão aumentar significativamente
do corpo
em relação àquelas que ocorreriam após administração intrave-
nosa . Tanto a lidocaína quanto o verapamil são utilizados no tra-
CL'""" ~ ~ CL""'' tamento das arritmias cardíacas e possuem biodisponibilidade
inferior a 40%; entretanto, a lidocaína nunca é administrada por
Fig . 3 . 4 A depuração de uma droga pelo fígado é separada da depuração sistémi- via oral, visto que se acredita que seus metabólitos contribuem
ca restante para ilustrar os efeitos do fluxo sangüíneo ( Q) e da razão de extração
([C,- C0 ]/C,) sobre a depuração de órgãos para a toxicidade do sistema nervoso centraL Outras drogas que
exibem alta extração hepática incluem a isoniazida, a morfina, o
propranolol, o verapamil e vários antidepressivos tricíclicos
(Quadro 3.1)
As drogas com elevada razão de extração apresentam va-
riações pronunciadas na sua biodisponibilidade entre indiví-
/' I" r,
........ , duos, devido a diferenças na função hepática e no fluxo san-
I
- -- -- - - - - - - - - - - - CA
güíneo . Essas diferenças podem explicar a acentuada varia-
ção que ocorre nas concentrações de drogas entre indivíduos
'"" que recebem doses semelhantes de fármacos de alta extração.
-,~ Tais considerações também são pertinentes para doenças he-
I c páticas acompanhadas de derivação circulatória intra- ou ex-
I "1"""t-'-
A tra-hepática significativa, bem como na presença de anasto-
l B moses cirurgicamente criadas entre o sistema porta e a circu-
Tempo lação venosa sistêmica . Para os fármacos que possuem alta
m A: Droga rápida e totalmente disponível
extração hepática, a derivação do sangue além dos locais he-
páticos de eliminação resulta em aumentos significativos na
D B: Apenas metade da disponibilidade de A, porém com taxa igual a A biodisponibilidade dessas drogas, enquanto para os fármacos
bd C: Droga totalmente disponível, mas apenas metade da taxa de A
com baixa extração hepática (para os quais a diferença entre
a concentração da droga na entrada e na saída é pequena), a
derivação de sangue após a passagem pelo fígado causa pou-
Fig. 3 . 5 Curvas de concentração sangüínea-tempo, ilustrando como as alterações
na taxa de absorção e extensão da biodisponibilidade podem influenciar tanto a
ca alteração na sua disponibilidade . As drogas relacionadas
duração da ação quanto a eficácia da mesma dose total de uma droga administra- no Quadro 3.1 que exibem baixa extração hepática incluem a
da em três formulações diferentes . A linha tracejada indica a concentração-alvo clorpropamida, o diazepam, a fenitoína, a teofilina, a tolbuta-
(CA) da droga no sangue.
mida e a varfarina .

Vias Alternativas de Administração & o Efeito de


dobro da dose para atingir concentrações sangüíneas equiva- Primeira Passagem
lentes àquelas obtidas com a forma posológica A. Diferenças Existem muitas razões para o uso de diferentes vias de admi-
na taxa de disponibilidade podem tomar-se importantes para nistração na medicina clínica (Quadro 3.3)- para maior con-
drogas administradas em dose única, como, pm exemplo, um veniência (por exemplo, via oral), para aumentar ao máximo a
hipnótico empregado para a indução do sono. Neste caso, a concentração no local de ação e reduzi-la ao mínimo em outros
droga da fmma posológica A atingiria sua concentração-alvo locais (por exemplo, tópica), para prolongar a duração de absor-
mais rapidamente do que a droga na forma posológica C As ção do fármaco (por exemplo, transdérmica), ou para evitar o
concentrações de A também alcançariam um nível mais alto e efeito de primeira passagem
permaneceriam acima da concentração-alvo por um período O efeito de primeira passagem hepática pode ser evitado, em
mais prolongado . Num esquema de múltiplas doses, as fmmas grande parte, pelo uso de comprimidos sublinguais e preparações
posológicas A e C produziriam as mesmas concentrações san- transdérmicas, e, em menor grau, pelo uso de supositórios retais
güíneas médias, pmém a forma A exibiria concentrações má- A absorção sublingual permite um acesso direto às veias sistê-
ximas um pouco maiores e concentrações mínimas mais bai- micas - e não à veia porta. A via transdérmica oferece ames-
xas. ma vantagem Os fármacos absorvidos a partir de supositórios
O mecanismo de absorção de drogas é considerado de ordem na parte inferior do reto passam para os vasos que drenam na veia
zero quando a velocidade é independente da quantidade da dro- cava inferior, evitando, assim, a sua passagem pelo fígado . En-
ga que permanece no intestino, como, por exemplo, quando é tretanto, os supositórios tendem a ascender pelo reto até uma
determinada pela taxa de esvaziamento gástrico ou por uma for- região onde predominam veias que levam ao fígado, como a veia
mulação de liberação controlada da droga . Por outro lado, quan- hemorroidária superior. Além disso, existem anastomoses exten-
do toda a dose se dissolve nos líquidos gastrintestinais, a taxa de sas entre as veias hemorroidárias superior e média; por conse-
absorção é habitualmente proporcional à concentração, sendo guinte, apenas cerca de 50% de uma dose retal podem evitar a
considerada de primeira ordem sua passagem pelo fígado .
36 I FARMACOLOGIA

Apesar de os fármacos administrados por inalação evitarem Ainda que a concentração plasmática dentro de 24 horas seja
o efeito de primeira passagem hepática, o pulmão também pode menos de 1% de sua concentração máxima, esse baixo valor ainda
atuar como local de perda de primeira passagem, por excreção continua sendo metade da EC 50 Isso é muito comum para dro-
e, possivelmente, metabolismo de drogas administradas por vias gas que atuam sobre enzimas, como, por exemplo, os inibidores
não-gastrintestinais ("parenterais").. Os pulmões também desem- da ECA, ou que competem ao nível dos receptores, como, por
penham uma função de filtração de materiais particulados que exemplo, o propranoloL
podem ser administrados por injeção intravenosa. Quando as concentrações se encontram na faixa entre um
quarto e quatro vezes a EC 50 , a escala temporal do efeito é es-
A ESCALA TEMPORAL DO EFEITO DOS FÁRMACOS sencialmente uma função linear do tempo- são perdidos 13%
do efeito a cada meia-vida a partir dessa faixa de concentração.
Os princípios da farmacocinética (discutidos neste capítulo) Em concentrações inferiores a um quarto da EC 50 , o efeito tor-
e aqueles da farmacodinâmica (descritos no Capítulo 2) propor- na-se quase diretamente proporcional à concentração, e a escala
cionam uma base para a compreensão da escala temporal do efei- temporal do efeito do fármaco acompanha o declínio exponen-
to dos fármacos cial da concentração. O conceito de "meia-vida do efeito de dro-
gas" só tem algum sentido quando a concentração do fármaco é
Efeitos Imediatos baixa em relação à EC 50
No caso mais simples, os efeitos de uma droga estão direta-
mente relacionados às concentrações plasmáticas, mas isso não Efeitos Tardios
significa necessariamente que os efeitos sejam simplesmente As alterações nos efeitos das drogas são freqüentemente re-
paralelos à escala temporal das concentrações. Como a relação tardadas em relação às mudanças observadas na concentração
entre a concentração e o efeito de drogas não é linear (lembrar o plasmática . Esse retardo pode refletir o tempo necessário para a
modelo de Emáx descrito no Capítulo 2), o efeito, em geral, não distribuição da droga do plasma até o seu local de ação . Isso
será linearmente proporcional à concentração. ocorre com quase todas as drogas. O retardo devido à distribui-
Considere o efeito de um inibidor da enzima conversara de ção é um fenômeno farmacocinético, que pode ser responsável
angiotensina, como o enalapril, sobre a concentração plasmáti- por retardos de alguns minutos . Esse retardo de distribuição pode
ca da enzima conversara de angiotensina (ECA). A meia-vida explicar a demora dos efeitos após a injeção intravenosa rápida
do enalapril é de cerca de três horas. Depois de uma dose oral de de agentes ativos no SNC, como o tiopental.
lümg, a concentração plasmática máxima dentro de três horas é Uma razão comum para efeitos mais tardios das drogas -
de cerca de 64ng/mL Em geral, o enalapril é administrado uma particularmente aqueles que levam muitas horas ou até mesmo
vez ao dia, de modo que, do momento de sua concentração má- dias para se manifestar - é a renovação lenta de uma substân-
xima até o final do intervalo entre as doses, vão transcorrer sete cia fisiológica que está envolvida na expressão do efeito da dro-
meias-vidas . A concentração de enalapril após cada meia-vida e ga . Por exemplo, a varfarina atua como anticoagulante ao inibir
o grau correspondente de inibição da ECA são mostrados na Fig. a vitamina K-epoxidase no fígado Essa ação da varfarina ocor-
3..6 . O grau de inibição da ECA é calculado utilizando o modelo re rapidamente, e a inibição da enzima está estreitamente relacio-
de Emáx• onde Emáv o grau máximo de inibição, é de 100%, e a nada às concentrações plasmáticas do fármaco . Por exemplo, o
EC 50 , de cerca de lng/mL efeito clínico da varfarina sobre o tempo de protrombina reflete
Observe que as concentrações plasmáticas de enalapril mo- uma diminuição na concentração do complexo protrombínico de
dificam-se por um fator de 16 no decorrer das primeiras 12 ho- fatores da coagulação (Fig . 34. 7). A inibição da vitamina K-epo-
ras (quatro meias-vidas) após atingir a concentração máxima, xidase diminui a síntese desses fatores da coagulação, porém o
enquanto a inibição da ECA diminui apenas 20% . Como as con- complexo possui meia-vida longa (cerca de 14 horas); essa meia-
centrações nesse período são muito altas em relação à EC 50 , o vida determina o tempo necessário para que a concentração de
efeito sobre a ECA é quase constante . Depois de 24 horas, ocor- fatores da coagulação alcance um novo estado de equilíbrio di-
re inibição de ainda 33% da ECA Isso explica por que uma dro- nâmico e para que um efeito da droga se manifeste, refletindo a
ga com meia-vida curta pode ser administrada uma vez ao dia e, concentração plasmática de varfarina.
mesmo assim, manter seu efeito durante todo o dia . O fator-cha-
ve consiste numa concentração inicial elevada em relação à EC50 Efeitos Cumulativos
Alguns efeitos farmacológicos estão mais obviamente rela-
cionados a uma ação cumulativa do que a uma ação rapidamen-
te reversível. A toxicidade renal dos antibióticos aminoglicosí-
dicos (por exemplo, gentamicina) é maior quando são adminis-
trados na forma de infusão constante, em comparação com a sua
administração intermitente. Acredita-se que a lesão renal seja
causada pelo acúmulo do aminoglicosídio no córtex renal. Em-
bora ambos os esquemas posológicos produzam a mesma con-
centração média no estado de equilíbrio dinâmico, o esquema de
doses intermitentes produz concentrações máximas muito mais
o 3 6 9 12 15 18 21 24 elevadas, que saturam um mecanismo de captação no córtex; por
Tempo (h) conseguinte, o acúmulo total de aminoglicosídios é menor.. A
diferença na toxicidade é uma conseqüência previsível dos dife-
Fig . 3.6 Escala temporal das concentrações e dos efeitos do inibidor da ECA A
linha preta mostra as concentrações plasmáticas de enalapril em nanogramas por rentes padrões de concentração e do mecanismo de captação
mililitro após uma dose única oraL A linha clara indica a percentagem de inibição passível de saturação .
de seu alvo, a enzima conversara de angiotensina Observe as diferentes formas
da curva de concentração-tempo {diminuindo de modo exponencial) e da curva efei- O efeito de muitas drogas utilizadas no tratamento do câncer
to-tempo (diminuindo linearmente em sua porção central) também reflete uma ação cumulativa- por exemplo, o grau de
FARMACOCINÉTICA & FARMACODINÂMICA: DETERMINAÇÃO RACIONAL DAS DOSES & A ESCALA TEMPORAL DE AÇÃO DOS FÁRMACOS I 37

ligação de um fármaco ao DNA é proporcional à sua concentra- substituição da concentração (C) pela concentração-alvo (CA)
ção e, em geral, é irreversível. Por conseguinte, o efeito obser- na equação (4) permite prever a taxa da dose de manutenção:
vado sobre o crescimento do tumor é uma conseqüência da ex-
posição cumulativa à droga . As medidas da exposição cumula- Taxa de administração.d = Taxa de eliminação.d
tiva, como a área sob a curva (ASC) de concentração-tempo da = CL x CA (9)
droga, mostraram-se promissoras na previsão da resposta e -
como a ASC-alvo- constituem uma maneira de individualizar Por conseguinte, se a concentração-alvo desejada for conhe-
o tratamento (Evans et al, 1998) cida, a depuração nesse paciente irá determinar a taxa de admi-
nistração. Se o fármaco for administrado por uma via cuja bio-
A ABORDAGEM DA CONCENTRAÇÃO-ALVO disponibilidade seja inferior a 100%, a taxa de administração
NO PLANEJAMENTO DE UM ESQUEMA prevista pela equação (9) deverá ser modificada . Para a admi-
POSOLÓGICO RACIONAL nistração oral:
Taxa de administração
Um esquema poso lógico racional baseia-se na pressuposição Taxa de administração0,.1
(10)
de que existe uma concentração-alvo que irá produzir o efeito Foral

terapêutico desejado . Considerando-se os fatores farmacociné-


Se forem administradas doses intermitentes, calcula-se a dose
ticos que determinam a relação dose-concentração, é possível
de manutenção da seguinte maneira:
individualizar o esquema posológico para obter-se a concentra-
ção-alvo As faixas de concentração eficazes apresentadas no Dose de manutenção =
Quadro 3J constituem uma diretriz para as concentrações me- Taxa de administração x Intervalo entre as doses (11)
didas quando pacientes estão sendo tratados efetivamente . Em
geral, deve-se escolher a concentração-alvo inicial na extremi- (Ver o boxe: Exemplo: Cálculo da Dose de Manutenção ..)
dade inferior dessa faixa . Em algunSêasos, a concentração-alvo Observe que a concentração no estado de equilíbrio dinâmi-
irá depender do objetivo terapêutico específico- por exemplo, co, obtida através de infusão contínua, ou a concentração média
o controle da fibrilação atrial pela digoxina exige, com freqüên- após doses intermitentes dependem exclusivamente da depura-
cia, uma concentração-alvo de 2ng/mL, enquanto a insuficiên- ção . Não é necessário conhecer o volume de distribuição e a
cia cardíaca costuma ser tratada adequadamente com uma con- meia-vida do fármaco para determinar a concentração plasmá-
centração-alvo de lng/mL tica média esperada a partir de determinada taxa posológica,
ou para prever a taxa de administração para uma concentração-
Dose de Manutenção alvo desejada. A Fig . 3 . 7 mostra que, a intervalos diferentes
Na maioria das situações clínicas, as drogas são administra- entre doses, as curvas de concentração-tempo terão valores má-
das de modo a manter um estado de equilíbrio dinâmico do fár- ximos e mínimos diferentes, embora o nível médio seja sempre
maco no organismo, isto é, administra-se em cada dose uma de lümg/L
quantidade exatamente suficiente do fármaco para repor o fár- As estimativas da taxa de administração e concentrações
maco eliminado desde a dose anterior Assim, o cálculo da dose médias em estado de equilíbrio dinâmico, que podem ser calcu-
de manutenção apropriada constitui um objetivo primordiaL A ladas com o uso da depuração, não dependem de qualquer mo-
depuração é o termo farmacocinético de maior importância a ser delo farmacocinético específico . Ao contrário, a determinação
considerado na definição de um esquema poso lógico racional de das concentrações máxima e mínima no estado de equilíbrio di-
uma droga no estado de equilíbrio dinâmico . No estado de equi- nâmico exige outras pressuposições acerca do modelo farmaco-
líbrio dinâmico (ED), a taxa de administração ("taxa de entra- cinético . O fator de acumulação (equação [7]) admite que a dro-
da") deve ser igual à taxa de eliminação ("taxa de saída"). A ga segue um modelo de um compartimento no corpo (Fig. 3. 2B ),

25

~ 20
E-
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(.)

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E 15
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'"o~' 10

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o
(.)

5
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Tempo (h)

Fig. 3.7 Relação entre a freqUência de doses e as concentrações plasmáticas máxima e mínima quando se deseja um nível plasmático de teofilina no estado de equi·
líbrio dinâmico de 1Omg/L A linha em elevação suave (linha preta cheia) mostra a concentração plasmática obtida com uma infusão intravenosa de 28mg/h. As doses
para administração a cada 8 horas (linha clara) são de 224mg; para administração a cada 24 horas (linha escura), de 672mg . Em cada um dos três casos, a concentra-
ção plasmática média no estado de equilíbrio dinâmico é de 10mg/L
38 I FARMACOLOGIA

No caso do exemplo da teofilina, no quadro anterior, a dose


EXEMPLO: CÁLCULO DA DOSE DE de ataque seria de 350mg (35L X lümg!L) para uma pessoa de
MANUTENÇÃO 70kg. Para a maioria dos fármacos, a dose de ataque pode ser
administrada em dose única pela via de administração esco-
Pretende-se obter uma concentração plasmática-alvo de lhida.
teofilina de lümg!L para o alívio de asma brônquica agu- Até esse ponto, ignoramos o fato de que algumas drogas
da num paciente (Holford et al, 1993). Se o paciente não possuem uma farmacocinética mais complexa, de múltiplos
for fumante e estiver normal sob os demais aspectos, à ex- compartimentos, como, por exemplo, o processo de distribui-
ceção da asma, podemos utilizar a depuração média apre- ção ilustrado pelo modelo de dois compartimentos na Fig . 3 . 2.
sentada no Quadro 3.1, isto é, 2,8L/h/70kg . Como o fár- Isso se justifica na grande maioria dos casos. Todavia, em
maco será administrado na forma de infusão intravenosa, alguns casos, a fase de distribuição não pode ser ignorada,
F= 1 sobretudo no que diz respeito ao cálculo das doses de ataque
Se a velocidade de absorção for rápida em relação à distribui-
Taxa de administração = CL x CA
= 2,8L!h/70 kg x 1Omg/L ção (isso sempre ocorre no caso de administração intraveno-
= 28mg/h/70 kg sa na forma de "bolo"), a concentração plasmática da droga
alcançada com uma dose de ataque apropriada - calculada
Por conseguinte, nesse paciente, a velocidade de infu- utilizando-se o V ct aparente- pode ser, a princípio, conside-
são apropriada seria de 28mg/h/70kg. ravelmente maior do que o desejado. Pode ocorrer toxicida-
Se a crise de asma for aliviada, o médico pode desejar de grave, ainda que transitória. Esse aspecto pode ser parti-
manter esse nível plasmático valendo-se de teofilina oral, cularmente importante, como, por exemplo, na administração
que pode ser administrada a cada 12 horas, utilizando uma de agentes antiarrítmicos, como a 1idocaína, em que pode
formulação de liberação prolongada para aproximar-se de ocorrer uma resposta tóxica quase imediata . Por conseguin-
uma infusão intravenosa contínua . De acordo com o Qua- te, enquanto a estimativa da quantidade de uma dose de ataque
dro 3.1, Forar é de 0,96.. Quando o intervalo entre as doses é pode ser totalmente correta, a taxa de administração pode, al-
de 12 horas, cada dose de manutenção deve ser: gumas vezes, ser de suma importância para evitar concentra-
ções excessivas da droga; a administração lenta de uma droga
Dose de = Taxa de administração x Intervalo entre
por via intravenosa (em alguns minutos, e não em questão de
manutenção F as doses
segundos) constitui quase sempre uma prática prudente. No
28
= mg/h x 12 horas caso de doses intravenosas de teofilina, as injeções iniciais
0,96
devem ser administradas durante um período de 20 minutos,
= 350 mg
para reduzir a possibilidade de concentrações plasmáticas ele-
vadas durante a fase de distribuição .
Um comprimido ou cápsula de concentração próxima
Quando são administradas doses intermitentes, a dose de ata-
à dose ideal de 350mg seria então prescrito a intervalos de
que calculada a partir da equação (12) irá atingir apenas a con-
12 horas . Se fosse utilizado um intervalo de oito horas entre
centração média em estado de equilíbrio dinâmico e não irá equi-
as doses, a dose ideal seria de 233mg; e se o fármaco fos-
valer à concentração máxima nesse estado (ver Fig. 3 . 7) . Para
se administrado uma vez ao dia, a dose seria de 700mg .
corresponder à concentração máxima em estado de equilíbrio
Na prática, pode-se omitir F do cálculo, visto que o seu
dinâmico, a dose de ataque pode ser calculada a partir da equa-
valor é muito próximo de 1
ção (13):

Dose de ataque =Dose de manutenção x Fator de acumulação (13)

enquanto a previsão da concentração máxima pressupõe que a


taxa de absorção seja muito mais rápida do que a taxa de elimi- MONITORIZAÇÃO DE DROGAS TE~APÊUTICAS:
nação . Essas suposições são habitualmente razoáveis para o cál- RELACIONANDO A FARMACOCINETICA & A
culo das concentrações máximas e mínimas estimadas. FARMACODINÂMICA
Os princípios básicos descritos anteriormente podem ser apli-
Dose de Ataque
cados à interpretação das medidas de concentrações de fárma-
Quando o tempo levado para atingir o estado de equilíbrio cos na clínica, baseando-se em três variáveis farmacocinéticas
dinâmico é apreciável, como no caso de fármacos com meias- principais: absorção, depuração e volume de distribuição (e a
vidas longas, pode ser desejável administrar uma dose de ata- variável derivada, a meia-vida), e em duas variáveis farmacodi-
que capaz de elevar imediatamente a concentração plasmática nâmicas: o efeito máximo passível de ser obtido no tecido-alvo
da droga até o nível-alvo . Teoricamente, é necessário calcular e a sensibilidade do tecido ao fármaco . As doenças podem mo-
apenas a quantidade necessária da dose de ataque - e não a dificar todos esses parâmetros, e a capacidade de prever o efeito
sua taxa de administração - e, à primeira vista, isso efetiva- de estados mórbidos sobre os parâmetros farmacocinéticos é
mente ocorre. O volume de distribuição constitui o fator de pro- importante para o ajuste apropriado da dose nesses casos . (Ver
porcionalidade que relaciona a quantidade total do fármaco no o boxe: A Estratégia da Concentração-alvo ..)
corpo com a sua concentração plasmática (CP); para que uma
dose de ataque atinja a concentração-alvo, obtém-se, a partir Variáveis Farmacocinéticas
da equação (1): A. Absorção: A quantidade do fármaco que penetra no orga-
Dose de ataque = Quantidade no corpo imediatamente
nismo depende da aderência do paciente ao esquema prescrito e
após a dose de ataque da velocidade e extensão de sua transferência do local de admi-
=V.xCA (12) nistração para o sangue.
FARMACOCINÉTICA & FARMACODINÂMICA: DETERMINAÇÃO RACIONAL DAS DOSES & A ESCALA TEMPORAL DE AÇÃO DOS FÁRMACOS I 39

pre afeta a depuração hepática intrínseca. No momento atual, não


A ESTRATÉGIA DA CONCENTRAÇÃO-ALVO existe nenhum marcador confiável da função hepática de meta-
bolização dos fármacos que possa ser utilizado para prever alte-
O reconhecimento do papel essencial da concentração rações na depuração hepática, de modo análogo ao uso da depu-
na associação entre farmacocinética e farmacodinâmica ração da creatinina como marcador da depuração renal de fár-
conduz naturalmente à estratégia da concentração-alvo . Os macos
princípios da farmacodinâmica podem ser utilizados para C. Volume de Distribuição: O volume aparente de distribui-
prever a concentração necessária para obter -se determinado ção reflete um equilíbrio entre a fixação da droga aos tecidos,
grau de efeito terapêutico . A seguir, essa concentração-alvo que diminui a sua concentração plasmática e torna o volume
pode ser obtida pelo uso dos princípios farmacocinéticos aparente maior, e a sua ligação às proteínas plasmáticas, que
para estabelecer um esquema posológico apropriado aumenta a concentração plasmática e torna o volume aparente
(Holford, 1999) . A estratégia da concentração-alvo é um menor. A ocorrência de alterações na ligação do fármaco aos
processo de otimização da dose para um indivíduo, com tecidos ou ao plasma pode alterar o volume de distribuição apa-
base numa resposta substituta medida como concentração rente determinado a partir de medidas da concentração plasmá-
da droga: tica . Os indivíduos idosos apresentam uma diminuição relativa
da massa muscular esquelética e tendem a ter um menor volume
1. Escolher a concentração-alvo, CA de distribuição aparente da digoxina. O volume de distribuição
2. Prever o Vct e a CL com base em valores-padrão na pode ser superestimado em pacientes obesos quando baseado no
população (por exemplo, Quadro 3.1 ), devendo-se efe- peso corporal e quando o fármaco não penetra adequadamente
tuar ajustes para certos fatores, como peso corporal e nos tecidos adiposas, como é o caso da digoxina . Por outro lado,
função renal. a teofilina possui um volume de distribuição semelhante ao da
3. Administrar uma dose de ataque ou dose de manuten- água corporal totaL O tecido adiposo contém quase tanta água
ção calculada a partir da CA, do V ct e da CL quanto outros tecidos, de modo que o volume de distribuição total
4. Medir a resposta do paciente e a concentração da dro- aparente da teofilina é proporcional ao peso corporal, mesmo em
ga. pacientes obesos .
5. Rever o Vct e/ou a CL com base na concentração me- Os acúmulos anormais de líquido - edema, ascite, derrame
dida. pleural- podem aumentar acentuadamente o volume de distri-
6. Repetir as etapas 3-6, ajustando a dose prevista para buição de fármacos, como a gentamicina, que são hidrofílicos e
obter aCA apresentam volumes de distribuição pequenos.
D. Meia-Vida: As diferenças entre depuração e meia-vida são
importantes para definir os mecanismos subjacentes ao efeito de
um estado mórbido sobre o processamento de fármacos . Assim,
por exemplo, a meia-vida do diazepam aumenta com a idade.
As doses, tanto as maiores quanto as menores em relação à Quando se relaciona a depuração com a idade, verifica-se que a
dose prescrita - ambas as situações representando aspectos da depuração desse fármaco não se modifica com a idade. O aumen-
falta de aderência ao tratamento - , podem ser freqüentemente to agudo da meia-vida do diazepam resulta de alterações novo-
detectadas através da determinação das concentrações quando lume de distribuição com a idade; os processos metabólicos res-
se obtêm desvios acentuados em relação aos valores esperados. ponsáveis pela eliminação do fármaco são bastante constantes .
Quando se constata que a aderência ao tratamento é adequada, a
presença de anormalidades na absorção do intestino delgado pode Variáveis Farmacodinâmicas
constituir a causa de concentrações anormalmente baixas do fár- A. Efeito Máximo: Todas as respostas farmacológicas devem
maco. As variações no grau de biodisponibilidade raramente são ter um efeito máximo (EmáJJ Independentemente do grau de con-
produzidas por irregularidades na fabricação da formulação far- centração do fármaco, atinge-se um ponto além do qual não se
macológica específica. Com mais freqüência, as variações na verifica nenhum incremento adicional na resposta.
biodisponibilidade são devidas ao metabolismo do fármaco du- Se o aumento da dose num paciente específico não resul-
rante a sua absorção tar em resposta clínica adicional, é possível que se tenha al-
B. Depuração: Pode-se esperar uma depuração anormal na cançado o efeito máximo . Isso pode ser verificado ao demons-
presença de comprometimento importante da função renal, he- trar-se que um aumento na dose irá resultar em aumento da
pática ou cardíaca. A depuração da creatinina fornece um indi- concentração do fármaco, sem qualquer aumento no seu efei-
cador quantitativo útil da função renal. Por outro lado, a depura- to. O reconhecimento do efeito máximo é útil para evitar au-
ção de fármacos pode constituir um indicador útil das conse- mentos ineficazes da dose, com seu risco iminente de toxici-
qüências funcionais de insuficiência cardíaca, renal ou hepáti- dade.
ca, fieqüentemente com precisão maior do que os achados clíni- B. Sensibilidade: A sensibilidade do órgão-alvo à concen-
cos ou outros testes laboratoriais. Por exemplo, quando a função tração do fármaco reflete-se na concentração necessária para
renal está sofl:endo rápida alteração, a estimativa da depuração produzir 50% do efeito máximo, a EC 50 A ausência de resposta
de antibióticos aminoglicosídicos pode constituir um indicador por causa de uma diminuição da sensibilidade ao fármaco pode
mais preciso da filtração glomerular do que a creatinina sérica . ser detectada pela determinação - num paciente que não esti-
Foi constatado que a doença hepática reduz a depuração e ver melhorando- das concentrações do fármaco, que habitual-
prolonga a meia-vida de muitas drogas . Todavia, para muitas mente estão associadas a uma resposta terapêutica. Isso pode
outras drogas que são reconhecidamente eliminadas por proces- resultar de alguma anormalidade fisiológica- por exemplo, a
sos hepáticos, não foram observadas alterações na sua depura- hipercalemia diminui a resposta à digoxina - ou de antagonis-
ção ou meia-vida na presença de doenças hepáticas semelhan- mo farmacológico - por exemplo, os bloqueadores dos canais
tes. Isso reflete o fato de que a presença de hepatopatia nem sem- de cálcio comprometem a resposta inotrópica à digoxina.
40 I FARMACOLOGIA

A sensibilidade aumentada a determinado fármaco é habitu-


almente indicada por respostas exageradas a doses pequenas ou LIGAÇÃO A PRÇ>TEÍNAS PLASMÁTICAS:
moderadas. A natureza farmacodinâmica dessa sensibilidade ISSO E IMPORTANTE?
pode ser confirmada pelas concentrações do fármaco, que estão
baixas em relação ao efeito observado. Com fl:eqüência, a ligação à proteína plasmática é men-
cionada como um fator que desempenha um papel na far-
INTERPRETAÇÃO DAS MEDIDAS DA macocinética, na farmacodinâmica e nas interações farma-
CONCENTRAÇÃO DE FÁRMACOS cológicas . Entretanto, não há exemplos clinicamente rele-
vantes de alterações no processamento ou nos efeitos de
Depuração drogas que possam ser claramente atribuídas a alterações
A depuração constitui o único fator mais importante para na ligação às proteínas plasmáticas . A idéia de que, se uma
determinar as concentrações de fármacos . A interpretação da droga for deslocada das proteínas plasmáticas, haverá au-
determinação das concentrações de uma droga depende de uma mento na concentração da droga não-ligada e no seu efei-
compreensão clara dos três fatores que podem influenciar a de- to e, talvez, com produção de toxicidade parece constituir
puração . Esses fatores são a dose, o fluxo sangüíneo e a função um mecanismo simples e óbvio . Infelizmente, essa teoria
intrínseca do fígado ou dos rins. Cada um desses fatores deve simples, que é apropriada para o tubo de ensaio, não fun-
ser considerado ao interpretar-se a depuração estimada a partir ciona no organismo, que é um sistema aberto capaz de eli-
da determinação das concentrações de um fármaco. Além disso, minar a droga não-ligada.
é preciso reconhecer que as alterações na ligação às proteínas Em primeiro lugar, uma alteração aparentemente dra-
podem levar pessoas imprudentes a acreditar que existe alguma mática na fração não-ligada, de 1 a 10%, libera menos de
alteração na depuração, quando, de fato, a eliminação da droga 5% da quantidade total da droga no corpo para o reserva-
não está alterada . (Ver o boxe: Ligação a Proteínas Plasmáticas: tório não-ligado, visto que menos de um terço da droga no
Isso É Importante?) Os fatores que afetam a ligação a proteínas corpo está ligado às proteínas plasmáticas, mesmo nos
incluem os seguintes: casos mais extremos, como, por exemplo, o da varfarina
A. Concentração de Albumina: Certos fármacos, como a Naturalmente, a droga deslocada das proteínas plasmáti-
fenitoína, os salicilatos e a disopiramida, ligam-se extensamen- cas irá se distribuir por todo o volume de distribuição, de
te à albumina plasmática Os níveis de albumina estão baixos em modo que um aumento de 5% na quantidade da droga não-
muitos estados mórbidos, resultando em concentrações totais ligada no organismo irá produzir, no máximo, um aumen-
mais baixas do fármaco . to de 5% na droga não-ligada farmacologicamente ativa
B. Concentração de Glicoproteína a 1-Ácida: A glicopro- no local de ação
teína cx 1-ácida é uma importante proteína de ligação com sítios Em segundo lugar, quando a quantidade da droga não-
de ligação para drogas como a quinidina, a lidocaína e o propra- ligada no plasma aumenta, a taxa de eliminação também
noloL Essa glicoproteína aumenta nos distúrbios inflamatórios aumenta (se a depuração da droga não-ligada não for alte-
agudos e provoca alterações significativas na concentração plas- rada), e, depois de quatro meias-vidas, a concentração não-
mática total desses fármacos, apesar de a sua eliminação não ser ligada irá retornar a seu valor de estado de equilíbrio dinâ-
alterada. mico anterior . Quando foram estudadas interações farma-
C. Ligação a Proteínas de Capacidade Limitada: A liga- cológicas associadas ao deslocamento da ligação a prote-
ção dos fármacos às proteínas plasmáticas tem capacidade li- ínas e a efeitos clinicamente importantes, foi constatado
mitada . As concentrações terapêuticas de salicilatos e predni- que a droga deslocadora também é um inibidor da depura-
solona apresentam uma ligação a proteínas dependente da con- ção, sendo a alteração na depuração da droga não-ligada
centração. Como a concentração da droga não-ligada é deter- o mecanismo relevante para explicar a interação.
minada pela sua taxa de administração e pela depuração- que A importância clínica da ligação às proteínas plasmáti-
não é alterada pela ligação a proteínas no caso dessas drogas cas serve apenas para ajudar a interpretação das concen-
de baixa razão de extração - , os aumentos na taxa de admi- trações medidas dos fármacos . Quando as concentrações
nistração irão produzir alterações correspondentes na concen- de proteínas plasmáticas estão abaixo do normal, as con-
tração da droga não-ligada farmacodinamicamente importan- centrações totais do fármaco serão mais baixas, porém as
te . A concentração total do fármaco irá aumentar menos rapi- concentrações não-ligadas não serão afetadas.
damente do que o sugerido pela taxa de administração, visto
que a ligação às proteínas aproxima-se da saturação em con-
centrações mais altas.

História Posológica te durante as primeiras duas horas após a administração da dro-


É essencial obter-se uma história exata do esquema posoló- ga e varia de acordo com a ingestão de alimento, a postura e a
gico para tirar proveito máximo da medida da concentração de atividade . Por conseguinte, é importante evitar colher sangue até
um fármaco. Com efeito, se a história posológica for incomple- que a absorção seja completa (cerca de duas horas após uma dose
ta ou não for conhecida, a determinação das concentrações do oral) . As tentativas de medir concentrações máximas logo após
fármaco perde todo o seu valor preditivo. a administração oral de uma droga geralmente não são bem-su-
cedidas e comprometem a validade da determinação, visto que
Momento Apropriado de Colheita de Amostras para não se pode ter certeza de que a absorção esteja completa .
Determinação das Concentrações de um Fármaco Alguns fármacos, como a digoxina e o lítio, necessitam de
A informação a respeito da taxa e extensão de absorção de várias horas para a sua distribuição pelos tecidos . As amostras
um fármaco em determinado paciente raramente possui grande para determinação da digoxina devem ser colhidas pelo menos
importância clínica . Entretanto, a absorção ocorre habitualmen- seis horas após a última dose, enquanto as amostras para o lítio
FARMACOCINÉTICA & FARMACODINÂMICA: DETERMINAÇÃO RACIONAL DAS DOSES & A ESCALA TEMPORAL DE AÇÂO DOS FÁRMACOS I 41

devem ser obtidas imediatamente antes da próxima dose (em A taxa de produção prevista de creatinina em mulheres é de
geral, 24 horas após a última dose) Os aminoglicosídios distri- 90% do valor calculado, visto que elas possuem menor massa
buem-se com muita rapidez; porém, mesmo assim, é prudente muscular por quilograma, sendo a massa muscular o fator que
aguardar por uma hora após a administração de uma dose para determina a produção de creatinina . A massa muscular como
colher uma amostra fração do peso corporal diminui com a idade, razão pela qual a
A depuração é facilmente estimada a partir da taxa de ad- idade aparece na equação (15). A diminuição da função renal com
ministração e da concentração média no estado de equilíbrio a idade independe acentuadamente da diminuição na produção
dinâmico. As amostras de sangue devem ser obtidas em mo- de creatinina. Devido à dificuldade em obter-se colheitas com-
mentos apropriados para estimar a concentração no estado de pletas de urina, a depuração da creatinina calculada dessa ma-
equilíbrio dinâmico. Contanto que se tenha alcançado um es- neira é pelo menos tão confiável quanto as estimativas baseadas
tado de equilíbrio dinâmico (pelo menos três meias-vidas de em colheitas de urina. Deve-se utilizar o peso corporal ideal para
administração constante), uma amostra obtida próximo ao pacientes obesos, efetuando-se a devida correção par a a consun-
ponto médio do intervalo entre as doses geralmente estará ção muscular em pacientes gravemente doentes.
próxima da concentração média no estado de equilíbrio dinâ-
mico Revisão das Estimativas Individuais do
Volume de Distribuição & da Depuração
Previsões Iniciais do Volume de Distribuição A abordagem criteriosa para a interpretação das concentra-
& da Depuração
ções de fármacos compara previsões de parâmetros farmacoci-
A. Volume de Distribuição: O volume de distribuição é co-
néticos e concentrações esperadas com valores medidos . Quan-
mumente calculado para determinado paciente, utilizando-se o
do as concentrações medidas diferem em mais de 20% dos valo-
peso corporal (supõe-se um peso de 70kg para os valores forne-
res previstos, devem-se calcular estimativas revistas do Vd ou da
cidos no Quadro 3 . 1). Se o paciente for obeso, as drogas que não
CL para o paciente em questão, utilizando-se a equação (1) ou a
penetram facilmente no tecido adiposo (como, por exemplo, to-
equação (2). Se a alteração calculada for um aumento de mais
bramicina e digoxina) devem ter o seu volume calculado a partir
de 100% ou uma diminuição de mais de 50% no V ct ou na CL,
do peso corporal ideal, da seguinte maneira:
será preciso examinar criticamente as pressuposições feitas quan-
to ao momento apropriado de colheita da amostra e quanto à
Peso corporal ideal (kg) = 52 + 1,9kg/em altura
acima de 1,65m (homens) história posológica.
= 49 + 1,7kg/em altura Por exemplo, se um paciente estiver tomando 0,25mg de di-
acima de 1,65m (mulheres)
goxina ao dia, o médico pode esperar que a concentração de di-
Os pacientes com edema, ascite ou derrame pleural pro- goxina seja de cerca de 1ng/mL Isso se baseia nos valores típi-
porcionam aos antibióticos aminoglicosídicos (como, por cos para a biodisponibilidade de 70% e depuração total de cerca
exemplo, tobramicina) um volume de distribuição maior do de 7L/h (CLrenaJ de 4L/h, CLnão-renai de 3L/h) . Se o paciente tiver
que o previsto pelo peso corporaL Nesses pacientes, o peso insuficiência cardíaca, a depuração não-renal (hepática) poderá
deve ser corrigido da seguinte maneira: Subtraia o acúmulo ser reduzida à metade, devido à congestão hepática e hipoxia,
excessivo de líquido da estimativa do peso corporal. Utilize de modo que a depuração esperada passa a ser de 5,5L/h. A con-
o peso corporal "normal" resultante para calcular o volume centração esperada é, então, de cerca de 1,3ng/mL. Suponhamos
de distribuição normaL Por fim, esse volume normal deve ser que a concentração realmente medida seja de 2ng/mL O bom
aumentado de um litro para cada quilograma de excesso de senso deve sugerir a necessidade de reduzir a dose diária à me-
líquido estimado . Essa coneção é importante, devido aos tade para obter uma concentração-alvo de 1ng/mL Essa abor-
volumes de distribuição relativamente pequenos dessas dro- dagem implica uma depuração revista de 3,5L/h. A depuração
gas hidrossolúveis. menor em comparação com o valor esperado de .S,.SL/h pode
8. Depuração: As drogas eliminadas por via renal freqüen- refletir um comprometimento adicional da função renal, devido
temente exigem um ajuste da depuração proporcional à função à insuficiência cardíaca.
renal. Isso pode ser convenientemente estimado a partir da de- Com freqüência, essa técnica é enganosa, se não tiver sido
puração da creatinina, calculada a partir de uma única determi- alcançado um estado de equilíbrio dinâmico. É necessário que
nação sérica da creatinina e da taxa de produção prevista da cre- transcorra pelo menos uma semana de administração regular (três
atinina (Bjomsson, 1979)* a quatro meias-vidas) para que o método implícito seja confiá-
veL
Depuração
de creatinina = ___16_0_-_ld_a_de___,_(a_n_o_,s);.....__ A não-comparação da concentração esperada com o valor
(L/h) 22 x Creatinina sérica (mg/dL) medido em pacientes que tomam digoxina e quinidina explica
(15) por que a importante interação farmacocinética entre esses dois
Peso (kg) fármacos passou despercebida por mais de 10 anos, embora o
x (x 0,9, se do sexo feminino)
70 aumento de duas vezes nas concentrações em estado de equilí-
brio dinâmico pela ação da quinidina sobre a depuração de di-
Nota: Se a creatinina sérica for medida em mmol!L, o 22 no goxina possa ser detectado em quase todos os pacientes que uti-
denominador deve ser substituído por 250. lizam essa combinação de fármacos.

*Uma equação semelhante, a equação de Cockcroft-Gault, é apresentada no


Capítulo 61
42 I FARMACOLOGIA

REFERÊNCIAS
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Biotransformação das Drogas 4
Maria A/mira Correia, PhD

Os seres humanos são diariamente expostos a uma grande vari- Com freqüência, os produtos metabólicos são menos ati vos
edade de compostos estranhos denominados xenobióticos - em nível farmacodinâmico do que a droga original e podem até
substâncias absorvidas pelos pulmões ou pela pele ou, mais co- mesmo ser inativos . Entretanto, alguns produtos da biotrans-
mumente, ingeridas seja de modo não-intencional, como com- formação exibem atividade aumentada ou propriedades tóxi-
postos presentes em alimentos e líquidos, ou deliberadamente, cas, incluindo citotoxicidade, mutagenicidade, teratogenicida-
como drogas para fins terapêuticos ou "recreativos" . A exposi- de e carcinogenicidade . É importante assinalar que a síntese de
ção a xenobióticos ambientais pode ser inadvertida e acidental substratos endógenos, como os hormônios esteróides, o coles-
ou- quando presentes como componentes do ar, da água e dos terol e os ácidos biliares, envolve muitas vias catalisadas por
alimentos - inevitáveL Alguns xenobióticos são inócuos, po- enzimas e associadas ao metabolismo de xenobióticos. O mes-
rém muitos deles podem provocar respostas biológicas . Alguns mo ocorre com a formação e a excreção de produtos metabóli-
dos efeitos tóxicos dessas substâncias são discutidos nos Caps. cos endógenos, como a bilirrubina, o catabólito final do heme.
57-59. Com fl:eqüência, essas respostas biológicas dependem da Por fim, as enzimas que metabolizam drogas foram explora-
conversão da substância absorvida num metabólito ati vo . Adis- das através da elaboração de pró-drogas farmacologicamente
cussão seguinte aplica-se aos xenobióticos em geral (incluindo inativas, que são convertidas in vivo em moléculas farmacolo-
as drogas) e, em certo grau, a compostos endógenos. gicamente ativas.

POR QUE A BIOTRANSFORMAÇÃO O PAPEL DA BIOTRANSFORMAÇÃO


DAS DROGAS É NECESSÁRIA? NO PROCESSAMENTO DE DROGAS
A excreção renal desempenha um papel fundamental na in- A maioria das biotransformações metabólicas ocorre em al-
terrupção da atividade biológica de algumas drogas, particular- gum ponto entre a absorção da droga na circulação geral e a sua
mente das que possuem pequenos volumes moleculares ou ca- eliminação renal . Algumas transformações são observadas na luz
racterísticas polares, como grupos funcionais que são totalmen- intestinal ou na parede do intestino. Em geral, todas essas rea-
te ionizados em pH fisiológico . A maioria das drogas não exibe ções podem ser classificadas em uma de duas grandes categori-
essas propriedades físico-químicas . As moléculas orgânicas far- as, denominadas reações de fase I e de fase II (Fig . 4 ..1)..
macologicamente ativas tendem a ser lipoffiicas e a permanecer Em geral, as reações de fase I convertem a droga original num
não-ionizadas, ou apenas parcialmente ionizadas em pH fisioló- metabólito mais polar, ao introduzir ou expor um grupo funcio-
gico. Com freqüência, ligam-se fortemente às proteínas plasmá- nal (-OH, -NH2 , -SH) . Com freqüência, esses metabólitos são
ticas . Essas substâncias não são facilmente filtradas no glomé- inativos, embora, em alguns casos, a atividade seja apenas mo-
rulo . A natureza lipofílica das membranas tubulares renais tam- dificada .
bém facilita a reabsorção de compostos hidrofóbicos após a sua Se os metabólitos de fase I forem polares o suficiente, podem
filtração glomerular. Em conseqüência, a maioria das drogas teria ser facilmente excretados . Entretanto, muitos produtos de fase I
uma duração de ação prolongada, se o término de sua ação de- não são eliminados rapidamente e sofrem uma reação subseqüen-
pendesse exclusivamente da excreção renaL te, em que um substrato endógeno, como ácido glicurônico, áci-
O metabolismo é um processo alternativo que pode levar ao do sulfúrico, ácido acético ou aminoácido, combina-se com o
término da atividade biológica ou à sua alteração . Em geral, os -grupo funcional recém-estabelecido, formando um conjugado
xenobióticos lipofílicos são transformados em substâncias mais altamente polar. Essas reações de co11jugação ou sintéticas cons-
polares e, portanto, passíveis de excreção mais fáciL O papel que tituem as características básicas do metabolismo de fase 11. Uma
o metabolismo pode desempenhar na ativação de drogas lipos- grande variedade de drogas sofre essas reações de biotransfor-
solúveis pode ser notáveL Assim, por exemplo, os barbitúricos mação seqüenciais, embora, em alguns casos, a droga original
lipofílicos, como o tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vi- já possa ter um grupo funcional capaz de formar diretamente um
das extremamente longas, não fosse a sua conversão metabólica co11jugado. Por exemplo, sabe-se que a porção hidrazida da iso-
em compostos mais hidrossolúveis. Por outro lado, as substân- niazida forma um conjugado N-acetil numa reação de fase Il A
cias lipofílicas, como DDT, que são armazenadas no tecido adi- seguir, esse conjugado atua como substrato para uma reação de
poso e protegidas dos principais órgãos envolvidos no metabo- fase I, isto é, a hidrólise em ácido isonicotínico (Fig. 4..2) . Por
lismo de drogas, podem persistir na gordura corporal durante anos conseguinte, as reações de fase II podem, na verdade, preceder
após ter cessado a sua exposição . as reações de fase I.
44 I FARMACOLOGIA

ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO

Fase I Fase li

Droga ----'------------!-JI~ Conjugado


Metabólito da

-<
ativid~~i~~~~cada
Conjugado

Droga

Metabólito
inativo da droga --T--io,._... Conjugado

Droga-~-------------r--------------.-;~

Lipofílico -------------------------------- Hidrofílico

Fig. 4,1 Reações de fase I e de fase li no bioprocessamento de drogas. As reações de fase 11 também podem preceder as reações de fase I

o H ou por enzimas existentes na parede intestinal (por exemplo, ca-


N
C} 11 I
C-N-NH2 (INHJ

11 Fase li (acetílação) I
tecolaminas simpatomiméticas) .
Embora a biotransformação de drogas in vivo possa ocorrer
através de reações químicas espontâneas e não-catalisadas, a
grande maioria das transformações é catalisada por enzimas ce-
O H H O lulares específicas. Em nível subcelular, essas enzimas podem
N
C} 11 I I 11
C-N-N- C- CH 3 (N-acetiiiNH)

I Fase I (hidrólise) I
localizar-se no retículo endoplasmático, nas mitocôndrias, no
citosol, nos lisossomos ou até mesmo no envoltório nuclear ou
na membrana plasmática .

.
N
C} ~ C- OH+ CH 3-
~C- N-
~ NH
2 (acetil-hidrazina)
SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDASES
DE FUNÇÃO MISTA & REAÇÕES DE FASE I
Acido isonicotínico tf }Acetilação de
macromoléculas (proteínas) Muitas enzimas envolvidas no metabolismo de drogas estão
Hepatotoxicidade
localizadas nas membranas lipofílicas do retículo endoplasmá-
tico do fígado e de outros tecidos . Quando essas membranas la-
Fig. 4.2 Ativação de fase 11 da isoniazida (lN H) em metabólito hepatotóxico. melares são isoladas por homogeneização e fracionamento da
célula, elas se reorganizam em vesículas denominadas micros-
somos . Os microssomos conservam a maioria das característi-
cas morfológicas e funcionais das membranas intactas, incluin-
ONDE OCORREM AS BIOTRANSFORMAÇÕES
do as características do retículo endoplasmático rugoso (carre-
DE DROGAS?
gado de ribossomos) e liso (desprovido de ribossomos ).. Enquanto
Embora todos os tecidos tenham alguma capacidade de me- os microssomos rugosos tendem a dedicar-se à síntese de prote-
tabolizar drogas, o fígado é o principal órgão de metabolismo ínas, os microssomos lisos são relativamente ricos em enzimas
das drogas . Outros tecidos que exibem considerável atividade responsáveis pelo metabolismo oxidativo das drogas. Em parti-
incluem o trato gastrintestinal, os pulmões, a pele e os rins. Após cular, contêm a importante classe de enzimas conhecidas como
administração oral, muitas drogas (por exemplo, isoproterenol, oxidases de função mista (OFM) ou, numa única palavra,
meperidina, pentazocina, morfina) são absorvidas, intactas, a monooxigenases. A atividade dessas enzimas requer tanto um
partir do intestino delgado e transportadas inicialmente pelo sis- agente redutor (NADPH) quanto oxigênio molecular; numa re-
tema porta até o fígado, onde sofrem extenso metabolismo. Esse ação típica, ocorie consumo (redução) de uma molécula de oxi-
processo foi denominado efeito de primeira passagem (Capí- gênio por molécula de substrato, aparecendo um átomo de oxi-
tulo 3). Algumas drogas administradas por via oral (por exem- génio no produto e o outro na forma de água.
plo, clonazepam, clorpromazina) são metabolizadas mais exten- Nesse processo de oxidação-redução, duas enzimas microsso-
samente no intestino do que no fígado. Por conseguinte, o meta- mais desempenham um papel-chave . A primeira é uma flavopro-
bolismo intestinal pode contribuir para o efeito global de primeira teína, a NADPH-citocromo P450 redutase . Um moi dessa enzima
passagem Os efeitos de primeira passagem podem limitar tão contém um mol de flavina mononucleotídio (FMN) e de flavina
acentuadamente a biodisponibilidade de drogas administradas por adenina dinucleotídio (FAD). Como o citocromo c pode servir de
via oral, que é necessário reconer a vias alternativas de admi- aceptor de elétrons, a enzima é freqüentemente denominada NA-
nistração para se obterem níveis sangüíneos terapeuticamente DPH-citocromo c redutase. A segunda enzima microssomal é uma
eficazes da droga. A parte inferior do trato digestivo abriga mi- hemoproteína, denominada citocromo P450, que atua como oxi-
crorganismos intestinais, que são capazes de efetuar muitas rea- dase terminal . De fato, a membrana microssomal contém múlti-
ções de biotransformação. Além disso, as drogas podem ser me- plas formas dessa hemoproteína, sendo essa multiplicidade aumen-
tabolizadas pelo ácido gástrico (por exemplo, penicilina), por en- tada pela administração repetida de substâncias químicas exóge-
zimas digestivas (por exemplo, polipeptídios, como a insulina), nas (ver adiante) . O termo citocromo P450 deriva das proprieda-
BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS I 45

des espectrais dessa hemoproteína. Em sua forma reduzida (fer- diminuição da ação farmacológica do indutor, bem como das dro-
rosa), liga-se ao monóxido de carbono, produzindo um complexo gas co-administradas . Todavia, no caso de drogas transformadas
que absorve luz ao máximo em 450nm. A abundância relativa do metabolicamente em metabólitos reativos, a indução enzimática
citocromo P450, em comparação com a redutase no fígado, con- pode exacerbar a toxicidade tecidual mediada pelos metabólitos.
tribui para tornar a redução do heme do citocromo P450 uma eta- Diversos substratos parecem induzir isoformas do citocromo
pa de limitação da velocidade nas oxidações hepáticas de drogas . P450 com massas moleculares diferentes, que exibem especifici-
As oxidações microssomais de drogas exigem a presença de dades de substratos e características imunoquímicas e espectrais
citocromo P450, citocromo P450 redutase, NADPH e oxigênio diferentes. As duas isoformas que foram mais extensamente estu-
molecular A Fig . 4 ..3 fornece um esquema simplificado do ci- dadas são o CYP2B 1 (citocromo P450 2B l, antigamente P450b ),
clo oxidativo . Em resumo, o citocromo P450 oxidado (Fe3 +) com- que é induzido pelo tratamento com fenobarbital; e o CYPlAl
bina-se com um fármaco substrato, formando um complexo bi- (citocromo P450 lA1, citocromo P 1450, ou P448), que é induzi-
nário (etapa G)).. O NADPH doa um elétron à flavoproteína re- do por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP), cujos pro-
dutase que, por sua vez, reduz o complexo citocromo P450 oxi- tótipos são o benzo[a]pireno e o 3-metilcolantreno . Além disso,
dado-droga (etapa@). Um segundo elétron é introduzido a par- os glicocorticóides, os antibióticos macrolídios, os anticonvulsi-
tir do NADPH através da mesma flavoproteína redutase, que atua vantes e alguns esteróides induzem isoformas específicas deno-
para reduzir o oxigênio molecular e formar um complexo de minadas CYP3A, que constituem as isoformas mais abundantes
"oxigênio ativado"-citocromo P450-substrato (etapa@) . Por sua no fígado humano . A administração de isoniazida ou o uso cró-
vez, esse complexo transfere o oxigênio "ativado" para o subs- nico de etanol induzem uma isoforma diferente, o CYP2E 1, que
trato droga, formando o produto oxidado (etapa@)). oxida o etanol e ativa nitrosaminas carcinogênicas . A droga que
As potentes propriedades oxidantes desse oxigênio ativado reduz as VLDL, o clofibrato, induz outras enzimas distintas da
permitem a oxidação de grande número de substratos . A especi- classe CYP4A, que são responsáveis pela ro-hidroxilação de vá-
ficidade de substrato desse complexo enzimático é muito baixa . rios ácidos graxos, leucotrienos e prostaglandinas.
A elevada lipossolubilidade constitui a única característica es- Os poluentes ambientais são capazes de induzir as enzimas do cito-
trutural comum à grande variedade de drogas e substâncias quí- cromo P450 . Assim, por exemplo, sabe-se que a exposição ao
micas não-relacionadas estruturalmente, que atuam como subs- benzo[a]pireno e a outros hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, pre-
tratos nesse sistema (Quadro 4.1).. sentes na fumaça do tabaco, em carnes assadas na brasa e outros produ-
tos de pirólise orgânica, induz as enzimas CYPlA e altera o metabolis-
Indução Enzimática mo de drogas tanto em animais experimentais quanto nos seres huma-
Uma característica interessante de alguns desses substratos far- nos . Outras substâncias químicas ambientais que reconhecidamente in-
macológicos quimicamente distintos é a sua capacidade, com ad- duzem os citocromos P450 incluem os compostos bifenil policlorados
ministração repetida, de "induzir" o citocromo P450 ao aumentar a (BPC), que eram amplamente empregados na indústria como materi-
velocidade de sua síntese ou ao reduzir a sua taxa de degradação.. A ais isolantes e plastificadores, e a 2,3 ,7 ,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
indução leva a uma aceleração do metabolismo e, em geral, a uma (dioxina, TCDD), um subproduto da síntese química do desfolhante
2,4,5-T (Capítulo 57), presente em minúsculas quantidades

KH
O aumento da síntese do P450 requer um aumento da trans-
crição e da tradução . Foi identificado um receptor citoplasmáti-
co (denominado AhR) para hidrocarbonetos aromáticos policí-
clicos (por exemplo, benzo[a]pireno, dioxina), e foi documen-
tada a ocorrência de translocação do complexo indutor-receptor
para o núcleo e a ativação subseqüente de elementos regulado-
res de genes. Recentemente, foi constatado que um receptor X
Flavoproteina Flavoproteína de pregnano (PXR), um membro da família de receptores de hor-
(reduzida) (oxidada)
mônios esteróides-retinóides-tireóideos, medeia a indução do
~®/ ....~..
CYP3A por várias substâncias químicas (dexametasona, rifam-
picina) no fígado e na mucosa intestinal. Foi identificado um
e- receptor semelhante, o receptor constitutivamente ati v ado (RCA)
para a classe de indutores do fenobarbital (Kawamoto, 1999).
As enzimas P450 também podem ser induzidas por "estabili-
zação", isto é, diminuição da degradação, como no caso da in-
dução das enzimas CYP3A mediada pela troleandomicina .

RH~ Inibição Enzimática


RH Certos substratos farmacológicos podem inibir a atividade enzi-
mática do citocromo P450. As drogas que contêm imidazol, como

~
o a cimetidina e o cetoconazol, ligam-se fortemente ao ferro hêmico
do citocromo P450 e reduzem efetivamente o metabolismo de subs-
. "0 tratos endógenos (testosterona) e outras drogas co-adrninistradas
-f§BB através de inibição competitiva. Entretanto, os antibióticos macro-
lídios, como troleandomicina, eritromicina e outros derivados da eri-
tromicina, são metabolizados aparentemente pelo CYP3A a meta-
hálitos que formam complexo com o ferro hêmico do citocromo,
Fig. 4.3 Ciclo do citocromo P450 nas oxidações de drogas. (R·H, droga original;
tornando-o cataliticamente inativo. Outro composto que atua atra-
R·OH, metabólito oxidado; e-, elétron.) vés desse mecanismo é o inibidor bem conhecido proadifeno (SKF-
46 I FARMACOLOGIA

Quadro 4.1 Reações de fase I


Drogas Substratos
Alteração Estrutural
Classe de Reação
R R

o~OHo
Oxidações
Acetanilida, propranolol, fenobarbital, fenitoína,
Oxidações citocromo P450-dependentes: fenilbutazonà, anfetamina, varfarina, 17oc-etinil
Hidroxilações aromáticas estradiol, naftaleno, benzopireno

Amobarbital, pentobarbital, secobarbital,


Hidroxilações alifáticas
RCH2CH3 -4 RCH2CH20H
clorpropamida, ibuprofeno, meprobamato,
RCH 2CH 3 -4 RCHCH 3 glutetimida, fenilbutazona, digitoxina
I
OH

H O H Aldrin
Epoxidação
\I\ I
RCH= CHR -4 R- C- C- R

Morfina, etilmorfina, benzofetamina,


Desalquilação oxidativa aminopirina, cafeína, teofilina
N-Desalquilação
Codeína, p-nitroanisol
Q-Desalquilação
6-Metiltiopurina, metitural
S-Desalquilação

N-Oxidação
RNH2 -4 RNHOH
Anilina, clorfentermina
Aminas primárias

R, 2-Acetilaminofluoreno, acetaminofeno
Aminas secundárias R,
\ \
NH -4 N-OH
I I
R2 R2

R, Nicotina, metaqualona
Aminas terciárias R,
\ \
R2-N -4 R2- N-40
I I
R3 R3

Tioridazina, cimetidina, clorpromazina


$-Oxidação

OH Anfetamina, diazepam
Desaminação
I
RCHCH 3 -4 R- C- CH 3 -4 R- CCH 3+ NH 3
I I 11
NH2 NH2 O

R, R, Tiopental
Dessulfuração
\ \
c=s ·""' c=o
I I
R2 R2

R, R, Paration

\ \
P=S-4 P=O
I I (continua)
R2 R2
BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS I 47

Quadro 4 . 1 Reações de fase I (cont)

Classe de Reação Alteração Estrutural Drogas Substratos

Oxidações citocromo P450-dependentes: (cont)


Descloração CCI4--> [CCI3'[--> CHCI3 Tetracloreto de carbono

Oxidações citocromo P450-independentes:

Flavina monooxigenase H+ Clorpromazina, amitriptilina, benzofetamina


R3N ~ R3N+-->o- ~ R3N+OH
(enzima de Ziegler)
RCH2N- CH2R--> RCH2- N- CH2R--> Desipramina, nortriptilina
H I
OH

Metimazol, propiltiouracil

Amina oxidases Feniletilamina, adrenalina

Desidrogenações Etanol

Reduções
Azo-reduções RN = NR1--> RNH- NHR1 --> RNH2 + R1NH2 Prontosil, tartrazina

Nitro-reduções RN02--> RNO--> RNHOH--> RNH2 Nitrobenzeno, cloranfenicol, clonazepam, dantroleno

Carbonil-reduções RCR'--> RCHR' Metirapona, metadona, naloxona


11 I
O OH

Hidrólises R1COOR2--> R1COOH + R20H


Ésteres Procaína, succinilcolina, aspirina, clofibrato, metilfenidato

Amidas Procainamida, lidocaína, indometacina

525-A), que se liga fortemente ao ferro hérnico e inativa a enzima sável por mais de 60% das drogas clinicamente prescritas meta-
de modo quase irreversível, inibindo, assim, o metabolismo de subs- balizadas pelo fígado. A participação de cada P4.50 individual-
tratos potenciais . Alguns substratos inibem irreversivelmente o ci- mente no metabolismo de determinada droga pode ser rastreada
tocromo P450 através da interação covalente com um intermediá- in vitro através de marcadores funcionais seletivos, inibidores
rio reativo produzido metabolicamente, que pode reagir com a apo- químicos seletivos do P4.50 e anticorpos anti-P450 . ln vivo, esse
proteína ou o heme do citocromo, ou até mesmo causar a fragmenta- rastreamento pode ser efetuado através de marcadores não-in-
ção do heme, modificando irreversivelmente a apoproteína O antibi- vasivos relativamente seletivos, que incluem testes de análise res-
ótico cloranfenicol é metabolizado pelo citocromo P450 a um com- piratória ou exames de urina de metabólitos específicos após a
posto que alquila sua proteína e, portanto, inativa também a enzima administração de uma sonda de substrato P450-seletiva.
Uma lista crescente de inativadores que atacam o heme ou a proteína
inclui os esteróides etirril estradiol, noretindrona e espironolactona; o
REAÇÕES DE FASE 11
agente anestésico fluroxeno; o barbitúrico alobarbital; os sedativos
analgésicos alilisopropilacetiluréia, dietilpentenarnida e etclorvinol, As drogas originais ou seus metabólitos de fase I que contêm
o solvente dissulfeto de carbono e o propiltiouracil Por outro lado, grupos químicos apropriados sofl:em fl:eqüentemente reações de
foi constatado que o barbitúrico secobarbital inativa o CYP2B 1 atra- acoplamento ou cqnjugação com uma substância endógena, pro-
vés de alquilação de seus componentes heme e proteína. duzindo conjugados de fármacos (Quadro 4 ..3) . Em geral, os con-
jugados são moléculas polares, facilmente excretadas e, com fl:e-
Enzimas P450 do Fígado Humano qüência, inativas . A formação de conjugados envolve interme-
Análises de imunoblot- acopladas ao uso de marcadores fun- diários ricos em energia, bem como enzimas de transferência es-
cionais relativamente seletivos e inibidores seletivos do P450- pecíficas. Essas enzimas (transferases) podem localizar-se nos
identificaram numerosas isoformas de P450 (CYP1A2, 2A6, microssomos ou no citosol. Catalisam o acoplamento de uma
2C9, 2C19, 2D6, 2El, 3A4, 3A.5, 4All e 7) em preparações mi- substância endógena ativada (como o derivado uridina 5'-difos-
crossomais de fígado humano. Dessas isoformas, as CYP1A2, fato [UDP] do ácido glicurônico) com uma droga (ou composto
2A6, 2C9, 2D6, 2El e 3A4 parecem constituir as principais for- endógeno), ou de uma droga ativada (como o derivadoS-CoA
mas, sendo responsáveis aproximadamente por 12, 4, 20, 4, 6 e do ácido benzóico) com um substrato endógeno. Como os subs-
28 por cento, respectivamente, do conteúdo total de P450 do fí- tratos endógenos originam-se na dieta, a nutrição desempenha
gado humano . Em seu conjunto, são responsáveis por catalisar a um papel fundamental na regulação das conjugações das drogas.
maior parte do metabolismo hepático de drogas e xenobióticos Antigamente, acreditava-se que as conjugações de drogas repre-
(Quadro 4.2) É interessante assinalar que o CYP3A4 é respon- sentavam eventos terminais de inativação; por isso, eram considera-
48 I FARMACOLOGIA

Quadro 4.2 P450 (CYP) do fígado humano e algumas das drogas metabolizadas (substratos), indutores e drogas utilizadas para rastreamento (marcadores
não-invasivos)

CYP Substratos Indutores Marcadores Não-Invasivos

1A2 Acetaminofeno, antipirina, cafeína, clomipramina, fenacetina, Alimentos grelhados com Cafeína
tamoxifeno, teofilina, varfarina carvão, vegetais crucíferos,
omeprazol
2A6 Cumarínicos Cumarínicos
2C9 Hexobarbital, ibuprofeno, fenitoína, tolbutamida, trimetadiona, Barbitúricos, rifampicina Tolbutamida, varfarina
sulfafenazol, S-varfarina, ticrinafeno
2C19 Diazepam, S-mefenitoína, naproxeno, nirvanol, omeprazol, propranolol Barbituricos, rifampicina S-mefenitoína
2D6 Bufuralol, bupranolol, clomipramina, clozapina, codeína, Nenhum conhecido Debrisoquina, dextrometorfano
debrisoquina, dextrometorfano, encainida, flecainida, fluoxetina,
guanoxano, haloperidol, hidrocodona, 4-metoxi-anfetamina,
metoprolol, mexiletina, oxicodona, paroxetina, fenformina,
propafenona, propoxifeno, risperidona, selegilina (deprenil),
esparteína, tioridazina, timolol, antidepressivos tricíclicos
2E1 Acetaminofeno, clorzoxazona, enflurano, halotano, etanol Etanol, isoniazida Clorzoxazona
(uma via menor)
3A4 Acetaminofeno, alfentanil, amiodarona, astemizol, cocaína, cortisol, Barbituricos, carbamazepina, Eritromicina, 613-hidroxicortisol
ciclosporina, dapsona, diazepam, diidroergotamina, diidropiridinas, glicocorticóides, antibióticos
diltiazem, etinil estradiol, gestodeno, indinavir, lidocaína, macrolídios, fenitoína,
lovastatina, macrolídios, metadona, miconazol, midazolam, rifampicina
mifepristona (RU 486), paclitaxel, progesterona, quinidina,
rapamicina, ritonavir, saquinavir, espironolactona, sulfametoxazol,
sufentanil, tacrolimo, tamoxifeno, terfenadina, testosterona,
tetra-hidrocanabinol, triazolam, troleandomicina, verapamil

Quadro 4 . 3 Reações de fase li

Tipo de Conjugação Reagente Endógeno Transferase (Localização) Tipos de Substratos Exemplos

Glicuronidação UDP-ácido glicurônico UDP-glicuronosil-transferase Fenóis, álcoois, ácidos Nitrofenol, morfina,


(microssomos) carboxílicos, acetaminofeno, diazepam,
hidroxilaminas, N-hidroxidapsona,
sulfonamidas sulfatiazol, meprobamato,
digitoxina, digoxina
Acetilação Acetii-CoA N-Acetiltransferase (citosol) Aminas Sulfonamidas, isoniazida,
clonazepam, dapsona,
mescalina
Conjugação com glutation Glutation GSH-S-transferase (citosol, Epóxidos, arenóxidos, Ácido etacrinico,
microssomos) grupos nitro, bromobenzeno
hidroxilaminas
Conjugação com glicina Glicina Acii-CoA glicina-transferase Derivados acii-CoA de Ácido salicílico, ácido
(mitocôndrias) ácidos carboxílicos benzóico, ácido nicotínico,
ácido cinâmico, ácido cólico,
ácido desoxicólico
Conjugação com sulfato Fosfoadenosil fosfossulfato Sulfotransferase (citosol) Fenóis, álcoois, aminas Estrona, anilina, fenol,
aromáticas 3-hidroxicumarina,
acetaminofeno, metildopa
Metilação S-Adenosil metionina Transmetilases (citosol) Catecolaminas, fenóis, Dopamina, adrenalina,
aminas piridina, histamina, tiouracil
Conjugação com água Água Epóxido hidrolase (microssomos) Arenóxidos, oxiranos cís- Benzopireno
dissubstituídos e 7,8-epóxido, estireno
monossubstituídos 1,2-óxido, epóxido de
carbamazepina
(citosol) Alquenóxidos, epóxidos de Leucotrieno A,
ácidos graxas

das como reações de "verdadeira desintoxicação" . Entretanto, esse ção e eliminação do composto. Com efeito, foi constatado que
conceito precisa ser modificado, visto que, hoje em dia, sabemos que diversos compostos são transformados metabolicamente em inter-
certas reações de conjugação (acil glicuronidação de antiinflamatóri- mediários reativos, que são tóxicos para vários órgãos . Essas rea-
os não-esteróides, 0-sulfatação do N-hidroxiacetilaminofluoreno e N- ções tóxicas podem não ser aparentes com baixos níveis de expo-
acetilação da isoniazida) podem levar à formação de espécies reati- sição à droga original, quando os mecanismos alternativos de de-
vas, responsáveis pela hepatotoxicidade da droga toxificação ainda não estão saturados ou comprometidos, e a dis-
ponibilidade de co-substratos endógenos detoxificantes (glutati-
on, ácido glicurônico, sulfato) não é limitada. Entretanto, quando
METABOLISMO DE DROGAS A
ocorre esgotamento desses recursos, a via tóxica pode passar apre-
PRODUTOS TÓXICOS
valecer, resultando em toxicidade orgânica manifesta ou carcino-
Está se tornando cada vez mais evidente que o metabolismo de gênese . O número de exemplos específicos dessa toxicidade in-
drogas e outras substâncias químicas estranhas nem sempre pode duzida por fármacos está aumentando rapidamente. Um exemplo
representar um evento bioquímico inócuo, levando à detoxifica- é a hepatotoxicidade induzida pelo acetaminofeno (paracetamol)
BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS I 49

Diferenças Individuais
As diferenças individuais na taxa metabólica dependem da
Citocromo P450 natureza da própria droga. Assim, na mesma população, os ní-
veis plasmáticos em estado de equilíbrio dinâmico podem refle-
tir uma variação de 30 vezes no metabolismo de uma droga e uma
Composto eletrofílico variação de apenas duas vezes no metabolismo de outra.
reativo
(Ac~)
Fatores Genéticos
GSH Í Macromoléculas celulares
(proteína)
Os fatores genéticos que influenciam os níveis de enzimas são
responsáveis por algumas dessas diferenças. Por exemplo, a suc-
cinilcolina é metabolizada nos indivíduos com defeitos geneti-
GS-Ac* Ac*-proteína
camente determinados da pseudocolinesterase com apenas me-
tade da rapidez com que é metabolizada nos indivíduos com a
enzima funcionalmente normaL São observadas diferenças
r farmacogenéticas análogas na acetilação da isoniazida (Fig . 4 ..5)
Ac-mercapturato Morte das células
hepáticas e na hidroxilação da varfarina . O defeito nos acetiladores lentos
(da isoniazida e aminas semelhantes) parece ser causado pela di-
Fig . 4 . 4 Metabolismo do acetaminofeno (Ac) a metabólitos hepatotóxicos. (GSH,
glutation; GS, grupo glutation; Ac*, intermediário reativo.) minuição da síntese da enzima, e não por uma forma anormal da
própria enzima . O fenótipo do acetilador lento, que é herdado
como caráter autossômico recessivo, ocorre em cerca de 50% dos
(Fig. 4.4) . Esse agente antipirético analgésico é muito seguro em indivíduos negros e brancos nos Estados Unidos, mais freqüen-
doses terapêuticas (1,2g/dia para um adulto) . Em condições nor- temente em europeus que vivem em altas latitudes, mais ao nor-
mais, o acetaminofeno sofre glicuronidação e sulfatação aos con- te, e menos comumente em asiáticos e indivíduos da raça Inuit
jugados correspondentes que, juntos, constituem 95% dos meta- (esquimós) . De forma semelhante, foram relatados defeitos ge-
bólitos totais excretados . A via alternativa de conjugação do glu- neticamente determinados no metabolismo oxidativo da
tation (GSH) citocromo P450-dependente é responsável pelos debrisoquina, fenacetina, guanoxano, esparteína, fenformina e
outros 5%.. Quando a ingestão de acetaminofeno ultrapassa acen- outras drogas (Quadro 4.4). Os defeitos são aparentemente trans-
tuadamente as doses terapêuticas, as vias de glicuronidação e de mitidos como caráter autossômico recessivo e podem ser expres-
sulfatação tornam-se saturadas, e a via que depende do citocromo sos em qualquer uma das múltiplas transformações metabólicas
P450 torna-se cada vez mais importante. Enquanto houver dispo- que um composto deve sofrer in vivo.
nibilidade de glutation para a conjugação, observa-se pouca ou Três variações genéticas desses polimorfismos do metabolis-
nenhuma hepatotoxicidade . Entretanto, com o decorrer do tempo, mo de drogas foram particularmente bem investigadas, proporcio-
a depleção do glutation hepático torna-se mais rápida do que a sua nando, assim, algum esclarecimento quanto aos possíveis meca-
regeneração, e ocorre acúmulo de um metabólito reativo e tóxico . nismos subjacentes . O primeiro tipo é o polimorfismo da oxida-
Na ausência de nucleófilas intracelulares, como glutation, esse me- ção de debrisoquina-esparteína, que ocorre aparentemente em 3-
tabólito reativo (que se acredita seja um produto N-hidroxilado ou 10% dos indivíduos brancos, sendo herdado como caráter autos-
uma N-acetilbenzoimino-quinona) reage com grupos nucleofílicos sômico recessivo . Nos indivíduos afetados, ocorre comprometi-
presentes em macromoléculas celulares, como as proteínas, resul- mento das oxidações CYP2D6-dependentes da debrisoquina e de
tando em hepatotoxicidade (Fig. 4.4) . outras drogas (Quadro 4.2). Esses defeitos no metabolismo oxi-
A caracterização química e toxicológica da natureza eletrofílica dativo de drogas são provavelmente co-herdados . A base mole-
do metabólito reativo do acetarninofeno levou ao desenvolvimento cular exata do defeito parece consistir na expressão deficiente da
de antídotos eficazes: a cisteamina e a N-acetilcisteína . A admi- proteína do citocromo P450, resultando em pouco ou nenhum
nistração de N-acetilcisteína (o mais seguro dos dois antídotos) den- metabolismo de drogas catalisadas pela isoforma . Entretanto, mais
tro de 8-16 horas após superdosagem de acetaminofeno protege
as vítimas de hepatotoxicidade fulminante e morte.
Podem ser feitas interpretações por mecanismos semelhan-
25
tes para explicar a nefrotoxicidade da fenacetina e a hepatotoxi-
(])
cidade da aflatoxina . "O
20
e
(])
Eêil
::J o 15
RELEVÂNCIA CLÍNICA DO c ::J
--o
METABOLISMO DE DROGAS ~:~ 10
c"l?
<(])-

A dose e a freqüência de administração necessárias para a ob- <::J


CT
~ 5
tenção de níveis sangüíneos e teciduais terapêuticos eficazes vari- lL

am em diferentes pacientes, devido a diferenças individuais na dis- o


tribuição e no metabolismo e taxas de eliminação das drogas. Es- o 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
sas diferenças são determinadas por fatores genéticos e por variá- Concentração de isoniazida (J.Lg/mL)
veis não-genéticas, como idade, sexo, tamanho do fígado, função
hepática, ritmo circadiano, temperatura corporal e fatores nutrici- Fig . 4 . 5 Polimorfismo genético no metabolismo de drogas. O gráfico mostra adis-
tribuição das concentrações plasmáticas de isoniazida em 267 indivíduos dentro
onais e ambientais, como exposição concomitante a indutores ou de seis horas após uma dose oral de 9,8mg/kg. Essa distribuição é claramente bi-
inibidores do metabolismo de drogas. A discussão a seguir forne- modal. Os indivíduos com concentração plasmática acima de 2,5mg/mL dentro de
seis horas são considerados acetiladores lentos . (Redesenhado, com permissão,
ce um resumo das variáveis mais importantes relacionadas ao de Evans DAP, Manley KA, McKusick VA: Genetic control of isoniazid metabolism
metabolismo de drogas, que possuem relevância clínica. in man. Br Med J 1960;2:485.)
50 I FARMACOLOGIA

Quadro 4..4 Alguns exemplos de polimorfismos genéticos no metabolismo de drogas

Defeito Droga e Uso Terapêutico Conseqüências Clínicas'

Oxidação Bufuralol (bloqueador dos receptores j>-adrenérgicos) Exacerbação do bloqueio j>, náusea
Oxidação Debrisoquina (anti-hipertensiva) Hipotensão ortostática
Oxidação Etanol Rubor facial, sintomas cardiovasculares
N-Acetilação Hidralazina (anti-hipertensiva) Síndrome semelhante ao lupus eritematoso
N-Acetilação lsoniazida (antituberculosa) Neuropatia periférica
Oxidação Mefenitoína (antiepiléptico) Toxicidade por superdosagem
Oxidação Esparteína Sintomas oxitócicos
Hidrólise de éster Succinilcolina (bloqueador neuromuscular) Apnéia prolongada
Oxidação Tolbutamida (hipoglicemiante) Cardiotoxicidade

0bservadas ou previsíveis
1

recentemente, foi relatado outro genótipo polimórfico, que resul- nores do que as que podem ser administradas a indivíduos homozi-
ta em metabolismo ultra-rápido de drogas relevantes, devido à gotos para o alelo normal tipo selvagem Esses indivíduos também
presença de variantes alélicas 2D6 com até l3 cópias gênicas em correm risco muito maior de apresentar efeitos adversos com a var-
série . Esse genótipo é mais comum em etíopes e árabe-sauditas, farina (por exemplo, sangramento) e com outros substratos do
populações que exibem o genótipo em até um terço dos indivídu- CYP2C9, como fenitoína, losartan, tolbutamida e alguns AINE
os . Em conseqüência, esses indivíduos necessitam de doses diári- Estão sendo descobertos outros polimorfismos genéticos no
as de nortriptilina (um substrato 2D6) duas a três vezes maiores metabolismo de drogas, que são herdados independentemente
para obter níveis plasmáticos terapêuticos . Por outro lado, nessas daqueles já descritos. Estudos do metabolismo da teofilina em
populações com metabolismo ultra-rápido, a pró-droga codeína gêmeos monozigóticos e dizigóticos, incluindo a análise do he-
(outro substrato 2D6) é metabolizada muito mais rapidamente do redograma de várias farru1ias, revelaram a possibilidade de existir
que a morfina, resultando, com freqüência, em efeitos colaterais um polimorfismo distinto para essa droga, que pode ser herdado
indesejáveis típicos da morfina, como dor abdominal intensa. como caráter genético recessivo. Além disso, parece haver poli-
Um segundo polimoFfismo genético de drogas bem estudado morfismos genéticos do metabolismo de drogas para as oxida-
envolve a (4 )-hidroxilação aromática estereosseletiva do anticon- ções da aminopirina e carbocisteína.
vulsivante mefenitoína, catalisada pela CYP2C19 . Esse polimor- Embora os polimorfismos genéticos nas oxidações de drogas
fismo, que também é herdado como caráter autossômico recessi- envolvam freqüentemente enzimas específicas do citocromo
vo, ocorre em 3-5% dos caucasianos e em 18-23% das populações P450, essas variações genéticas podem ocorrer em outros locais .
japonesas . É geneticamente independente do polimorfismo da As descrições recentes de um polimorfismo na oxidação da trime-
debrisoquina-esparteína . Nos "metabolizadores extensivos" nor- tilamina, que se acredita seja metabolizada, em grande parte, pela
mais, a (S )-mefenitoína é amplamente hidroxilada pelo CYP2C 19 flavina monooxigenase (enzima de Ziegler), sugerem que vari-
na posição 4 do anel fenil, antes de sua glicuronidação e rápida antes genéticas de outras enzimas oxidativas não-P450-depen-
excreção na urina, enquanto a (R)-mefenitoína sofre N-desmeti- dentes também podem contribuir para esses polimorfismos.
lação lenta a nirvanol. Entretanto, os "metabolizadores deficien-
tes" parecem ser totalmente desprovidos da atividade da (S)- Dieta & Fatores Ambientais
mefenitoína hidroxilase estereoespecífica, de modo que ambos os A dieta e os fatores ambientais também contribuem para vari-
enantiômeros (S)- e (R)-mefenitoma são N-desmetilados anirvanol ações individuais observadas no metabolismo de drogas . Os ali-
antes de sua excreção . A base molecular desse defeito reside em mentos grelhados com carvão e os vegetais crucíferos são conhe-
mutação de um único par de bases (G --7 A) no éxon 5 do gene cidos pela sua capacidade de induzir as enzimas CYP1A, enquan-
CYP2C19, que cria um sítio de junção aberrante, uma estrutura to se sabe que o suco de grapeftuit inibe o metabolismo de subs-
de leitura correspondentemente alterada do mRNA e, por fim, uma tratos de drogas co-administrados pelo CYP3A Os fumantes me-
proteína não-funcional truncada . É clinicamente importante reco- tabolizam algumas drogas mais rapidamente do que os não-fuman-
nhecer que a segurança de determinada droga pode estar grave- tes, devido à indução enzimática (ver anteriormente}. Os operári-
mente reduzida em indivíduos que são metabolizadores deficien- os de indústrias, expostos a alguns pesticidas, metabolizam algu-
tes . Por exemplo, os metabolizadores deficientes da mefenitoína mas drogas mais.rapidamente do que os indivíduos não-expostos.
exibem sinais de profunda sedação e ataxia após doses do fárma- Essas diferenças tornam difícil determinar as doses eficazes e se-
co que são bem toleradas pelos metabolizadores normais. guras de drogas que possuem índices terapêuticos estreitos.
O terceiro polimorfismo genético recém-caracterizado é o do
CYP2C9 . Existem duas variantes dessa enzima, cada uma com Idade & Sexo
mutações de aminoácidos que resultam em alteração do metabolis- Foi relatada uma maior suscetibilidade à atividade farmaco-
mo: o alelo CYP2C9*2 codifica uma mutação Arg144Cys, exibin- lógica ou tóxica das drogas em pacientes muito jovens e muito
do interações funcionais alteradas com a citocromo P450 redutase. idosos, em comparação com adultosjovens (Capítulos 60 e 61).
A outra variante alélica, CYP2C9*3, codifica uma enzima com uma Embora isso possa refletir diferenças na absorção, na distribui-
mutação lle359Leu, exibindo afinidade reduzida por muitos subs- ção e na eliminação, não foi possível afastar a possibilidade de
tratos . Por conseguinte, os indivíduos que exibem o fenótipo diferenças no metabolismo de drogas- uma possibilidade apoi-
CYP2C9*3 apresentam uma acentuada redução da tolerância ao an- ada por estudos realizados em outras espécies de mamíferos, in-
ticoagulante varfarina. A depuração da varfarina nos indivíduos ho- dicando que as drogas são metabolizadas em taxas reduzidas du-
mozigotos para CYP2C9*3 é de apenas 10% do valor normal, e esses rante o período pré-puberal e na senescência. O metabolismo
indivíduos podem tolerar apenas doses diárias da droga muito me- mais lento pode ser devido a uma redução na atividade das enzi-
BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS I 51

Quadro 4.6 Lista parcial de drogas que inibem o metabolismo de outras drogas
mas metabólicas ou a uma menor disponibilidade de co-fatores em seres humanos
endógenos essenciais Foram observadas tendências semelhan-
tes nos seres humanos, mas ainda não foram obtidas evidências Droga C~,JjO
Inibidor Metabolismo E Inibido
irrefutáveis.
As variações no metabolismo de drogas dependentes do sexo Alopurinol, cloranfenicol, Antipirina, dicumarol, probenecida,
foram bem documentadas em ratos, mas não em outros roedo- isoniazida tolbutamida

res . Ratos machos adultos jovens metabolizam drogas com muito Anticoncepcionais orais Antipirina
Cetoconazol Ciclosporina, astemizol, terfenadina
mais rapidez do que fêmeas maduras ou ratos machos pré-pube-
Cimetidina Clordiazepóxido, diazepam, varfarina, outras
rais. Essas diferenças no metabolismo de drogas foram claramen-
Dicumarol Fenitoína
te associadas a hormônios androgênicos . Alguns relatos clínicos
Dietilpentenamida Dietilpentenamida
sugerem que, nos seres humanos, existem também diferenças se-
Dissulfiram Antipirina, etanol, fenitoína, varfarina
melhantes e igualmente dependentes do sexo no metabolismo de
Etanol Clordiazepóxido (?), diazepam (?), metanol
drogas, para o etanol, o propranolol, os benzodiazepínicos, os
Fenilbutazona Fenitoína, tolbutamida
estrogênios e os salicilatos.
Nortriptilina Antipirina
Secobarbital Secobarbital
lnterações entre Drogas Durante o Metabolismo
Suco de grapefruif Alprazolam, atorvastatina, cisaprida,
Muitos substratos, em virtude de sua lipofilicidade relativa- ciclosporina, midazolam, triazolam
mente alta, são retidos não apenas no local ati vo da enzima, como Troleandomicina Teofilina, metilprednisolona
também permanecem ligados inespecificamente à membrana li- 1
0s componentes ativos do suco de grapefruit incluem furanocumarínicos, como a 6',7'-
pídica do retículo endoplasmático . Nesse estado, podem induzir diidroxibergamotina (que sabemos inativar o CYP3A4 tanto intestinal quanto hepático), bem como
outros componentes desconhecidos que inibem o efluxo intestinal de drogas mediado pela p-
enzimas microssomais; dependendo dos níveis residuais da dro- glicoproteína e, conseqüentemente, aumentam ainda mais a biodisponibilidade de certos fárma-
ga no local ativo, podem também inibir competitivamente o cos, como a clclosporina
metabolismo de uma droga administrada simultaneamente .
As drogas indutoras de enzimas incluem diversos sedativo-
hipnóticos, tranqüilizantes, anticonvulsivantes e inseticidas (Qua- cácia progressivamente reduzida devido ao aumento do próprio
dro 45) . Os pacientes que ingerem rotineiramente barbitúricos, metabolismo.
outros sedativos-hipnóticos ou tranqüilizantes podem necessitar Por outro lado, a administração simultânea de duas ou mais
de doses consideravelmente maiores de varfarina, quando trata- drogas pode levar a um comprometimento na eliminação da droga
dos com esse anticoagulante oral, a fim de manter um tempo de metabolizada mais lentamente e a um prolongamento ou poten-
protrombina prolongado . Por outro lado, a suspensão do sedati- cialização de seus efeitos farmacológicos (Quadro 4 . 6). Tanto a
vo pode resultar em diminuição do metabolismo do anticoagu- inibição competitiva do substrato quanto a inativação enzimáti-
lante e sangramento- um efeito tóxico dos níveis plasmáticos ca irreversível mediada pelo substrato podem aumentar os níveis
aumentados do anticoagulante. Foram observadas interações plasmáticos de drogas e resultar em efeitos tóxicos de drogas com
semelhantes em indivíduos que recebem vários esquemas de índices terapêuticos estreitos. Por exemplo, foi constatado que a
combinação, como antipsicóticos ou sedativos com agentes an- eritromicina inibe o metabolismo do anti-histamínico terfenadi-
ticoncepcionais, sedativos com agentes anticonvulsivantes e até na e leva à manifestação de efeitos adversos, como arritmias car-
mesmo álcool com agentes hipoglicemiantes (tolbutamida).. díacas . De forma semelhante, o alopurinol prolonga a duração e
Deve-se assinalar, ainda, que um indutor pode aumentar não aumenta a ação quimioterápica da mercaptopurina através da ini-
apenas o metabolismo de outras drogas, como também seu pró- bição competitiva da xantina oxidase . Conseqüentemente, para
prio metabolismo . Por conseguinte, o uso contínuo de algumas evitar a toxicidade da medula óssea, a dose de mercaptopurina é
drogas pode levar a um tipo farmacocinético de tolerância- efi- habitualmente reduÚda para pacientes em uso de alopurinoL Ve-
rificou-se que a cimetidina, uma droga utilizada no tratamento
da úlcera péptica, potencializa as ações farmacológicas de anti-
coagulantes e sedativos . Foi constatado que o metabolismo do
Quadro 4 . 5 Lista parcial de drogas que aumentam o metabolismo de outras
drogas em seres humanos clordiazepóxido é inibido em 63% após uma dose única de ci-
metidina; esses efeitos são revertidos dentro de 48 horas após a
Droga_Cujo suspensão da cimetidina.
Indutor Metabolismo E Aumentado
Pode ocorrer também comprometimento do metabolismo,
Benzo[a]pireno Teofilina quando uma droga administrada simultaneamente inativa de
Clorciclizina Hormônios esteróides modo reversível uma enzima metabolizadora comum, como no
Etclorvinol Varfarina caso da superdosagem de secobarbital ou dietilpentenamida . Es-
Fenilbutazona Aminopirina, cortisol, digitoxina ses compostos, no decorrer de seu metabolismo pelo citocromo
Fenitoína Cortisol, dexametasona, digitoxina, teofilina P450, inativam a enzima e resultam em comprometimento de seu
Fenobarbital e outros Barbitúricos, cloranfenicol, clorpromazina, próprio metabolismo e do de outros co-substratos.
barbitúricos' cortisol, anticoagulantes cumarínicos,
desmetilimipramina, digitoxina, doxorrubicina,
estradiol, fenilbutazona, fenitoína, quinina, lnterações entre Drogas & Compostos Endógenos
testosterona
Diversas drogas necessitam de conjugação com substratos en-
Glutetimida Antipirina, glutetimida, varfarina
dógenos, como glutation, ácido glicurônico e sulfato, para sua
Griseofulvina Varfarina
inativação. Em conseqüência, diferentes drogas podem compe-
Rifampicina Anticoagulantes cumarínicos, digitoxina,
glicocorticóides, metadona, metoprolol, tir pelos mesmos substratos endógenos, e a droga de reação mais
anticoncepcionais orais, prednisona, rápida pode produzir depleção efetiva dos níveis do substrato
propranolol, quinidina
endógeno e comprometer o metabolismo da droga de reação mais
'0 secobarbital é uma exceção Ver o Quadro 4 6 e o texto lenta. Se esta última tiver uma curva de dose-resposta acentua-
52 I FARMACOLOGIA

damente inclinada, ou uma estreita margem de segurança, pode Quadro 4.7 Drogas rapidamente metabolizadas, cuja depuração hepática é
limitada pelo fluxo sangüíneo
ocorrer potenciação de seus efeitos farmacológicos e tóxicos.
Alprenolol Lidocaína
Amitriptilina Meperidina
Doenças que Afetam o Metabolismo de Drogas Clometiazol Morfina
As doenças agudas ou crônicas que afetam a arquitetura ou a Desipramina Pentazocina
função do fígado afetam acentuadamente o metabolismo hepá- lmipramina Propoxifeno
lsoniazida Propranolol
tico de algumas drogas. Essas condições incluem o acúmulo de Labetalol Verapamil
lipídios, hepatite alcoólica, cirrose alcoólica ativa ou inativa, he-
mocromatose, hepatite crônica ativa, cirrose biliar e hepatite
aguda viral ou induzida por drogas . Dependendo de sua gravi-
dade, essas condições comprometem as enzimas hepáticas en- feituosa de enzimas associadas ao envenenamento por metais
volvidas no metabolismo de drogas, particularmente as oxida- pesados, ou a porfiria, também resultam em diminuição do me-
ses microssomais, e, portanto, afetam acentuadamente a elimi- tabolismo hepático de drogas . Por exemplo, foi constatado que
nação de drogas . Por exemplo, as meias-vidas do clordiazepóxido o envenenamento por chumbo aumenta a meia-vida da antipirina
e do diazepam em pacientes com cirrose hepática ou hepatite viral nos seres humanos.
aguda estão acentuadamente aumentadas, com prolongamento Embora os efeitos da disfunção endócrina sobre o metabolis-
correspondente de seus efeitos. Em conseqüência, essas drogas mo de drogas tenham sido bem explorados em modelos animais
podem causar coma em pacientes com hepatopatia, quando ad- experimentais, os dados correspondentes para seres humanos
ministradas nas doses habituais. com distúrbios endócrinos são escassos. A disfunção da tireóide
Foi relatado que o câncer de fígado compromete o metabo- tem sido associada a uma alteração no metabolismo de algumas
lismo hepático de drogas nos seres humanos. Por exemplo, o me- drogas e de alguns compostos endógenos também O hipotireoi-
tabolismo da aminopirina é mais lento em pacientes com tumo- dismo aumenta a meia-vida da antipirina, da digoxina, do meti-
res hepáticos malignos do que em controles normais. Esses pa- mazol e do practolol, enquanto o hipertireoidismo exerce o efei-
cientes também exibem uma acentuada redução da depuração de to oposto. Alguns estudos clínicos em pacientes diabéticos não
aminopirina . Estudos de amostras de biópsia hepática de paci- indicam nenhum comprometimento aparente no metabolismo de
entes com carcinoma hepatocelular também indicam uma capa- drogas, como refletem as meias-vidas da antipirina, tolbutami-
cidade reduzida de metabolização oxidativa de drogas in vitro, da e fenilbutazona . Em contraste, o metabolismo de diversas
associada a uma redução correspondente no conteúdo do cito- drogas apresenta-se afetado em ratos machos tratados com agen-
cromo P450. tes diabetogênicos, como aloxano ou estreptozocina. Essas alte-
A cardiopatia, ao limitar o fluxo sangüíneo para o fígado, pode rações são abolidas pela administração de insulina, que não exer-
comprometer o processamento das drogas cujo metabolismo é ce nenhuma influência direta sobre as enzimas hepáticas envol-
limitado pelo fluxo (Quadro 4. 7). Es§as drogas são metaboliza- vidas no metabolismo de drogas . As disfunções da hipófise, do
das tão rapidamente pelo fígado que a depuração hepática é pra- córtex supra-renal e das gônadas comprometem acentuadamen-
ticamente igual ao fluxo sangüíneo hepático. A doença pulmo- te o metabolismo hepático de drogas em ratos. Com base nessas
nar também pode afetar o metabolismo de drogas, conforme in- observações, pode-se supor que esses distúrbios poderiam afe-
dicado pela hidrólise reduzida da procainamida e da procaína em tar significativamente o metabolismo de drogas nos seres huma-
pacientes com insuficiência respiratória crônica, e o aumento da nos . Todavia, até que se obtenham evidências suficientes a par-
meia-vida da antipirina em pacientes com câncer de pulmão.. O tir de estudos clínicos realizados em pacientes, essas extrapola-
comprometimento da atividade enzimática, ou a formação de- ções devem ser consideradas experimentais .

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Avaliação Básica & Clínica
5 de Novas Drogas

Barry A. Berkowitz, PhD, & Bertram G. Katzung, MO, PhD

Nos últimos 60 anos, o desenvolvimento de novas drogas revo- lhões de dólares nos custos dos tratamentos para tuberculose,
lucionou a prática da medicina, transformando muitas doenças poliomielite, doença coronariana e doença vascular cerebral
anteriormente fatais em práticas terapêuticas quase rotineiras. (Billstein, 1994 ).
Uma das causas responsáveis por esse avanço da medicina foi
o aperfeiçoamento fundamental nos métodos de desenvolvi-
DESCOBERTA DE DROGAS
mento e avaliação de novas drogas . Esse processo foi enorme-
mente acelerado por novas tecnologias, por motivações finan- As novas drogas candidatas são identificadas, em sua maio-
ceiras e pelo apoio dos governos às pesquisas médicas . Na ria, através de uma ou mais de quatro abordagens: (1) modifica-
maioria dos países, a avaliação de novas drogas é atualmente ção química de uma molécula conhecida; (2) triagem aleatória
regulada pela legislação e estreitamente monitorizada por re- de atividade biológica em grande número de produtos naturais,
partições governamentais . Este capítulo resume o processo bancos de entidades químicas previamente descobertas, ou gran-
pelo qual são descobertos, desenvolvidos e regulados novos des bibliotecas de peptídios, ácidos nucleicos ou outras molécu-
agentes terapêuticos . Apesar de os exemplos citados refleti- las orgânicas; (3) planejamento racional de drogas com base no
rem a experiência dos Estados Unidos, o caminho para o de- conhecimento dos mecanismos biológicos e das estruturas quí-
senvolvimento de novas drogas é geralmente o mesmo em todo micas; e, cada vez mais, (4) biotecnologia e clonagem utilizan-
o mundo. do-se genes para produzir peptídios e proteínas maiores . Além
A primeira etapa no desenvolvimento de uma nova droga é a disso, a automatização gerou o processo conhecido como "tria-
descoberta ou síntese de uma molécula da nova droga em poten- gem direta de alta conclusão", que permite milhões de ensaios
cial (Fig. 5.. 1).. Por lei, a segurança e a eficácia das drogas de- por mês Além desses esforços, a pesquisa atual está dedicando
vem ser definidas antes de serem comercializadas . Além de es- uma grande atenção à descoberta de alvos totalmente novos para
tudos in vitro, os efeitos biológicos da molécula precisam ser ca- a farmacoterapia, como, por exemplo, os receptores intracelula-
racterizados, em sua maioria, em animais, antes que possam ser res de segundos mensageiros.
iniciados estudos clínicos da droga em seres humanos. A avali- O desenvolvimento dos diuréticos tiazídicos por modificação
ação nos seres humanos é então efetuada em três fases conven- química dos inibidores da anidrase carbônica de menor utilida-
cionais antes que a droga possa ser submetida à aprovação para de (Cap . 15) fornece um exemplo da primeira abordagem ante-
uso geraL Uma quarta fase de coleta de dados segue-se à apro- riormente citada. A descoberta de muitos antibióticos e da ciclos-
vação para uso geral porina, um agente imunossupressor, por triagem randômica de
O desenvolvimento bem-sucedido de uma nova droga en- amostras de solo ilustra a segunda abordagem. Um primeiro
volve custos enormes, da ordem de 100 milhões a mais de 500 exemplo da terceira abordagem foi o desenvolvimento dos anta-
milhões de dólares . Esses custos incluem o trabalho investi- gonistas histamínicos H2 . Com base na suspeita da existência de
do na pesquisa de novas moléculas úteis - para cada nova dro- diferentes tipos de receptores histamínicos, a modificação mo-
ga introduzida com sucesso, podem ser sintetizadas 5.000 - lecular racional levou ao aprimoramento gradual de seletivida-
10 . 000 moléculas- e os custos de estudos básicos e clínicos de e potência de antagonistas, culminando na introdução da ci-
detalhados e lançamento da molécula candidata final no mer- metidina (Quadro 5. 1). Recentemente, foram feitos grandes pro-
cado. É principalmente devido ao investimento econômico e gressos no planejamento racional de drogas, conforme ilustrado
aos riscos envolvidos que a maioria das drogas novas é atual- pelo desenvolvimento dos inibidores da enzima conversara de
mente desenvolvida nos laboratórios de companhias farma- angiotensina a partir de um estudo das relações entre estrutura e
cêuticas. Ao mesmo tempo, os incentivos ao êxito no desen- atividade de inibidores do sítio ati vo da enzima e pelo desenvol-
volvimento de drogas são igualmente enormes . O mercado vimento atual de estruturas de drogas hipotéticas com o auxílio
mundial de compostos farmacêuticos éticos (com prescrição) do computador . A quarta abordagem é ilustrada pelo desenvol-
foi estimado, em 1991, em 284 bilhões de dólares . Além dis- vimento do ativador de plasrninogênio tecidual recombinante,
so, foi calculado que, durante a segunda metade do século 20, descrito no estudo de caso (ver boxe: Estudo de Caso: A Desco-
as medicações produzidas pela indústria farmacêutica sal- berta e o Desenvolvimento do Ativador do Plasminogênio Teci-
varam mais de 1,5 milhão de vidas e economizaram 140 bi- dual Recombinante ).
AVALIAÇÃO BÁSICA & CLÍNICA DE NOVAS DROGAS I 55

Estudos Testes Testes


Comercialização
in vitro em animais clínicos

Fase 1 (A droga é segura, Disponi-


Produtos tarmacocinética?) bilidade de
biológicos produtos
genéricos
Fase 2 (A droga alua

l
Composto-líder
Eficácia
seletividade
em pacientes?)

Fase3
mecanismo (A droga funciona
em duplo-cego?)
Fase4

r
Síntese
(Vigilância após
comercialização)
química

o 2 4 8-9 20
Anos (média) INO NDA (Expiração da
(Nova Droga (Solicitação patente, 20 anos
lnvestigacional) de Nova Droga) após solicitação)

Fig. 5.1 O processo de desenvolvimento e testes necessários para levar uma droga ao mercado nos Estados Unidos . Algumas das exigências podem ser diferentes para
drogas utilizadas em doenças potencialmente fatais

Quadro 5.1 História do desenvolvimento dos bloqueadores dos receptores H


2

Atividade Antagonista
Composto e Características Estrutura (01 50 in vivo ,_.moi/kg)'

Histamina
Ponto de partida Agonista

N-Guanil-histamina
O primeiro composto-líder 800
Agonista parcial fraco.

Burimamida
Composto de tiouréia com 6,1
cadeia lateral mais longa
Fracamente ativa nos
seres humanos

Metiam ida
Ativa nos seres humanos,
porém tóxica 1,6

Cimetidina
Substitui a tiouréia com 1,4
radical N-CN. Conserva a
elevada potência com
menor toxicidade
Inaugurou a principal
série de drogas para
tratamento dos distúrbios
ácido-pépticos

'Atividade no rato anestesiado contra estimulação da secreção ácida pela histamina. A DI é a dose intravenosa necessária para produzir 50% de inibição. De Brimblecombe RW et ai. 1978· e
Black J, 1989 so , ,

Independentemente da origem da molécula candidata, os tes- reduzir o nível de glicemia etc. Entretanto, a molécula também
tes efetuados envolvem uma seqüência de experimentação e ca- é estudada para a procura de uma ampla variedade de ações, vi-
racterização, denominada triagem de drogas. São utilizados di- sando estabelecer a seletividade da droga . Isso tem a vantagem
versos ensaios biológicos em nível molecular, celular, orgânico de demonstrar efeitos tóxicos insuspeitados e, em certas ocasi-
e de animais integrais para definir a atividade e a seletividade da ões, de revelar uma ação terapêutica não prevista anteriormente.
droga O tipo e o número de teste de triagem iniciais dependem A seleção de moléculas para estudo adicional é efetuada mais
do objetivo farmacológico . Em geral, as drogas antiinfecciosas eficientemente em modelos animais de doenças humanas. Onde
são testadas, primeiro, contra uma variedade de organismos in- existem bons modelos (por exemplo, hipertensão ou doenças
fecciosos, os agentes hipoglicêmicos quanto à sua capacidade de trombóticas), temos geralmente drogas adequadas . A ausência
56 I FARMACOLOGIA

ESTUDO DE CASO: A DESCOBERTA E O DESENVOLVIMENTO DO ATIVADOR


DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL RECOMBINANTE (rt-PA)

A idéia: As complicações trombóticas da doença cardiovas- coágulos sangüíneos em comparação com sua afinidade pelo
cular constituem uma importante causa de morte e incapaci- fibrinogênio circulante. Assim, a conversão local do plasrni-
dade. Entretanto, o uso de drogas para dissolver os coágulos nogênio na plasmina proteolítica ativa poderia resultar em ati-
sangüíneos é relativamente recente, e essas drogas só foram vidade lítica seletiva nos coágulos pré-formados com a de-
introduzidas na última década . A investigação, o desenvolvi- gradação da fibrina insolúvel em formas solúveis . Ao mes-
mento e a comercialização do rt-PA foram fundamentais na mo tempo, t-PA deveria exercer menos efeitos sobre outras
atual terapia trombolítica e fornecem um exemplo claro do proteínas relacionadas à coagulação e, portanto, menos efeitos
avanço no uso da biotecnologia para a descoberta de drogas. adversos, particularmente um menor risco de sangramento.
Em 1980, Désiré Collen, um médico e cientista belga in-
teressado há muito tempo na coagulação sangüínea, começou A hipótese química: Pennica e a equipe da Genentech acre-
a utilizar uma linhagem celular humana como fonte de uma ditavam que, tão logo dispusessem de uma fonte confiável de
substância trombolítica seletiva para a fibrina de ocorrência t-PA para determinação da seqüência química e de uma fonte
natural, porém pouco estudada . Conseguiu detectar apenas do gene humano, poderiam clonar o gene e transferi-lo numa
traços dessa substância no corpo . Embora os dados fossem linhagem celular microbiana ou animal para produção de
de considerável interesse, parecia não haver nenhum meio rt-PA em larga escala . Ninguém até então tinha conseguido
prático de produzir uma quantidade suficiente dessa grande clonar e expressar com sucesso uma proteína tão grande e
molécula para caracterizá-la ou utilizá-la efetivamente . Diane complexa quanto o t-PA. Por outro lado, uma abordagem bem-
Pennica, uma biologista molecular recém-contratada na en- sucedida provavelmente seria passível de patente. O projeto
tão nova companhia de biotecnologia de Genentech, na Cali- tornou-se uma prioridade na companhia Genentech.
fórnia, assistiu à apresentação dos dados preliminares de
Collen num encontro científico . Pennica, que também estava Pesquisa e desenvolvimento: Foram necessários dois anos
dando seus primeiros passos no campo, tinha apenas come- para que Pennica e seus colegas determinassem o código ge-
çado a trabalhar, utilizando abordagens para produzir- atra- nético, efetuassem a transfecção e expressão do gene e con-
vés de métodos de biotecnologia - outra proteína de dis- cluíssem os estudos iniciais in vitro.. Collen, que já era con-
solução de coágulos sangüíneos de oconência natural, a uro- sultor da Genentech, tinha, nesse ínterim, demonstrado pela
quinase . Quando os dois cientistas analisaram como pode- primeira vez- em dois pacientes- a eficácia trombolítica
riam colaborar, surgiu uma idéia que consistia em obter a clínica do t-PA da linhagem celular Bowes.
primeira droga bem-sucedida na dissolução dos coágulos, es- Foram necessários mais cinco anos para a realização dos
tabelecer o valor da trombólise e lançar-se na indústria da estudos clínicos e a aprovação do material recombinante. Em
biotecnologia. novembro de 1987, o rt-PArecebeuaaprovação daNDA, e a
utilidade do rt-PA foi confirmada e ampliada em numerosos
A necessidade clínica: Os únicos agentes trombo líticos dis- estudos clínicos de grande escala (TIMI, GUSTO). O tempo
poníveis no início da década de 80 eram as substâncias de decorrido entre o nascimento da idéia e a aprovação do rt-P A
ocorrência natural, a estreptoquinase (obtida de estreptoco- foi de sete anos - um dos mais curtos para a descoberta e o
cos) e a uroquinase (obtida de células renais humanas em desenvolvimento de drogas . Em 1994, as vendas do rt-PA
cultura).. A incerteza sobre a eficácia dessas drogas, o eleva- atingiram 280 milhões de dólares .
do risco de hemorragia devido a um efeito proteolítico gene-
ralizado desses agentes sobre proteínas-chave envolvidas na Pós-escrito: A casualidade freqüentemente desempenha um
coagulação sangüínea e a falta de seletividade para os coágu- papel na descoberta de drogas . Pennica encontrou Collen ape-
los e a fibrina limitavam o uso de ambas as substâncias em nas por acaso. Ela chegou cedo à Conferência; porém, disse-
alguns centros acadêmicos . Além disso, a estreptoquinase ram-lhe, por engano, que o evento já havia começado e, as-
estava associada ao risco adicional significativo de antigeni- sim, a cientista foi conduzida enadamente à reunião de Collen
cidade e, em certas ocasiões, anafilaxia . Entretanto, acredita- que precedeu a Conferência.
va-se cada vez mais que o desenvolvimento de um agente A trombólise é, hoje em dia, um aspecto essencial da tera-
trombolítico mais seletivo ou eficaz poderia ter um impacto pia. Désiré Collen continua na Bélgica efetuando pesquisas
clínico radical. básicas e clínicas em trombólise. Sua universidade recebe
direitos autorais da Genentech. Diane Pennica continua como
A hipótese biológica: CoHen estava pesquisando drogas cientista pesquisadora na Genentech . Vários anos atrás, nos
trombolíticas que pudessem ter melhor eficácia e segurança corredores de Genentech, um colega perguntou a Pennica se
e que pudessem ser fabricadas eficientemente . A hipótese era ela tinha alguns minutos para ver alguém que desejava
de que o t-PA, uma das substâncias trombolíticas endógenas conhecê-la. Era o primeiro paciente que recebera o rt -PApara
do corpo, poderia ter maior afinidade pela fibrina presente nos tratamento de infarto do miocárdio.
AVALIAÇÃO BÁSICA & CLÍNICA DE NOVAS DROGAS I 57

de boas drogas é evidente em doenças para as quais ainda não se Os efeitos sobre a função celular seriam estudados para de-
dispõe de modelos, como, por exemplo, a doença de Alzheimer. terminar a eficácia do composto . Seriam obtidas evidências quan-
Alguns dos estudos realizados durante a triagem de drogas to ao fato de a droga ser um agonista, agonista parcial, ou anta-
estão relacionados no Quadro 5.2 e definem o perfil farmaco- gonista dos receptores alfa. Seriam utilizados tecidos isolados
lógico da droga . Por exemplo, uma droga planejada para atuar para estabelecer mais a fundo a atividade farmacológica e a se-
como antagonista dos receptores alfa-adrenérgicos vasculares letividade do novo composto em comparação com compostos de
para o tratamento da hipertensão . Em nível molecular, o com- referência . A comparação com outras drogas também seria efe-
posto seria avaliado quanto à afinidade de ligação de receptores tuada em outras preparações in vitro, como o músculo liso gas-
em membranas celulares contendo receptores alfa, outros recep- trintestinal e brônquico . Em cada etapa dessa seqüência, o com-
tores e sítios de ligação em enzimas . Os estudos iniciais seriam posto teria de preencher critérios de desempenho específicos para
efetuados com o citocromo P450 hepático, para determinar se a seguir adiante
molécula em questão pode ser um substrato ou um inibidor des- Em geral, são necessários estudos em animais integrais para
sas enzimas estabelecer o efeito da droga sobre sistemas de órgãos e mode-

Quadro 5.2 Testes de perfil farmacológico

Método Experimental ou
Órgão-alvo Espécie ou Tecido Guia de Administração Medida

Molecular
Ligação a receptores Frações da membrana celular ln vitro Afinidade pelo receptor e
(exemplo: receptores de órgãos ou células em seletividade
13-adrenérgicos) cultura; receptores clonados

Atividade enzimática (exemplos: Nervos simpáticos glândulas ln vitro Inibição enzimática e


tirosina hidroxilase, dopamina- supra-renais; enzimas purificadas seletividade
3-hidroxilase, monoamina
oxidase)

Citocromo P450 Fígado ln vitro Inibição enzimática; efeitos


sobre o metabolismo de drogas

Celular
Função celular Células em cultura ln vitro Evidências de atividade do
receptor - agonismo ou
antagonismo (exemplo: efeitos
sobre nucleotídios cíclicos)

Tecido isolado Vasos sanguíneos, coração, pulmão, ln vitro Efeito sobre a contração e o
íleo (rato ou cobaia) relaxamento vasculares;
seletividade para receptores
vasculares; efeitos sobre outros
músculos lisos

Sistemas/modelos de doença
Pressão arterial Cão, gato (anestesiado) Parenteral Alterações sistólicas-diastólicas

Rato hipertenso (consciente) Oral Efeitos anti-hipertensivos

Efeitos cardíacos Cão (consciente) Oral Eletrocardiografia

Cão (anestesiado) Parenteral Efeitos inotrópicos, cronotrópicos,


débito cardíaco, resistência
periférica total

Sistema nervoso autónomo Cão (anestesiado) Parenteral Efeitos sobre a resposta a drogas
periférico conhecidas e à estimulação elétrica
de nervos autónomos centrais e
periféricos

Efeitos respiratórios Cão, cobaia Parenteral Efeitos sobre a frequência e


amplitude respiratórias, tónus
brónquico

Atividade diurética Cão Oral, parenteral Natriurese, caliurese, diurese


hídrica, fluxo sanguíneo renal,
taxa de filtração glomerular

Efeitos gastrintestinais Rato Oral Motilidade e secreções


gastrintestinais

Hormónios circulantes, Rato, cão Parenteral, oral Concentração sérica


colesterol, glicemia

Coagulação sanguínea Coelho Oral Tempo de coagulação, retração


do coágulo, tempo de protrombina

Sistema nervoso central Camundongo, rato Parenteral, oral Grau de sedação, relaxamento
muscular, atividade locomotora,
estimulação
58 I FARMACOLOGIA

los de doença . Os estudos da função cardiovascular e renal seri- míferos permite a preparação de grandes quantidades da molé-
am os primeiros a serem realizados em animais normais. No caso cula desejada. Na atualidade, já se dispõe, para uso clínico geral,
de uma droga anti-hipertensiva hipotética, seriam então tratados de insulina humana, hormônio do crescimento humano, inter-
animais com hipertensão para verificar se ocorreria redução da feron, vacinas para a hepatite, ativador do plasminogênio teci-
pressão arterial e para caracterizar outros efeitos do composto dual, eritropoetina, fator anti-hemofílico e fatores de crescimen-
Seriam obtidas evidências sobre a duração da ação e eficácia da to da medula óssea produzidos por essas abordagens biotecno-
droga após administração oral e parenteral. Caso exibisse uma lógicas.
atividade útil, o agente seria estudado mais detalhadamente à
procura de possíveis efeitos adversos sobre outros sistemas de
TESTES PRÉ-CLÍNICOS DE
órgãos importantes, incluindo os sistemas respiratório, gastrin-
SEGURANÇA & TOXICIDADE
testinal, endócrino e nervoso central.
Esses estudos podem sugerir a necessidade de modificações As drogas candidatas que sobrevivem aos procedimentos ini-
químicas adicionais para obter propriedades farmacocinéticas ou ciais de triagem e definição do perfil farmacológico devem ser
farmacodinâmicas mais desejáveis . Por exemplo, os estudos de cuidadosamente avaliadas quanto aos riscos potenciais, antes de
administração oral podem revelar se a droga é pouco absorvida serem iniciados os testes clínicos . Dependendo do uso proposto
ou rapidamente metabolizada no fígado; pode-se indicar a ne- da droga, os testes pré-clínicos de toxicidade incluem a maioria
cessidade de modificação para melhorar a biodisponibilidade. Se ou a totalidade dos procedimentos relacionados no Quadro 5..3.
a droga tiver de ser administrada cronicamente, deve-se efetuar Embora nenhum composto químico possa ser considerado como
uma avaliação quanto ao desenvolvimento de tolerância. O po- totalmente "seguro" (desprovido de riscos), visto que toda a subs-
tencial de abusos também deve ser estudado para compostos tância química é tóxica em alguma dosagem, é geralmente pos-
relacionados a drogas que reconhecidamente causam dependên- sível estimar o risco associado à exposição ao composto quími-
cia química. Deve-se procurar uma explicação do mecanismo far- co em condições especificadas, através da realização de testes
macológico . apropriados.
O resultado desse procedimento (que pode ter de ser repetido Os principais tipos de informações que precisamos obter do
diversas vezes com variantes das moléculas originais para pro- estudo pré-clínico de toxicidade incluem: (1) toxicidade aguda
duzir uma molécula promissora) é um composto-líder, isto é, - efeitos de doses únicas elevadas até o nível letal; (2) toxici-
um candidato principal a uma nova droga eficaz. Pode-se solici- dade subaguda e crônica - efeitos de doses múltiplas, que são
tar então uma patente para um novo composto que seja eficaz, particularmente importantes quando a droga se destina a uso
ou para uma entidade química previamente conhecida para a qual crónico em seres humanos; (3) efeitos sobre as funções repro-
se tenha descoberto um novo uso terapêutico. dutivas, incluindo teratogenicidade; (4) carcinogenicidade; (5)
Os avanços na biologia molecular e na biotecnologia intro- mutagenicidade; e (6) toxicologia de investigação . Além dos es-
duziram novas abordagens e novos problemas ao processo de tudos relacionados no Quadro 5.3, é des~jável efetuar várias es-
descoberta e desenvolvimento de drogas . As novas informações timativas quantitativas . Essas estimativas incluem a dose "sem
adquiridas sobre a estrutura dos receptores estão permitindo um efeito"- a dose máxima em que não se observa um efeito tóxi-
planejamento mais racional de drogas. O maior conhecimento co especificado; a dose mínima letal- a menor dose observada
dos processos de segundos mensageiros está revelando a exis- que mata qualquer animal; e, se necessário, a dose letal mediana
tência de receptores para esses tipos de mensageiros como nova (DL 50) - a dose que mata cerca de 50% dos animais (ver Cap.
classe de alvos para drogas . A inserção de genes de proteína 2). Historicamente, a DL50 foi determinada com alto grau de pre-
ou peptídios ativos em bactérias, leveduras ou células de ma- cisão e utilizada para comparar a toxicidade de compostos em

Quadro 5 . 3 Testes de segurança

Tipo de Teste Abordagem Comentário

Toxicidade aguda Dose aguda, que é letal em cerca de 50% dos animais. Comparar com a dose terapêutica
Determinar a dose máxima tolerada Em geral, duas espécies,
duas vias, dose única.
Toxicidade subaguda Três doses, duas espécies . Podem ser necessários até seis Química clinica, sinais fisiológicos, estudos de
meses antes do estudo clínico . Quanto maior a duração do necrópsia, hematologia, histologia, estudos
uso clínico esperado, mais demorado o teste subagudo de microscopia eletrónica. Identificar os
órgãos-alvo de toxicidade
Toxicidade crónica Um a dois anos . Necessária quando a droga se destina a uso Os objetivos dos testes subagudos e
em seres humanos por períodos prolongados. Em geral, crónicos consistem em estabelecer os
efetuada concomitantemente com o estudo clínico órgãos sensíveis à toxicidade da droga . Os
testes são efetuados conforme citado
anteriormente para os subagudos
Efeito sobre o desempenho Efeitos sobre o comportamento de acasalamento em Examina a fertilidade, a teratologia, os efeitos
reprodutivo animais, reprodução, parto, progénie, defeitos congénitos perinatais e pós-natais, lactação
Potencial carcinogênico Dois anos, duas espécies . Necessária quando a droga se Hematologia, histologia, estudos de
destina a uso em seres humanos por períodos prolongados necrópsia
Potencial mutagênico Efeitos sobre a estabilidade genética de bactérias Interesse crescente por esse problema
(teste de Ames) ou células de mamíferos em cultura;
teste letal dominante em camundongos
Toxicologia investigativa Determinar a sequência e os mecanismos de ação tóxica. Pode permitir um planejamento racional e mais
Desenvolver novos métodos para a avaliação da toxicidade precoce de drogas mais seguras
AVALIAÇÃO BÁSICA & CLÍNICA DE NOVAS DROGAS I 59

relacão às suas doses terapêuticas. A seguir, verificou-se que não interpretação ocasionados por flutuações na gravidade das ma-
há u'ecessidade de um elevado grau de precisão para comparar nifestações da doença . Essas seqüências são sistematicamente
as toxicidades. Assim, a dose letal mediana é atualmente esti- variadas, de modo que diferentes grupos de pacientes recebem
mada com o menor número possível de animais . Essas doses são cada uma das seqüências possíveis de tratamento. O Quadro 5.4
utilizadas para o cálculo da dose inicial a ser utilizada experi- fornece um exemplo desse tipo de planejamento.
mentalmente em seres humanos, tomada geralmente como 11100 B. Presença de Outras Doenças e Fatores de Risco: A
a III O da dose sem efeito em animais . presença de doenças conhecidas ou desconhecidas e os fatores
É importante reconhecer as limitações dos testes pré-clínicos. de risco (incluindo o estilo de vida dos indivíduos) podem influ-
Elas incluem as seguintes: enciar os resultados de um estudo clínico. Assim, por exemplo,
(1) O teste de toxicidade é demorado e dispendioso . Nessa úl- algumas doenças alteram a farmacocinética de certas drogas
tima década, o custo total dos estudos farmacológicos e toxico- (Caps . 3 e 4) . As concentrações de um componente sangüíneo
lógicos pré-clínicos foi estimado, pelo menos, em 41 milhões de que está sendo monitorizado como medida do efeito do novo
dólares por droga bem-sucedida . Podem ser necessários dois a agente podem ser influenciadas por outras doenças ou outras
cinco anos para coletar e analisar os dados. drogas . As tentativas de evitar esse risco geralmente envolvem
(2) Utiliza-se um grande número de animais na obtenção dos a técnica de cruzamento (quando viável) e a seleção e distribuição
dados pré-clínicos. Os cientistas preocupam-se particularmente apropriadas dos pacientes em cada um dos grupos do estudo. Isso
com essa situação, e estão sendo feitos progressos no sentido de requer a cuidadosa obtenção das histórias clínica e farmacológica
reduzir o número necessário, obtendo-se, mesmo assim, dados (incluindo o uso de drogas recreativas), bem como a utilização de
válidos Os métodos de cultura de células e tecidos estão sendo métodos de randomização estatisticamente válidos na distribuição
cada vez mais utilizados, porém seu valor previsível ainda é se- dos indivíduos em grupos específicos do estudo.
riamente limitado Apesar disso, alguns segmentos da popula- C. Tendenciosidade dos Pacientes e dos Observadores:
ção procuram fazer cessar todos os testes com animais, na cren- Muitos pacientes tendem a responder de maneira positiva a
ça improcedente de que eles se tornaram desnecessários. qualquer intervenção terapêutica por uma equipe médica inte-
(3) A extrapolação dos dados de toxicidade obtidos de ani- ressada, atenciosa e entusiasmada . A manifestação desse fenô-
mais para os seres humanos não é totalmente confiável (Jelovsek meno no indivíduo constitui a denominada resposta placebo
et al., 1989; Dixon, 1980).. Para determinado composto, os da- (do latim "vou agradar") e pode envolver alterações fisiológi-
dos totais de toxicidade obtidos de todas as espécies têm um valor cas e bioquímicas objetivas, bem como modificações nas quei-
previsível muito alto em relação à sua toxicidade nos seres hu- xas subjetivas associadas à doença . Em geral, a resposta pia-
manos. Entretanto, existem limitações quanto à quantidade de cebo é quantificada pela administração de um material inerte,
informações de fácil obtenção . que possui exatamente a mesma aparência física, odor, consis-
(4) Por motivos estatísticos, é pouco provável a detecção de tência, etc , da forma posológica ativa. A magnitude da resposta
efeitos adversos raros, como ocorre nos estudos clínicos (ver adi- varia consideravelmente de um paciente para outro. Entretan-
ante). to, a incidência da resposta placebo é bastante constante, sen-
do observada em 20-40% dos pacientes em quase todos os es-
tudos . Ocorre também "toxicidade" placebo, embora envolva
AVALIAÇÃO NOS SERES HUMANOS habitualmente efeitos subjetivos, como mal-estar gástrico, in-
Menos de um terço das drogas testadas em estudos clínicos sônia, sedação, etc.
chega ao mercado (DiMasi, 1995). Nos Estados Unidos, a lei Os efeitos da tendenciosidade dos indivíduos podem ser quan-
federal exige que o estudo de novas drogas em seres humanos tificados- e descontados da resposta medida durante a terapia
seja conduzido de acordo com diretrizes rígidas . Todavia, o sim- ati va - pelo plano simples-cego . Isso envolve o uso de um pia-
ples fato de obedecer a regulações governamentais não garante cebo ou medicação simulada, conforme descrito anteriormente,
a obtenção de resultados científicos válidos, e o plam~jamento e que é administrado aos mesmos indivíduos num ensaio cruza-
a execução de um bom estudo clínico exigem os esforços de ci- do, se possível, ou a um grupo de controle separado de indivídu-
entistas médicos ou farmacologistas clínicos, estatísticos e, com os. A tendenciosidade dos observadores pode ser levada em con-
freqüência, outros profissionais. A necessidade de um planeja- ta, ao ocultar a identidade da medicação que está sendo utiliza-
mento e de sua execução de forma cuidadosa baseia-se em três da- placebo ou forma ativa- tanto dos pacientes quanto do
fatores principais, inerentes ao estudo de qualquer medida tera- pessoal que está avaliando suas respostas (plano duplo-cego)
pêutica- seja ela farmacológica ou não -nos seres humanos. Nesse planejamento, uma terceira pessoa detém o código que
identifica cada caixa de medicação, e este só pode ser revelado
Fatores Desconcertantes em Estudos Clínicos após a colheita de todos os dados clínicos.
ft:· A História Natural Variável da Maioria das Doenças:
Mm tas doenças tendem a sofrer exacerbações e remissões, osci-
lando na sua gravidade; algumas desaparecem espontaneamen- Quadro 5.4 Planejamento cruzado típico para a comparação de um suposto
te com o tempo; até mesmo neoplasias malignas podem, ocasio- analgésico novo, "Novent", com placebo e uma droga atíva conhecida, a
aspirina, no controle da dor crônica. Cada período terapêutico dura sete dias,
~almente, sofrer remissões espontâneas. Assim, um bom plane- com uma semana entre cada período de tratamento para eliminação (washouf)
Jamento experimental precisa levar em consideração a história da medicação anterior
natural da doença que é objeto do estudo, através da avaliação
d: uma população de indivíduos bastante grande, durante um pe- Grupo de
Medicação Administrada

nodo de tempo suficiente. O uso de um planejamento cruza- Pacientes Semana 1 Semana 3 Semana 5
do, que consiste em alternar períodos de administração da dro-
Aspirina Placebo "Novent"
ga:teste, uma preparação placebo (o controle) e tratamento pa-
11 Placebo "Novent" Aspirina
drao (controle positivo), quando disponível, em cada indivíduo
!li "Novent" Aspirina Placebo
do estudo, proporciona uma proteção adicional contra erros de
60 I FARMACOLOGIA

Quadro 5 . 5 Principais legislações relativas a drogas nos Estados Unidos

Lei Propósito e Efeito

Pure Food and Drug Act, de 1906 Proibiu a rotulagem incorreta e a adulteração de drogas
Opium Exclusion Act, de 1909 Proibiu a importação de ópio
Amendment (1912) do Pure Food and Drug Act Proibiu afirmações falsas ou fraudulentas na propaganda
Harrison Narcotic Act, de 1914 Estabeleceu regulamentações para uso do ópio, dos opiáceos e da cocaína (com
acréscimo da maconha em 1937)
Food, Drug, and Cosmetic Act, de 1938 Exigiu que as novas drogas fossem tão puras quanto seguras (mas não exigiu provas
de sua eficácia). Cumprimento pela FDA
Durham-Humphrey Act, de 1952 Conferiu à FDA o poder de determinar quais os produtos que podem ser vendidos sem
prescrição.
Kefauver-Harris Amendments (1962) do Food, Drug, and Cosmetic Act Exigiu provas de eficácia, bem como de segurança para novas drogas e para drogas
liberadas a partir de 1938; estabeleceu diretrizes para o relato de informações sobre
reações adversas, testes clínicos e propaganda de novas drogas
Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act (1970) Delineou controles estritos na fabricação, distribuição e prescrição de drogas produtoras
de dependência; estabeleceu programas para prevenção e tratamento da
dependência de drogas
Orphan Drug Amendments, de 1983 Emendou o Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938, proporcionando incentivos ao
desenvolvimento de drogas para tratamento de doenças em menos de 200.000
pacientes nos Estados Unidos.
Drug Price Competition and Patent Restoration Act, de 1984 Abreviou as solicitações de novas drogas no caso de drogas genéricas Exigiu dados de
bioequivalência. A validade das patentes é ampliada pelo tempo de demora em
decorrência do processo de revisão da FDA. Não pode ultrapassar cinco anos
adicionais ou estender-se por mais de 14 anos após aprovação da NDA
Expedited Drug Approval Act (1992) Permitiu a aprovação acelerada pela FDA de drogas de extrema necessidade médica.
Exigiu uma vigilância detalhada dos pacientes após comercialização
Prescription Drug User Fee Act (1992) Os fabricantes pagam uma taxa de uso para certos requerimentos de novas drogas. A
FDA reivindica um tempo de revisão para novas entidades químicas que diminuiu de
30 meses em 1992 para 20 meses em 1994

A Food & Drug Administration gas e estimulou uma legislação de regulamentação das drogas .
A Food & Drug Administration (FDA) é o órgão administra- Esse agente foi introduzido na Europa, em 1957 e 1958, e, com
tivo nos Estados Unidos que supervisiona o processo de avalia- base em testes animais comumente utilizados na época, foi pro-
ção de drogas e a aprovação para comercialização de novos pro- movido como hipnótico "atóxico". Em 1961, foram publicados
dutos farmacológicos. A autoridade da FDA na regulação da co- os primeiros relatos sugerindo que a talidomida era responsável
mercialização de drogas deriva de diversos artigos da legislação por um aumento dramático na incidência de um raro defeito con-
(Quadro 55). Assim, uma droga que não tenha se mostrado "se- gênito, denominado focomelia, uma condição que consiste no
gura e eficaz" para determinado uso específico através de testes encurtamento ou na ausência total dos membros . Os estudos
adequadamente controlados não pode ser comercializada no mer- epidemiológicos logo forneceram fortes evidências sobre a as-
cado interestadual para essa aplicação . * Infelizmente, o termo sociação desse defeito com o uso da talidomida por mulheres du-
"seguro" significa coisas diferentes para o paciente, o médico e rante o primeiro trimestre da gravidez, e a droga foi retirada do
a sociedade . Conforme assinalado anteriormente, é impossível mercado no mundo inteiro. Estima-se que 1O. 000 crianças tenham
demonstrar uma ausência total de risco (e esta provavelmente nascido com defeitos congênitos em decorrência da exposição
nunca ocorre), porém esse fato não é aceito pelo cidadão comum, materna a essa droga . A tragédia levou à exigência de testes mais
que supõe que qualquer medicação vendida com a aprovação da extensos de drogas novas quanto aos efeitos teratogênicos pos-
FDA deve ser efetivamente desprovida de "efeitos colaterais" síveis e teve um importante papel ao estimular a promulgação
graves e até mesmo insignificantes. Essa confusão continua sendo dos Kefauver-Harris Amendments, de 1962, embora a droga não
uma importante causa de questõesjudiciais e de insatisfação com tivesse sido aprovada para uso nos Estados Unidos . Infelizmen-
o atendimento médico (Feinstein, 1988; Shulman, 1989) . te, esse episódio também gerou um temor generalizado por to-
A história do regulamento das drogas reflete diversos acon- das as drogas utilizadas durante a gravidez, causou muitas dis-
tecimentos médicos e de saúde pública que acarretaram mudan- putas judiciais desnecessárias e levou à retirada do mercado de
ças significativas na opinião da população . O Pure Food and drogas que provavelmente não eram teratogênicas . A despeito
Drug Act, de 1906 (Quadro 5.5), tornou-se lei, principalmente de sua desastrosa toxicidade fetal, a talidomida é uma droga re-
em resposta a revelações de práticas não-sanitárias e antiéticas lativamente segura para uso em seres humanos após o nascimen-
na indústria de embalagens de carnes . O Federal Food, Drug, to . Até mesmo os riscos mais graves de toxicidade podem ser
and Cosmetic Act, de 1938, representou, em grande parte, uma evitados ou controlados quando reconhecidos, e, apesar de sua
reação a uma série de mortes associadas ao uso de uma prepara- toxicidade, a talidomida é atualmente disponível nos Estados Uni-
ção de sulfanilamida que foi comercializada antes que a droga e dos para uso limitado como potente agente imunorregulador.
seu veículo fossem adequadamente testados . A talidomida é outro Conforme assinalado anteriormente, é naturalmente impos-
exemplo de droga que alterou os métodos de avaliação de dro- sível certificar-se de que uma droga seja absolutamente segura,
isto é, desprovida de todo e qualquer risco . Entretanto, é possí-
vel identificar a maior parte dos riscos passíveis de estar associ-
*Apesar de a FDA não controlar diretamente o comércio de drogas nos estados
ados ao uso de uma nova droga e colocar alguns limites estatís-
dos Estados Unidos, diversas leis estadnais e federais controlam a produção e a ticos sobre a freqüência de ocorrência desses eventos na popu-
comercialização intra-estaduais de drogas lação estudada. Em conseqüência, pode-se geralmente chegar a
AVALIAÇÃO BÁSICA & ClÍNICA DE NOVAS DROGAS I 61

uma definição operacional e pragmática de "segurança", que se efetuados em contextos semelhantes aos previstos para o uso fi-
baseia na natureza e na incidência dos riscos associados à droga nal da droga . Pode ser difícil planejar e executar os estudos da
em comparação com o risco de não-tratamento da doença-alvo. fase 3, que são habitualmente de elevado custo, devido ao gran-
de número de pacientes recrutados e às quantidades de dados que
Estudos Clínicos: IND & NDA devem ser colhidos e analisados . Em geral, os investigadores são
Nos Estados Unidos, quando uma droga é considerada apta a especialistas na doença que está sendo tratada. Alguns efeitos
ser estudada em seres humanos, deve-se remeter à FDA uma tóxicos- especialmente aqueles causados por processos imu-
Notice of Claimed Investigational Exemption for a New Drug nológicos- podem manifestar-se pela primeira vez na fase 3
(IND)- Solicitação de Isenção Investigacional para uma Dro- Se os resultados dos estudos da fase 3 corresponderem às ex-
ga Nova (Fig . 5.1) . A IND inclui (1) informações sobre a com- pectativas, solicita-se a permissão para comercializar a nova dro-
posição e a origem da droga; (2) informações sobre a sua fabri- ga. O processo de requerimento para aprovação da comerciali-
cação; (3) todos os dados obtidos em estudos de animais; (4) zação exige a apreciação de umaNew Drug Application (NDA)
planos e protocolos clínicos; e (5) nome e credenciais dos médi- -Petição de uma Droga Nova, pela FDA A solicitação con-
cos que irão conduzir os estudos clínicos. tém, muitas vezes, centenas de volumes, relatórios completos de
Com freqüência, são necessários 4-6 anos de testes clínicos todos os dados pré-clínicos e clínicos pertinentes à droga que está
para acumular todos os dados exigidos . Os testes em seres hu- sendo analisada . A revisão desse material pela FDA e a decisão
manos são iniciados após a conclusão de um número suficiente de aprovação da droga podem levar três anos ou mais. Nos ca-
de estudos de toxicidade animal aguda e subaguda . Os testes de sos em que se percebe uma necessidade urgente (por exemplo,
segurança crónica em animais são habitualmente feitos conco- quimioterapia do câncer), o processo de testes pré-clínicos e clí-
mitantemente com os estudos clínicos . Em cada uma das três fa- nicos e a revisão pela FDA podem ser acentuadamente acelera-
ses formais dos estudos clínicos, os voluntários ou pacientes dos . Para doenças graves, a FDA pode permitir a comercializa-
devem ser informados a respeito do estado de investigação da ção ampla, porém controlada, de uma droga nova antes da con-
droga, bem como dos possíveis riscos, e devem ter a possibili- clusão dos estudos da fase 3; no caso de doenças potencialmen-
dade de consentir em participar do estudo e receber a droga ou te fatais, ela pode permitir a comercialização controlada, antes
recusar-se a isso . Esses regulamentos baseiam-se nos princípios mesmo da conclusão dos estudos da fase 2 (Young et al, 1988).
éticos formulados na Declaração de Helsinki (Editor's Page, Uma vez aprovada a comercialização de uma droga, inicia-se
1966). Além da aprovação da organização patrocinadora e da a fase 4 . Essa fase consiste na monitorização da segurança da nova
FDA, um comitê interdisciplinar de revisão institucional no lo- droga em condições efetivas de uso num grande número de paci-
cal onde será conduzido o estudo clínico com a droga deve rever entes. A liberação final de uma droga para uso geral por prescri-
e aprovar os planos para testes em seres humanos. ção deve ser acompanhada de um programa de vigilância atenta
Na fase 1, são estabelecidos os efeitos da droga em função pós-comercialização . A importância do relato cuidadoso e com-
da dose num pequeno número (25-50) de voluntários sadios . (Se pleto de toxicidade fornecido pelos médicos após a comercializa-
houver expectativa de que a droga tenha alguma toxicidade sig- ção da droga pode ser percebida ao verificar-se que muitos efeitos
nificativa, como ocorre freqüentemente na terapia do câncer e importantes induzidos por drogas têm uma incidência de 1:10..000
da AIDS, são utilizados pacientes voluntários portadores da do- ou menos . O Quadro 5 . 6 apresenta o tamanho da amostra neces-
ença na fase I, e não-voluntários normais . ) Estudos clínicos da sária para revelar aumentos induzidos por drogas em eventos que
fase 1 são efetuados para determinar se os seres humanos e os ocorrem com diferentes fi:eqüências na população não-tratada (e
animais apresentam respostas significativamente diferentes à dro- alguns exemplos desses eventos}. Devido ao pequeno número de
ga e estabelecer os limites prováveis da faixa posológica clínica indivíduos recrutados nas fases 1-3, esses efeitos farmacológicos
segura . Ess~s estudos são "abertos" ou não-cegos, isto é, tanto de baixa incidência geralmente não são detectados antes da fase
os investigadores quanto os participantes sabem o que está sen-
do dado. Muitas toxicidades previsíveis são detectadas nessa fase
As medidas farmacocinéticas de absorção, meia-vida e metabo-
Quadro 5 . 6 Tamanho do estudo em função da freqUência dos efeitos'
lismo são freqüentemente efetuadas na fase 1. Em geral, os es-
tudos da fase 1 são realizados em centros de pesquisa por farma- Número necessário de pessoas expostas para detectar um aumento de duas
cologistas clínicos especialmente treinados. vezes na incidência de um efeito raro, com 20% de probabilidade de um verdadeiro
efeito passar despercebido e 5% de probabilidade de concluir a existência de um
Na fase 2, a droga é estudada pela primeira vez em pacientes efeito quando não ocorre. É necessário um controle não-exposto para cada indivíduo
com a doença-alvo, a fim de determinar sua eficácia. Estuda-se de exposto. Se a droga aumentar o risco em mais de duas vezes. o número necessário
de indivíduos diminui
modo mais detalhado um pequeno número de pacientes (1 0-200).
Com fi"eqüência, utiliza-se um plano simples-cego, com uma me- Freqüência Numero
do Efeito em Necessário de
dicação placebo inerte e uma droga ativa mais antiga (controle po- Controles Indivíduos
sitivo), além da droga em investigação. Os estudos clínicos da fase Não-expostos Exemplo Expostos
2 também costumam ser efetuados em centros clínicos especiais
(por exemplo, hospitais universitários). Nessa fase, é possível de- 1/100 Qualquer defeito cardíaco 1.800
congénito'
tectar uma gama mais ampla de toxicidades .
1/1000 Fendas faciais 3 18 . 000
Na fase 3, a droga é avaliada num número muito maior de pa- 1/10 000 Atresia tricúspide' 180.000
cientes- algumas vezes milhares- para estabelecer melhor a 1/100.000 lnfarto do miocárdio' 1 . 800.000
sua segurança e eficácia. Utilizando as informações obtidas nas
fases 1 e 2, os estudos clínicos da fase 3 são plam~jados de modo 'Modificado e reproduzido, com permissão, de Finkle W: Sample size requirements for detection
of drug-induced disease. Report of Joint Commission on Prescription Drug Use, Appendix V, 1980
a reduzir ao máximo os erros causados por efeitos placebo, pela 2 A freqüência de todas as formas de malformações cardíacas congênitas é de cerca de 1 em
111 nascimentos vivos
evolução variável da doença, etc . Por conseguinte, são freqüen- 3 A freqüência de malformações com fendas faciais é de cerca de 1 em 700 nascimentos vivos
4 A freqüência de atresia da válvula tricúspide é de cerca de 1 em cada 8.500 nascimentos vivos
temente utilizados métodos duplo-cegos e cruzados (como aque- 'A freqüência de infarto do miocárdio em mulheres não-fumantes de 30·39 anos de idade é de
les mostrados no Quadro 5.4). Em geral, os estudos da fase 3 são cerca de 4 em 100.000
62 I FARMACOLOGIA

4, independentemente do cuidado com que foram executados os em enfermarias médicas (Adverse drug reactions, 1981 ).. Os me-
estudos . A fase 4 não tem duração fixa. canismos dessas reações podem ser divididos em duas categori-
O tempo decorrido entre o requerimento de uma patente e a as principais. As reações no primeiro grupo constituem, freqüen-
aprovação de uma nova droga para comercialização pode ser de temente, extensões dos efeitos farmacológicos conhecidos; por-
cinco anos ou muito mais. Como o tempo de validade de uma tanto, são previsíveis . Em geral, essas toxicidades são descober-
patente nos Estados Unidos é de 20 anos, o detentor da patente tas por farmacologistas, toxicologistas e médicos envolvidos nos
(em geral, uma companhia farmacêutica) tem díreitos exclusi- testes das fases 1-3.. As reações no segundo grupo, que podem
vos de comercialização do produto, apenas por um período li- ser imunológicas ou de mecanismo desconhecido (Rawlins,
mitado após aprovação da NDA. Tendo em vista que o processo 1981), são geralmente inesperadas e podem ser reconhecidas
de revisão pela FDA pode ser demorado, o tempo despendido somente dentro de muitos anos após a comercialização da dro-
pelo processo de revisão é algumas vezes somado à validade da ga . Por conseguinte, essas toxicidades costumam ser detectadas
patente . Entretanto, a extensão (até cinco anos) não pode aumen- por médicos. Assim, é importante que os médicos tenham co-
tar a validade total da patente em mais de 14 anos após aprova- nhecimento dos vários tipos de reações alérgicas a drogas . Es-
ção da NDA Expirada a patente, qualquer companhia pode pro- sas reações incluem reações mediadas por IgE, como anafilaxia,
duzir e comercializar a droga como produto genérico, sem pa- urticária e angioedema; reações mediadas por IgG ou IgM, do
gar taxas de licença ao detentor original da patente. Entretanto, tipo lúpus eritematoso; respostas mediadas por IgG do tipo
uma marca registrada (nome comercial da droga original) pode doença do soro, que envolvem vasculite; e alergias mediadas
ser legalmente protegida por tempo ilimitado. Em vista disso, as por células envolvidas nas dermatites de contato . Essas reações
companhias farmacêuticas são fortemente motivadas a dar no- são discutidas no Cap. 56.
mes comerciais facilmente lembrados às suas novas drogas.
Assim, por exemplo, "Librium" é o nome comercial do agente Avaliação de um Estudo Clínico de Drogas
ansiolítico "clordiazepóxido" Pela mesma razão, o material de As publicações periódicas constituem a principal fonte de in-
propaganda da companhia enfatiza o nome comercial. (Ver se- formações clínicas a respeito de novas drogas, especialmente
ção sobre prescrição de genéricos no Cap. 66) aquelas recentemente liberadas para uso geraL Essas informa-
ções podem incluir novas indicações ou novas e importantes to-
Drogas Órfãs xicidades e contra-indicações . Por conseguinte, os profissionais
Pode ser difícil pesquisar, desenvolver e comercializar dro- de saúde devem estar familiarizados com as fontes dessas infor-
gas para doenças raras- as denominadas drogas órfãs. É preci- mações (assinaladas no Cap . 1) e devem estar preparados para
so obter provas da segurança e eficácia da droga em pequenas avaliá-las. Alguns princípios gerais podem ser aplicados a essas
populações, porém a implementação efetiva disso constitui um avaliações e são discutidos de modo pormenorizado nas referên-
processo complexo . Por exemplo, os testes clínicos de drogas em cias de Cohen (1994), Nowak (1994) e Riegelman (1981) rela-
crianças são rigorosamente restritos, mesmo para doenças co- cionadas adiante . Esses princípios são convenientemente expres-
muns, e os indivíduos muito jovens são acometidos por diversas sos na forma de perguntas que todo leitor deve fazer ao exami-
doenças raras . Além disso, como as pesquisas básicas da fisio- nar um relatório .
patologia e dos mecanismos das doenças raras tendem a receber A. Considerações Éticas: Foi obtido o consentimento do pa-
pouca atenção ou poucos recursos financeiros tanto em condi- ciente? Foram proporcionadas garantias éticas e dos procedimen-
ções acadêmicas quanto industriais, os alvos racionais reconhe- tos, apropriadas aos pacientes?
cidos para a ação de drogas podem ser relativamente poucos. B. Explicação dos Objetivos: Quais foram os objetivos do
Também o custo de desenvolvimento de uma droga pode influ- estudo? Os objetivos estão claramente definidos e formulados?
enciar acentuadamente as decisões e prioridades quando a po- Um objetivo maldefinido, como "estudar os efeitos do minoxi-
pulação-alvo é relativamente pequena. dil" (um agente anti-hipertensivo), tem muito menos probabili-
O Orphan Drug Act, de 1983, que emendou o Federal Food, dade de levar a resultados úteis do que um objetivo claramente
Drug, and Cosmetic Act, de 1938, forneceu incentivos para o definido como "medir o efeito do minoxidil sobre a função re-
desenvolvimento de drogas destinadas ao tratamento de doen- nal em mulheres gravemente hipertensas".
ças que afetam menos de 200.000 pacientes nos Estados Uni- C. Métodos Experimentais: Os métodos experimentais fo-
dos . A FDA mantém um escritório do Orphan Product Deve- ram apropriados aos objetivos do estudo? O autor expressa a
lopment (30 1-827-3670 ou 800-300-7 469) para dar assistência acurácia (precisão) e a confiabilidade (reprodutibilidade) dos
especial e subsídios aos cientistas que demonstram interesse métodos? Os métodos são sensíveis o suficiente para detectar
nesses produtos . Podem-se obter informações sobre drogas alterações pequenas, porém biologicamente importantes?
órfãs a partir da National Organization for Rare Disorders D. Métodos Estatísticos: Como foram selecionados os pa-
(203-746-6518) . cientes? Havia um número suficiente de participantes? Os indi-
Até 1999, foram registrados mais de 500 produtos biológi- víduos são representantes da população com maior probabilida-
cos ou farmacológicos na FDA como drogas órfãs, muitos dos de de receber a droga, ou da população na qual o leitor gostaria
quais eram produtos em fase de desenvolvimento . A FDA apro- de utilizar a droga? Se o projeto foi um estudo ambulatorial ou
vou os requerimentos de comercialização de 120 drogas órfãs de longa duração, houve perda de pacientes durante o acompa-
para o tratamento de mais de 82 doenças raras. nhamento? Como isso foi explicado? Foram incluídos tratamen-
tos com placebo e controle positivo? Como os pacientes foram
Reações Adversas a Drogas distribuídos nos diversos grupos ou subgrupos, e foram apropri-
As reações adversas graves a drogas comercializadas são ra- adamente randomizados entre os grupos de tratamento? Houve
ras, embora seja freqüente a observação de efeitos tóxicos me- um plano cruzado e este foi utilizado? Os pacientes receberam
nos perigosos em alguns grupos de drogas, conforme assinalado qualquer outra forma de terapia durante o estudo clínico? Como
em outras partes deste livro. Ocorrem reações potencialmente isso foi controlado ou explicado? Foram aplicados testes esta-
fatais provavelmente em menos de 2% dos pacientes internados tísticos apropriados?
AVALIAÇÃO BÁSICA & CLÍNICA DE NOVAS DROGAS I 63

E. conclusões: Os dados, ainda que válidos, justificam as con- Um relatório bem redigido numa publicação sujeita à revisão
clusões? A droga proporciona vantagens significativas em termos por profissionais no assunto geralmente fornece respostas explí-
de custo, eficácia ou segurança em relação aos agentes já disponí- citas a todas as perguntas formuladas acima. A ausência de res-
veis, ou é simplesmente nova? A extrapolação da população do postas claras a essas perguntas justifica o ceticismo quanto à in-
estudo para outros grupos deve ser cuidadosamente examinada. vestigação e às conclusões dos autores.

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Seção 11.
Drogas Autônomas

Introdução à Farmacologia
Autônoma 6
Bertram G. Katzung, MO, PhD

A parte motora (eferente) do sistema nervoso pode ter duas sub- simpática (toracolombar) e a divisão parassimpática (cranios-
divisões principais: a autônoma e a somática . O sistema nervoso sacral) (Fig . 6.1). Ambas as divisões provêm de núcleos no sis-
autónomo (SNA) é, em grande parte, autónomo (independente), tema nervoso central e dão origem a fibras eferentes pré-gangli-
visto que suas atividades não estão sob controle consciente direto. onares, que saem do tronco cerebral ou da medula espinhal e ter-
O SNA está envolvido primariamente com funções viscerais - minam em gânglios motores. As fibras pré-ganglionares simpá-
débito cardíaco, fluxo sangüíneo para diversos órgãos, digestão ticas saem do sistema nervoso central pelos nervos espinhais
etc. -,que são necessárias à vida . A divisão somática é, em gran- torácicos e lombares, dando origem à designação alternativa de
de parte, não-automática e está relacionada com funções de con- "sistema toracolombar" . As fibras pré-ganglionares parassimpá-
trole consciente, como o movimento, a respiração e a postura.. Am- ticas saem do sistema nervoso central através dos nervos crani-
bos os sistemas têm importantes impulsos aferentes (sensitivos) anos (especialmente o terceiro, o sétimo, o nono e o décimo) e
que proporcionam as sensações e modificam o rendimento motor através da terceira e quarta raízes espinhais sacrais.
através de arcos reflexos de tamanho e complexidade variáveis . A maioria das fibras pré-ganglionares simpáticas termina em
O sistema nervoso possui várias propriedades em comum com gânglios localizados nas cadeias paravertebrais, situadas de cada
o sistema endócrina, outro sistema importante no controle das lado da coluna vertebraL As fibras pré-ganglionares simpáticas
funções corporais . Essas propriedades incluem integração de alto remanescentes terminam em gânglios pré-vertebrais, sitrrados em
nível no cérebro, capacidade de influenciar processos em regiões frente das vértebras . A partir dos gânglios, as fibras simpáticas
distantes do organismo e uso extenso do processo de retroalimen- pós-ganglionares dirigem-se para os tecidos inervados . Algumas
tação negativa . Os dois sistemas utilizam substâncias químicas para fibras parassimpáticas pré-ganglionares terminam em gânglios
transmissão da informação . No sistema nervoso, a transmissão paras simpáticos localizados fora dos órgãos inervados: os gân-
química ocorre entre células nervosas, bem como entre células glios ciliar, pterigopalatino, submandibular, ótico, e diversos
nervosas e suas células efetoras. A transmissão química é feita gânglios pélvicos. As fibras pré-ganglionares parassimpáticas
através da liberação de pequenas quantidades de substâncias trans- terminam, em sua maioria, em células ganglionares distribuí-
missoras das terminações nervosas na fenda sináptica O transmis-
das difusamente, ou em redes nas paredes dos órgãos inerva-
sor atravessa a fenda por difusão e ativa ou inibe a célula pós-si-
dos . É importante lembrar que os termos "simpático" e "paras-
náptica ao ligar-se a uma molécula receptora especializada.
simpático" são anatómicos e não dependem do tipo de transmis-
Utilizando drogas que imitam ou que bloqueiam as ações dos
sor químico liberado pelas terminações nervosas, nem do tipo
transmissores químicos, podemos modificar seletivamente mui-
de efeito produzido pela atividade do nervo, s~ja ele excitatório
tas funções autónomas . Essas funções envolvem uma variedade
ou inibitório.
de tecidos efetores, incluindo o músculo cardíaco, o músculo liso,
Além dessas partes motoras periféricas claramente definidas do
o endotélio vascular, as glândulas exócrinas e as terminações
sistema nervoso autónomo, existe grande número de fibras afe-
nervosas pré-sinápticas . As drogas autónomas mostram-se úteis
rentes que se estendem da periferia até centros integradores, in-
em numerosas condições clínicas . Por outro lado, grande núme-
cluindo os plexos entéricos no trato digestivo, os gânglios autó-
ro de drogas utilizadas para outros propósitos exercem efeitos
indesejáveis sobre a função autónoma. nomos e o sistema nervoso centraL Muitos dos neurónios sensiti-
vos que se estendem até o sistema nervoso central terminam nos
centros integradores do hipotálamo e do bulbo, induzindo uma
ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO atividade motora reflexa que é levada até as células efetoras pelas
O sistema nervoso autónomo pode ser apropriadamente divi- fibras eferentes anteriormente descritas. Há evidências crescentes
dido, em bases anatómicas, em duas partes principais: a divisão de que algumas dessas fibras sensitivas também desempenham irn-
66 I FARMACOLOGIA

Parassimpático
Bulbo Músculo cardíaco e músculo liso, células
glandulares, terminações nervosas

Simpático
Glândulas sudoríparas

Simpático
Músculo cardíaco e músculo liso, células
glandulares, terminações nervosas

Medula
espinhal

---~-71 .·D.·
Simpático
Músculo liso vascular renal

~c,NA Medula supra-renal ~


ACh

- Somático
-- m Músculo esquelético
Nervo
-motor
--voluntário
--

Fig. 6.1 Diagrama esquemático comparando algumas características anatómicas e dos neurotransmissores de nervos autónomos e motores somáticos . A figura mostra
apenas as substâncias transmissoras primárias . Os gânglios parassimpáticos não estão indicados, visto que a maioria localiza-se na parede do órgão inervado ou nas
suas proximidades. Observe-se que algumas fibras pós-ganglionares simpáticas liberam acetilcolina ou dopamina, em lugar de noradrenalina. A medula supra-renal,
que é um gânglio simpático modificado, recebe fibras pré-ganglionares simpáticas e libera adrenalina e noradrenalina no sangue . (ACh, acetilcolina; D, dopamina; Adr,
adrenalina; NA, noradrenalina; N, receptores nicotínicos; M, receptores muscarínicos.)

portantes funções motoras periféricas (ver Sistemas Não-Adrenér- na. Conforme ilustrado na Fig. 6.1, essas fibras incluem todas as
gicos, Não-Colinérgicos, mais adiante). fibras eferentes pré-ganglionares autónomas, bem como as fibras
O sistema nervoso entérico (SNE) é constituído por um con- motoras somáticas (não-autónomas) nos músculos esqueléticos .
junto muito grande e altamente organizado de neurónios localiza- Por conseguinte, quase todas as fibras eferentes que deixam o sis-
dos nas paredes do sistema gastrintestinal (Fig . 62).. É algumas tema nervoso central são colinérgicas . Além disso, todas as fibras
vezes considerado como terceira divisão do SNA O sistema ner- parassimpáticas pós-ganglionares e algumas fibras simpáticas pós-
voso entérico inclui o plexo mioentérico (plexo de Auerbach) e o ganglionares são colinérgicas As fibras simpáticas pós-ganglio-
plexo submucoso (plexo de Meissner). Essas redes neuronais re- nares liberam, em sua maioria, noradrenalina (norepinefrina); tra-
cebem fibras pré-ganglionares do sistema parassimpático, bem ta-se das fibras noradrenérgicas (quase sempre denominadas sim-
como axónios simpáticos pós-ganglionares . Recebem também plesmente "adrenérgicas"), isto é, que atuam através da liberação
impulsos sensoriais provenientes da parede intestinal. As fibras dos de noradrenalina . Essas características dos transmissores são apre-
corpos celulares nesses plexos seguem um percurso até o múscu- sentadas de modo esquemático na Fig. 6 . 1. Conforme assinalado
lo liso do trato digestivo para controlar a motilidade. Outras fibras anteriormente, algumas fibras simpáticas liberam acetilcolina. Há
motoras dirigem-se para as células secretoras . As fibras sensori- consideráveis evidências de que a doparnina é liberada por algu-
ais transmitem informações da mucosa e de receptores de estira- mas fibras simpáticas periféricas . As células da medula supra-re-
menta a neurónios motores nos plexos e a neurónios pós-ganglio- nal, que são embriologicamente análogas aos neurónios simpáti-
nares nos gânglios simpáticos . As fibras parassimpáticas e simpá- cos pós-ganglionares, liberam uma mistura de adrenalina e nora-
ticas que fazem sinapse nos neurónios do plexo entérico parecem drenalina. Recentemente, foi reconhecido que a maioria dos ner-
desempenhar um papel modulador, conforme indicado pela ob- vos autónomos também libera várias substâncias transmissoras,
servação de que a privação de impulsos de ambas as divisões do ou co-transmissores, além do transmissor primário .
SNA não interrompe por completo a atividade nos plexos nem no Cinco características-chave da função dos neurotransmisso-
músculo liso e nas glândulas inervadas por elas . res constituem alvos potenciais da terapia farmacológica: sínte-
se, armazenamento, liberação e ativação dos receptores e térmi-
no da ação . Esses processos são discutidos adiante, de modo por-
QUÍMICA DOS NEUROTRANSMISSORES
menorizado .
DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Uma importante classificação tradicional dos nervos autóno- Transmissão Colinérgica
mos baseia-se nas moléculas transmissoras primárias - acetilco- As terminações dos neurónios colinérgicos contêm grande
lina ou noradrenalina -liberadas de seus botões terminais e va- número de pequenas vesículas delimitadas por membrana, que se
ricosidades . Um grande número de fibras do sistema nervoso au- concentram nas proximidades da porção sináptica da membrana
tónomo periférico sintetiza e libera acetilcolina; trata-se das fibras celular (Fig. 6.3), bem como um número menor de grandes vesí-
colinérgicas, isto é, que atuam através da liberação de acetilcoli- culas com cerne denso, localizadas a uma distância maior da mem-
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA I 67

Fibras Fibras
Fibras pós-ganglionares pré-ganglionares
sensitivas simpáticas parassimpáticas

Mucosa

Fig. 6.2 Diagrama altamente simplificado de parte do circuito do sistema nervoso entérico (SNE). O SNE recebe impulsos do sistema tanto simpático quanto parassim-
pático e envia impulsos aferentes para os gânglios simpáticos e para o sistema nervoso central . Foram identificadas muitas substâncias transmissoras ou neuromodu-
ladoras no SNE; ver o Quadro 6 . 1. (ML, camada muscular longitudinal; PM, plexo mioentérico; MC, camada muscular circular; PSM, plexo submucosa; A C h, acetilcolina;
NA, noradrenalina; NP, neuropeptídios; SP, substância P; 5-HT, serotonina . )

brana sináptica. As grandes vesículas contêm uma alta concentra- como, por exemplo, sinaptotagmina e sinaptobrevina, com várias
ção de peptídios, enquanto as vesículas menores, claras, contêm a proteínas da membrana terminal, como, por exemplo, SNAP-25 e
maior parte da acetilcolina. As vesículas são inicialmente sinteti- sintaxina. A fusão das membranas resulta na expulsão exocitótica
zadas no soma neuronal e transportadas até a sua terminação. Além - no caso dos nervos motores somáticos - de várias centenas de
disso, podem ser recicladas várias vezes na terminação nervosa . quanta de acetilcolina na fenda sináptica. A quantidade de trans-
Essas vesículas contêm acetilcolina em concentração elevada e missor liberada por uma despolarização de uma terminação nervo-
outras moléculas (por exemplo, peptídios ), que podem atuar como sa pós-ganglionar autônoma é provavelmente menor. Além da ace-
co-transmissores. A acetilcolina é sintetizada no plasma a partir tilcolina, pode haver liberação concomitante de um ou mais co-trans-
da acetil-CoA e da colina através da ação catalítica da enzima missores (Quadto 6.1 ). O processo de liberação de ACh das vesícu-
colina acetiltransferase (ChAT). A acetil-CoA é sintetizada nas las é bloqueado pela toxina botulínica através da remoção enzimáti-
rnitocôndtias, que estão presentes, em grande número, nas termi- ca de dois aminoácidos de uma ou mais das proteínas de fusão.
nações nervosas. A colina é transportada do líquido extracelular Após a sua liberação da terminação pré-sináptica, as moléculas
para a terminação neuronal por um transportador de membrana de acetilcolina podem ligar-se ao receptor de acetilcolina
sódio-dependente (Fig. 6.3, transportador A) . Esse transportador (colinorreceptor) e ativá-lo. Por fim (e, em geral, muito rapidamen-
pode ser bloqueado por um grupo de drogas denominadas hemi- te), toda a acetilcolina liberada difunde-se dentro de uma faixa de al-
colínios. Uma vez sintetizada, a acetilcolina é transportada do ci- cance de uma molécula de acetilcolinesterase (AChE) A AChE cliva
toplasma dentro das vesículas por um antiportador que remove com muita eficiência a acetilcolina em colina e acetato; nenhum deles
prótons (Fig. 6.3, transportador B). Esse transportador pode ser exerce efeito transmissor significativo, resultando na cessação da ação
bloqueado pelo vesamicol (Usdin et al., 1995) . A síntese de ace- do transmissor (Fig . 6.3) . As sinapses colinérgicas são, em sua mai-
tilcolina é um processo rápido, capaz de sustentar uma taxa muito oria, ricamente supridas de acetilcolinesterase; por conseguinte, a
elevada de liberação do transmissor . O armazenamento da acetil- meia-vida da acetilcolina na sinapse é muito curta. A acetilcolineste-
~olin? é feito pelo agrupamento de "quanta" de moléculas de ace- rase também é encontrada em outros tecidos, como, por exemplo, nos
tilcolma (em geral, 1.000-50..000 moléculas em cada vesícula) . eritrócitos. (Outra colinesterase com menor especificidade para a ace-
A liberação do transmissor depende da presença de cálcio ex- tilcolina, a butirilcolinesterase [pseudocolinesterase], é encontrada no
tt:,_acelular e ocorre quando um potencial de ação atinge a termina- plasma sangüíneo, no fígado, na glia e em muitos outros tecidos.)
çao e desencadeia um influxo suficiente de íons cálcio . A concen-
tração aumentada de Ca2 + "desestabiliza" as vesículas de armaze- Transmissão Adrenérgica
namento, ao interagir com proteínas especiais associadas à mem- Os neurônios adtenérgicos (Fig.. 6.4) também transportam uma
brana vesicular. Ocorre fusão das membranas vesiculares com a molécula precursora até a terminação nervosa; a seguir, sinteti-
membrana terminal através da interação de proteínas vesiculares, zam o transmissor e, por fim, o armazenam em vesículas deli-
68 I FARMACOLOGIA

ACh
Terminação
nervosa
l---tl!lr- Vesamicol

Canal de
cálcio

Colina

Acetilcolinesterase

Célula pós-sináptica Receptores colinérgicos Outros receptores

Fig. 6.3 Ilustração esquemática de uma junção colinérgica generalizada (não representada na escala). A colina é transportada até a terminação nervosa pré-sináptica
por um transportador sódio-dependente (A) . Esse transporte pode ser inibido por drogas do tipo hemicolínio . A ACh é transportada na vesícula de armazenamento por
um segundo transportador (8), que pode ser inibido pelo vesamicol. São também armazenados peptidios (P), ATP e proteoglicano na vesícula . A liberação do transmis-
sor ocorre quando são abertos os canais de cálcio sensíveis à voltagem na membrana da terminação nervosa, permitindo um influxo de cálcio. A conseqüente elevação
do cálcio intracelular provoca a fusão das vesículas com a membrana de superfície e a expulsão exocitótica de ACh e de co-transmissores na fenda sináptica. Essa
etapa é bloqueada pela toxina botulínica. A ação da acetilcolina é interrompida pelo seu metabolismo pela acetilcolinesierase . Os receptores na terminação nervosa pré-
sináptica regulam a liberação do transmissor.

mitadas por membrana. Todavia, conforme indicado na Fig . 6..5, cíclicos, resultando em aumento da atividade do transmissor na
a síntese dos transmissores adrenérgicos é mais complexa do que fenda sináptica.
a da acetilcolina. Na medula supra-renal e em certas áreas do A liberação da reserva de transmissor nas vesículas das termi-
cérebro, a noradrenalina é ainda convertida em adrenalina . Vá- nações nervosas noradrenérgicas assemelha-se ao processo cálcio-
rios processos importantes nas terminações nervosas noradrenér- dependente anteriormente descrito para as terminações colinérgi-
gicas constituem sítios potenciais de ação de drogas . Um deles, cas . Além do transmissor primário (noradrenalina), ocorre tam-
a conversão da tirosina em dopa, é a etapa que limita a velocida- bém liberação de ATP, dopamina-13-hidroxilase e certos cu-trans-
de de síntese da noradrenalina. Pode ser inibida pela metirosina, missores peptídicos na fenda sináptica. Os agentes simpaticomi-
um análogo da tirosina (Fig.. 6.4). Um transportador de alta afi- méticos de ação indireta- por exemplo, tiramina e anfetarninas
nidade das catecolaminas, localizado na parede das vesículas de - são capazes de liberar o transmissor armazenado das termina-
armazenamento, pode ser inibido pelos alcalóides da reserpina ções nervosas noradrenérgicas . Essas drogas são agonistas fracos
(Fig 6.4, transportador B) . Em conseqüência, ocorre depleção (algumas são inativas) nos receptores adrenérgicos, mas são cap-
das reservas do transmissor.. Outro transportador leva a noradre- tadas pelas terminações nervosas noradrenérgicas pela captação
nalina e moléculas semelhantes até o citoplasma celular (Fig. 6.4, 1 Na terminação nervosa, podem deslocar a noradrenalina das
transportador 1, comumente designado captação 1 ou recapta- vesículas de armazenamento, inibir a monoarnina oxidase e exer-
ção 1). Pode ser inibido pela cocaína e pelos antidepressivos tri- cer outros efeitos que resultam em aumento da atividade da nora-
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÓNOMA I 69

6.1 Algumas das substâncias transmissoras encontradas no sistema nervoso autónomo (SNA), sistema nervoso entérico (SNE) e neurónios
Quadro - .••
não-adrenérgicos, nao-co 11nerg1cos

Substâncias Papéis Prováveis

Acetilcolina (ACh) O transmissor primário nos gânglios do SNA, na junção neuromuscular somática e nas terminações
nervosas pós-ganglionares parassimpáticas. Transmissor excitatório primário para as células musculares
lisas e secretoras no SNE Provavelmente também o principal transmissor neurónio-neurónio
("ganglionar'') no SNE
Adenosina trifosfato (ATP) Pode aluar como co-transmissor em junções neuromusculares inibitórias do SNE Inibe a liberação de ACh
e de noradrenalina das terminações nervosas do SNA Transmissor excitatório nos nervos do canal
deferente
Colecistocinina (CCK) Pode aluar como cc-transmissor em alguns neurónios neuromusculares excitatórios do SNE

oopamina Importante transmissor pós-ganglionar simpático nos vasos sanguíneos renais. Provavelmente um
transmissor modulador em alguns gânglios e no SNE
Encefalina e peptídios opióides relacionados Presentes em alguns neurónios secretomotores e intemeurónios no SNE. Parecem inibir a liberação de
ACh e, portanto, o peristaltismo. Podem estimular a secreção
GABA (ácido 'Y-aminobutírico) Pode exercer efeitos pré-sinápticos sobre terminações nervosas excitatórias do SNE Possui algum efeito
relaxante no intestino. Provavelmente não é um transmissor importante no SNE
Galanina Presente em neurónios secretomotores; pode desempenhar um papel nos mecanismos de apetite-
saciedade
Neuropeptídio Y (NPY) Presente em alguns neurónios secretomotores do SNE;, pode inibir a secreção de água e eletrólitos pelo
intestino Provoca vasoconstrição de longa duração. E também um cc-transmissor em muitos neurónios
pós-ganglionares parassimpáticos e neurónios vasculares noradrenérgicos pós-ganglionares simpáticos
Noradrenalina (NA) Transmissor primário na maioria das terminações nervosas pós-ganglionares simpáticas
óxido nítrico (NO) Cc-transmissor em junções neuromusculares inibitórias do SNE; pode ser particularmente importante nos
esfíncteres
Peptídio intestinal vasoativo (PIV) Transmissor secretomotor excitatório no SNE; pode ser também um cc-transmissor neuromuscular
inibitório no SNE Cc-transmissor provável em muitos neurónios colinérgicos. Vasodilatador (encontrado
em muitos neurónios perivasculares) e estimulante cardíaco.
Peptídio liberador de gastrina (GRP) Transmissor excitatório extremamente potente das células de gastrina . Também conhecido como
bombesina de mamíferos
Peptídio relacionado ao gene da calcitonina (PRGC) Encontrado com a substância P em fibras nervosas sensitivas cardiovasculares Presente em alguns
neurónios secretomotores e intemeurónios no SNE Estimulante cardíaco .
Serotonina (5-HT) Cc-transmissor em junções neurónio-neurónio excitatórias no SNE
Substância P (e "taquicininas" relacionadas) A substância P é um importante transmissor de neurónios sensoriais no SNE e em outros locais. As
taquicininas parecem ser co-transmissores excitatórias com ACh nas junções neuromusculares no SNE
Encontrada com o PRGC em neurónios sensoriais cardiovasculares. A substância P é um vasodilatador
(provavelmente através da liberação de óxido nítrico)

drenalina na sinapse . Sua ação não exige exocitose das vesículas sores primários nos nervos não-adrenérgicos, não-coliriérgicos des-
e não é dependente do cálcio. critos adiante . Seu papel na função dos nervos que liberam acetilco-
A noradrenalina e a adrenalina podem ser metabolizadas por vá- lina ou noradrenalina não está totalmente esclarecido. Podem pro-
rias enzimas, como mostra a Fig. 6..6 . Em virtude da elevada ativida- porcionar uma ação lenta e de longa duração para suplementar ou
de da monoamina oxidase nas mitocóndrias das terminações nervo- modular os efeitos mais transitórios do transmissor primário. Além
sas, ocorre renovação significativa da noradrenalina, mesmo nas ter- disso, podem participar na irlibição por retroalimentação das mes-
minações em repouso . Como os produtos metabólicos são excreta- mas terminações nervosas ou de terminações vizinhas.
dos na urina, pode-se obter uma estimativa da renovação das cateco-
laminas pela análise laboratorial dos metabólitos totais (algumas vezes
RECEPTORES AUTÔNOMOS
denominados "VMA e metanefrinas") numa amostra de urina de 24
~oras. Entretanto, o metabolismo não constitui o mecanismo primá- Nas últimas duas décadas, aprendeu-se muito a respeito da na-
no para o término da ação da noradrenalina liberada fisiologicamen- tureza química dos receptores autónomos, e esse campo ainda cons-
te pelos nervos noradrenérgicos. O término da transmissão noradre- titui uma das áreas mais ativas de pesquisa em farmacologia . His-
nérgica resulta de vários processos, incluindo difusão simples para toricamente, as análises de estrutura-atividade, com cuidadosas
f?ra do local receptor (com posterior metabolismo no plasma ou no comparações da potência de uma série de análogos agonistas e
f1g~d~) ~ r~captação na terminação nervosa (captação 1) ou na glia antagonistas autónomos, levaram à definição de diferentes subti-
penssmaptica ou nas células musculares lisas (captação 2) (Fig. 6.4). pos de receptores autónomos, incluindo os receptores colinérgicos
muscarínicos e nicotínicos e os receptores adrenérgicos a, 13 e
Co-Transmissores nos Nervos dopamínicos (Quadro 6.2).. A biologia molecular proporcionou uma
Colinérgicos & Adrenérgicos nova abordagem, ao tornar possíveis a descoberta e a expressão de
Confonne assinalado anteriormente, as vesículas dos nervos tan- genes que codificam receptores relacionados nesses grupos. (Ver
to colinérgicos quanto adrenérgicos contêm outras substâncias além boxe no Capítulo 2: Como São Descobertos Novos Receptores?)
do ~ansrnissor primário (Burnstock, 1995). Além disso, as grandes Os subtipos do receptor primário de acetilcolina foram desig-
vesicui_as encontradas nas terminações nervosas liberam peptídios nados de acordo com os alcalóides originalmente empreg!ldos para
transrrussores, sobretudo com altas taxas de disparo dos nervos . Al- sua identificação: a muscarina e a nicotina . Esses termos são fa-
gumas das substâncias identificadas até o momento estão relaciona- cilmente convertidos em adjetivos - receptores muscarínicos e
das no Quadro 6 . 1. Muitas dessas substâncias são também transmis- nicotínicos. No caso dos receptores associados a nervos noradre-
70 I FARMACOLOGIA

Na•
Axônio

Tirosina

DOPA ~~T~iro~s~in=a-
\ hidroxilase

Terminação
Dopamina J---l!i-- Metirosina
nervosa

J---l!i-- Reserpina

Canal de
cálcio
Receptores
pré-sinápticos
}

Bretílio, ------· -
guanetidina · Cocaína,
·· antidepressivos
tricíclicos

Célula pós-sináptica

Fig . 6.4 Diagrama esquemático de uma junção noradrenérgica generalizada (não indicada na escala). A tirosina é transportada até a terminação ou varicosidade nora-
drenérgica por um transportador sódio-dependente (A) . A tirosina é convertida em dopamina (ver Fig. 6 . 5, para mais detalhes), que é transportada até a vesícula por um
transportador (8) que pode ser bloqueado pela reserpina . O mesmo transportador leva a noradrenalina (NA) e várias outras aminas para o interior desses grânulos. A
dopamina é convertida em NA na vesícula pela dopamina-~-hidroxilase . Ocorre liberação do transmissor quando um potencial de ação abre os canais de cálcio sensí-
veis à voltagem e aumenta o cálcio intracelular . A fusão das vesículas com a membrana de superfície resulta na expulsão de noradrenalina, co-transmissores e dopa-
mina-13-hidroxilase A liberação pode ser bloqueada por drogas como a guanetidina e o bretílio . Após a sua liberação, a noradrenalina difunde-se para fora da fenda, ou
é transportada para o citoplasma da terminação (captação 1 [ 1], bloqueada pela cocaína e por antidepressivos tricíclicos), ou para a célula pós-sináptica (captação 2 [2])
Existem receptores reguladores na terminação pré-sináptica

nérgicos, a designação com adjetivos simples derivados dos no- rem na sua seletividade tanto para agonistas quanto para antago-
mes dos agonistas (noradrenalina, fenilefrina, isoproterenol, etc.) nistas . São apresentados exemplos específicos dessas drogas se-
não foi possíveL Por conseguinte, o termo adrenorreceptor é letivas nos capítulos que se seguem.
amplamente utilizado para descrever os receptores que respondem Foram feitos muitos progressos no isolamento e na purifica-
a catecolaminas, como a noradrenalina . Por analogia, o termo ção de proteínas receptoras, e, em muitos casos, isso permitiu a
colinorreceptor refere-se a receptores (tanto muscarínicos quan- determinação das seqüências peptídicas dessas proteínas e sua
to nicotínicos, que respondem à acetilcolina) Na América do configuração tridimensionaL Estudos independentes, baseados
Norte, os receptores foram coloquialmente designados de acordo em bibliotecas de cDNA, confirmaram e ampliaram o número
com os nervos que habitualmente os suprem; assim, temos os re- de subtipos de receptores colinérgicos e de receptores adrenér-
ceptores adrenérgicos (ou noradrenérgicos) e os receptores co- gicos. Por exemplo, foram descobertos genes para cinco recep-
linérgicos Os adrenorreceptores podem ser subdivididos em dois tores colinérgicos muscarínicos diferentes (Buckley et aL, 1989).
tipos- receptores a-adrenérgicos e receptores !3-adrenérgicos-
com base na seletividade de agonistas e antagonistas. O desenvol- NEURÔNIOS NÃO-ADRENÉRGICOS
vimento de drogas bloqueadoras mais seletivas levou à designa- NÃO-COLINÉRGICOS
ção de subclasses desses tipos principais; assim, por exemplo, na Sabe-se, há muitos anos, que os tecidos efetores autônomos (por
classe dos receptores a-adrenérgicos, os receptores a 1 e IX:! dife- exemplo, intestino, vias aéreas, bexiga) contêm fibras nervosas que
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA I 71

OH
I
H C=O

HO-o/; ~-~-NH2 -------------:


H H
Tirosina :

Metirosina -----e----l Tirosina hidroxilase ~

eCo
O
Ho H - o 'H H
I I I I
HO r-r-NH2 HO r-r-NH2
H H H H

--1
Dopa Tiramina

-COOH Dopa descarboxilase ~ ,-----

HO : '------

:---------------HOOH-NH, H l
i ,,,..;M HH HOOH-NH,
1
:
II +
Dopam ina·j3·hidroxilase
Dctopamina
H H
1

HO HM 1-jJ:: HO HM 1-1-NH, ____________!


~H Epinina
H ~H
Noradrenalina
H

: I .--F-e-ni-Je-rn-no-la_m_i_na--~-m-e-til-trn-h-sf_e_rn_se-,
: .------, +
:
I
l _____________ ._ HO 00
HO

\ - /;
H
H
i-~ -~H
CH 3

H H
Adrenalina

Fig. 6.5 Biossíntese das catecolaminas. A etapa que limita a velocidade da reação- a conversão da tiros ina em dopa- pode ser inibida pela metirosina (a-metiltirosina)
As vias alternativas indicadas pelas setas tracejadas não demonstraram ser de importãncia fisiológica nos seres humanos . Todavia, pode ocorrer acúmulo de tiramina
a· e de octopamina em pacientes tratados com inibidores da monoamina-oxidase. (Reproduzido, com permissão, de Greenspan FS, Strewler GJ: Basic and C/inical Endo-
m crino/ogy, 5th ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange . Copyright © 1996 by The McGraw-Hill Companies, lnc . )
A
;í..

lU
1). não exibem as cmacterísticas histoquímicas de fibras colinérgicas compostos: peptídio relacionado ao gene da calcitonina, colecisto-
ou adrenérgicas Verifica-se a presença de fibras não-adrenérgicas, cinina, dinorfina, encefalinas, peptidio de liberação da gastrina, 5-
não-colinérgicas tanto motoras quanto sensitivas . Apesat de os hidroxitriptatnina (serotonina), neuropeptídio Y, somatostatina,
peptídios serem as substâncias transmissoras mais comumente substância P e peptídio intestinal vasoativo. Alguns neurónios con-
)- encontradas nessas terminações nervosas, outras substâncias, so- têm até cinco transmissores possíveis diferentes . Esse sistema fun-
bretudo purinas, também estão presentes em muitas terminações ciona de maneira semi-autónoma, utilizando os impulsos da des-
nervosas (Quadro 6 . 1). H~je em dia, os métodos aprimorados de cmga motora do SNA para a modulação da atividade gastrintesti-
l- ens~o imunológico permitem a identificação e a quantificação nal e enviando informações sensoriais de volta ao sistema nervoso
a precisas de peptídios atmazenados nas terminações nervosas e li- central . O SNE proporciona a sincronização necessária dos impul-
.a berados por elas. Além disso, foi constatado que a capsaicina, uma sos; por exemplo, assegura a propulsão para diante, e não pata trás,
oS neurotoxina derivada da pimenta-malagueta, pode ocasionaL a li- do conteúdo intestinal, assim como o relaxatnento dos esfíncteres
o beração do transmissor desses neurónios, havendo destruição do quando ocorre contração da patede intestinaL
neurónio quando administrada em doses altas . O uso desses recur- As fibras sensoriais nos sistemas não-adrenérgicos, não-co-
,_ s~s de pesquisa levou ao acúmulo de grande número de informa- linérgicos, são provavelmente mais bem designadas como fibras
çoes, grande patte das quais ainda não está totalmente elucidada. "sensoriais eferentes" ou "sensoriais-efetoras locais", visto que,
O sistema entérico na patede intestinal (Fig . 6.2) é o sistema mais quando ativadas por um impulso sensorial, são capazes de libe-
e~tensamente estudado que contém neurónios não-adrenérgicos, rat peptídios transmissores da própria terminação sensorial, der-
~ao-c?linérgicos, além das fibras colinérgicas e adrenérgicas. No rames axonais locais e de colaterais que terminam nos gânglios
tf mtestmo delgado da cobaia, por exemplo, esses neurónios respon- autónomos. Esses peptídios são agonistas potentes em muitos
e dem a sondas imunofluorescentes de um ou mais dos seguintes tecidos efetores autónomos .
72 I FARMACOLOGIA

/OH
/OH

0 0
HO CH HO CH

HO fH2 HO fH2
NHCH 3 NH 2

Adrenalina Noradrenalina Dopamina

~ OH
4~

COMT HOO/H COMT


HO :::::-..._ I f=o
OH
Ácido diidroximandélico Ácido diidroxifenilacético 3-Metoxiliramina

COMT

Metanefrina Normetanefrina Ácido homovanílico

~ OH
4~

CH30o{H

HO :::::-..._
I C=O
I
I
OH
Ácido 3-metoxi-
4-hidroximandélico
(VMA)

Fig . 6 . 6 Metabolismo das catecolaminas pela catecol-0-metiltransferase (COM7) e pela monoamina oxidase (MAO) . (Modificado e reproduzido, com permissão, de Gre-
enspan FS, Strewler GJ: Basic and Clinical Endocrinology, 5th ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange . Copyright © 1996 by The McGraw-Hill Companies, lnc . )

ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DA cardíaca, o aumento da glicemia e a vasoconstrição cutânea cons-


ATIVIDADE AUTÔNOMA tituem respostas produzidas por descarga simpática, que são
É essencial ter um conhecimento básico das interações dos apropriadas para lutar ou sobreviver a um ataque.
nervos autónomos entre si e com seus órgãos efetores para en- Em nível mais sutil de interações no tronco cerebral, no bulbo
tender as ações das drogas autónomas, particularmente devido e na medula espinhal, existem interações cooperativas importan-
aos efeitos "reflexos" significativos que podem ser induzidos por tes entre os sistemas simpático e parassimpático. Para alguns ór-
esses agentes. gãos, as fibras sensmiais associadas ao sistema parassimpático
exercem um controle reflexo sobre a descarga motora no sistema
Integração Central simpático. Por conseguinte, as fibras sensoriais dos barorrecepto-
Em nível mais elevado - mesencéfalo e bulbo - as duas res do seio carotídeo no nervo glossofaríngeo exercem uma im-
divisões do sistema nervoso autónomo e sistema endócrina in- portante influência sobre a descarga simpática do centro vasomo-
tegram-se uns com os outros, com os impulsos sensoriais e as tor. Esse exemplo é descrito adiante, com mais detalhes . De for-
informações provenientes de centros superiores do sistema ner- ma semelhante, as fibras sensoriais parassimpáticas na parede da
voso central. Essas interações. são tais que os primeiros pesqui- bexiga influenciam significativamente a descarga inibitória sim-
sadores designaram o sistema parassimpático como sistema pática desse órgão . No sistema nervoso entérico, as fibras senso-
trofotrópico (isto é, resultando em crescimento) e o sistema sim- riais da parede intestinal fazem sinapse em células motoras tanto
pático como sistema ergotrópico (isto é, resultando em consu- pré-ganglionares quanto pós-ganglionares, que controlam as cé-
mo de energia), ativado para a "fuga ou luta". Embora esses ter- lulas musculares lisas e secretoras intestinais (Fig . 6.2).
mos ofereçam pouco esclarecimento quanto aos mecanismos
envolvidos, eles proporcionam descrições simples aplicáveis a Integração da Função Cardiovascular
muitas das ações desses sistemas (Quadro 6.3). Por exemplo, a Os reflexos autónomos são particulannente importantes para a
redução do ritmo cardíaco e a estimulação da atividade digesti- compreensão das respostas cardiovasculares a drogas autónomas.
va são ações típicas conservadoras de energia de "repouso e di- Conforme ilustrado na Fig. 6.7, a variável controlada primária na
gestão" do sistema paras simpático . Em contraste, a estimulação função cardiovascular é a pressão arterial média. Alterações em
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA I 73

.pos de rer.eptores autónomos com efeitos documentados ou prováveis em tecidos efetores autónomos periféricos
Quaéro 6 •2 Tl '

Localizações Típicas Resultado da Fixação do Ligante


Nome do Receptor

Receptores coiinérgicos
Neurónios do SNC, neurónios pós-ganglionares simpáticos, Formação de lP3 e DAG, aumento do cálcio
Muscarínicos M,
alguns locais pré-sinápticos intracelular
Miocárdio, músculo liso, alguns locais pré-sinápticos Abertura dos canais de potássio, inibição da adenilil ciclase
Muscarínicos M2
Muscarínicos M3 Glândulas exócrinas, vasos (músculo liso e endotélio) Formação de IP e DAG, aumento do cálcio intracelular
3

Neurónios pós-ganglionares, algumas terminações Abertura de canais de Na+, K+, despolarização


Nicotínicos NN
colinérgicas pré-sinápticas

Nicotínicos NM Placas terminais neuromusculares do músculo esquelético Abertura de canais de Na", K+, despolarização

Receptores adrenérgicos
Células efetoras pós-sinápticas, especialmente do Formação de IP 3 e DAG, aumento do cálcio intracelular
Alfa,
músculo liso

Alfa2 Terminações nervosas adrenérgicas pré-sinápticas, Inibição da adenilil ciclase, diminuição do AMPc
plaquetas, lipócitos, músculo liso

Beta, Células efetoras pós-sinápticas, especialmente no coração, Estimulação da adenilil ciclase, aumento do AMPc
lipócitos, cérebro, terminações nervosas pré-sinápticas
adrenérgicas e colinérgicas

Beta2 Células efetoras pós-sinápticas, especialmente no musculo Estimulação da adenilil ciclase e aumento do AMPc
liso e no músculo cardíaco
Beta 3 Células efetoras pós-sinápticas, especialmente em lipócitos Estimulação da adenilil ciclase e aumento do AMPc

Receptores dopamínicos
0 1 (DA 1 ), 0 5 Cérebro; tecidos efetores, especialmente no musculo liso Estimulação da adenilil ciclase e aumento do AMPc
do leito vascular renal
D2 (DA2 ) Cérebro; tecidos efetores, especialmente no musculo liso;
terminações nervosas pré-sinápticas Inibição da adenilil ciclase, aumento da condutância do potássio
Cérebro Inibição da adenilil ciclase
Cérebro, sistema cardiovascular Inibição da adenilil ciclase

qualquer variável que contribui para a pressão arterial média (por minações nervosas Um mecanismo bem documentado envolve
exemplo, aumento da resistência vascular periférica induzido por a existência de um receptor a 2 localizado nas terminações ner-
drogas) irão desencadear poderosas respostas homeostáticas se- vosas noradrenérgicas. Esse receptor é ativado pela noradrena-
cundárias, que tendem a compensar a alteração diretamente indu- lina e por moléculas semelhantes; a ativação diminui a libera-
zida. A resposta homeostática pode ser suficiente para reduzir a ção posterior de noradrenalina por essas terminações nervosas
·e-
c.)
alteração da pressão arterial média e para reverter os efeitos da (Quadro 64). Por outro lado, um receptor p pré-sináptico pare-
droga sobre a freqüência cardíaca . A infusão lenta de noradrena- ce facilitar a liberação de noradrenalina.. Os receptores pré-sináp-
lina fornece um exemplo útil. Esse agente produz efeitos diretos ticos que respondem às substâncias transmissoras liberadas pe-
sobre o músculo tanto vascular quanto cardíaco . Trata-se de um las terminações nervosas foram denominados auto-receptores.
s- poderoso vasoconstritor; ao produzir aumento da resistência vas- Os auto-receptores são habitualmente inibitórios, porém algumas
io cular periférica, ele também aumenta a pressão arterial média . Na fibras colinérgicas, particularmente fibras motoras somáticas,
ausência de controle reflexo- num paciente que foi submetido a podem ter auto-receptores excitatórias de acetilcolina.
)0 transplante de coração, por exemplo - o efeito da droga sobre o O controle da liberação do transmissor não se limita à modu-
tl- coração também é estimulador, isto é, aumenta a fi:eqüência car- lação pelo próprio transmissor . As terminações nervosas também
r- díaca e a força de contração.. Todavia, num indivíduo com refle- possuem receptores reguladores que respondem a muitas outras
;o xos intactos, a resposta dos barorreceptores de retroalimentação substâncias . Esses heterorreceptores podem ser ativados por
1a negativa ao aumento da pressão arterial média provoca uma redu- substâncias liberadas das terminações nervosas que fazem sinap-
J- ção da descarga simpática para o coração e um poderoso aumento se com a terminação nervosa . Por exemplo, algumas fibras va-
tl- na descarga parassimpática (nervo vago) no marcapasso cardía- gais no miocárdio fazem sinapse com terminações nervosas no-
J- co. Em conseqüência, o efeito final de doses pressoras habituais radrenérgicas simpáticas, inibindo a liberação de noradrenalina.
r- de noradrenalina consiste em produzir um acentuado aumento da De modo alternativo, os ligantes desses receptores podem difun-
la resistência vascular periférica, aumento moderado da pressão ar- dir-se até eles a partir do sangue ou de tecidos vizinhos. Alguns
rl- terial média e redução consistente da fi:eqüência cardíaca. Abra- dos transmissores e receptores identificados até o momento es-
)- ~icardia, a resposta compensatória reflexa induzida por esse agente, tão relacionados no Quadro 6.4 . Ocorre provavelmente uma re-
to eexatamente oposta à ação direta da droga; contudo, ela é total- gulação pré-sináptica por uma variedade de substâncias quími-
mente previsível, se entendermos a integração da função cardio- cas endógenas em todas as fibras nervosas.
vascular pelo sistema nervoso autónomo
Regulação Pós-sináptica
Regulação Pré-sináptica A regulação pós-sináptica pode ser considerada sob duas pers-
a , O princípio do controle por retroalimentação negativa tam- pectivas: modulação pela história anterior de atividade no recep-
s. bem e observado ao nível pré-sináptico da função autónoma. Foi tor primário (que pode supra-regular ou intra-regular o número
ta constatada a existência de importantes mecanismos pré-sinápti- de receptores, ou dessensibilizar os receptores; ver Capítulo 2) e
n cos de controle inibitório por retroalimentação na maioria das ter- modulação por outros eventos temporalmente associados.
74 I FARMACOLOGIA

Quadro 6.3 Efeitos diretos da atividade nervosa autônoma sobre alguns sistemas de órgãos

Efeito de
Atividade Simpática Atividade Parassimpática
Órgão Ação' Receptor' Ação Receptor'

Olho
Íris
Mtisculo radial Contração a,
Músculo circular Contração M,
Músculo ciliar [Relaxamento] j3 Contração M,
Coração
Nódulo sinoatrial Aceleração j3,, j3, Desaceleração M,
Marcapassos ectópicos Aceleração j3,, j3,
Contratilidade Aumento j3,, j3, Diminuição (átrios) M,
Vasos sangüíneos
Pele, vasos esplãncnicos Contração a
Vasos do músculo esquelético Relaxamento j3,
[Contração] a
Relaxamento M'
Endotélio Liberação de FRDE M,'
Músculo liso bronquiolar Relaxamento j3, Contração M,
Trato gastrintestinal
Músculo liso
Paredes Relaxamento a,,s j3, Contração M,
Esfíncteres Contração a, Relaxamento M,
Secreção Aumento M,
Plexo mioentérico Ativação M,
Músculo liso genitourinário
Parede vesical Relaxamento j3, Contração M,
Esfíncter Contração a, Relaxamento M,
Útero, grávido Relaxamento j3,
Contração a Contração M,
Pênis, vesículas seminais Ejaculação a Ereção M
Pele
Musculo liso pilomotor Contração a
Glândulas sudoríparas
Termorreguladoras Aumento M
Apócrinas (estresse) Aumento a
Funções metabólicas
Fígado Gliconeogênese j3,, a
Fígado Glicogenólise j3,, a
Células adiposas Lipólise j3,
Rins Liberação de renina j3,
Terminações nervosas autônomas
Simpáticas Diminuição da M'
Parassimpáticas Diminuição da a liberação de NA
liberação de ACh

'As ações menos importantes estão entre colchetes


'Tipos de receptores específicos: ex = alfa, 13 = beta, M = muscarínico
3
0 músculo liso vascular no músculo esquelético possui fibras dilatadoras colinérgicas simpáticas
'0 endotélio da maioria dos vasos sangüíneos libera FRDE (fator de relaxamento derivado do endotélio), que causa acentuada vasodilatação, em resposta a estímulos muscarínicos. Todavia,
diferentemente dos receptores inervados por fibras colinérgicas simpáticas nos vasos sangüíneos dos músculos esqueléticos, esses receptores muscarínicos não são inervados e respondem
apenas a agonistas muscarínicos circulantes
'Provavelmente através de inibição pré-sináptica da atividade parassimpática
'Provavelmente M,, porém o M, pode participar em alguns locais

O primeiro mecanismo já foi bem documentado em diversos período de tempo significativo. Por exemplo, a administração de
sistemas de receptor-efetor . A supra-regulação e a infl:a-regula- grandes doses de reserpina, um agente que causa depleção da
ção ocorrem reconhecidamente em resposta a uma diminuição noradrenalina, pode produzir aumento da sensibilidade das cé-
ou a um aumento da ativação dos receptores, respectivamente. lulas efetoras do músculo liso e do músculo cardíaco supridas
Uma forma extrema de supra-regulação é observada após ades- pelas fibras simpáticas com depleção.
nervação de alguns tecidos, resultando em "supersensibilidade O segundo mecanismo envolve a modulação do evento pri-
de desnervação" do tecido a ativadores desse tipo de receptor. mário transmissor-receptor por eventos induzidos pelo mesmo
No músculo esquelético, por exemplo, os receptores nicotínicos transmissor ou por outros transmissores, atuando sobre diferen-
são normalmente restritos às regiões da placa terminal su~jacen­ tes receptores pós-sinápticos . A transmissão ganglionar fornece
tes a terminações nervosas motoras somáticas. A desnervação um bom exemplo desse fenômeno (Fig . 6 . 8) . As células pós-
cirúrgica resulta em proliferação de colinorreceptores nicotíni- ganglionares são ativadas (despolarizadas) em conseqüência da
cos em todas as partes da fibra, incluindo áreas não previamente fixação de um ligante apropriado a um receptor nicotínico (NN)
associadas a qualquer junção nervosa motora . Ocorre um fenô- de acetilcolina . O conseqüente potencial excitatório pós-sináp-
meno farmacológico relacionado de supersensibilidade de des- tico (PEPS) rápido evoca um potencial de ação propagado, se
nervação, em tecidos efetores autónomos após a administração for alcançado o limiar . Com freqüência, esse evento é seguido
de drogas que causam depleção das reservas de transmissores e de um pós-potencial hiperpolarizante pequeno e de desenvolvi-
impedem a ativação dos receptores pós-sinápticos durante um mento lento, porém de longa duração - um potencial inibitório
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA I 75

CENTRO VASOMOTOR

\ Sistema
ne!"'oso
"Sistema
nervoso
autónomo
/simpático

Barorreceptores ~:;)á~cÔ/ )
Resistência
vascular
periférica cardíaca
I
Freqüência Força Tónus
contrátil venoso

/
cardíaco
I
~-~-___, Débito --~"":-'-· Volume .. . Ret()rno
sistóOc~-- v~noso •. •
. VoiiJh:í~
sangüíne~

Ald9sferona

sa~~~frieo ~Renina~'--._..,.....,.-~
renal/pressão

Fig. 6.7 Controle autónomo e hormonal da função cardiovascular . Observe-se a presença de duas alças de retroalimentação: a alça do sistema nervoso autónomo e a
alça hormonal. O sistema nervoso simpático influencia diretamente quatro variáveis importantes: a resistência vascular periférica, a freqüência cardíaca, a força cardí-
aca e o tónus venoso. Além disso, modula diretamente a produção de renina (não mostrada) . O sistema nervoso parassimpático influencia diretamente a freqüência
cardíaca. A angiotensina 11 aumenta diretamente a resistência vascular periférica (não mostrada) . O efeito final de retroalimentação de cada alça consiste em compensar
as alterações na pressão arterial. Por conseguinte, a redução da pressão arterial causada por perda sangüínea provocaria um aumento da descarga simpática e a
liberação de renina. Por outro lado, a elevação da pressão arterial devida à administração de um agente vasoconstritor causaria uma redução da descarga simpática e
da liberação de renina e aumento da descarga parassimpática (vagai)

pós-sináptico (PIPS) lento . A hiperpolarização envolve a aber- MODIFICAÇÃO FARMACOLÓGICA


tura de canais de potássio por receptores colinérgicos M 2 . O PIPS DA FUNÇÃO AUTÔNOMA
é seguido de um pequeno potencial excitatório pós-sináptico len-
to, aparentemente causado pelo fechamento dos canais de potás- Como a transmissão envolve diferentes mecanismos em seg-
sio ligados aos receptores colinérgicos M 1 Por fim, um PEPS mentos distintos do sistema nervoso autónomo, algumas drogas
tardio e muito lento pode ser evocado por peptídios liberados por produzem efeitos altamente específicos, enquanto outras são mui-
outras fibras. Esses potenciais lentos servem para modular ares- to menos seletivas nas suas ações. O Quadro 6.5 apresenta um
ponsividade da célula pós-sináptica à atividade excitatória pré- resumo das etapas na transmissão de impulsos, do sistema ner-
sináptica primária. (Ver Capítulo 21, para exemplos adicionais.) voso central para as células efetoras autónomas. As drogas que

Quadro 6.4 Efeitos dos auto-receptores, heterorreceptores e moduladores em sinapses periféricas'

Transmissor/Modulador Tipo de Receptor Terminações Neuronais Encontradas


Efeitos inibitórios
Acetilcolina
M2 Adrenérgicas, sistema nervoso entérico
Noradrenalina Alfa2 Adrenérgicas
Dopamina 0 2 ; menos evidências para O, Adrenérgicas
Serotonina (5-HT) 5-HT,, 5-HT2 , 5-HT, Colinérgicas pré-ganglionares
ATP e adenosina P2 (ATP), P, {adenosina) Adrenérgicas, pré-sinápticas autónomas e neurónios
colinérgicos do SNE
Histamina
H,, possivelmente H2 Tipo H, identificado em neurónios adrenérgicos e
serotoninérgicos do SNC
Encefalina
Delta (também mu, kapa) Adrenérgicas, colinérgicas do SNE
Neuropeptídio y
NPY Adrenérgicas, algumas colinérgicas
Prostaglandina E,, E2
EP 3 Adrenérgicas
Efeitos excitatórias
Adrenalina
Beta2 Adrenérgicas, colinérgicas motoras somáticas
Acetilcolina
NM Colinérgicas motoras somáticas
Angiotensina 11
AT, Adrenérgicas
'Usía Provisória. O número de transm1ssores
·
e seus locais, sem dúvida, irão aumentar com as futuras pesquisas
76 I FARMACOLOGIA

Axónio Potencial de
pré-ganglionar membrana

PEPS

Peptídios
N
M, (Tipos de receptor)

-Milissegundos-~Segundos-----J~~ Minutos-

Tempo

Fig. 6.8 Potenciais excitatórios e inibitórios pós-sinápticos (PEPS e PIPS) numa célula ganglionar autónoma O neurónio pós-ganglionar à esquerda, com eletrodo de
registro, pode sofrer as alterações de potencial de membrana mostradas esquematicamente no traçado. A resposta começa com duas respostas de PEPS à ativação do
receptor nicotínico (N), em que a primeira não atinge o limiar. O potencial de ação é seguido de PI PS, evocado provavelmente pela ativação dos receptores M, (com a
possível participação da ativação dos receptores de dopamina). Por sua vez, o PI PS é seguido de um PEPS mais lento e M 1-dependente, que, também, é, com freqüên-
cia, seguido de um potencial excitatório pós-sináptico ainda mais lento, induzido por peptídios

Quadro 6.5 Etapas na transmissão autónoma: Efeito de drogas

Processo Exemplo de Drogas Local Ação

Propagação do potencial Anestésicos locais, tetrodotoxina,' Axónios nervosos Bloqueio dos canais de sódio; bloqueio
de ação saxitoxina' da condução
Síntese de transmissores Hemicolínio Terminações nervosas colinérgicas: Bloqueio da captação de colina e redução
membrana da síntese
a-Metiltirosina (metirosina) Terminações nervosas adrenérgicas e Bloqueio da síntese
medula supra-renal: citoplasma
Armazenamento do Vesamicol Terminações colinérgicas: vesículas Impede o armazenamento, depleção
transmissor
Reserpina Terminações adrenérgicas: vesículas Impede o armazenamento, depleção
Liberação do transmissor Muitas' Receptores de membrana das Modula a liberação
terminações nervosas
w-Conotoxina GVIA' Canais de cálcio das terminações Redução da liberação do transmissor
nervosas
Toxina botulinica Vesículas colinérgicas Impede a liberação
Alfa-latrotoxina' Vesículas colinérgicas e adrenérgicas Causa liberação explosiva
Tiramina, anfetamina Terminações nervosas adrenérgicas Promove a liberação do transmissor
Captação do transmissor Cocaína, antidepressivos Terminações nervosas adrenérgicas Inibição da captação; aumento do efeito
após liberação tricíclicos do transmissor sobre os receptores
pós-sinápticos
6-Hidroxidopamina Terminações nervosas adrenérgicas Destruição das terminações
Ativação ou bloqueio dos Noradrenalina Receptores em junções adrenérgicas Ligação a receptores a; provoca ativação
receptores
Fentolamina Receptores em junções adrenérgicas Ligação a receptores a; impede a ativação
lsoproterenol Receptores em junções adrenérgicas Ligação a receptores [3; ativa a adenilil ciclase
Propranolol Receptores em junções adrenérgicas Ligação a receptores [3; impede a ativação
Nicotina Receptores em junções colinérgicas Ligação a receptores nicotínicos; abertura
nicotínicas (gânglios autónomos, dos canais iónicos na membrana
placas terminais neuromusculares) pós-sináptica
Tubocurarina Placas terminais neuromusculares Impede a ativação
Betanecol Receptores, células efetoras Ligação a receptores muscarínicos;
parassimpáticas (músculo liso, provoca ativação
glândulas)
Atropina Receptores, células efetoras Ligação a receptores muscarínicos; impede
parassimpáticas a ativação
lnativação enzimática do Neostigmina Sinapses colinérgicas Inibição da enzima; prolonga e intensifica a
transmissor (acetilcolinesterase) ação do transmissor
Tranilcipromina Terminações nervosas adrenérgicas Inibição da enzima; aumenta o reservatório
(monoamina oxidase) do transmissor armazenado
1
Toxina do peixe baiacu, salamandra da Califórnia.
'Toxina de Gonyau/ax (microrganismo responsável pela maré vermelha)
3
Noradrenalina, dopamina, acetilcolina, angiotensina 11, várias prostaglandinas etc
4
Toxina de moluscos marinhos do gênero Conus
5
Veneno da aranha viúva-negra
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA I 77

bloqueiam a propagação de potenciais de ação (anestésicos lo- máximo de flexibilidade e seletividade de efeito: os receptores
cais) são pouquíssimo seletivas em suas ações, visto que atuam adrenérgicos são facilmente distinguidos dos receptores coli-
obre um processo que é comum a todos os neurónios . Por outro nérgicos . Além disso, alguns subgrupos muitas vezes podem
~ado, as drogas que atuam sobre os processos bioquímicos en- ser seletivamente ativados ou bloqueados dentro de cada gran-
volvidos na síntese e no armazenamento de transmissores são de tipo . Alguns exemplos são fornecidos no boxe: Farmacolo-
mais seletivas, pois a bioquímica da transmissão adrenérgica é gia do Olho.
muito diferente daquela da transmissão colinérgica. A ativação Os próximos quatro capítulos fornecem muito mais exemplos
ou 0 bloqueio dos receptores de células efetoras oferecem o dessa diversidade útil de processos de controle autónomo.

FARMACOLOGIA DO OLHO
O olho é um bom exemplo de órgão com múltiplas fl.m- a que ocorre freqüentemente na intoxicação por inibidores da
ções do SNA, controladas por vários receptores autónomos colinesterase, é denominada cicloespasmo . A contração do
diferentes . Conforme ilustrado na Fig . 6 . 9, a câmara anterior músculo ciliar também produz tensão sobre a rede trabecular,
constitui o local de vários tecidos controlados pelo SNA Esses abrindo seus poros e facilitando o fluxo de humor aquoso para
tecidos incluem três músculos diferentes (músculos dilatador o canal de Schlemm. O aumento do fluxo reduz a pressão in-
e constritor pupilar na íris e músculo ciliar) e o epitélio secre- tra-ocular, um resultado muito útil em pacientes portadores de
tor do corpo ciliado glaucoma . Todos esses efeitos são evitados ou revertidos por
Os colinomiméticos muscarínicos medeiam a contração do drogas bloqueadoras muscarínicas, como a atropina.
músculo constritor pupilar circular e do músculo ciliado. A Os receptores alfa-adrenérgicos medeiam a contração das fi-
contração do músculo constritor pupilar provoca miose, uma bras do músculo dilatador pupilar de orientação radial na úis,
redução no tamanho das pupilas . Em geral, verifica-se a pre- resultando em midríase . Isso ocorre durante a descarga simpática e
sença de miose em pacientes expostos a altas doses sistêmicas quando drogas alfa-agonistas, como a fenilefrina, são colocadas no
ou a pequenas doses tópicas de drogas colinomiméticas, parti- saco conjuntiva!. Os receptores beta-adrenérgicos no epitélio cili-
cularmente inibidores organofosforados da colinesterase. A ar facilitam a secreção de humor aquoso. O bloqueio desses recep-
contração do músculo ciliar causa acomodação do foco para tores (com drogas ~-bloqueadoras) reduz a atividade secretora e a
visão de perto. A acentuada contração do músculo ciliar, como pressão intra-ocular, constituindo outra terapia para o glaucoma.

Músculo ciliar (M)

~gj;· 9 Estruturas da câmara anterior do olho. Este diagrama esquemático mostra os tecidos com funções autõnomas significativas e os receptores do SNA associados
escleq~elo dos receptores 13-adrenérgicos associados ao epitélio ciliado provoca secreção diminuída de humor aquoso (seta). Os vasos sangüíneos (não mostrados) na
ro ICa também estão sob controle autõnomo e influenciam a drenagem aquosa
78 I FARMACOLOGIA

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INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA I 79

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;.
i.

lS
3.
lt.

of
b-
1.
se
n-
Drogas Ativadoras dos Receptores
7 Colinérgicos & Inibidores da
Colinesterase
Achil/es J. Pappano, PhD

Os estimulantes dos receptores de acetilcolina e os inibidores da nalização transmembrana . Os receptores muscarínicos contêm
colinesterase formam, em seu conjunto, um grande grupo de sete domínios transmembrana, cuja terceira alça citoplasmática
drogas que imitam a acetilcolina (agentes colinomiméticos) está acoplada a proteínas G que atuam como transdutoras intra-
(Fig . 7.1) Os estimulantes dos receptores colinérgicos são clas- membrana (Fig . 2 . 14 ) . Em geral, esses receptores regulam a pro-
sificados farmacologicamente pelo seu espectro de ação, depen- dução de segundos-mensageiros intracelulares. A seletividade em
dendo do tipo de receptor ativado- muscarínico ou nicotínico. termos de agonistas é determinada pelos subtipos de receptores
São também classificados de acordo com o seu mecanismo de muscarínicos e das proteínas G que estão presentes em determi-
ação, visto que alguns fármacos colinomiméticos ligam-se di- nada célula (Quadro 7 ..1) . Os receptores muscarínicos localizam-
retamente aos receptores colinérgicos (e os ativam), enquanto se nas membranas plasmáticas de células no sistema nervoso
outros atuam indiretamente, inibindo a hidrólise da acetilcolina central, em órgãos inervados por nervos parassimpáticos, bem
endógena. como em alguns tecidos que não são inervados por esses nervos,
como, por exemplo, as células endoteliais (Quadro 7 1), e em
tecidos inervados por nervos simpáticos pós-ganglionares coli-
nérgicos.
ESPECTRO DE AÇÃO DAS DROGAS Os receptores nicotínicos fazem parte de um polipeptídio
COLINOMIMÉTICAS transmembrana cujas subunidades formam canais iónicos sele-
ti vos para cátions (Fig. 2..12) . Esses receptores estão localizados
Em alguns dos primeiros estudos do sistema nervoso paras- nas membranas plasmáticas de células pós-ganglionares simpá-
simpático, Sir Henry Dale verificou que o alcalóide muscarina ticas e paras simpáticas em gânglios autónomos, nas membranas
imitava os efeitos da descarga nervosa paras simpática, isto é, os de músculos inervados por fibras motoras somáticas e no siste-
efeitos eram parassimpaticomiméticos A aplicação direta de ma nervoso central (Fig . 6 . 1)
muscarina a gânglios e a tecidos efetores autónomos (músculo Os estimulantes não-seletivos dos receptores colinérgicos,
liso, coração, glândulas exócrinas) mostrou que a ação parassim- quando administrados em dose suficiente, podem produzir al-
paticomimética do alcalóide era mediada por receptores nas cé- terações muito difusas e acentuadas na função de sistemas de
lulas efetoras, e não por receptores nos gânglios . Por conseguin- órgãos, visto que a acetilcolina possui múltiplos locais de
te, os efeitos da acetilcolina propriamente dita e de outras dro- ação, onde exerce efeitos tanto excitatórias quanto inibitóri-
gas colinomiméticas nas junções neuroefetoras autónomas são os. Felizmente, dispõe-se de drogas que exibem certo grau de
designados como efeitos parassimpaticomiméticos, mediados por seletividade, permitindo freqüentemente a obtenção dos efei-
receptores muscarínicos. tos desejados, enquanto é possível evitar ou minimizar, ao
Em contraste, foi demonstrado que o alcalóide nicotina es- mesmo tempo, os efeitos adversos . Essa seletividade de ação
timulava os gânglios autónomos e as junções neuromusculares baseia-se em diversos fatores . Algumas drogas estimulam
dos músculos esqueléticos, mas não as células efetoras autó- seletivamente os receptores muscarínicos, enquanto outras
nomas, quando aplicado em baixas concentrações. Por esse ativam, também seletivamente, os receptores nicotínicos.
motivo, os receptores ganglionares e musculares esqueléticos Alguns agentes estimulam preferencialmente os receptores
foram denominados nicotínicos . Quando a acetilcolina foi pos- nicotínicos nos gânglios e exercem menos efeito sobre os
teriormente identificada como o transmissor fisiológico nos receptores nicotínicos nas junções neuromusculares. A seletivi-
receptores tanto muscarínicos quanto nicotínicos, foi reconhe- dade quanto ao órgão também pode ser obtida, pelo uso de vias
cido que ambos os receptores eram subtipos de receptores co- de administração apropriadas ("seletividade farmacocinética")
linérgicos. Assim, por exemplo, os estimulantes muscarínicos podem ser
Os receptores colinérgicos ou colinorreceptores são membros administrados topicamente na superfície externa do olho para
de famílias ligadas a proteínas G (muscarínicos) ou de canais modificar a função ocular, minimizando, ao mesmo tempo, os
iónicos (nicotínicos), baseando-se nos seus mecanismos de si- efeitos sistêmicos
DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS & INIBIDORES DA COLINESTERASE I 81

Estimulantes dos receptores colinérgicos

Coração e
músculo Glândulas e
Nervo liso endotélio

-c
Alcalóides "Reversíveis"

~
Muscarinicos]
Receptores
Nicotínicos
- tACh ~ Drogasde
ação indireta
-1
"Irreversíveis"

Placa terminal Células


neuromuscular, ganglionares
músculo esquelético autónomas

Fig . 7 . . 1 Os principais grupos de drogas ativadoras dos receptores colinérgicos, receptores e tecidos-alvo

Quadro 7 . 1 Subtipos e características dos receptores colinérgicos

Tipo de Outros Características Mecanismo


Receptor Nomes Localização Estruturais Pós-receptor

M, M,. Nervos Sete segmentos transmembrana, Cascata de lP,, DAG


ligados à proteína G
M, M2a' Coração, nervos, Sete segmentos transmembrana, Inibição da produção de AMPc,
M, cardíaco músculo liso ligados à proteína G ativação dos canais de K+
M, M", Glândulas, Sete segmentos transmembrana, Cascata de lP,, DAG
M 2 glandular músculo liso, ligados à proteína G
endotélio
m'4 ?SNC Sete segmentos transmembrana, Inibição da produção de AMPc
ligados à proteína G
m'5 ?SNC Sete segmentos transmembrana, Cascata de IP 3 , DAG
ligados à proteína G
NM Tipo muscular, Junção Pentâmero (a20o-y) 2 Canal iónico despolarizante
receptor da neuromuscular dos de Na+, K+
placa terminal músculos esqueléticos
NN Tipo neuronal, Corpo celular pós- Subunidades a e 0 apenas Canal iónico despolarizante
receptor ganglionar, como a 2 i32 ou a 3 i33 de Na\ K+
ganglionar dendritos

1
Foram clonados genes; entretanto, os receptores funcionais não foram identificados de modo definitivo
'Estrutura no órgão elétrico de Torpedo e no músculo fetal. No músculo do adulto, a subunidade 1 é substituída pela unidade e Foram identificadas várias subunidades ex e~ diferentes em diferen-
tes tecidos mamíferos (Lukas et a/., 1999)

na sináptica. Alguns inibidores da colinesterase também exercem


MODO DE AÇÃO DAS DROGAS ação direta moderada; essa ação é particularmente observada com
COLINOMIMETICAS alguns carbamatos quaternários, como, por exemplo, a neostigmi-
na; eles ativam diretamente os receptores colinérgicos nicotínicos
Os agentes colinomiméticos podem ser de ação direta ou indire- neuromusculares, e bloqueiam a colinesterase.
ta (Fig. 71). Os agentes de ação direta ligam-se diretamente aos
receptores muscarínicos ou nicotínicos, ativando-os . Os agentes de
ação indireta produzem seus efeitos primários ao inibir a ação da
I. FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
acetilcolinesterase, que hidrolisa a acetilcolina em colina e ácido
acético (Fig. 6.3). Através da inibição da acetilcolinesterase, as dro- ESTIMULANTES DOS RECEPTORES
gas de ação indireta aumentam a concentração de acetilcolina en- COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA
dógena nas fendas sinápticas e nas junções neuroefetoras; por sua
vez, o excesso de acetilcolina estimula os receptores colinérgicos a As drogas colinomiméticas de ação direta podem ser dividi-
provocar respostas intensificadas . Com efeito, essas drogas são das, com base em sua estrutura química, em ésteres de colina
amplificadoras da acetilcolina endógena e atuam, em primeiro lu- (incluindo a acetilcolina) e alcalóides (como a muscarina e a
gar, nos locais onde a acetilcolina é liberada fisiologicamente. nicotina). Algumas dessas drogas são altamente seletivas para
Alguns inibidores da colinesterase, mesmo em baixa concen- os receptores muscarínicos ou nicotínicos. Muitas delas exercem
tração, também inibem a butirilcolinesterase (pseudocolinestera- efeitos sobre ambos os receptores, sendo a acetilcolina típica
s~), e, na maioria dos casos, esses inibidores o fazem quando es- nesse contexto.
tão presentes em altas concentrações . Entretanto, a inibição da ação
da~butirilcolinesterase desempenha apenas um pequeno papel na Química & Farmacocinética
aça? dos agentes colinomiméticos de ação indireta, visto que essa A. Estrutura: A Fig . 7.2 mostra quatro ésteres importantes
enzrma não é importantte na interrupção fisiológica da acetilcoli- de colina que foram extensivamente estudados . Exibem carga
82 I FARMACOLOGIA

Os ésteres do ácido carbâmico, carbacol e betanecol, são extre-


mamente resistentes à hidrólise pela colinesterase e possuem uma
duração de ação correspondentemente maior. A presença do gru-
po [3-metil (metacolina, betanecol) reduz a potência dessas dro-
Acetilcolina
gas no receptor nicotínico (Quadro 7.2).
Os alcalóides colinomiméticos terciários (pilocarpina, nico-
tina, lobelina; Fig. 7.3) são bem absorvidos pela maior parte das
o vias de administração. A nicotina, um líquido, é lipossolúvel o
11 . / CH3 suficiente para ser absorvida através da pele. A muscarina, uma
H3C- C- 0- CH -CH2- N+- CH3
amina quaternária, não é absorvida tão completamente pelo tra-
I "- CH3
CH 3 to gastrintestinal quanto as arninas terciárias, mas, mesmo assim,
Metacolina
é tóxica quando ingerida, por exemplo, em certos cogumelos . A
(acetil·l3·metilcolina) excreção dessas aminas ocorre principalmente pelos rins. A de-
puração das aminas terciárias pode ser acelerada pela acidifica-
ção da urina . A oxotremorina é um agonista muscarínico sintéti-
o co, extremamente potente, que tem sido utilizado como instru-
li mento de pesquisa . A oxotremorina distribui-se satisfatoriamente
H2N-C-0-H
no sistema nervoso centraL A lobelina é um derivado vegetal,
Ácido carbâmico
com menor potência do que a nicotina, porém com espectro de
ação semelhante. O dimetilfenilpiperazínio (DMPP) é um pode-
roso estimulante nicotínico sintético, que tem pouco acesso ao
sistema nervoso centraL Trata-se de um instrumento de pesqui-
sa empregado para a estimulação seletiva dos receptores nicotí-
nicos ganglionares.
Carbacol
(carbamilcolina) Farmacodinâmica
A. Mecanismo de Ação: A ativação do sistema nervoso pa-
rassimpático modifica a função dos órgãos através de dois me-
canismos principais. Em primeiro lugar, a acetilcolina liberada
o
11 . / CH3 dos nervos parassimpáticos pode ativar os receptores muscarí-
H2N-C- O-CH-CH2- N+:- CH3 nicos em órgãos efetores, alterando diretamente a função dos
I "' CH3 órgãos. Em segundo lugar, a acetilcolina liberada dos nervos
CH 3
parassimpáticos pode interagir com receptores muscarínicos pre-
Betanecol sentes em terminações nervosas, inibindo a liberação de seu neu-
(carbamil-13-metilcolina)
rotransmissor. Através desse mecanismo, a liberação de acetil-
Fig . 7 . 2 Estruturas moleculares de quatro ésteres de colina e ácido carbâmico. A colina- e, possivelmente, de agonistas muscarínicos circulan-
acetilcolina e a metacolina são ésteres de ácido acético da colina e 13-metilcolina, tes - altera indiretamente a função dos órgãos, ao modular os
respectivamente O carbacol e o betanecol são ésteres de ácido carbâmico dos
mesmos álcoois
efeitos dos sistemas nervosos simpático e parassimpático e, tal-
vez, dos sistemas não-colinérgicos, não-adrenérgicos
Os mecanismos pelos quais os estimulantes muscarínicos al-
teram a função celular continuam sendo investigados. Como foi
elétrica permanente e são relativamente insolúveis em lipídios, assinalado no Capítulo 6, múltiplos tipos de receptores muscarí-
visto que contêm o grupo amônio quaternário. Foram identifi- nicos já foram clonados e caracterizados por estudos de ligação .
cadas muitas drogas colinomiméticas de ocorrência natural e São observados diversos eventos celulares quando os recepto-
sintéticas, que não são ésteres de colina; algumas delas são apre- res muscarínicos são ativados, podendo um ou mais deles atuar
sentadas na Fig. 7.3. O receptor muscarínico é fortemente como "segundos mensageiros" para a ativação muscarínica .
estereosseletivo: o (S)-betanecol é quase LOOO vezes mais po- Todos os receptores muscarínicos parecem ser do tipo acoplado
tente que o (R)-betanecoL a proteínas G (Capítulo 2) com sete segmentos (Quadro 7 . 1) dis-
B. Absorção, Distribuição e Metabolismo: Em virtude de postos em forma de serpentina através da membrana . A ligação
sua natureza hidrofílica, os ésteres de colina são pouco absorvi- de agonistas muscarínicos ativa a cascata de IP3 , DAG Algumas
dos e inadequadamente distribuídos no sistema nervoso central. evidências indicam a atuação do diacilglicerol na abertura dos
Embora todos sejam hidrolisados no trato gastrintestinal (e se- canais de cálcio dos músculos lisos; o IP 3 determina a liberação
jam menos ati vos por via oral), diferem acentuadamente na sua de cálcio do retículo endoplasmático e sarcoplasmático. Os ago-
suscetibilidade à hidrólise pela colinesterase no organismo. A nistas muscarínicos também aumentam as concentrações celu-
acetilcolina é hidrolisada com muita rapidez, conforme descrito lares de GMPc. A ativação dos receptores muscarínicos também
no Capítulo 6. É necessário infundir grandes quantidades de ace- aumenta o fluxo de potássio através das membranas celulares
tilcolina por via intravenosa para obter concentrações altas o cardíacas e o diminui nos gânglios e nas células musculares li-
suficiente pma produzir efeitos detectáveis . Uma grande injeção sas . Esse efeito é mediado pela ligação de uma proteína G ati va-
intravenosa na forma de "bolo" exerce um efeito breve, tipica- da diretamente ao canaL Por fim, a ativação dos receptores mus-
mente de 5-20 segundos, enquanto as injeções intramusculmes carínicos em alguns tecidos (como, por exemplo, coração e in-
e subcutâneas produzem apenas efeitos locais . A metacolina é testino) inibe a atividade da adenilil ciclase . Além disso, os ago-
pelo menos três vezes mais resistente à hidrólise e produz efei- nistas muscarínicos podem atenuar a ativação da adenilil ciclase
tos sistémicos. mesmo quando administrada por via subcutânea e modular o aumento dos níveis de AMPc induzidos por hormô-
DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS & INIBIDORES DA COLINESTERASE I 83

AÇÃO PRINCI~ALMENTE AÇÃO PRINCJPALMENTE


MUSCARINICA NICOTINICA

Muscarina Nicotina

L,ÜcH,J:
I N I
CsHs I CsHs
CH 3
Pilocarpina Lobelina

OQ Q I I
CH 2 -C=C-CH 2
Oxotremorina Dimetilfenilpiperazínio
(DMPP)

Fig. 7 . 3 Estruturas de alguns alcalóides colinomiméticos e análogos sintéticos.

Quadro 7.2 Propriedades dos ésteres de colina da proteína (abertura dos canais), permitindo a rápida difusão de
Suscetibilidade à Ação Ação
íons sódio e potássio ao longo de seus gradientes de concentra-
Éster de Colina Colinesterase Muscarínica Nicotínica ção. Enquanto a ligação de uma molécula agonista por um dos
dois sítios receptores da subunidade alfa aumenta apenas mode-
Cloreto de ++++ +++ +++
acetilcolina radamente a probabilidade de abertura dos canais, a ligação si-
Cloreto de + ++++ Nenhuma multânea do agonista por ambos os sítios receptores aumenta
metacolina sobremaneira a probabilidade de abertura. Assim, o efeito pri-
Cloreto de Desprezível ++ +++ mário da ativação dos receptores nicotínicos consiste na despo-
carbacol
larização da célula nervosa ou da placa terminal neuromuscular
Cloreto de Desprezível ++ Nenhuma
betanecol que possui o receptor.
Se a ocupação do receptor nicotínico por um agonista for pro-
longada, a resposta efetora é abolida, isto é, o neurónio pós-gan-
glionar cessa de disparar (efeito ganglionar), e a célula muscu-
nios como as catecolaminas . Esses efeitos muscarínicos sobre a lar relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular) . Além dis-
geração de AMPc são paralelos à atenuação da resposta fisioló- so, a presença contínua do agonista nicotínico impede a recu-
gica do órgão aos hormônios estimuladores peração elétrica da membrana pós-juncional Dessa maneira, é
O mecanismo de ativação dos receptores nicotínicos foi es- induzido um estado de "bloqueio despolarizante", que é refi:a-
tudado de modo pormenorizado, tirando-se partido de três fato- tário à reversão por outros agonistas. Conforme assinalado adi-
res: o receptor é encontrado numa concentração extremamente ante, esse efeito pode ser explorado para a produção de paralisia
elevada nas membranas dos órgãos elétricos do peixe-elétrico; a muscular.
«X-bungarotoxina, um componente do veneno de certas cobras, B. Efeitos sobre Sistemas de Órgãos: Os efeitos diretos dos
liga-se fortemente aos receptores e é facilmente usada como estimulantes dos receptores colinérgicos muscarínicos sobre sis-
marcador para procedimentos de isolamento; e a ativação do temas de órgãos são, em sua maioria, facilmente previstos a par-
receptor resulta em alterações elétricas e iônicas facilmente tir do conhecimento dos efeitos da estimulação dos nervos pa-
medidas nas células envolvidas . O receptor nicotínico nos teci- rassimpáticos (Quadro 6..3) e da distribuição dos receptores
dos musculares parece ser um pentâmero com quatro tipos de muscarínicos . Os efeitos de um agente típico, como a acetilcoli-
subunidades glicoproteicas (um monômero está presente duas na, estão relacionados no Quadro 7.3 . De forma semelhante, os
vezes), com peso molecular total de cerca de 250 . 000 (ver Fig.. efeitos dos agonistas nicotínicos são previsíveis com base no
2.12). O receptor nicotínico nos neurônios consiste apenas nas conhecimento da fisiologia dos gânglios autônomos e da placa
subunidades alfa e beta (Quadro 7.1) . Cada subunidade parece motora terminal do músculo esquelético.
ter quatro segmentos que atravessam a membrana . Cada subu- 1. Olho - A instilação de agonistas muscarínicos no saco
nidade alfa possui um sítio receptor que, quando ocupado por conjuntiva! provoca contração do músculo liso do esfíncter da
um agonista nicotínico, provoca uma alteração na configuração íris (resultando em mio se) e do músculo ciliar (produzindo aco-
84 I FARMACOLOGIA

Quadro 7 . 3 Efeitos dos estimulantes dos receptores colinérgicos de ação altas de acetilcolina produzem bradicardia e diminuem a veloci-
di reta. Estão indicados apenas os efeitos diretos; as respostas homeostáticas a
essas ações di retas podem ser importantes (ver o texto) dade de condução através do nódulo atrioventricular, além do
efeito hipotensor .
Órgão Resposta As ações cardíacas diretas dos estimulantes muscarínicos in-
cluem as seguintes: (1) aumento numa corrente de potássio
Olho
Músculo esfíncter da íris Contração (miose) (IK(AChl) nas células musculares atriais, bem como nas células dos
Musculo ciliar Contração para visão de perto nodos sinoatrial e atrioventricular; (2) diminuição na corrente
lenta de cálcio Oca> dirigida para o meio intracelular nas células
Coração
Nodo sinoatrial Diminuição da freqúência (cronotropia cardíacas; e (3) redução na conente ativada por hiperpolariza-
negativa) ção (Ir) subjacente à despolarização diastólica . Todas essas ações
Átrios Diminuição da força de contração contribuem para a redução observada na freqüência do marca-
(inotropia negativa)
Diminuição do período refratário passo. Os efeitos (1) e (2) provocam hiperpolarização e diminui-
Nodo atrioventricular Diminuição da velocidade de condução ção da contratilidade das células atriais
(dromotropia negativa) Aumento do A redução direta na freqüência sinoatrial e na velocidade de
período refratário
condução atrioventricular, que é produzida pelos agonistas mus-
Ventrículos Pequena diminuição da força de contração
carínicos, é fi:eqüentemente contrabalançada por uma descarga
Vasos sangüfneos simpática reflexa, produzida pela redução da pressão arteriaL A
Artérias Dilatação (através do FRDE)
Constrição (efeito direto de doses altas)
conseqüente interação entre os efeitos simpáticos e parassimpá-
Veias Dilatação (através do FRDE)
ticos é complexa, devido à modulação muscarínica das influên-
Constrição (efeito direto de altas doses) cias simpáticas que oconem através da inibição da liberação de
noradrenalina e dos efeitos celulares pós-juncionais. Existem
Pulmão
Músculo brônquico Contração (broncoconstrição) também receptores muscarínicos nos nervos paras simpáticos pós-
Glândulas brônquicas Estimulação ganglionares, que permitem que a acetilcolina neuralmente libe-
rada iniba sua própria secreção. Os receptores muscarfnicos neu-
Trato gastrintestinal
Motilidade Aumento ronais não precisam ser do mesmo subtipo encontrado nas célu-
Esfincteres Relaxamento las efetoras. Por conseguinte, o efeito final sobre a freqüência
Secreção Estimulação cardíaca depende das concentrações locais do agonista no cora-
ção e nos vasos, bem como do nível da resposta reflexa
Bexiga
Detrusor Contração A inervação parassimpática dos ventrículos é muito menos
Trígono e esfincter Relaxamento extensa que a dos átrios. Além disso, a ativação dos receptores
muscarínicos nos ventrículos determina um efeito fisiológico
Glândulas
Sudoríparas, salivares, Secreção
muito menor do que aquele observado após a ativação desses
lacrimais, nasofaríngeas receptores nos átrios. Entretanto, durante a estimulação simpá-
tica, os efeitos dos agonistas muscarínicos sobre a função ven-
tricular são claramente evidentes, devido à modulação muscarí-
nica dos efeitos simpáticos ("acentuação do antagonismo"; Levy
modação).. Em conseqüência, a íris é afastada do ângulo da câ- etal, 1994).
mara anterior, e a rede trabecular na base do músculo ciliar é No organismo intacto, os agonistas muscarínicos produzem
aberta. Ambos os efeitos facilitam a passagem do humor aquoso vasodilatação acentuada . Todavia, nos estudos preliminares, as
para o canal de Schlemm, que drena a câmara anterior. preparações de músculo liso vascular isolado freqüentemente
2. Sistema cardiovascular - Os efeitos cardiovasculares revelavam uma resposta contrátil a esses agentes . Hoje em dia,
primários dos agonistas muscarínicos consistem em redução na sabemos (Furchgott et al, 1980) que a vasodilatação induzida
resistência vascular periférica e alterações da freqüência cardía- pela acetilcolina exige a presença de um endotélio intacto (Fig.
ca . Os efeitos diretos, que estão relacionados no Quadro 7. 3, são 74). Os agonistas muscarínicos liberam uma substância relaxante
modificados por reflexos homeostáticos importantes, conforme (fator de relaxamento derivado do endotélio, ou FRDE) das cé-
descrito no Capítulo 6 e ilustrado na Fig. 6.7. Nos seres huma- lulas endoteliais, que produz relaxamento do músculo liso. Va-
nos, a infusão intravenosa de doses mínimas eficazes de acetil- sos isolados preparados com o endotélio preservado reproduzem
colina (por exemplo, 20-.SOJ..Lg/min) causa vasodilatação, resul- de modo consistente a vasodilatação observada no organismo
tando em diminuição da pressão arterial, muitas vezes acompa- intacto . O FRDE parece ser, em grande parte, o óxido nítrico
nhada de aumento reflexo na freqüência cardíaca . Doses mais (NO) (revisto em Moncada et al , 1991). Essa substância ativa a

Não-raspado Raspado

-6

-7
-6,5
NA-8 -6 T NA-8

Fig . 7 . 4 A ativação dos receptores muscarinicos das células endoteliais pela acetilcolina libera o FRDE (NO), que causa relaxamento do musculo liso vascular anterior-
mente contraído com noradrenalina. A remoção do endotélio por raspagem elimina o efeito relaxante e revela a contração causada pela ação direta da acetilcolina sobre
o músculo liso vascular. T = Resposta Total. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in lhe
relaxation o! arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373.)
DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS & INIBIDORES DA COLINESTERASE I 85

guanilil ciclase e aumenta o GMPc no músculo liso, produzindo iniciada nos receptores M 3 , persistiu . O knockout dos receptores
relaxamento (ver Fig . 12.2). O óxido nítrico também pode parti- M 1 está associado a diferentes alterações nos sistemas nervoso
cipar na regulação muscarínica da Ica em tecidos cardíacos de periférico e centraL A oxotremorina não suprimiu a corrente M
marcapasso e contração. nos gânglios simpáticos, e a pilocarpina não induziu convulsões
Os efeitos cardiovasculares de todos os ésteres de colina as- epilépticas nos camundongos mutantes para os receptores M 1
semelham-se aos da acetilcolina, sendo as principais diferenças A pilocarpina induziu uma acentuada salivação nos animais do
representadas pela sua potência e duração de ação. Devido à re- teste, indicando a função do receptor M 3
sistência da metacolina, do carbacol e do betanecol à acetilcoli- A despeito da menor proporção de receptores nicotínicos em
nesterase, a administração intravenosa de doses mais baixas é relação aos muscarínicos no cérebro, a nicotina e a lobelina (Fig.
suficiente para produzir efeitos semelhantes aos da acetilcolina, 7..3) exercem efeitos importantes sobre o tronco cerebral e o
e a duração de ação desses ésteres de colina sintéticos é maior. córtex. A leve ação sobre o estado de alerta da nicotina absorvi-
Os efeitos cardiovasculares da maioria dos alcalóides naturais e da a partir da fumaça de tabaco inalada é o mais conhecido des-
análogos sintéticos colinomiméticos também são, de modo ge- ses efeitos. Em maiores concentrações, a nicotina induz tremor,
ral, semelhantes aos da acetilcolina. vômitos e estimulação do centro respiratório . Em níveis ainda
A pilocarpina constitui uma exceção interessante à afirmação mais elevados, provoca convulsões, que podem terminar em
anterior Quando administrada por via intravenosa (exercício ex- coma fatal. Os efeitos letais sobre o sistema nervoso central e o
perimental), pode produzir hipertensão após uma breve resposta fato de a nicotina ser prontamente absorvida constituem a base
hipotensora iniciaL O efeito hipertensivo mais duradouro pode do uso da nicotina como inseticida. O dimetilfenilpiperazínio
ser atribuído à descarga ganglionar simpática causada pela ati- (DMPP), um estimulante nicotínico sintético (Fig . 7..3), é relati-
vação dos receptores M 1 na membrana celular pós-ganglionar, vamente desprovido desses efeitos centrais, visto que não atra-
que fecham os canais de K+ e induzem potenciais excitatórias vessa a barreira hematoencefálica .
(despolarizantes) pós-sinápticos lentos. Esse efeito, à semelhança 8. Sistema nervoso periférico - Os gânglios autônomos
do efeito hipotensor, pode ser bloqueado pela atropina, uma droga constituem locais importantes de ação sináptica nicotínica . To-
antimuscarínica dos os agentes nicotínicos mostrados na Fig . 7.3 são capazes de
3. Sistema respiratório - O músculo liso da árvore brôn- produzir uma acentuada ativação dos receptores nicotínicos, re-
quica sofre contração com a estimulação muscarínica . Além dis- sultando em disparo de potenciais de ação nos neurônios pós-
so, as glândulas da mucosa traqueobrônquica são estimuladas a ganglionares. A própria nicotina possui afinidade um tanto mai-
secretar. Essa combinação de efeitos, pode, em certas ocasiões, or pelos receptores nicotínicos neuronais do que pelos muscula-
provocar sintomas, sobretudo em indivíduos com asma. res esqueléticos . A ação é a mesma nos gânglios tanto simpáti-
4. Trato gastrintestinal- A exemplo da estimulação do sis- cos quanto parassimpáticos. Por consequinte, a resposta inicial
tema nervoso parassimpático, a administração de agonistas mus- assemelha-se freqüentemente à descarga simultânea de ambos
carínicos provoca um aumento na atividade secretora e motora os sistemas nervosos simpático e parassimpático. No caso do
do trato digestivo. Ocorre acentuada estimulação das glândulas sistema cardiovascular, os efeitos da nicotina são principalmen-
salivares e gástricas, enquanto a estimulação do pâncreas e das te simpaticomiméticos. A injeção parenteral de nitocina provo-
pequenas glândulas intestinais é menor.. A atividade peristáltica ca hipertensão dramática, podendo a taquicardia simpática alter-
aumenta em todo o trato digestivo, e ocorre relaxamento da nar com bradicardia mediada vagalmente. Nos tratos gastrintes-
maioria dos esfíncteres . Foi constatado que a estimulação da tinal e urinário, os efeitos são, em grande parte, parassimpatico-
contração desse sistema de órgãos envolve a despolarização da miméticos; é comum a observação de náusea, vômitos, diarréia
membrana das células musculares lisas e aumento do influxo de e eliminação de urina . A exposição prolongada pode resultar em
cálcio. bloqueio despolarizante .
5. Trato genitourinário - Os agonistas muscarínicos esti- Os receptores nicotínicos neuronais são encontrados em ter-
mulam o músculo detrusor e relaxam os músculos trígono e es- minações nervosas sensoriais - especialmente em nervos afe-
fincteriano da bexiga, promovendo, assim, o seu esvaziamento. rentes nas artérias coronárias e nos corpos corotídeo e aórtico,
O útero na mulher não é notadamente sensível a agonistas mus- bem como nas células do glomo . A ativação desses receptores
carínicos. por estimulantes nicotínicos e a dos receptores muscarínicos nas
6. Outras glândulas secretoras- Os agonistas muscaríni- células do glomo por estimulantes muscarínicos produzem res-
cos estimulam a atividade secretora das glândulas sudoríparas, postas medulares complexas, incluindo alterações respiratórias
lacrimais e nasofaríngeas. e descarga vagai.
7. Sistema nervoso central- O sistema nervoso central 9. Junção neuromuscular- Os receptores nicotínicos na
contém receptores tanto muscarínicos quanto nicotínicos, e o placa terminal neuromuscular são semelhantes, porém não idên-
cérebro é relativamente mais rico em locais muscarínicos, en- ticos, aos existentes nos gânglios autônomos (Quadro 7 ..1).
quanto a medula espinhal contém uma preponderância de locais Ambos os tipos respondem à acetilcolina e nicotina . (Entretan-
nicotínicos O papel fisiológico desses receptores é discutido no to, conforme discutido no Capítulo 8, os receptores diferem nos
Capítulo 21 seus aspectos estruturais quanto a drogas bloqueadoras nicotíni-
Alguns conceitos relativos ao papel dos receptores muscarí- cas ..) Quando se aplica diretamente um agonista nicotínico (por
nicos no sistema nervoso central foram reforçados por experi- iontoforese ou por injeção intra-arterial), verifica-se uma despo-
mentos em camundongos knockout, cujos receptores muscaríni- larização imediata da placa terminal causada por um aumento da
cos sofreram mutações. Previsivelmente, a inibição da freqüên- permeabilidade a íons sódio e potássio . Dependendo da sincro-
cia atrial pela carbamilcolina foi eliminada em animais com nização da despolarização das placas terminais em todo o mús-
mutação dos receptores M2 Os efeitos da oxotremorina sobre o culo, a resposta contrátil varia desde fasciculações desorganiza-
sistema nervoso central (tremor, hipotermia e antinocicepção) das de unidades motoras independentes até uma forte contração
também estavam ausentes em camundongos com mutação ho- de todo o músculo . Os agentes nicotínicos despolarizantes que
mozigota dos receptores M 2 Entretanto, a salivação aumentada, não são rapidamente hidrolisados (como a própria nicotina) pro-
86 I FARMACOLOGIA

vocam o rápido desenvolvimento de bloqueio despolarizante; o flurofato) . A Fig. 7..5 fornece exemplos dos dois primeiros gru-
bloqueio da transmissão persiste, mesmo quando a membranajá pos . O edrofônio, a neostigmina e o ambenônio são agentes sin-
está repolarizada (esse assunto é considerado de modo mais por- téticos com amónio quaternário, que são utilizados na medicina
menorizado nos Capítulos 8 e 27). No caso do músculo esquelé- A fisostigmina (eserina) é uma amina terciária de ocorrência
tico, esse bloqueio manifesta-se na forma de paralisia flácida. natural, de maior lipossolubilidade, que também é utilizada na
terapêutica . O carbaril é típico de um grande grupo de insetici-
das do carbamato desenvolvidos pela sua lipossolubilidade muito
elevada, de modo que a sua absorção pelo inseto e distribuição
11. FARMACOLOGIA BÁSICA DOS até o seu sistema nervoso central são muito rápidas.
COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA A Fig. 7 . 6 mostra alguns dos 50 . 000 compostos organofos-
forados avaliados . Muitos dos organofosforados (o ecotiofato é
As ações da acetilcolina liberada dos nervos autónomos e uma exceção) são líquidos altamente lipossolúveis. O isofluro-
motores somáticos são interrompidas com a destruição enzimá- fato (diisopropilfluorofosfato; DFP) foi um dos primeiros com-
tica da molécula . A hidrólise é efetuada pela ação da acetilcoli- postos organofosforados sintetizados e o mais bem estudado.
nesterase, uma proteína com peso molecular de cerca de 320.000, Encontra-se ainda disponível para uso clínico, porém foi suplan-
que é encontrada, em altas concentrações, nas sinapses colinér- tado, em grande parte, por drogas como o ecotiofato . O ecotio-
gicas. Os colinomiméticos de ação indireta exercem seu efeito fato, um derivado da tiocolina, tem interesse clínico, visto que
primário no sítio ativo dessa enzima, embora alguns também conserva a duração de ação muito longa de outros organofosfo-
possuam ações diretas nos receptores nicotínicos . Sem dúvida rados; todavia, é mais estável em solução aquosa. O soman é um
alguma, o uso mais importante (em termos de produção) dessas "gás de nervos" extremamente potente. O paration e o malation
substâncias químicas é como inseticidas. Alguns têm aplicações são inseticidas tiofosforados, que são inativos como tais; são
terapêuticas. As principais diferenças entre os membros do gru- convertidos em derivados fosfatados nos animais e nas plantas.
po são químicas e farmacocinéticas- suas propriedades farma- São um pouco mais estáveis do que os compostos como o iso-
codinâmicas são quase idênticas. flurofato e o soman, tornando-os mais apropriados para uso como
inseticidas.
Química & Farmacocinética B. Absorção, Distribuição e Metabolismo: A absorção dos
A. Estrutura: Os inibidores da colinesterase comumente uti- carbamatos quaternários pela conjuntiva, pele e pulmões é pre-
lizados são divididos em três grupos químicos: (1) álcoois sim- visivelmente baixa, visto que a sua carga permanente os torna
ples que possuem um grupo amónio quaternário, como, por relativamente insolúveis em lipídios . De forma semelhante, são
exemplo, edrofónio; (2) ésteres do ácido carbâmico de álcoois necessárias doses muito altas para a administração oral do que
que possuem grupo amônio quaternário ou terciário (carbamatos, para a injeção parenteraL A distribuição no sistema nervoso cen-
como, por exemplo, a neostigmimi); e (3) derivados orgânicos tral é desprezíveL Por outro lado, a fisostigmina é bem absorvi-
do ácido fosfórico (organofosforados, como, por exemplo, iso- da por todas as vias e pode ser utilizada topicamente no olho

o
11 / CH3
H3C- C - O - CH2- CH2-+N ~ CH3
"- CH 3

Acetilcolina

Neostigmina Carbaril

Fisosligmina Edrotônio

Fig . 7 . 5 Inibidores da colinesterase. A neostigmina exemplifica o composto típico, que é um éster de ácido carbâmico ([1]) e um fenol com grupo amônio quaternário ([2])
A fisostigrnina, urn carbamato de ocorrência natural, é uma amina terciária. A acetilcolina é mostrada na mesma orientação (ácidoà esquerda, álcool à direita) como
referência O edrofônio não é urn éster, mas liga-se ao sítio ativo da enzima.
DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS & INIBIDORES DA COLINESTERASE I 87

CH 3 CH3 Os inibidores da colinesterase organofosforados (à exceção


I I o do ecotiofato) são bem absorvidos pela pele, pelos pulmões, pelo
H3C-C-CH-o,ll i
I _,...P-,F trato digestivo e pela conjuntiva- tornando-os, assim, perigo-
CH3 H3C : sos para os seres humanos, e altamente eficazes como insetici-
lsotlurofato Soman das. São relativamente menos estáveis do que os carbamatos
quando dissolvidos em água e, portanto, possuem meia-vida li-
mitada no ambiente (em comparação com a outra classe impor-
o tante de inseticidas, os hidrocarbonetos halogenados, como, por
H5C2 -o,ll : + / CH3 exemplo, o DDT) O ecotiofato é altamente polar e mais estável
_,...P +
S -CH 2 -CH 2 - N - CH 3
do que a maioria dos outros organofosforados . Pode ser prepa-
HsCz-0 : "- CH
3
rado em solução aquosa para uso oftálmico e retém a sua ativi-
Ecotiofato
dade por várias semanas.
Os inseticidas tiofosfatados (paration, malation e compostos

-o,ll
-o
i
/P-,0
o

:
-< relacionados) são muito lipossolúveis e sofrem rápida absorção
por todas as vias. Devem ser ativados no organismo através de
sua conversão em análogos oxigenados (Fig . 7 . 6), um processo
que ocorre rapidamente tanto nos insetos quanto nos vertebra-
Paration Paraoxon dos . O malation e outros inseticidas organofosforados também
são metabolizados rapidamente por outras vias em produtos ina-
tivos nas aves e nos mamíferos, mas não nos insetos . Por conse-
s o
H3c-o,ll .11
guinte, essas drogas são consideradas seguras o suficiente para
P-S- CH --'.C ~.0- C2H5 a sua venda à população geraL Infelizmente, os peixes não são
H3C-O/ o I capazes de detoxificar o malation, e um número significativo
li desses animais tem morrido em conseqüência do uso maciço
CH 2 ~C,';-'-()- C2H5 desse agente em vias aquáticas ou nas suas proximidades . O
Malation Malaoxon paration não é detoxificado eficazmente nos vertebrados; por
conseguinte, é consideravelmente mais perigoso do que o mala-
Fig. 7.6 Estruturas de alguns inibidores da colinesterase organofosforados . As li- tion para os seres humanos e para o gado, e não está disponível
nhas tracejadas indicam a ligação que é hidrolisada na fixação à enzima. As liga-
ções éster sombreadas no malation representam os pontos de detoxificação da para uso público geraL
molécula nos mamíferos e nas aves Todos os compostos organofosforados, à exceção do ecotio-
fato, distribuem-se integralmente por todas as partes do corpo,
incluindo o sistema nervoso centraL Por conseguinte, o envene-
(Quadro 7.4). Distribui-se no sistema nervoso central e é mais namento por esses agentes inclui um importante componente de
tóxica do que os carbamatos quaternários mais polares. Entre- toxicidade do sistema nervoso centraL
tanto, até mesmo os carbamatos não-polares utilizados como
inseticidas são pouco absorvidos através da pele- a relação de Farmacodinâmica
doses letais dérmicas/orais para esse grupo é muito mais alta do A. Mecanismo de Ação: A acetilcolinesterase constitui o alvo
que a dos inseticidas organofosforados . Os carbamatos são rela- primário dessas drogas; todavia, a butirilcolinesterase também é
tivamente estáveis em solução aquosa, mas podem ser metabo- inibida. A acetilcolinesterase é uma enzima extremamente ati-
lizados no organismo por esterases inespecíficas, bem como pela va . Na etapa inicial, a acetilcolina liga-se ao sítio ativo da enzi-
colinesterase. Todavia, a duração de seu efeito é determinada ma e é hidrolisada, com produção de colina livre e da enzima
principalmente pela estabilidade do complexo inibidor-enzima acetilada . Na segunda etapa, a ligação covalente da acetilenzima
(ver Mecanismo de Ação, adiante) e não pelo metabolismo ou é clivada, com adição de água (hidratação) . Todo o processo leva
excreção. cerca de 150 microssegundos.
Todos os inibidores da colinesterase exercem seus efeitos ao
inibir a acetilcolinesterase e, portanto, ao aumentar a concentra-
ção de acetilcolina endógena na vizinhança dos receptores coli-
Quadro 7 . 4 Usos terapêuticos e duração de ação dos inibidores da nérgicos. Entretanto, os detalhes moleculares de sua interação
colinesterase
com a enzima variam de acordo com os três subgrupos quími-
Duração de Ação cos anteriormente mencionados .
Usos Aproximada O primeiro grupo, do qual o edrofônio é o principal exemplo,
Álcoois consiste em álcoois quaternários . Esses agentes fixam-se de modo
Edrofônio Miastenia grave, 5-15 minutos reversível, eletrostaticamente e por ligações de hidrogênio, ao
fleo, arritmias
sítio ativo, impedindo, assim, o acesso da acetilcolina . O com-
Carbamatos e agentes correlates plexo enzima-inibidor não envolve uma ligação covalente e pos-
Neostigmina Miastenia grave, 0,5-2 horas sui uma vida relativamente curta (da ordem de 2-10 minutos). O
íleo paralítico
Piridostigmina Miastenia grave
segundo grupo consiste em ésteres de carbamato, como, por
3-6 horas
Fisostigmina
exemplo, a neostigmina e a fisostigmina. Esses agentes sofrem
Glaucoma 0,5-2 horas
Ambenônio Miastenia grave 4-8 horas
hidrólise seqüencial em duas etapas, de forma análoga àquela
Demecário Glaucoma 4-6 horas
descrita para a acetilcolina. Entretanto, a ligação covalente da
enzima carbamilada é consideravelmente mais resistente ao se-
Organofosforados gundo processo (hidratação), e essa etapa é correspondentemente
Ecotiofato Glaucpma 100 horas
prolongada (da ordem de 30 minutos a 6 horas). O terceiro gru-
88 I FARMACOLOGIA

po consiste nos organofosforados. Esses agentes também são capacidade das drogas de ação indireta de modificar apenas o
inicialmente fixados pela enzima e sofl:em hidrólise, resultando tónus dos vasos inervados por nervos colinérgicos e ao fato de
num sítio ativofosforilado . A ligação covalente fósforo-enzima que os efeitos finais sobre o tônus vascular podem refletir a ati-
é extremamente estável e hidrolisada em água numa taxa muito vação de ambos os sistemas nervosos simpático e parassimpáti-
lenta (centenas de horas) Após a etapa inicial de ligação-hidró- co . Como poucos leitos vasculares recebem inervação colinér-
lise, o complexo enzimático fosforilado pode sofrer um proces- gica, o efeito colinomimético é mínimo no tecido efetor muscu-
so denominado envelhecimento. Aparentemente, esse processo lar liso . A ativação dos gânglios simpáticos tenderia a aumentar
envolve a ruptura de uma das ligações oxigênio-fósforo do ini- a resistência vascular.
bidor, resultando em maior fortalecimento da ligação fósforo- Por conseguinte, os efeitos cardiovasculares finais de doses
enzima. A taxa de envelhecimento varia de acordo com o com- moderadas de inibidores da colinesterase consistem em bradi-
posto organofosforado específico . Quando adminstrados antes cardia moderada, queda do débito cardíaco e ausência de altera-
da ocorrência do envelhecimento, os nucleófilas fortes, como a ção ou redução moderada da pressão arteriaL Essas drogas, quan-
pralidoxima, são capazes de clivar a ligação fósforo-enzima, do administradas em doses elevadas (tóxicas), causam bradicar-
podendo ser utilizados como drogas "regeneradoras da colines- dia (algumas vezes taquicardia) e hipotensão mais acentuadas.
terase" para os casos de envenenamento por inseticidas organo- 4. Junção neuromuscular- Os inibidores da colinesterase
fosforados (Capítulo 8) Uma vez ocorrido o envelhecimento, o exercem efeitos terapêuticos e tóxicos importantes ao nível da
complexo enzima-inibidor é ainda mais estável, e a sua cliva- junção neuromuscular dos músculos esqueléticos. As concentra-
gem é mais difícil, mesmo com compostos regeneradores de ções baixas (terapêuticas) prolongam e intensificam de forma
oxima . moderada as ações da acetilcolina fisiologicamente liberada. Isso
Devido às acentuadas diferenças na duração de ação, os ini- resulta em aumento da força de contração, sobretudo nos mús-
bidores organofosforados são algumas vezes designados como culos enfraquecidos por agentes bloqueadores neuromusculares
inibidores "irreversíveis" da colinesterase, enquanto o edrofô- curariformes, ou pela miastenia grave. Em concentrações mais
nio e os carbamatos são considerados inibidores "reversíveis" altas, o acúmulo de acetilcolina pode resultar em fibrilação de
Os mecanismos moleculares de ação dos três grupos não susten- fibras musculares . Pode ocorrer também disparo antidrômico dos
tam essa descrição simplista; mas, mesmo assim, esses termos neurónios motores, provocando fasciculações que envolvem toda
são utilizados com freqüência uma unidade motora Quando ocorre inibição pronunciada da
B. Efeitos sobre Sistemas de Órgãos: Os efeitos farmacoló- acetilcolinesterase, a fase inicial do bloqueio neuromuscular
gicos mais proeminentes dos inibidores da colinesterase são despolarizante pode ser seguida de uma fase de bloqueio não-
observados nos sistemas cardiovascular e gastrintestinal, no olho despolarizante, conforme observado com a succinilcolina (ver
e najunção neuromuscular dos músculos esqueléticos. Como a Quadros 27.2 e 27.6).
ação primária consiste em amplificar a ação da acetilcolina en- Alguns inibidores da colinesterase de carbamato quaternári-
dógena, os efeitos são semelhantes (mas nem sempre idênticos) os, como, por exemplo, neostigmina, possuem um efeito agonista
aos efeitos dos agonistas colinomiméticos de ação direta. nicotínico direto adicional najunção neuromuscular. Isso pode
1. Sistema nervoso central- Em baixas concentrações, os contribuir para a eficácia desses agentes na terapia da miastenia
inibidores da colinesterase lipossolúveis causam ativação difu-
sa do EEG e uma resposta subjetiva do estado de alerta . Em con-
centrações mais altas, provocam convulsões generalizadas, que
podem ser seguidas de coma e parada respiratória. III. FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS
2. Olho, trato respiratório, trato gastrintestinal e trato uri- COLINOMIMÉTICOS
nário - Os efeitos dos inibidores da colinesterase sobre esses
sistemas de órgão, todos os quais bem inervados pelo sistema Os principais usos terapêuticos dos colinomiméticos incluem
nervoso parassimpático, são, em termos qualitativos, muito se- doenças dos olhos (glaucoma, esotropia acomodativa), trato gas-
melhantes aos efeitos dos colinomiméticos de ação direta . trintestinal e trato urinário (atonia pós-operatória, bexiga neuro-
3. Sistema cardiovascular- Os inibidores da colinestera- gênica), junção neuromuscular (miastenia grave, paralisia neu-
se podem aumentar a ativação nos gânglios, tanto simpáticos romuscular induzida por curare) e coração (certas arritmias atri-
quanto parassimpáticos, que suprem o coração, e dos receptores ais) Em algumas ocasiões, são utilizados inibidores da colines-
de acetilcolina em células neuroefetoras (músculo cardíaco e terase para o tratamento da superdosagem de atropina. A tacri·
músculo liso vascular) que recebem inervação colinérgica na é uma droga com ação anticolinesterásica e outras ações coli-
No coração, predominam os efeitos da divisão parassimpáti- nomiméticas, tendo sido aprovada para tratamento da doença de
ca . Assim, a administração de inibidores da colinesterase, como Alzheimer leve a moderada. O donepezil, um inibidor mais novo
edrofônio, fisostigmina ou neostigmina, resulta em efeitos so- e mais seletivo da acetilcolinesterase, parece ter o mesmo bene-
bre o coração, que imitam os efeitos da ativação dos nervos va- fício clínico da tacrina no tratamento da disfunção cognitiva em
gais. São produzidos efeitos cronotrópicos dromotrópicos e ino- pacientes com doença de Alzheimer. O donepezil pode ser ad-
trópicos negativos, e verifica-se uma queda do débito cardíaco. ministrado uma vez ao dia, devido à sua meia-vida prolongada;
Essa queda do débito cardíaco é atribuível à bradicardia, à redu- carece do efeito hepatotóxico da tacrina. Entretanto, não foi re-
ção da contratilidade atrial e a alguma redução da contratilidade latado nenhum estudo clínico comparativo do donepezil e da
ventricular.. Este último efeito ocorre em conseqüência da mo- tacrina. Essas drogas são discutidas no Capítulo 61 .
dulação pré-juncional da atividade simpática (inibição da libe-
ração de noradrenalina), bem como da inibição dos efeitos sim- Usos Clínicos
páticos celulares pós-juncionais. A. Olho: O glaucoma é uma doença caracterizada por aumento
Os inibidores da colinesterase exercem efeitos menos acen- da pressão intra-ocular.. Existem dois tipos de glaucoma adqui-
tuados sobre o músculo liso vascular e sobre a pressão arterial rido: primário, que pode ser subdividido nos tipos de ângulo fe-
do que os agonistas muscarínicos de ação direta . Isso se deve à chado e ângulo aberto: e secundário, causado, por exemplo, por
DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS & INIBIDORES DA COLINESTERASE I 89

o umatismo, inflamação ou procedimentos cirúrgicos . Os esti- crever o colinomimético . Caso contrário, o fármaco pode exa-
e tr:lantes muscarínicos e os inibidores da colinesterase podem cerbar o problema e até mesmo causar perfuração, em conse-
~duzir a pressão intra-ocular ao produzir contração do corpo qüência do aumento de pressão.
r iliar de modo a facilitar o fluxo de humor aquoso, e, talvez, ao A cevimelina é um novo agonista muscarínico de ação direta
·- ~imi~uir também a sua taxa de secreção (ver Fig . 6 9) O glau- utilizado para o tratamento do ressecamento da boca associado
coma pode ser tratado com agonistas diretos (pilocarpina, meta- à síndrome de Sjogren.
colina, carbacol) ou com inibidores da colinesterase (fisostigmi- C. Junção Neuromuscular: A miastenia grave é uma doen-
na demecário, ecotiofato, isoflurofato) A pilocarpina é, sem ça que afeta as junções neuromusculares dos músculos esquelé-
dú~ida alguma, a droga mais comumente utilizada. ticos . Um processo auto-imune induz a produção de anticorpos,
o glaucoma de ângulo fechado agudo é uma emergência diminuindo o número de receptores nicotínicos funcionais nas
médica que, em geral, é tratada inicialmente com drogas; toda- placas terminais pós-juncionais . Os sintomas característicos de
via, com freqüência, exige cirurgia para correção permanente. fraqueza e fadiga, que desaparecem com o repouso e agravam-
A terapia inicial consiste freqüentemente na combinação de ago- se com o exercício, podem afetar qualquer músculo esquelético,
nista muscarínico direto e inibidor da colinesterase (por exem- porém acometem mais freqüentemente os pequenos músculos da
plo, pilocarpina ma~s f_iso~tigmi~a) Uma vez contr_o~ada a pres- cabeça, do pescoço e dos membros . Os achados fl:eqüentes in-
são intra-ocular e d1mmmdo o nsco de perda da v1sao, pode-se cluem ptose, diplopia, dificuldade na fala e na deglutição e fra-
preparar o paciente para cirurgia corretiva (iridectomia) . O glau- queza dos membros . A doença grave pode afetar todos os mús-
coma de ângulo aberto e alguns casos de glaucoma secundário culos, incluindo aqueles necessários para a respiração . A doen-
são doenças crônicas que não são passíveis de correção cirúrgi- ça assemelha-se à paralisia neuromuscular produzida pela
ca (embora técnicas mais modernas com laser possam ser úteis). d-tubocurarina e por bloqueadores neuromusculares não-despo-
Por conseguinte, a terapia baseia-se no tratamento farmacológi- larizantes semelhantes (Capítulo 27) Os pacientes portadores de
co a longo prazo, recorrendo-se, em grande parte, ao uso de pa- miastenia são extremamente sensíveis à ação de drogas curari-
rassimpaticomiméticos, bem como de adrenalina, agentes blo- formes e de outros fármacos que interferem na transmissão neu-
queadores dos receptores f3-adrenérgicos e inibidores da anidra- romuscular, como, por exemplo, antibióticos aminoglicosí-
se carbônica Das drogas parassimpaticomiméticas, as preferi- dicos.
das atualmente incluem a pilocarpina (em gotas ou numa pelí- Os inibidores da colinesterase - mas não os agonistas dos
cula de plástico de ação prolongada como reservatório da dro- receptores de acetilcolina de ação direta - são extremamente
ga, colocada no saco conjuntiva!) e o carbacol (gotas). Os agen- valiosos na terapia da miastenia. (Alguns pacientes também res-
tes de ação mais prolongada (demecário, ecotiofato) são reser- pondem à timectomia ou à terapia imunossupressma, com
vados para os casos em que não se consegue obter controle da adrenocorticosteróides e ciclosporina.)
pressão intra-ocular com outras fármacos . Outros tratamentos O edrofônio é por vezes utilizado como teste diagnóstico para
para o glaucoma são descritos no boxe: Tratamento do Glauco- miastenia . Uma dose de 2mg é injetada por via endovenosa, após
ma, Capítulo 10. terem sido obtidas medidas basais da força muscular. Se não
A esotropia acomodativa (estrabismo causado por erro de houver nenhuma reação após 4.5 segundos, podem-se injetar mais
acomodação hipermétrope) em crianças de pouca idade é algu- 8mg . Alguns clínicos dividem a dose de 8mg, em duas doses de
mas vezes diagnosticada e tratada com agonistas colinomiméti- 3 e .Smg, dadas a intervalos de 45 segundos . Se o paciente tiver
cos. A dose é semelhante àquela utilizada para o glaucoma, ou miastenia grave, observa-se geralmente uma melhora na força
maior. muscular, dentro de cerca de cinco minutos .
8. Trato Gastrintestinal e Trato Urinário: Nos distúrbios O edrofônio também é utilizado para avaliar a adequação do
clínicos que envolvem a depressão da atividade do músculo liso tratamento com os inibidores da colinesterase de ação mais pro-
sem obstrução, os agentes colinomiméticos com efeitos musca- longada em pacientes com miastenia grave. Caso tenha sido
rínicos diretos ou indiretos podem ser úteis . Esses distúrbios in- administrada uma quantidade excessiva de inibidor da colines-
cluem íleo paralítico pós-operatório (atonia ou paralisia do estô- terase, o paciente pode tornar-se paradoxalmente fraco, devido
mago ou do intestino após manipulação cirúrgica) e megacólon ao bloqueio despolarizante nicotínico da placa motora terminal.
congênito A retenção urinária pode ocorrer no pós-operatório Esses pacientes também podem apresentar sintomas de estimu-
ou pós-parto, ou pode ser secundária a uma lesão ou doença da lação excessiva dos receptores muscarínicos (cólicas abdominais,
medula espinhal (bexiga neurogênica) Os agentes colinomimé- diarréia, aumento da salivação, secreções brônquicas excessivas,
ticos também são, algumas vezes, utilizados para aumentar o miose, bradicardia). Pequenas doses de edrofônio (l-2mg por via
tônus do esfíncter esofásico inferior em pacientes com esofagite intravenosa) não produzem alívio, ou até mesmo agravam a fra-
de refluxo . Dentre os ésteres de colina, o betanecol é o mais queza, se o paciente estiver recebendo terapia ou inibidores da
amplamente utilizado para tratamento desses distúrbios. Para colinesterase em doses excessivas . Por outro lado, se for consta-
problemas gastrintestinais, é habitualmente administrado por via tada uma melhora do paciente com o uso do edrofônio, pode-se
oral, numa dose de 10-2.5mg, três ou quatro vezes ao dia. Em indicar um aumento na dose do inibidor da colinesterase . Em
pacientes com retenção urinária, o betanecol pode ser aplicado pacientes miastênicos muito doentes, ocorrem habitualmente
por via subcutânea, numa dose de .Smg, e repetido em 30 minu- situações clínicas em que a miastenia grave (crise miastênica)
tos, se necessário . Dentre os inibidores da colinesterase, a neos- precisa ser diferenciada da terapia farmacológica excessiva (crise
tigmina é a mais amplamente utilizada para essas aplicações. Na colinérgica), que devem ser tratadas em hospitais com disponi-
presença de íleo paralítico ou de atonia da bexiga, a neostigmi- bilidade de sistemas adequados de emergência e suporte (por
na pode ser administrada por via subcutânea, numa dose de 0,5- exemplo, aparelhos de ventilação mecânica).
1mg. Se os pacientes forem capazes de tomar a droga por via oral, A terapia crônica a longo prazo da miastenia grave é habitu-
a neostigmina pode ser administrada numa dose de 15mg por via almente efetuada com neostigmina, piridostigmina ou ambenô-
oraL Em todas essas situações, o médico deve ter certeza de que nio. As doses são tituladas para níveis ótimos, baseando-se em
não existe nenhuma obstrução mecânica ao fluxo, antes de pres- alterações da força muscular . Esses agentes possuem ação rela-
90 I FARMACOLOGIA

tivamente curta e, portanto, necessitam de doses freqüentes (a los provoca sinais típicos de excesso muscarínico, dentro de 15-
cada 2-4 horas para a neostigmina e a cada 3-6 horas para a piri- 30 minutos . O tratamento consiste no uso de atropina, 1-2mg
dostigmina e o ambenônio; Quadro 74). Dispõe-se de prepara- por via parenteraL (O cogumelo Amanita muscaria, a primeira
ções de liberação prolongada; todavia, essas preparações só de- fonte de muscarina, contém concentrações muito baixas do al-
vem ser utilizadas à noite e quando necessário . Os inibidores da calóide.)
colinesterase de ação mais prolongada, como os agentes orga- B. Estimulantes Nicotínicos de Ação Direta: A nicotina
nofosforados, não são utilizados, visto que as necessidades de propriamente dita constitui a única causa comum desse tipo de
doses nessa doença modificam-se muito rapidamente para per- envenenamento . A toxicidade aguda do alca1óide já está bem
mitir um controle preciso com drogas de ação longa. definida, porém é muito menos importante do que os efeitos crô-
Os efeitos muscarínicos dessa terapia, quando proeminentes, nicos associados ao fumo. Além dos produtos do tabaco, a nico-
podem ser controlados pela administração de agentes antimus- tina também é utilizada em diversos inseticidas.
carínicos, como a atropina . Com freqüência, verifica-se o desen- 1. Toxicidade aguda- A dose fatal de nicotina é de cerca
volvimento de tolerância aos efeitos muscarínicos dos inibido- de 40mg ou uma gota do líquido puro . Essa é a quantidade de
res da colinesterase, de modo que não há necessidade de trata- nicotina em dois cigarros comuns . Felizmente, a maior parte da
mento com atropina . nicotina nos cigarros é destruída, ao ser queimada, ou escapa pela
O bloqueio neuromuscular é freqüentemente produzido como fumaça "lateral". A ingestão de inseticidas à base de nicotina ou
adjuvante da anestesia cirúrgica, utilizando-se relaxantes neuro- tabaco por lactentes e crianças é habitualmente seguida de vô-
musculares não-despolarizantes, como curare, pancurônio e agen- mitos, limitando a quantidade do alcalóide absorvido
tes mais novos (Capítulo 27) . Após o procedimento cirúrgico, é Os efeitos tóxicos de uma grande dose de nicotina consistem
habitualmente desejável reverter imediatamente essa paralisia simplesmente na extensão dos efeitos anteriormente descritos
farmacológica . Isso pode ser facilmente obtido com inibidores Os mais perigosos incluem: (1) ações estimulantes centrais, que
da colinesterase; as drogas de escolha são a neostigmina e o edro- provocam convulsões e podem progredir para o coma e a parada
fônio . São adminstradas por via intravenosa ou por via intrarnus- respiratória: (2) despolarização da placa terminal dos músculos
cular para efeito imediato . esqueléticos, podendo resultar em bloqueio despolarizante e
D. Coração: O inibidor da colinesterase de ação curta, edro- paralisia respiratória; e (3) hipertensão e arritmias cardíacas
fônio, era fi:eqüentemente utilizado no passado para o tratamen- O tratamento do envenenamento agudo por nicotina é, em
to das taquiarritmias supraventriculares, sobretudo a taquicardia grande parte, sintomático . O excesso muscarínico resultante da
supraventricular paroxística. Para essa indicação, o edrofônio foi estimulação dos gânglios parassimpáticos pode ser controlado
substituído por drogas mais novas (adenosina e os bloqueadores com atropina. Em geral, a estimulação central é tratada com an-
dos canais de cálcio, verapamil e diltiazem). ticonvulsivantes por via parenteral, como o diazeparn. O bloqueio
E. Intoxicação por Drogas Antimuscarínicas: A intoxica- neuromuscular não responde ao tratamento farmacológico e pode
ção pela atropina é potencialmente letal em crianças (Capítulo exigir respiração mecânica.
8) e pode causar distúrbios graves e prolongados do comporta- Felizmente, a nicotina é metabolizada e excretada de modo
mento e arritmias em adultos . Os antidepressivos tricíclicos, relativamente rápido.. Os pacientes que sobrevivem às primeiras
quando tomados em superdosagem (fl:eqüentemente com inten- quatro horas geralmente se recuperam por completo, se não hou-
ção suicida), também causam grave bloqueio muscarínico (Ca- ver hipóxia e lesão cerebral.
pítulo 30). Como o bloqueio dos receptores muscarínicos pro- 2. Toxicidade crônica da nicotina- Os custos do tabagis-
duzido por todos esses agentes é de natureza competitiva, pode mo em termos de saúde para o fumante e seu custo sócio-econó-
ser superado, aumentando-se a quantidade de acetilcolina endó- mico para a população em geral ainda não estão totalmente esta-
gena presente nas junções neuroefetoras . Teoricamente, pode- belecidos. Entretanto, o Surgeon General's Report on Health
se utilizar um inibidor da colinesterase para reverter esses efei- Promotion and Disease Prevention, de 1979, declarou que "o
tos. A fisostigmina tem sido usada para esse propósito, visto que fumo constitui claramente a maior causa isolada de doença e
penetra no sistema nervoso central e reverte os sinais periféri- morte prematura passível de prevenção nos Estados Unidos"
cos e centrais do bloqueio muscarínico. Entretanto, conforme Essa declaração foi apoiada pelos relatórios do US Department
explicado no próximo capítulo, a própria fisostigmina pode pro- ofHealth and Human Services, de 1983 e 1985, que estimaram
duzir efeitos perigosos no sistema nervoso central, de modo que que até 30% das mais de 500 . 000 mortes por cardiopatia coro-
essa terapia só é utilizada para pacientes com elevação perigosa nária e 30% das mais de 400.000 mortes por câncer nos Estados
da temperatura corporal, ou taquicardia supraventricular muito Unidos, a cada ano, podiam ser atribuídos ao fumo . Infelizmen-
rápida. te, o fato de que as mais importantes das doenças associadas ao
tabaco têm início tardio reduz o incentivo de parar de fumar
Toxicidade Não se sabe até que ponto a nicotina em si contribui para os
O potencial tóxico dos estimulantes dos receptores colinér- efeitos adversos bem documentados do uso crónico do tabaco.
gicos varia acentuadamente, dependendo de sua absorção, aces- Parece altamente provável que a nicotina possa contribuir para
so ao sistema nervoso central e metabolismo. o risco aumentado de doenças vasculares e mortes súbitas coro-
A. Estimulantes Muscarínicos de Ação Direta: Drogas nárias associadas ao fumo. Também é provável que a nicotina
como a pilocarpina e os ésteres de colina causam sinais previsí- contribua para a elevada incidência e recidivas de úlceras em
veis de excesso muscarínico quando administradas em superdo- fumantes portadores de úlcera péptica.
sagem. Esses efeitos incluem náusea, vómitos, diarréia, saliva- C. Inibidores da Colinesterase: Os efeitos tóxicos agudos
ção, sudorese, vasodilatação cutânea e constrição brônquica. dos inibidores da colinesterase, a exemplo dos efeitos dos agen-
Todos os efeitos são bloqueados competitivamente pela atropi- tes de ação direta, representam extensões diretas de suas ações
na e seus congéneres. farmacológicas . A principal fonte dessas intoxicações consis-
Certos cogumelos, especialmente aqueles do gênero lnocy- te no uso de pesticidas na agricultura e no lar. Nos Estados Uni-
be, contêm alcalóides muscarínicos. A ingestão desses cogume- dos, existem cerca de 100 inibidores da colinesterase organo-
DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS & INIBIDORES DA COLINESTERASE I 91

fosforados e 20 carbamatos nos pesticidas e vermífugos veteri- de todas as roupas do indivíduo e a lavagem da pele, nos casos
nários de exposição a pós e a aerossóis; e (3) atropina parenteral em altas
A intoxicação aguda deve ser reconhecida e tratada pronta- doses, administrada tão freqüentemente quanto necessário, para
mente em pacientes com exposição maciça . Os sinais iniciais controlar os sinais de excesso muscarínico. Com fi:eqüência, a
predominantes são os de excesso muscarínico: miose, salivação, terapia também inclui tratamento com pralidoxima, conforme
sudorese, constrição brônquica, vômitos e diarréia. Em geral, descrito no Capítulo 8.
segue-se rapidamente o comprometimento do sistema nervoso A exposição crônica a certos organofosforados, incluindo
central, acompanhado de efeitos nicotínicos periféricos, sobre- alguns inibidores da colinesterase organofosforados, provoca
tudo bloqueio neuromuscular despolarizante . A terapia sempre neuropatia associada à desmielinização dos axônios. O
inclui (l) a manutenção dos sinais vitais- respiração, em par- triortocresilfosfato, um aditivo de óleos lubrificantes, é o pro-
ticular, que pode estar afetada; (2) descontaminação para impe- tótipo dessa classe . Os efeitos não são causados pela inibição da
dir qualquer absorção posterior - isso pode exigir a remoção colinesterase.

PREPARAÇÕES DISPONÍVEIS
Colinomiméticos de Ação Direta Demecário (Humorsol)
Acetilcolina (Miochol) Oftálmico: gotas a 0,125, 0,25%
Oftálmica: solução intra-ocular a 1:100 (10mg/mL) Donepezil (Aricept)
Betanecol (genérico, Urecholine) Oral: comprimidos de 5, 10mg
Oral: comprimidos de 5, 10, 25, 50mg Ecotiofato (Phospholine)
Parenteral: 5mg/mL para injeção SC Oftálmico: Pó para reconstituição para gotas a 0,03, 0,06
Carbacol 0,125, 0,25%
Oftálmico (tópico, Isopto Carbachol): gotas a 0,75, 1,5, Edrofônio (genérico, Tensilon)
2,25, 3% Parenteral: 1Omg/mL para injeção IM ou IV
Oftálmico (intra-ocular, Miostat): solução a 0,01% Fisostigmina, eserina (genérico)
Cevimelina (Evoxac) Oftálmico: pomada a 0,25%
Oral: cápsulas de 30mg Parenteral: lmg/mL para injeção IM ou IV lenta
Pilocarpina (genérico, Isopto Carpine) Isoflurofato (Floropryl)
Oftálmica (tópica): soluções a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, Oftálmico: pomada a 0,025%
10%, gel a4% Neostigmina (genérico, Prostigmin)
Inserções oftálmicas de liberação prolongada (Ocusert Oral: comprimidos de 15mg
Pilo-20, Ocusert Pilo-40); liberação de 20 a 40~-tg de Parenteral: 1:1.000 em lOmL; 1:2..000, 1:4..000 em lmL
pilocarpina por hora, durante uma semana, respectiva- Piridostigmiua (Mestinon)
mente Oral: comprimidos de 60mg; comprimidos de liberação
prolongada de 180mg; xarope a 15mg/mL
Inibidores da Colinesterase
Parenteral: 5mg/mL para injeção IM ou injeção IV lenta
Ambenônio (Mytelase)
Tacrina (Cognex)
Oral: comprimidos de 10mg
Oral: comprimidos de 1O, 20, 30, 40mg

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Drogas Bloqueadoras dos
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Receptores Colinérgicos 8
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ps Achifles J.. Pappano, PhD, & Bertram G.. Katzung, MO, PhD
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r-

Assim como os agonistas dos receptores colinérgicos são divi- pina. São conhecidos muitos alcalóides vegetais semelhantes, e
didos em subgrupos muscarínico e nicotínico, com base em sua já foram preparadas centenas de compostos antimuscarínicos
afinidade por receptores específicos, os antagonistas que atuam sintéticos .
sobre esses receptores também são classificados em duas gran-
des fallll1ias: os agentes antimuscarínicos e antinicotínicos. As Química & Farmacocinética
drogas bloqueadoras dos receptores nicotínicos consistem em A. Origem e Química: A atropina e seus congéneres de ocor-
bloqueadores ganglionares e bloqueadores da junção neuromus- rência natural são ésteres alcalóides de amina terciária do ácido
cular. As drogas bloqueadoras ganglionares têm pouca aplica- trópico (Fig. 8.1)
ção e são discutidas ao final deste capítulo . Os bloqueadores A atropina (hiosciamina) é encontrada na planta Atropa
neuromusculares são discutidos no Capítulo 27.. A principal ên- belladonna, também conhecida como beladona, e na Datura
fase deste capítulo concentra-se nas drogas que bloqueiam os stramonium, também conhecida como figueira-do-inferno. A
receptores colinérgicos muscarínicos escopolamina (hioscina) ocorre em Hyoscyamus niger, ou
Conforme assinalado nos Capítulos 6 e 7, foram descritos meimendro negro . A escopo lamina ocorre na forma do estereoi-
cinco subtipos de receptores muscarínicos, baseando-se prima- sómero l(-) na planta . A atropina de ocorrência natural é a l(-)
riamente em dados de experimentos de fixação de ligantes e clo- hiosciamina, porém o composto sofre rápida racemização, de
nagem do cDNA. Atualmente, existe uma terminologia padrão modo que o material comercial consiste em d,l-hiosciamina ra-
para esses subtipos (M 1 a M 5 ) de uso comum, e evidências im- cêmica . Os isómeros l(-) de ambos os alcalóides são pelo me-
portantes, baseadas, em grande parte, em agonistas e antagonis- nos 100 vezes mais potentes do que os isómeros d( +)
tas seletivos, sugerem a existência de diferenças funcionais en- Podem ser produzidos análogos semi-sintéticos de amina ter-
tre vários desses subtipos. ciária por esterificação de uma base natural, como, por exem-
Conforme sugerido no Capítulo 6, o receptor de subtipo M 1 plo, tropina, a base da atropina, com diferentes ácidos . Assim,
parece estar localizado em neurónios do sistema nervoso central, a homatropina é o éster de ácido mandélico da tropina . Diver-
nos corpos celulares pós-ganglionares simpáticos e em muitos sas moléculas totalmente sintéticas possuem efeitos antimusca-
locais pré-sinápticos . Os receptores M 3 são mais comuns nas rínicos.
membranas das células efetoras, particularmente das células glan- Os membros terciários dessas classes (Fig . 8.2) são freqüen-
dulares e células musculares lisas. Os receptores M 2 situam-se temente utilizados, em virtude de seus efeitos sobre o olho ou o
no miocárdio, em órgãos musculares lisos e em alguns locais sistema nervoso central. Muitas drogas anti-histamínicas (Capí-
neuronais . tulo 16), antipsicóticas (Capítulo 29) e antidepressivas (Capítu-
lo 30) possuem estruturas semelhantes e, previsivelmente, efei-
tos antimuscarínicos significativos.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA DAS DROGAS Foram desenvolvidos agentes antimuscarínicos de amina
quaternária com o objetivo de obter efeitos mais periféricos, com
BLOQUEADORAS DOS RECEPTORES redução dos efeitos sobre o sistema nervoso central . Essas dro-
MUSCARÍNICOS gas incluem moléculas tanto semi-sintéticas quanto sintéticas
(Fig. 8.2)
Os antagonistas muscarínicos são freqüentemente denomina- 8. Absorção: Os alcalóides naturais e a maioria das drogas
dos drogas parassimpaticolíticas, uma vez que bloqueiam os efei- antimuscarínicas terciárias são bem absorvidos pelo trato diges-
tos da descarga autónoma parassimpática. Entretanto, eles não tivo e pela membrana conjuntiva!.. Quando aplicados num veí-
"lisam" os nervos paras simpáticos e exercem alguns efeitos que culo apropriado, alguns deles, como, por exemplo, a escopola-
não podem ser previstos com base no bloqueio do sistema ner- mina, são até mesmo absorvidos pela pele (via transdérmica) . Em
voso parassimpático . Por essas razões, é preferível utilizar o ter- contraste, apenas 10-30% da dose de uma droga antimuscaríni-
mo "antimuscarínico" . ca quaternária é absorvida após administração oral, refletindo a
Os compostos de ocorrência natural com efeitos antimusca- diminuição da lipossolubilidade da molécula carregada .
rínicos já são conhecidos e utilizados, há milénios, como remé- C. Distribuição: A atropina e as outras drogas terciárias apre-
dios, venenos e cosméticos. O protótipo dessas drogas é a atro- sentam ampla distribuição após a sua absorção . São obtidos ní-
---
94 I FARMACOLOGIA

veis significativos no sistema nervoso central dentro de 30 mi-


nutos a 1 hora, o que pode limitar a dose tolerada quando adro-
ga é tomada devido a seus efeitos periféricos. A escopolamina
distribui-se com rapidez e integralmente no sistema nervoso cen-
tral e exerce efeitos mais acentuados do que os da maioria das
outras drogas antimuscarínicas. Em contraste, os derivados qua-
ternários são precariamente captados pelo cérebro e, portanto,
Ácido trópico Base
são relativamente desprovidos de efeitos sobre o sistema nervo-
so central quando administrados em doses baixas.
Fig . 8. 1 A estrutura da atropina (sem o oxigénio em [1]) ou da escopolamina (oxi·
gênio presente). Na homatropina, o grupo hidroximetil em [2] é substituído por um
O. Metabolismo e Excreção: A atropina desaparece rapida-
grupo hidroxila, e o oxigénio em [ 1] está ausente mente do sangue após a sua administração, com meia-vida de 2

Aminas quaternárias para aplicações gastrintestinais (doença péptica, hipermotilidade):

Propantelina Glicopirrolato

Aminas terciárias para aplicações periféricas:

o K
~>-=<N- !-cH,-<=~>-cH,
1c

VN Pirenzepina Diciclomina
(doença péptica) (doença péptica, hipermotilidade)

Tropicamida
(midriática, cicloplégica)

Amina quaternária para uso na asma: Amina terciária para doença de Parkinson:

[H3CJ2HC CH3
\ I

O r- ~ c- o
_L-----~N+
·--------..
CH 20H

lpratrópio Benztropina

Fig . 8.2 Estruturas de algumas drogas antimuscarínicas semi-sintéticas e sintéticas


DROGAS BLOQUEADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS I 95

hOras. Cerca de 60% da dose são excretados de modo inalterado A atropina exibe uma alta seletividade para os receptores
na urina. A maior parte do restante aparece na urina como pro- muscarínicos . Sua potência nos receptores nicotínicos é muito
dutos de hidrólise e conjugação. O efeito da droga sobre a fun- menor do que nos receptores muscarínicos. Quando utilizada
ão parassimpática declina rapidamente em todos os órgãos, clinicamente, as ações da atropina em receptores não-muscarí-
~xceto no olho. Os efeitos sobre a íris e o músculo ciliar persis- nicos são geralmente indetectáveis.
tem por 72 horas ou mais A atropina não distingue os subgrupos M 1, M 2 e M 3 de recep-
Algumas espécies, notadamente os coelhos, possuem uma tores muscarínicos. Em contraste, foram encontradas outras dro-
enzima específica - a atropina esterase - que confere uma gas antimuscarínicas que exibem efetivamente uma seletivida-
proteção quase completa contra os efeitos tóxicos da atropina ao de moderada por um outro desses subgrupos (Quadro 8.1). As
metabolizar rapidamente a droga. drogas antimuscarínicas sintéticas são, em sua maioria, consi-
deravelmente mais seletivas do que a atropina em suas intera-
Farmacodinâmica ções com receptores não-muscarínicos . Por exemplo, alguns
A. Mecanismo de Ação: A atropina provoca bloqueio rever- agentes antimuscarínicos de amina quaternária apresentam ações
sível (superável) das ações dos colinomiméticos nos receptores bloqueadoras ganglioqares significativas, enquanto outros são
muscarínicos- isto é, o bloqueio por uma pequena dose de atro- potentes bloqueadores dos receptores histamínicos. Já foram
pina pode ser superado por uma concentração maior de acetil- mencionados os efeitos antimuscarínicos de outros grupos, como,
colina ou de agonista muscarínico equivalente . Isso sugere uma por exemplo, drogas anti-histamínicas e antidepressivas. Sua
competição por um local de ligação comum na proteína recep- seletividade relativa pelos subtipos de receptores muscarínicos
tora. Experimentos com mutações sugerem a necessidade de um ainda não foi definida .
aminoácido específico no receptor para formar a ligação carac- 8. Efeitos sobre Sistemas de Órgãos:
terística com o átomo de nitro gênio da acetilcolina; esse amino- 1. Sistema nervoso central- Nas doses habitualmente uti-
ácido também é necessário para a ligação das drogas antimusca- lizadas em clínica, a atropina exerce efeitos estimulantes míni-
rínicas Quando a atropina se liga ao receptor muscarínico, ela mos sobre o sistema nervoso central, particularmente nos cen-
impede as ações descritas no Capítulo 7, como liberação de ino- tros bulhares parassimpáticos, e um efeito sedativo mais lento e
sitol trifosfato (IP3) e inibição da adenilil ciclase, que são produ- mais duradouro sobre o cérebro . A escopolamina exerce efeitos
zidas por agonistas muscarínicos. centrais mais pronunciados, produzindo sonolência, quando ad-
A eficácia das drogas antimuscarínicas varia de acordo com ministrada nas doses recomendadas, e amnésia em indivíduos
o tecido que está sendo estudado e com a origem do agonista. sensíveis . Em doses tóxicas, a escopolamina e, em menor grau,
Os tecidos mais sensíveis à atropina incluem as glândulas sali- a atropina podem causar excitação, agitação, alucinações e coma.
vares, brônquicas e sudoríparas. A secreção de ácido pelas célu- O tremor da doença de Parkinson é reduzido pelas drogas
las parietais gástricas é muito menos sensível. Os efetores autô- antimuscarínicas de ação central, e a atropina- na forma de
nomos no músculo liso e o coração exibem uma sensibilidade extrato de beladona - foi uma das primeiras drogas utilizadas
intermediária. Na maioria dos tecidos, os agentes antimuscarí- na terapia dessa doença . Conforme discutido no Capítulo 28, o
nicos são mais eficazes no bloqueio de agonistas dos receptores tremor e a rigidez do parquinsonismo parecem decorrer de um
colinérgicos administrados exogenamente do que a acetilcolina excesso relativo de atividade colinérgica, devido a uma defici-
endogenamente liberada. ência de atividade dopaminérgica no sistema de gânglios da base-

Quadro 8 . 1 Subgrupos de receptores muscarinicos e seus antagonistas. (Os acrônimos identificam antagonistas seletivos
utilizados apenas em estudos de pesquisa . )

Subgrupo

Propriedade M, M,

Localizações primárias Nervos Coração, nervos, musculo liso Glãndulas, músculo


liso, endotélio
Sistema efetor dominante 1' IP 3 , IDAG t AMPc, 1' corrente do canal de K+ 1'1P , IDAG
3
Antagonistas Pirenzepina, Galamina,' 4-DAMP, HHSD
telenzepina, metoctramina,
diciclomina, 2 AF-DX 116
triexifenidil'
Constante de dissociação aproximada'
Atropina
Pirenzepina 10 50 200
AF-DX 116 800 100 3.000
HHSD 40 200 2
1
Em uso clínico como agente bloqueador neuromuscular
2
Em uso clínico como agente antiespasmódico intestinal
3
Em uso clínico no tratamento da doença de Parkinson
4
Em relação à atropina Os números menores indicam maior afinidade
Chave:
AF·DX 116 ~ 11·({2·[(Dietilamino)metil]-1-
-piperidinil}acetil)·5, 11-diidro-6H·pirido-[2,3·
-b](1 ,4)benzodiazepin-6-ona
DAG ~ Diacilglicerol
lP, ~ lnositol trifosfato
4-DAMP ~ 4-Difenilacetoxi-N-metilpiperidina
HHSD ~ Hexa-hidrosiladifenidol
96 I FARMACOLOGIA

estriado. Por conseguinte, a associação de uma droga antimus- sugerem que essa redução pode ser devida ao bloqueio dos re-
carínica com uma droga precursora da doparnina (levodopa) pode ceptores muscarínicos pré-sinápticos nas fibras pós-gangliona-
constituir uma abordagem terapêutica mais eficaz do que qual- res vagais que normalmente limitam a liberação de acetilcolina
quer uma dessas drogas isoladamente . no nodo sinusal e em outros tecidos . Os mesmos mecanismos
Os distúrbios vestibulares, especialmente a cinetose, parecem atuam no controle da função do nodo atrioventricular; na pre-
envolver a transmissão colinérgica muscarínica. Com freqüên- sença de tônus vagai elevado, a administração de atropina pode
cia, a escopolamina mostra-se eficaz na prevenção ou na rever- reduzir significativamente o intervalo PR do ECG ao bloquear
são desses distúrbios. os receptores muscarínicos no nodo A V Os efeitos muscaríni-
2. Olho- O músculo constritor da pupila (Fig . 6. 9) depende cos sobre o músculo atrial também são bloqueados; todavia,
da ativação dos receptores colinérgicos muscarfnicos . Essa ati- exceto no flutter e na fibrilação atriais, esses efeitos não têm
vação é efetivamente bloqueada pela atropina tópica ou por dro- nenhum significado clínico. Os ventrículos, devido a um menor
gas antimuscarínicas terciárias, resultando em atividade dilata- grau de controle muscarínico, são menos afetados pelas drogas
dora simpática sem restrição e midríase (Fig . 8.3). As pupilas antimuscarínicas em níveis terapêuticos . Em concentrações tó-
dilatadas eram aparentemente consideradas esteticamente dese- xicas, essas drogas podem causar bloqueio da condução intra-
jáveis durante a Renascença, explicando o nome beladona (em ventricular através de um mecanismo desconhecido.
italiano, "mulher bonita") dado à planta e a seu extrato ativo, Os vasos sangüíneos não têm nenhuma inervação direta do
devido ao uso do extrato sob a forma de gotas oftálmicas nessa sistema nervoso parassimpático. Entretanto, a estimulação ner-
época. vosa parassimpática dilata as artérias coronárias, e os nervos
O segundo efeito ocular importante das drogas antimuscarí- colinérgicos simpáticos causam vasodilatação no leito vascular
nicas consiste em enfraquecimento da contração do músculo ci- dos músculos esqueléticos (Capítulo 6). Essa vasodilatação pode
liar ou cicloplegia.. A conseqüência da cicloplegia é a perda da ser bloqueada pela atropina Além disso, quase todos os vasos
capacidade de acomodação; o olho totalmente atropinizado é contêm receptores muscarínicos que medeiam a vasodilatação
incapaz de focalizar para a visão de perto (Fig. 8.3). (Capítulo 7). Esses receptores, que estão localizados nas células
Tanto a midríase quanto a cicloplegia são úteis para a oftal- endoteliais, causam a liberação do fator de relaxamento deriva-
mologia. São também potencialmente perigosas, visto que é do do endotélio (FRDE) em resposta a agonistas muscaríllicos
possível precipitar glaucoma agudo em pacientes com ângulo circulantes de ação direta e são prontamente bloqueados por dro-
estreito da câmara anterior. gas antimuscarínicas . Em doses tóxicas e, em alguns indivídu-
Um terceiro efeito ocular das drogas antimuscarínicas é are- os, em doses normais, os agentes antimuscarínicos causam va-
dução da secreção lacrimaL Em certas ocasiões, os pacientes sodilatação cutânea, sobretudo na porção superior do corpo. O
queixam-se de olhos "secos" ou "cheios de areia", ao fazer uso mecanismo envolvido ainda não foi estabelecido.
de grandes doses de drogas antimuscarínicas . Os efeitos cardiovasculares finais da atropina em pacientes
3. Sistema cardiovascular- Os átrios do coração são rica- com hemodinâmica normal não são drásticos: pode ocorrer ta-
mente inervados por fibras nervosas parassimpáticas (vagais), e quicardia, porém observa-se pouco efeito sobre a pressão arteri-
o nodo sinoatrial é muito sensível ao bloqueio dos receptores aL Entretanto, os efeitos da administração de estimulantes mus-
muscarínicos . O efeito de doses terapêuticas moderadas a ele- carínicos de ação direta são facilmente evitados.
vadas de atropina sobre o coração inervado e com batimento 4. Sistema respiratório - Tanto o músculo liso quanto as
espontâneo consiste em bloqueio da redução vagai e taquicardia glândulas secretor as das vias aéreas recebem inervação vagai e
relativa . Entretanto, a administração de doses menores freqüen- contêm receptores muscarínicos . Mesmo em indivíduos normais,
temente resulta em bradicardia inicial antes do aparecimento dos é possível detectar alguma broncodilatação e diminuição das
efeitos de bloqueio vagai periférico (Fig. 84) . As evidências secreções após a administração de atropina. O efeito é muito mais

10

P~~ila

2 Acomodação

t t
o 15 30 45 60 90 2 4 6 8 10
Tempo (minutos) (dias)

Fig. 8.3 Efeitos de gotas tópicas de escopolamina sobre o diâmetro pupilar (mm) e a acomodação (dioptrias) no olho humano normal. Uma gota de solução da droga a
0,5% foi aplicada no tempo zero, e foi administrada uma segunda gota 30 minutos depois (setas) Foi obtida a média das respostas de 42 olhos. Observe-se a recupe·
ração extremamente lenta (Redesenhado de Marron J: Cycloplegia and mydriasis by use of atropine, scopolamine, and homatropine-paredrine Arch Ophthalmol
1940;23:340 )
DROGAS BLOQUEADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS I 97

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o 0,1 10 100 o 0,1 10 100

Dose de atropina (fLQ/kg) Dose de atropina (fLg/kg)

A B

Fig 8.4 Efeitos de doses crescentes de atropina sobre a freqüência cardíaca (A) e o fluxo salivar (8) em comparação com a ocup~ção dos ~eceptores muscaríni?os nos
ser~s humanos O efeito parassimpaticomimético da atropina em baixas doses é atribuído ao bloqueio dos receptores muscanmcos pre-junc1ona1s que supnmem a
liberação de acetilcolina (Modificado e reproduzido, com permissão, de Wellstein A, Pitschner HF: Complex dose-response curves of atrop1ne 1n man expla~ned by
differentfunctions of M1 and M2 cholinoceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol1988;338:19.)

drástico em pacientes portadores de doença das vias aéreas, aquela estimulada por alimento, nicotina ou álcooL A pirenze-
embora as drogas antimuscarínicas não sejam tão úteis quanto pina e um análogo mais potente, a telenzepina, parecem reduzir
os estimulantes dos receptores [3-adrenérgicos no tratamento da a secreção gástrica de ácido com menos efeitos adversos do que
asma (Capítulo 20). Entretanto, os agentes antimuscarínicos a atropina e outros agentes menos seletivos. Isso resulta de um
mostram-se valiosos em alguns pacientes com asma ou com bloqueio seletivo dos receptores muscarínicos excitatórios pré-
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) . A localização dos sinápticos nas terminações nervosas vagais, conforme sugerido
subtipos de receptores muscarínicos e sua função possuem im- pela elevada relação de afinidade entre M 1 e M 3 (Quadro 8. 1). A
portantes efeitos sobre a utilidade dos antagonistas muscaríni- pirenzepina e a telenzepina estão em fase de investigação nos
~i-. cos. A eficácia de drogas antimuscarínicas não-seletivas no tra- Estados Unidos. As secreções pancreática e intestinal são pouco
s- tamento da DPOC é limitada, visto que o bloqueio dos recepto- afetadas pela atropina; esses processos estão primariamente sob
res M2 auto-inibitórios nos nervos parassimpáticos pós-ganglio- controle hormonal, mais do que sob controle vagai.
as nares pode opor-se à broncodilatação produzida por bloqueio dos A motilidade do músculo liso gastrintestinal é afetada desde
e receptores M3 no músculo liso das vias aéreas . Além disso, as o estômago até o cólon . Em geral, as paredes das vísceras estão
is, drogas antimuscarínicas são freqUentemente utilizadas antes da relaxadas, e tanto o tônus quanto os movimentos propulsivas
as administração de anestésicos inalatórios, a fim de diminuir o encontram-se diminuídos . Em conseqüência, o tempo de esva-
1iS acúmulo de secreções na traquéia e a possibilidade de laringo- ziamento gástrico é prolongado, e observa-se um aumento no
espasmo. tempo de trânsito intestinaL A diarréia causada por superdosa-
5. Trato gastrintestinal - O bloqueio dos receptores mus- gem de agentes parassimpaticomiméticos é facilmente inter-
carínicos possui efeitos dramáticos sobre a motilidade e algumas
das funções secretoras do trato digestivo . Todavia, como os hor-
mônios locais e os neurônios não-colinérgicos no sistema ner-
voso entérico (ver Capítulo 6) também modulam a função gas- 100
trintestinal, nem mesmo o bloqueio muscarínico completo é ca-
paz de abolir totalmente a atividade nesse sistema . Como em 80
outros tecidos, os estimulantes muscarínicos de administração
exógena são mais eficazmente bloqueados do que os efeitos da 'E"
::l

Q)

~t!v~dade nervosa parassimpática (vagai) . A remoção da auto- 2Q) 60


o.
Intbtção, um mecanismo de retroalimentação negativa através do o
q~al a ACh neural suprime a sua própria liberação, poderia ex- '"'o~ 40
phcar a maior eficácia das drogas antimuscarínicas contra esti- Jli
mulantes muscarínicos exógenos .
<(
20
..-"·-·····-···#)
Os efeitos das drogas antimuscarínicas sobre a secreção sali- <r'' ··- t Acomodação
var são acentuados; o ressecamento da boca constitui um sinal
o
f~eqüente observado em pacientes que fazem uso de drogas an- 0,5 1,0 2,0mg
ttmuscarínicas para doença de Parkinson ou úlcera péptica (Fig . Dose de atropina (escala log)
8.5). A secreção gástrica é bloqueada de modo menos eficaz:
ocorre redução tanto no volume quanto na quantidade de ácido, Fig . 8.5 Efeitos da injeção subcutânea de atropina sobre a salivação, a rapidez de
P~psina e mucina, mas podem ser necessárias altas doses de atro- micção, a freqüência cardíaca e a acomodação em adultos normais. Observe-se
que a salivação é a mais sensível dessas variáveis, enquanto a acomodação é a
Ptna. A secreção basal é bloqueada mais efetivamente do que menos sensível. (Dados de Herxheimer A: Br J Pharmacol1958;13:184.)
98 I FARMACOLOGIA

rompida, e até mesmo a provocada por agentes não-autónomos completo. Para adultos e crianças de mais idade, preferem-se é
pode, em geral, ser temporariamente controlada. Todavia, a "pa- drogas de ação mais curta (Quadro 8.2) . Para crianças menore.
ralisia" intestinal induzida por drogas antimuscarínicas é tem- é algumas vezes necessária a maior eficácia da atropina, porér
porária; os mecanismos locais no sistema nervoso entérico ha- a possibilidade de intoxicação antimuscarínica também aumer
bitualmente restabelecem pelo menos algum peristaltismo depois ta de modo correspondente . A perda da droga do saco conjum
de 1-3 dias de terapia com drogas antimuscarínicas . val para a nasofaringe através do dueto nasolacrimal pode st
Afirma-se que vários dos agentes antimuscarínicos sintéticos reduzida mediante o uso preferencial da pomada, em lugar de
apresentam atividade "espasmolítica", além de seus efeitos an- gotas. No passado, foram escolhidas drogas antimuscarínicc
timuscarínicos . Isso decorre da seleção de agentes, através de oftálmicas do subgrupo das aminas terciárias para garantir um
testes de triagem em tecidos isolados, que relaxam o intestino boa penetração após aplicação à conjuntiva. Entretanto, exper
na ausência e na presença de estimulantes dos receptores coli- mentos recentes efetuados em animais sugerem que o glicopi
nérgicos. rolato, um agente quaternário, possui início tão rápido quanto
6. Trato genitourinário- O músculo liso dos meteres e da atropina, com a mesma duração de ação.
parede vesical é relaxado pela ação antimuscarínica da atropina As drogas antimuscarínicas nunca devem ser utilizadas par
e seus análogos, que também diminuem a micção (Fig. 85). Essa midríase, a não ser que haja necessidade de cicloplegia ou de açã
ação mostra-se útil no tratamento do espasmo induzido por con- prolongada. As drogas estimulantes dos receptores alfa-adrené
dições inflamatórias leves e por determinados distúrbios neuro- gicos como, por exemplo, a fenilefrina, produzem midríase d
lógicos, mas também está associada ao risco de precipitar reten- curta duração, que é habitualmente suficiente para exame d
ção urinária em homens idosos, que podem apresentar hipertro- fundo de olho (Capítulo 9).
fia prostática (ver Farmacologia Clínica) . As drogas antimusca- Um segundo uso oftalmológico consiste em impedir a form<
rínicas não exercem efeito significativo sobre o útero.. ção de sinéquias (aderências) na uveíte e na irite . As preparaçõ(
7. Glândulas sudoríparas- A sudorese termorreguladora de ação mais prolongada, particularmente a homatropina, sã
é suprimida pela atropina . Os receptores muscarínicos existen- valiosas para essa indicação.
tes nas glândulas sudoríparas écrinas são inervados por fibras C. Distúrbios Respiratórios: O uso da atropina tornou-~
colinérgicas simpáticas e são de fácil acesso às drogas antimus- parte da medicação pré-operatória de rotina quando eram util
carínicas . Nos adultos, a temperatura corporal é elevada por esse zados anestésicos como o éter, visto que esses anestésicos irr
efeito, apenas se forem administradas altas doses; todavia, em tantes causavam acentuado aumento nas secreções das vias a(
lactentes e crianças, até mesmo doses habituais podem causar reas e estavam associados a episódios freqüentes de laringoe1
"febre atropínica". pasmo . Esses efeitos perigosos podiam ser evitados pela injeçã
pré-anestésica de atropina ou escopolamina. Esta última drog
também produzia amnésia significativa para eventos associadc
a cirurgia e partos, um efeito colateral que era considerado des(
11. FARMACOLOGIA CLÍNICA DAS jáveL Por outro lado, a retenção urinária e a hipomotilidade ir
DROGAS BLOQUEADORAS DOS testinal após a cirurgia podiam ser significativamente exacerb<
RECEPTORES MUSCARÍNICOS das pelo uso da droga antimuscarfnica . Com o advento de anei
tésicos inalatórios eficazes e não-irritantes, foi eliminada urr
Aplicações Terapêuticas razão para o uso rotineiro de drogas antimuscarínicas com
A. Distúrbios do Sistema Nervoso Central: medicação pré-anestésica .
1. Doença de Parkinson -Conforme descrito no Capítulo A inalação da fumaça produzida queimando-se as folhas d
28, o tratamento da doença de Parkinson constitui, com fl:eqüên- Datura stramonium é utilizada, há séculos, como remédio par
cia, um exercício de polifarmácia, visto que nenhuma droga in- a asma brônquica . Até pouco tempo, dispunha-se de cigarre
dividual é totalmente eficaz durante toda a evolução da doença. "Asthmador" contendo D . stramonium, que eram usados ser
As drogas antimuscarínicas promovidas para essa aplicação prescrição médica para essa indicação. Conforme descrito n
(Quadro 28.1) foram desenvolvidas, em sua maioria, antes da Capítulo 20, o reflexo broncoconstritor neural hiperativo, pn
disponibilidade da levodopa. Seu uso é acompanhado de todos sente na maioria dos indivíduos portadores de asma, é mediad
os efeitos adversos descritos adiante; entretanto, as drogas con- pelo vago, atuando sobre receptores muscarínicos nas célul<
tinuam sendo úteis como terapia adjuvante em alguns pacientes . musculares lisas brônquicas . O ipratrópio (Fig . 8. 2), um análc
2. Cinetose- Alguns distúrbios vestibulares respondem às go sintético da atropina, é utilizado como droga inalada na asm
drogas antimuscarínicas (e a agentes anti-histamínicos com A administração por aerossol tem a vantagem de concentraçã
efeitos antimuscarínicos) . A escopolamina é um dos remédios máxima no tecido-alvo brônquico, com efeitos sistêmicos redt
mais antigos para o enjôo no mar. É tão eficaz quanto qualquer zidos . Essa aplicação é discutida, com mais detalhes, no Capítt
droga mais recentemente introduzida. Pode ser administrada por
injeção ou por via oral. Como emplastro transdérmico, produz
níveis sangüíneos significativos durante 48-72 horas . Infelizmen- Quadro 8 . 2 Drogas antimuscarínicas utilizadas em oftalmologia
te, as doses úteis por qualquer via de administração produzem
habitualmente sedação significativa e boca seca. Duração do Concentração
B. Distúrbios Oftalmológicos: A medida correta do erro de Droga Efeito (dias) Habitual (%)

refl:ação em pacientes que não cooperam, como, por exemplo, Atropina 7-10 0,5-1
crianças de pouca idade, exige paralisia ciliar. Além disso, o Escopolamina 3-7 0,25
exame oftalmológico da retina é muito facilitado pela midríase . Homatropina 1-3 2-5
Por conseguinte, os agentes antimuscarínicos, quando adminis- Ciclopentolato 0,5-2
trados topicamente como gotas oculares ou na forma de poma-
Tropicamida 0,25 0,5-1
da, são extremamente úteis para a realização de um exame
DROGAS BLOQUEADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS I 99

lo 20. O ipratrópio também mostrou-se útil na doença pulmonar Quadro 8 . 3 Drogas antimuscarínicas utilizadas em condições gastrintestinais e
s genitourinárias
;, obstrUtiva crónica, uma condição que ocorre com maior freqüên-
1 cia em pacientes idosos, particularmente fumantes crónicos . Os Droga Dose Habitual
pacientes com DPOC beneficiam-se com o uso de broncodilata-
dores, sobretudo agentes antimuscarínicos como o ipratrópio. Os Aminas quaternárias
Anisotropina 50mg, três vezes ao dia
agentes dessa categoria em fase de investigação incluem o
Clidínio 2,5mg, três-quatro vezes ao dia
tiotrópio, uma droga antimuscarínica quaternária de ação pro-
Glicopirrolato 1mg, duas-três vezes ao dia
longada, administrada em aerossol.
o. Distúrbios Cardiovasculares: A fisiopatologia pode lsopropamida 5mg, duas vezes ao dia
Mepenzolato 25-50mg, quatro vezes ao dia
modificar, de modo diferencial, a reatividade a drogas muscarí-
nicas. A dor do infarto miocárdico da parede inferior é algumas Metantelina 50-100mg, quatro vezes ao dia

vezes acompanhada de descarga vagai reflexa acentuada, que Metescopolamina 2,5mg, quatro vezes ao dia
pode resultar em depressão suficiente da função do nodo sinoa- Oxifenônio 5-10mg, quatro vezes ao dia
trial ou atrioventricular a ponto de comprometer o débito cardí- Propantelina 15mg, quatro vezes ao dia
aco. A atropina ou uma droga antimuscarínica semelhante por Aminas terciárias
via parenteral constituem uma terapia apropriada nessa situação. Atropina 0,4mg, três-quatro vezes ao dia
Alguns raros indivíduos sem outra cardiopatia detectável apre- Diciclomina 10-20mg, quatro vezes ao dia
sentam reflexos do seio carotídeo hiperativos, podendo apresentar Escopolamina 0,4mg, três vezes ao dia
desfalecimento, ou até mesmo síncope, em conseqüência da des- Oxibutinina 5mg, três vezes ao dia
carga vagai em resposta a uma pressão no pescoço, como, por Oxifenciclimina 1Omg, duas vezes ao dia
exemplo, por colarinho apertado. Esses indivíduos podem bene- Propiverina 15mg, duas-três vezes ao dia
ficiar-se do uso criterioso de atropina ou de uma droga antimus- Tolterodina 2mg, duas vezes ao dia
carínica relacionada . A fisiopatologia também pode influenciar
Tridiexetil 25-50mg, três-quatro vezes ao dia
a atividade muscarínica de outras maneiras . Foram detectados
auto-anticorpos circulantes contra a segunda alça extracelular dos
receptores muscarínicos cardíacos em alguns pacientes com
rniocardiopatia dilatada idiopática. Esses anticorpos possuem
ações parassimpaticomiméticas duradouras, sobre o coração, que tatectomia . Além disso, mostra-se valiosa para reduzir a micção
são evitadas pela administração de atropina. Embora seu papel involuntária em pacientes portadores de doença neurológica,
na patologia da insuficiência cardíaca permaneça desconhecido, como, por exemplo, crianças com meningomielocele . Nesses
podem fornecer indícios sobre a base molecular da ativação dos pacientes, a oxibutinina oral, ou a instilação da droga na bexiga
receptores . através de cateter, parece melhorar a capacidade e a continência
E. Distúrbios Gastrintestinais: As drogas antimuscarínicas da bexiga, além de reduzir a infecção e a lesão renal. A toltero-
eram utilizadas principalmente no tratamento da úlcera péptica dina, uma droga antimuscarínica M 3 seletiva, está disponível para
até a introdução dos agentes bloqueadores dos receptores hista- uso em adultos com incontinência urinária .
mínicos H2 (ver Capítulo 63).. Hoje em dia, os agentes antimus- A imipramina, uma droga antidepressiva tricíclica com for-
carínicos raramente são usados para essa indicação, embora o tes ações antimuscarínicas, tem sido utilizada, há muito tempo,
desenvolvimento de bloqueadores M 1 seletivos, como a piren- para reduzir a incontinência no indivíduo idoso internado em
zepina, possa reverter essa tendência . Os pacientes que recebem asilo . Mostra-se moderadamente eficaz, porém à custa de toxi-
esse tratamento apresentam visão turva, boca seca e hesitação cidade significativa para o sistema nervoso centraL A propive-
urinária . No caso da úlcera péptica gástrica, as drogas antimus- rina, um agente antimuscarínico mais moderno, foi apwvada
carínicas podem estar contra-indicadas, uma vez que podem re- para essa finalidade.
tardar o esvaziamento gástrico e prolongar a exposição do leito As drogas antimuscarínicas também têm sido utilizadas na
da úlcera ao ácido. urolitíase para aliviar o espasmo do músculo liso ureteral causa-
Os agentes antimuscarínicos podem proporcionar algum alí- do pela passagem do cálculo . Todavia, sua utilidade nessa con-
vio no tratamento da diarréia do viajante e de outras condições dição é questionável.
de hipermotilidade leves ou autolimitadas . Com freqüência, as G. Intoxicação Colinérgica: A ocorrência de acentuado ex-
drogas antimuscarínicas são associadas a uma droga antidiarreica cesso colinérgico constitui uma emergência médica, sobretudo
opióide, constituindo uma terapia extremamente eficaz. Entre- em comunidades rurais, onde é comum o uso de inseticidas ini-
tanto, nessa associação, a dose muito baixa da droga antimusca- bidores da colinesterase, bem como em culturas nas quais é co-
rínica atua sobretudo para desencorajar o abuso do agente opi- mum a ingestão de cogumelos silvestres . O possível uso desses
óide. A associação clássica de atropina com difenoxilato, um agentes como "gases de nervos" numa guerra química também
congênere não-analgésico da meperidina, está disponível com exige que se adquira um conhecimento sobre os métodos de tra-
muitos nomes (por exemplo, Lomotil), tanto em comprimidos tamento da intoxicação aguda.
quanto na forma líquida (Capítulo 63). 1. Terapia antimuscarínica- Conforme assinalado no Ca-
F. Distúrbios Urinários: A atropina e outras drogas antimus- pítulo 7, tanto os efeitos nicotínicos quanto os efeitos muscarí-
carínicas têm sido utilizadas no tratamento da urgência urinária nicos dos inibidores da colinesterase podem ser potencialmente
causada por distúrbios vesicais inflamatórios de pouca gravida- fatais. Infelizmente, não existe nenhum método eficaz para blo-
de (Quadro 8..3) . Essa abordagem proporciona algum alívio sin- quear diretamente os efeitos nicotínicos da inibição da colines-
tomático; entretanto, a terapia antimicrobiana específica é essen- terase, visto que os agonistas e os bloqueadores nicotínicos cau-
cial para a cistite bacteriana. sam bloqueio da transmissão (Capítulo 27). Para reverter os efei-
A oxibutinina é freqüentemente utilizada para aliviar o es- tos muscarínicos, deve-se utilizar uma droga arnina terciária (não
pasmo vesical após cirurgia urológica, como, por exemplo, pros- quaternária) (de preferência atropina), uma vez que é necessário
100 I FARMACOLOGIA

tratar os efeitos dos organofosforados sobre o sistema nervoso mais detalhes sobre o tratamento da toxicidade dos anticolines-
central, bem como os efeitos periféricos . Podem ser necessárias terásicos.
grandes doses de atropina para combater os efeitos muscaríni- Uma terceira abordagem para proteção contra a inibição ex-
cos de agentes extremamente potentes, como o paration e os gases cessiva da AChE consiste em pré-tratamento com inibidores
de nervos da guerra química: podem-se administrar 1-2mg de reversíveis da enzima, a fim de impedir a fixação do inibidor
sulfato de atropina por via intravenosa, a cada 5-15 minutos, até organofosforado irreversíveL Essa profilaxia pode ser efetuada
o aparecimento de sinais de seu efeito (boca seca, reversão da com piridostigmina ou fisostigmina, porém é reservada para si-
miose). É possível que haja necessidade de repetir muitas vezes tuações nas quais se prevê uma intoxicação possivelmente letal,
a aplicação da droga, pois os efeitos agudos do agente anticoli- como, por exemplo, numa guerra química . Um ligante experi-
nesterásico podem durar 24-48 horas ou mais . Não existe nenhum mental da colinesterase, derivado do hemicolínio-3, mostrou-se
limite teórico para o uso da atropina nessa situação potencial- particularmente eficaz em testes realizados em animais (Cannon
mente fatal, e pode ser necessária a administração de 1g por dia, et al . , 1991) . É necessário o uso simultâneo de atropina para
durante um período de até um mês, para obter um controle total controlar o excesso muscarínico.
do excesso muscarínico (LeB1anc et al., 1986). O envenenamento por cogumelos tem sido tradicionalmen-
2. Compostos regeneradores da colinesterase- Dispõe- te dividido em tipos de início rápido e de início tardio. O tipo de
se também de uma segunda classe de compostos, capazes de início rápido torna-se habitualmente aparente dentro de 15-30
regenerar a enzima ati va a partir do complexo organofosforado- minutos após a ingestão dos cogumelos. Com freqüência, carac-
colinesterase, para o tratamento do envenenamento por inibido- teriza-se inteiramente por sinais de excesso muscarínico: náu-
res organofosforados . Esses agentes oxímicos incluem a sea, vômitos, diarréia, vasodilatação, taquicardia reflexa (em
pralidoxima (PAM), a diacetilmonoxima (DAM) e outros. certas ocasiões, bradicardia), sudorese, salivação e, algumas
vezes, broncoconstrição . Embora aAmanita muscaria contenha
muscarina (o alcalóide que recebeu esse nome devido ao cogu-
melo), são encontrados numerosos outros alcalóides nesse fun-

OCH=NOH
+N
go, incluindo agentes antimuscarínicos . De fato, a ingestão de
A muscaria pode produzir sinais de intoxicação por atropina, e
não de excesso muscarínico . Outros cogumelos, particularmen-
I
CH 3 te os do gênero Inocybe, causam envenenamento de início rápi-
Pralidoxima Diacelilmonoxima do, do tipo com excesso muscarínico . A atropina parenteral, na
dose de 1-2mg, proporciona um tratamento eficaz nessas intoxi- ·
cações .
O envenenamento por cogumelos de início tardio, geralmen-.
te causado por Amanita phalloides, A virosa, Galerina autum-
nalis, ou G.. marginata, manifesta-se dentro de 6-12 horas após
a sua ingestão . Embora os sintomas iniciais incluam habitualmen-
te náusea e vômitos, a principal toxicidade envolve lesão celular
hepática e renal por amatoxinas que inibem a RNA polimerase
A atropina carece de valor nesse tipo de envenenamento por
Hlõ7
cogumelos (ver Capítulo 59).
H. Outras Aplicações: A hiperidrose é algumas vezes redu-
O grupo oxima ( = NOH) possui uma afinidade muito grande zida através do uso de agentes antimuscarínicos . Todavia, o alí-
pelo átomo de fósforo, e essas drogas têm a capacidade de hi- vio é, quando muito, incompleto, talvez pelo fato de que as glân-
drolisar a enzima fosforilada, se o complexo não estiver "enve- dulas apócrinas, mais do que as glândulas écrinas, est(!jam fre-
lhecido" (Capítulo 7).. A HLo7 é a mais eficaz dessas oximas em qüentemente envolvidas.
animais experimentais (Eyer et al . , 1992).. Dos três agentes mos-
trados, a pralidoxima é o mais extensamente estudado- em seres Efeitos Adversos
humanos - e o único disponível para uso clínico nos Estados Devido à ampla gama de efeitos muscarínicos, o tratamento
Unidos . É muito eficaz na regeneração da colinesterase associa- com atropina, ou seus congêneres, dirigido para determinado
da às junções neuromusculares dos músculos esqueléticos . Em sistema de órgãos, quase sempre induz efeitos indesejáveis em
virtude de sua carga positiva, a droga não penetra no sistema outros sistemas . Assim, a midríase e a cicloplegia constituem
nervoso central e é ineficaz na reversão dos efeitos centrais do efeitos "adversos" quando um agente antimuscarínico está sen-
envenenamento pelos organofosforados . Por outro lado, a do utilizado para reduzir a secreção ou a motilidade gastrintesti-'
diacetilmonoxima atravessa a barreira hematoencefálica e, em nal, enquanto representam efeitos "terapêuticos" quando a dro-1
animais experimentais, pode regenerar parte da colinesterase do ga é utilizada em oftalmologia. ·
sistema nervoso central. Em concentrações mais elevadas, a atropina provoca bloqueio !
A pralidoxima é administrada na forma de infusão intrave- de todas as funções parassimpáticas, as quais podem ser previs- i
nosa, 1-2g durante 15-30 minutos. Apesar da possibilidade de tas com base nos efeitos anteriormente descritos sobre os siste- i
envelhecimento do complexo fosfato-enzima, relatos recentes mas de órgãos. Entretanto, até mesmo quando utilizada em quan- ]
sugerem que a administração de múltiplas doses de pralidoxima tidades da ordem de gramas, a atropina é uma droga notavelmente;
durante vários dias pode ser útil em casos de intoxicação grave. segura em adultos . O envenenamento por atropina tem oconido l
1
Em doses excessivas, a pralidoxima pode induzir fraqueza neu- em conseqüência de tentativa de suicídio, porém a maioria dos ;
romuscular e outros efeitos adversos. A pralidoxima não é reco- casos se deve a tentativas de induzir alucinações . Os indivíduos
mendada para reverter a inibição da acetilcolinesterase por ini- envenenados apresentam boca seca, midríase, taquicardia, pele ·
bidores do tipo de carbamato. No Capítulo 59, são fornecidos quente e vermelha, agitação e delírio durante até uma semana...
DROGAS BLOQUEADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS I 101

freqüência, ocorre elevação da temperatura corporal. Es- colinérgico nicotínico. As drogas bloqueadoras ganglionares
C0 m
ses efeitos são ilustrados no d'ltado, " seco como um osso, cego ainda são importantes e úteis em pesquisas farmacológicas e fi-
x:- omo um morcego, vermelho como uma beterraba, louco como siológicas, devido à sua capacidade de bloquear toda a descarga
es c . " autônoma . Entretanto, sua falta de seletividade acarreta uma
um chapeleiro . . . _ .
or Infelizmente, as cnanças, em particular os lactentes, sao mmto gama tão ampla de efeitos indest:iáveis, que elas foram abando-
:la sensíveis aos efeitos hiper.térmicos da atropin~. Embor.a a admi- nadas para uso clínico.
li- nistração acidental de mms de 400mg tenha Sido segmda de re-
ai, cuperação, já ocorreram mortes com doses tão pequenas quanto Química & Farmacocinética
ri- 2mg. Por conseguinte, a atropina deve ser considerada uma dro- Todas as drogas bloqueadoras ganglionares de interesse são
ga altamente perigosa, quando ocorre superdosagem em lacten- aminas sintéticas . A primeira delas a ser reconhecida por essa
tes ou crianças. ação foi o tetraetilamônio (TEA). Em virtude da duração de ação
As superdosagens de atropina ou seus congêneres são, em muito curta do TEA, o hexametônio ("C6") foi desenvolvido e
geral, tratadas sintomaticamente (ver Capítulo 59) . No passado, logo introduzido na clínica médica como primeira droga efícaz
:n- recomendava-se o uso de fisostigmina ou outro inibidor da coli- para o tratamento da hipertensão. Como mostra a Fig . 8..6, exis-
de nesterase; porém, a maioria dos especialistas no controle de in- te uma relação óbvia entre as estruturas do agonista normal ace-
30 toxicações considera atualmente a fisostigmina mais perigosa e tilcolina e dos antagonistas nicotínicos tetraetilamônio e
lC• menos eficaz do que o tratamento sintomático em quase todos hexametônio. É interessante assinalar que o decametônio, o aná-
os pacientes. Quando a físostigmina é considerada necessária, logo "C lO" do hexametônio, é um agente bloqueador neuromus·-
são administradas pequenas doses lentamente por via intravenosa cular despolarizante efícaz.
(1-4mg em adultos, 0,.5-lmg em crianças) . O tratamento sinto- Como os compostos bloqueadores ganglionares de arnina qua-
mático requer controle da temperatura com cobertores térmicos ternária são absorvidos de modo precário e irregular após a sua
e controle das convulsões com diazepmn. administração oral, foi desenvolvida a mecamilamina, um com-
O envenenamento causado por altas doses de drogas antimus- posto de arnina secundária, para melhorar o grau e a extensão de
carínicas quaternárias está associado a todos os sinais periféri- absorção pelo trato gastrintestinal . A mecarnilarnina é a única droga
cos de bloqueio parassimpático, porém há poucos efeitos da atro- bloqueadora ganglionar ainda disponível nos Estados Unidos . O
pina- ou até mesmo nenhum - sobre o sistema nervoso cen- trimetafan, um bloqueador ganglionar de ação curta, é inativo por
tral. Entretanto, essas drogas mais polares podem causar bloqueio via oral e era administrado na forma de infusão intravenosa para o
ganglionar significativo, com acentuada hipotensão ortostática tratamento de emergência da hipertensão maligna (Capítulo 11).
(ver adiante). Quando necessário, o tratamento dos efeitos anti-
muscarínicos pode ser efetuado com um inibidor da colinestera- Farmacodinâmica
se quaternário, como a neostigmina. O controle da hipotensão A. Mecanismo de Ação: Os receptores nicotínicos dos gân-
pode exigir a administração de uma droga simpaticomimética, glios, à semelhança daqueles dajunção neuromuscular do mús-
como fenilefrina ou metoxamina . culo esquelético, estão sujeitos a bloqueio tanto despolarizante
quanto não-despolarizante (Capítulos 7 e 27). A própria nicoti-
Contra-indicações na, a carbamilcolina e até mesmo a acetilcolina (quando ampli-
As contra-indicações para o uso de drogas antimuscarínicas fícada com inibidor da colinesterase) podem produzir bloqueio
são relativas e não absolutas. O excesso muscarínico óbvio, es- ganglionar despolarizante .
pecialmente aquele causado por inibidores da colinesterase, Todas as drogas atualmente utilizadas como bloqueadoras
pode ser sempre tratado com atropina. ganglionares são classificadas como antagonistas competitivos
. As drogas antimuscarínicas estão contra-indicadas para pa-
Cientes com glaucoma, particularmente o glaucoma de ângulo
fech~~o. Até mesmo o uso sistêmico de doses moderadas pode
CH3 CH 3
precipitar fechamento do ângulo (e glaucoma agudo) em paci- I I
entes com câmaras anteriores superficiais . CH3- N+-CH 2-CH 2- CH 2- CH 2 - CH 2- CH 2-+N- CH 3
Em homens idosos, as drogas antimuscarínicas devem ser I I
CH3 CH 3
sempr~ u,ti~izadas. com cautela, devendo ser evitadas naqueles
com h1stona de h1perplasia prostática. Hexametõnio
Como as drogas antimuscarínicas retardam o esvaziamento
~ástrico,, el~s podem aumentar os sintomas em pacientes com
ulcera gastnca. Se uma úlcera gástrica for tratada farmacologi-
camente, são preferidos antagonistas histamínicos H 2 e outras
drogas (ver Capítulo 63).

Mecamilamina Tetraelilamõnio
III. FARMACOLOGIA BÁSICA & CLÍNICA
DAS DROGAS BLOQUEADORAS
GANGLIONARES

m !sses agentes bloqueiam a ação da acetilcolina e agonistas se-


~t a~tes ??s receptores nicotínicos dos gânglios autônomos Acelilcolina
gru 0 stmpa~icos quanto parassimpáticos . Alguns membros do Fig. 8.6 Algumas drogas bloqueadoras ganglionares . A acetilcolina é mostrada como
po tambem bloqueiam o canal iônico regulado pelo receptor referência
102 I FARMACOLOGIA

não-despolarizantes. Entretanto, as evidências obtidas de mui- Os efeitos cardíacos incluem diminuição da contratilidade e
tos estudos sugerem que, na realidade, o hexametónio produz a taquicardia moderada, uma vez que o nodo sinoatrial é habitual-
maior parte de seu bloqueio ao ocupar locais no interior ou na mente dominado pelo sistema nervoso parassimpático.
superfície do canal iónico que é controlado pelo receptor da ace- 4. Trato gastrintestinal- A secreção é reduzida, embora não
tilcolina, e não ao ocupar o próprio receptor colinérgico. Em o suficiente para efetuar um tratamento eficaz da doença pépti-
contraste, o trimetafan parece bloquear o receptor nicotínico, e ca. A motilidade é profundamente inibida, e a constipação pode
não o canal. O bloqueio pode ser pelo menos parcialmente su- ser acentuada .
perado, ao aumentar-se a concentração de agonistas normais, 5. Outros sistemas - O músculo liso genitourinário depende
como, por exemplo, acetilcolina. parcialmente da inervação autónoma para a sua função normal . Por
Conforme assinalado no Capítulo 6, outros receptores na cé- conseguinte, o bloqueio ganglionar causa hesitação miccional e pode
lula pós-ganglionar modulam o processo de transmissão gangli- precipitar retenção urinária em homens com hiperplasia prostáti-
onar. Entretanto, seus efeitos não são suficientes para superar ca. A função sexual encontra-se afetada, visto que tanto a ereção
grandes doses de drogas do grupo hexametónio-trimetaüm. quando a ejaculação podem ser impedidas por doses moderadas
B. Efeitos sobre Sistemas de Órgãos: A sudorese termorreguladora é bloqueada pelas drogas blo.
1. Sistema nervoso central - Os agentes de amina qua- queadoras ganglionares. Entretanto, a hipertermia não constitui
ternária e o trimetafan são desprovidos de efeitos centrais, vis- um problema, exceto em ambientes muito quentes, pois a vaso-
to que não atravessam a barreira hematoencefálica . Entretan- dilatação cutânea é habitualmente suficiente para manter uma
to, a mecamilamina penetra facilmente no sistema nervoso cen- temperatura corporal normal.
traL Como efeitos desta última droga, foi relatada a ocorrência 6. Resposta a drogas autônomas- Como os receptores nas
de sedação, tremor, movimentos coreiformes e aberrações men- células efetoras (muscarínicos, alfa e beta) não são bloqueados,
tais. os pacientes em uso de drogas bloqueadoras ganglionares respon-
2. Olho- Como o músculo ciliar recebe sua inervação prin- dem integralmente a drogas autónomas que atuam sobre esses re-
cipalmente do sistema nervoso parassimpático, as drogas bloque- ceptores. De fato, as respostas podem ser exageradas ou até mes-
adoras ganglionares causam cicloplegia previsível, com perda da mo revertidas (por exemplo, a noradrenalina pode causar taqui-
acomodação. O efeito sobre a pupila não é tão fácil de prever, cardia, mais do que bradicardia), devido à ausência dos reflexos
visto que a íris recebe uma inervação tanto simpática (mediando homeostáticos que normalmente moderam as respostas autónomas.
a dilatação pupilar) quanto parassimpática (mediando a constri-
ção pupilar). Como o tônus parassimpático é habitualmente do- Aplicações Clínicas & Toxicidade
minante nesse tecido, o bloqueio ganglionar geralmente provo- Por causa da disponibilidade de agentes bloqueadores autô·
ca dilatação moderada da pupila nomos mais seletivos, as aplicações dos bloqueadores ganglio-
3. Sistema cardiovascular- Os vasos sangüíneos recebem nares desapareceram . Essas drogas eram usadas no tratamento
principalmente fibras vasoconstritoras provenientes do sistema das emergências hipertensivas e para produzir hipotensão con-
nervoso simpático; por conseguinte, o bloqueio ganglionar pro- trolada, que pode ser de grande valia na neurocirurgia, a fim de
voca uma redução muito importante no tônus arteriolar e veno- reduzir o sangramento no campo operatório. Entretanto, dispõe-
motor Pode ocorrer queda abrupta da pressão arterial, devido à se de outros agentes de início rápido e ação curta (por exemplo,
diminuição da resistência vascular periférica, bem como do re- nitroprussiato ), e a maioria dos médicos tem mais experiência
torno venoso (ver Fig . 6 ..7). A hipotensão é particularmente acen- com esses agentes alternativos .
tuada na posição ortostática (hipotensão ortostática ou postural), A toxicidade das drogas bloqueadoras ganglionares limita-se
em virtude do bloqueio dos reflexos posturais que normalmente aos efeitos autónomos já descritos . Para a maioria dos pacien-
impedem o acúmulo venoso . tes, esses efeitos são intoleráveis, exceto para uso agudo .

PREPARAÇÕES DISPONÍVEIS
Drogas Anticolinérgicas Antimuscarínicas* Diciclomina (genérico, Bentyl, outros)
Alcalóides da beladona, extra to ou tintura (genérico) Oral: cápsulas de 10, 20mg; comprimidos de 20mg; xaro-
Oral: líquido a 0,27-0,33mg/mL pe a 10mg/5mL
Anisotropina (genérico, Valpin) Parenteral: lümg/mL para injeção
Oral: comprimidos de 50mg Escopolamina (genérico)
Atropina (genérico) Oral: cápsulas de 0,25mg
Oral: comprimidos de 0,4, 0,6mg Parenteral: 0,3, 0,4, 0,65, 0,86, lmg/mL para injeção
Parenteral: 0,05, 0,1, 0,3, 0,4, 0,5, 0,8, 1mg/mL para inje- Oftálmica (genérico, Isopto Hyoscine): solução a 0,25%
ção Transdérmica (Transderm Scõp emplastro de l,5mg
Oftálmica (genérico, Isopto Atropine): gotas a 0,5, 1, 2%; nece 0,5mg)
pomadas a 0,5, 1% Flavoxato (Urispas)
Ciclopentolato (genérico, Cyclogyl, outros) Oral: comprimidos de 100, 200mg
Oftálmico: gotas a 0,5, 1, 2% Glicopirrolato (genérico, Robinul)
Clidínio (Quarzan) Oral: comprimidos de 1, 2mg
Oral: cápsulas de 2,5, 5mg Parenteral: 0,2mg/mL para injeção
Hexocíclio (Trai)
Oral: comprimidos de 25mg
*As drogas antimuscarínicas utilizadas no parquinsonismo estão relacionadas Homatropina (genérico, Isopto Homatropine)
no Capítulo 28 Oftálmica: gotas a 2, 5%
DROGAS BLOQUEADORAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS I 103

~e Ipratrópio (Atrovent) Propantelina (genérico, Pro-Banthine)


tl- Aerossol: inalador dosimetrado com 200 doses Oral: comprimidos de 7,.5, 15mg
Jsoproparnida (Darbid) Propiverina (Detrunorm, Mictonetten, Mictonorm)
io Oral: comprimidos de 5mg Oral: comprimidos de l.Smg
ti- t-Hiosciamina (Anaspaz, Cystospaz-M, Levsinex) Tolterodina (Detrol)
:le Oral: comprimidos de 0,12.5, 0,15mg; cápsulas de libera- Oral: comprimidos de 1, 2mg
ção programada de 0,375mg; elixir e solução orais a Tridiexetil (Pathilon)
:le 0,125mg/5mL Oral: comprimidos de 2.5mg
or Parenteral: 0,5mg/mL para injeção Tropicamida (genérico, Mydriacyl Ophthalmic, outros)
:le Mepenzolato (Cantil) Oftálmica: gotas a 0,.5, 1%
ti- Oral: comprimidos de 2.5mg
Bloqueadores Ganglionares
io Metantelina (Banthine)
Mecamilamina (Inversine)
;, Oral: comprimidos de 50mg
Metescopolamina (Pamine)
Oral: comprimidos de 2,5mg
o-
ui Oral: comprimidos de 2,.5mg Regenerador da Colinesterase
~­ Oxibutinina (genérico, Ditropan) Pralidoxima (genérico, Protopam)
Ia Oral: comprimidos de 5mg, xarope a .Smg/mL Parenteral: frasco de lg com 20mL de diluente para admi-
Oxifenciclimina (Daricon) nistração IV; 600mg em auto-injetor de 2mL
lS Oral: comprimidos de lümg
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methonium compounds on rat submandibular gan-
glion cells. Br J Pharmacol 1984;82:621
the
on

Drogas Ativadoras dos Receptores


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Adrenérgicos & Outras Drogas
Simpaticomiméticas
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O sistema nervoso simpático é um importante regulador das


atividades de vários órgãos, como o coração e a vasculatura pe- I. FARMACOLOGIA BÁSICA DAS DROGAS
riférica, particularmente em resposta ao estresse (ver Capítulo SIMPATICOMIMÉTICAS
6). Os efeitos finais da estimulação simpática são mediados pela
liberação de noradrenalina das terminações nervosas, que atua IDENTIFICAÇÃO DOS RECEPTORES
para ativar os receptores adrenérgicos em locais pós-sinápti- ADRENÉRGICOS ··- - - -
cos. Além disso, em resposta ao estresse, a medula supra-renal
Os esforços envidados para desvendar os mecanismos mole-
libera adrenalina, que é transportada pelo sangue até os teci-
culares através dos quais as catecolaminas atuam têm uma histó-
dos-alvo. Em outras palavras, a adrenalina atua como hormô-
ria longa e rica. Muito se deve, em termos conceituais, aos traba-
nio . Em conseqüência, é de esperar que as drogas que imitam a
lhos realizados por John Langley e Paul Ehrlich, há 7 5-100 anos,
ação da adrenalina ou da noradrenalina- drogas simpatico-
ao formular a hipótese de que as drogas exercem seus efeitos atra-
miméticas - exerçam uma ampla gama de efeitos . O conhe- vés de sua interação com substâncias "receptivas" específicas . Em
cimento da farmacologia desses agentes constitui, portanto, uma 1948, Raymond Ahlquist racionalizou inúmeras observações, ap
extensão lógica do que sabemos a respeito do papel fisiológi-
conceituar que -ª~C:ªt~s;ºlaminas atuavam através de dois recepto-
co das catecolaminas res principais . A esses receptores, ele deu o nome d~ alfa e peta.
Assim, os receptores alfa são aqueles que exibem a seguinte série
Modo & Espectro de Ação das Drogas de potência: adrenalina ~ noradrenalina >> isoproterenoL Os re-
Simpaticomiméticas ceptores beta possuem a seguinte série de potência: isoprotere-
À semelhança das drogas colinomiméticas, os agentes sim- nol > adrenalina ~ noradrenalina. A hipótese de Ahlquist foi
paticomiméticos podem ser agrupados de acordo com o modo notavelmente confirmada pelo desenvolvimento de drogas que
de ação e o espectro de receptores que eles afetam. Algumas antagonizam de modo seletivo os receptores 13, mas não os recep-
dessas drogas (por exemplo 1noradrenalina, adrenalina) atuam de tores a (ver Capítulo 10).. Evidências mais recentes sugerem que
modo direto, isto é, interagem diretamente com os receptores os receptores a são constituídos por duas grandes farnr1ias . Assim,
~adrenétgicàs, ativando-os . Outras atuam indiretamente; suas no momento atual, parece conveniente classificar os receptores
ações dependem da liberação de catecolaminas endógenas. Es- adrenérgicos em três grandes grupos: receptores 13, a 1 e ~·
ses agentes de ação indireta podem atuar através de dois meca- , A. Receptores Beta-adrenérgicos: Pouco após a demons-
nismos distintos: (1) liberação das catecolaminas armazenadas tração de receptores a e 13 distintos, foi constatado que existem
da terminação nervosa adrenérgica (por exemplo, anfetamin<,l e pelo menos dois subtipos de receptores 13, designados como 13 1 e
tiramina), ou (2) inibição da recaptação de catecolaminas já li-. l3 2 . Os receptores 13 1 e 13 2 são definidos, em termos operacionais,
beradas (por exemplo, cocaína e antidepressivos tricíclicos). por suas afinidades pela adrenalina e noradrenalina: os recepto-
Algumas drogas possuem ações tanto diretas quanto indiretas . res 13 1 exibem uma afinidade aproximadamente igual pela adre-
Ambos os tipos de agentes simpaticomiméticos, tanto diretos nalina e noradrenalina, enquanto os receptores [3 2 têm maior afi-
quanto indiretos, acabam causando a ativação dos receptores nidade pela adrenalina do que pela noradrenalina. Subseqüente-
adrenérgicos, resultando em alguns dos efeitos característicos das mente, foram identificados os receptores l3 3 como um terceiro
catecolaminas ou em todos eles . A seguir, analisaremos a seleti- subtipo novo e distinto de receptores 13-adrenérgicos . No Qua-
vidade dos diferentes simpaticomiméticos para vários tipos de dro 9.1, estão relacionadas algumas das propriedades de cada um
receptores adrenérgicos desses tipos de receptores.
106 I FARMACOLOGIA

B. Receptores Alfa-adrenérgicos: Após a demonstração dos tipos para mediar respostas aos receptores o: 1 numa variedad
subtipos de receptores 13, foi constatado que existem dois gran- de órgãos.
des grupos de receptores o:: o: 1 e o: 2 . A princípio, esses recepto- De forma semelhante, a hipótese de que existem subtipos d
res foram identificados com drogas antagonistas, que os distin- receptores o: 2 originou-se de experimentos farmacológicos e d
guiram entre receptores o: 1 e o: 2 Por exemplo, os receptores o:- ensaios de ligação de radio ligantes . As plaquetas humanas pare
adrenérgicos foram identificados numa variedade de tecidos, ao cem conter apenas o subtipo o: 2A As drogas de uso clínico, com
medir-se a ligação de compostos antagonistas marcados com prazosina, clorpromazina, ioimbina e oximetazolina, possuer
isótopos radioativos, que são considerados como tendo grande diferentes afinidades pelos receptores o: 2A e o: 2a. Há outras evi
afinidade por esses receptores, como, por exemplo, diidroergo- dências üumacológicas que corroboram a existência de um re
criptina (o: 1 e o: 2 ), prazosina (o: 1) e ioimbina (o:2 ) .. Esses radioli- ceptor o: 2c A clonagem molecular identificou três proteínas re
gantes foram utilizados para medir o número de receptores nos ceptores o: 2 , que são produtos de genes distintos.
tecidos e determinar a afinidade (por deslocamento do ligante C. Receptores de Dopamina: A catecolamina endógena,
marcado com isótopo radioativo) e outras drogas que interagem dopamina, produz uma variedade de efeitos biológicos, que sã
com os receptores. mediados por interações com receptores dopamínicos especí
O conceito de subtipos dentro do grupo de receptores o: 1 sur- ficas (Quadro 9. 1). Esses receptores são distintos dos recepte
giu de experimentos farmacológicos que revelaram a existência res o: e 13 e são particularmente importantes no cérebro (ver C3
de curvas de dose-resposta de agonistas de formas complexas pítulos 21 e 29) e na vasculatura esplâncnica e renal. Hoje er
para a contração do músculo liso em alguns tecidos, bem como dia, há consideráveis evidências sobre a existência de pel
diferenças na afinidade de antagonistas em certas respostas con- menos cinco tipos de receptores de dopamina . Há algum tem
tráteis . Esses experimentos demonstraram a existência de dois po, foram identificados subtipos farmacologicamente distinto
subtipos de receptores o: 1, que podem ser diferenciados com base de receptores dopamínicos, denominados D 1 e D 2 A clonager
nas suas afinidades reversíveis por uma variedade de drogas e molecular identificou vários genes distintos que codificar
compostos experimentais. Foi identificado um terceiro subtipo cada um desses subtipos . Existe ainda uma maior complexi
de receptor o: 1 por técnicas de clonagem molecular. Esses recep- dade, devido à presença de íntrons na região de codificaçã
tores n: 1 são denominados receptores o: 1A, o:IB e n:w. Existem dos genes dos receptores semelhantes a D 2, que permite a uniã·
evidências de que o receptor o: 1A possui variantes de junção (splicing) alternativa dos éxons nesse importante subtipo. Exis
(splice). Além disso, há evidências farmacológicas sugerindo te uma extensa variação polimórfica no gene do receptor hu
a possível existência de um novo subtipo de receptor o: 1 com man6 D 4 . A terminologia dos vários subtipos é a seguinte: D
afinidade relativamente baixa pela prazosina (o denominado re- D2 , D 3 , D4 e D 5, incluindo dois receptores semelhantes a D1 (D
ceptor n: 11 ) .. Uma importante área atual de investigação consis- e D 5 ) e três receptores semelhantes a D 2 (D 2 , D 3 e D 4) .. Esse
te em estabelecer a importância de cada um desses vários sub- subtipos podem ter importância para entendermos a eficácia

Quadro 9 . 1 Tipos e subtipos de receptores adrenérgicos

Gene no
Receptor Agonista Antagonista Efeitos Cromossomo

Tipo alfa 1 Fenilefrina, Prazosina, corinantina I IP 3 DAG comum a todos C5


Alfa, A metoxamina WB4101, prazosina
Alfa 16 CEC (irreversível) CB
Alfa 10 WB4101 C20
Tipo alfa2 Rauwolscina, t AMPc comum a todos C10
Alfa2A Clonidina, BHT920 loimbina t AMPc; I canais de
Oximetazolina K+; t canais de Ca2+
Alfa2s Prazosina t AMPc; t canais de Ca2+ C2
Alfa2c Prazosina -l-AMPe C4
Tipo beta lsoproterenol Prapranolol I AMPc comum a todos
Beta, Dobutamina Betaxolol IAMPc C10
Beta2 Procaterol, Butoxamina I AMPc C5
terbutalina
Beta, BRL37344 I AMPc CB
Tipo dopamínico Dopamina
D, Fenoldopam lAMPe C5
02 Bromocriptina t AMPc; I canais de C11
K+; J, canais de Ca2+
D, Quimipirol AJ76 J, AMPc; I canais de C3
K+; I canais de Ca2+
D, Clozapina -l-AMPe C11
D, lAMPe C4

Chave: BRL37344 ~ Sódio-4·(2·[2-hidroxi-{3-clorofenil}etilamino]propil)fenoxiacetato


BHT920 ~ 6-Aiil-2-amino-5,6, 7,8-tetraidro-4H-tiazolo-[4,5-ojazepina
CEC ~ Cloroetilclonidina
DAG ~ Diacilglicerol
lP, ~ lnositol trifosfato
WB41 01 ~ N-[2·(2,6-dimetoxifenoxi)etil]-2,3-diidro-1 ,4-benzodioxano-2-metanamina
DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS & OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS I 107

de os efeitos adversos de novos agentes antipsicóticos (ver Capí- subunidades a distintas. As proteínas G, de importância parti-
tulo 29) cular para a função dos receptores adrenérgicos, incluem: G,, a
de proteína G estimuladora da adenilil ciclase; Gi, a proteína G ini-
de Seletividade dos Receptores bitória da adenilil ciclase; e Gq, a proteína que acopla os recep-
e- O Quadro 9.2 fornece exemplos de agonistas simpaticomimé- tores a à fosfolipase C. A ativação dos receptores acoplados às
lO ticos de utilidade clínica, que são relativamente seletivos para proteínas G pelas catecolaminas promove a dissociação do GDP
:m os subgrupos de receptores a 1-, a 2- e !3-adrenérgicos. A seletivi- da subunidade alfa da proteína G apropriada . A seguir, o GTP
ri- dade indica que uma droga pode ligar -se preferencialmente a um liga-se a essa proteína G, e a subunidade alfa dissocia-se da uni-
e- subgrupo de receptores em concentrações muito baixas para in- dade beta-gama. A seguir, a subunidade alfa ativada ligada ao
e- teragir com outro subgrupo . Por exemplo, a noradrenalina ativa GTP regula a atividade de seu efetor.. Os efetores das subunida-
preferencialmente os receptores !3 1, em comparação com os re- des alfa ativadas por receptores adrenérgicos incluem: adenilil
,a ceptores !3 2 Entretanto, a seletividade não costuma ser absoluta, ciclase, GMPc fosfodiesterase, fosfolipase C e canais iônicos . A
ão e, em concentrações mais elevadas, outras classes relacionadas subunidade alfa é inativada pela hidrólise do GTP ligado a GDP
:í- de receptores também podem interagir com a droga . Em conse- e Pi, e a reassociação subseqüente da subunidade alfa à subuni-
0- qüência, a subclassificação "numérica" dos receptores adrenér- dade beta-gama . A subunidade beta-gama pode exercer efeitos
a- gicos só possui importância clínica para drogas que exibem uma independentes adicionais, atuando numa variedade de efetores,
m seletividade relativamente grande . Devido às mudanças ocorri- como canais iônicos e enzimas .
lo das na terminologia dos vários subtipos com o transcorrer do
n- tempo, aconselha-se ter cautela, particularmente na leitura de Tipos de Receptores
os publicações mais antigas de pesquisa . A. Receptores Alfa: O mecanismo de ativação dos recepto-
m O número exato de subtipos de receptores adrenérgicos que res a pelas catecolaminas não está tão bem esclarecido quanto o
m são realmente expressos nos tecidos humanos é incerto, porém dos receptores !3 Tipicamente, pode-se demonstrar que os recep-
:i- foi demonstrada a expressão de subtipos em tecidos nos quais tores a 1 estimulam a hidrólise de polifosfoinositídios, com con-
io ainda não foi estabelecida a importância fisiológica ou farmaco- seqüente formação de inositol1,4,5-trifosfato e diacilglicerol.
io lógica do subtipo em questão . Esses resultados sugerem a possi- Em algumas células musculares lisas, a ativação dos recepto-
s- bilidade de desenvolver novas drogas para explorar a expressão res a 1 leva a um influxo de cálcio através da membrana. A ati-
u- de determinado subtipo de receptor num único tecido-alvo. Por vação dos receptores a 1 em muitas células determina a decom-
)I, exemplo, a determinação dos vasos sangüíneos específicos que posição de polifosfoinositídios em inositol trifosfato e diacilgli-
)I expressam subtipos de receptores a 1 e a 2 poderia levar ao de- cerol (Fig. 9. 1). As proteínas G da fann1ia Gq acoplam os recep-
es senvolvimento de drogas com seletividade para leitos vascula- tores a 1 com a fosfolipase C O inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3)
.e res específicos, como os vasos esplâncnicos ou coronários . De promove a liberação do Ca2+ seqüestrado das reservas intrace-
forma semelhante, há um enorme interesse pelos subtipos de lulares, com conseqüente aumento na concentração citoplasmá-
receptores a 1 que medeiam respostas farmacológicas na prósta- tica Ca2+ livre e ativação de várias proteínas cinases cálcio-de-
tahumana pendentes . O inositol 1,4,5-trifosfato sofre desfosforilação se-
qüencial, levando, em última análise, à formação de inositolli-
MECANISMOS l\llOLECULARES DA AÇÃO vre . Entretanto, vários outros isômeros fosforilados do inositol
SIMPATICOMIMETICA podem ser produzidos, e se acumulam devido ao metabolismo
do 1,4,5-trifosfato; a importância biológica dessas outras molé-
Os efeitos das catecolaminas são mediados por receptores de culas ainda não foi elucidada . O diacilglicerol ativa a proteína
superfície celular. Conforme descrito no Capítulo 2, esses recep- cinase C. Além disso, evidências recentes indicam que os recep-
tores estão acoplados por proteínas G às várias proteínas efeto- tores a 1 ativam vias de transdução de sinais. Essas vias foram
ras cujas atividades são reguladas por esses receptores . Cada tradicionalmente associadas a fatores peptídicos de crescimen-
proteína G é um heterotrímero, que consiste em subunidades alfa, to . Por exemplo, foi constatado que os receptores a ativam ci-
1
beta e gama As proteínas G são classificadas com base nas suas nases ativadas por mitógenos (MAP cinases) e polifosfoinositol-
3-cinase (PI-3-cinase). Essas vias podem ser importantes para a
estimulação do crescimento celular mediada pelos receptores a 1.
Quadro 9.2 Seletividade relativa dos agonistas dos receptores adrenérgicos
A importância fisiológica dessa "comunicação cruzada" entre
importantes vias de sinalização ainda não foi estabelecida.
Afinidades Os receptores alfa2 inibem a atividade da adenilil ciclase e
Relativas dos Receptores produzem redução nos níveis intracelulares de AMPc. Embora
Agonistas alfa esse efeito tenha sido bem documentado, não é claro se essa ação
Fenilefrina, metoxamina a, > a2 >>>>> 13 constitui a expressão exclusiva ou principal da ativação dos re-
Clonidina, metilnoradrenalina a2 >a,>>>>> 13 ceptores a 2 Por exemplo, agonistas dos receptores a 2 causam
Agonistas alfa e beta mistos agregação plaquetária e diminuição dos níveis plaquetários de
Noradrenalina a, = a2; 13, > > 132
Adrenalina a,= a2;13, = 132 AMPc . Entretanto, não foi esclarecido se a agregação resulta da
Agonistas beta diminuição do AMPc . Ocorre inibição da adenilil ciclase pelos
Dobutamina' 13, > 13 2 >>>>a receptores a 2 através da mediação da proteína reguladora inibi-
lsoproterenol 13, = 13 2 >>>>a
Terbutalina, metaproterenol,
tória, Gi, que acopla o receptor a 2 à inibição da adenilil ciclase
132 >> 13 1 >>>>a
albuterol, ritodrina (Fig. 9.2). Ainda não foi esclarecido como a ativação da Gi de-
Agonistas dopamínicos termina a inibição da adenilil ciclase . Existem duas grandes pos-
Dopamina D,=D 2 >>13>>a sibilidades: (1) as subunidades beta-gama livres de Gi combinam-
Fenoldopam D, >>D 2
se com as subunidades alfa livres de G,, tornando-as inativas; e
1
Ver o texto (2) a subunidade alfa de Gi inibe diretamente a atividade da ade-
108 I FARMACOLOGIA

O Agonista

Fosfoli-
pase C

Proteína cinase
Ca'+ -dependente

I~ Q _ Cálcio Cálcio
-~-~~livre armazenado

Proteína cinase
ativada

Fig. 9. 1 Ativação das respostas a, A estimulação dos receptores a, pelas catecolaminas resulta em ativação de uma proteína de acoplamento Gq. A subunidade a dessa
proteína G ativa o efetor, a fosfolipase C, o que determina a liberação de lP, (inositol-1 ,4,5-trifosfato) e DAG (diacilglicerol) do fosfatidilinositol 4,5-difosfato (Ptdlns 4,5-P,)
O IP3 estimula a liberação das reservas seqüestradas de cálcio, resultando em aumento na concentração citoplasmática de Ca'+. A seguir, oCa'+ pode ativar proteína
cinase Ca2 +-dependente que, por sua vez, fosforila seus substratos . O DAG ativa a proteína cinase C Ver o texto para efeitos adicionais da ativação do receptor a,.

nilil ciclase . Algumas evidências favorecem cada um desses dois B. Receptores Beta: O mecanismo de ação dos agonistas ~
mecanismos possíveis . Além disso, alguns dos efeitos dos recep- foi estudado com consideráveis detalhes. A ativação de todos os
tores a 2-adrenérgicos independem de sua capacidade de inibir a três subtipos de receptores (13 1, 13 2 e 13 3) leva à ativação da adeni-
adenilil ciclase; os mecanismos incluem a ativação dos canais lil ciclase e ao aumento na conversão do A TP em AMP c (Fig
de potássio e o fechamento dos canais de cálcio. Essas ações 9..2).. A ativação da enzima ciclase é mediada pela proteína de
podem ser mediadas por proteínas G da classe G/Go acoplamento estimuladora G,. O AMPc constitui o principal se-

GTP GDP GDP GTP

ATP AMPc

Enzima ~
ATP -----) ~ 2C r- R,C,proteína cinase

ADP '""*'"_...- ~ f
2R
Enzima-PO,

Efeito biológico

Fig . 9.2 Ativação e inibição da adenilil ciclase por agonistas que se ligam aos receptores de catecolaminas. A ligação aos receptores [3-adrenérgicos estimula a adenilil
ciclase ao ativar a proteína G estimuladora, G,, resultando em dissociação de sua subunidade a carregada de GTP . Essa subunidade alfa, ativa diretamente a .
ciclase, produzindo um aumento na síntese de AMPc. Os ligantes dos receptores a 2 -adrenérgicos inibem a adenilil ciclase ao provocar a dissociação da protelna
inibitória, G;, em suas subunidades, isto é, uma subunidade a, carregada de GTP e uma unidade beta-gama. O mecanismo pela qual essas subunidades 1n1bern a
adenilil ciclase permanece incerto. O AMPc liga-se à subunidade reguladora (R) da proteína cinase AMPc-dependente, levando à liberação de subunidades catalltlca~
ativas (C) que fosforilam substratos proteicos específicos e modificam a sua atividade Essas unidades catalíticas também fosforilam a proteína de ligação de elemento
de resposta do AMPc (CREB, cAMP response element binding), que modifica a expressão gênica
DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS & OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS I 109

gundu mensageiro da ativação dos receptores 13. Por exemplo, lados ligam-se a uma proteína da família arrestina (que, até ago-
no fíaado de muitas espécies, a ativação dos receptores 13 aumenta ra, é constituída por seis membros conhecidos), resultando em
a sín~ese do AMPc, determinando uma cascata de eventos que impedimento estérico da interação entre esses receptores e a pro-
culmina na ativação da glicogênio fosforilase . No coração, a ati- teína G (ver Fig. 2.15) Além disso, esses receptores podem ser
vação dos receptores 13 aumenta o influxo de cálcio através da subseqüentemente seqüestrados da membrana plasmática e in-
membrana celular e seu seqüestro no interior da célula . A ativa- ternalizados. O papel da internalização está sendo investigado
ção dos receptores 13 também ~romov~ o relaxamento dos ~ús­ no desaparecimento de receptores da célula ou na sua ressensi-
culos lisos. Apesar de o mecamsmo nao estar bem estabelecrdo, bilização. Esses processos reguladores também podem contribuir
ele pode envolver a fosforilação da cinase das cadeias leves de para novos mecanismos de sinalização de receptores.
miosina numa forma inativa (ver Fig . 12 ..1). Os receptores 13- A dessensibilização dos receptores pode ser mediada por re-
adrenérgicos podem ativar os canais de cálcio sensíveis à volta- troalimentação dos segundos mensageiros . Por exemplo, os re-
gem no coração através de aumento mediado pela G, indepen- ceptores 13-adrenérgicos estimulam o acúmulo de AMPc, levan-
dentemente de alterações na concentração de AMPc . do à ativação da proteína cinase A; a proteína cinase A pode
C. Receptores de Dopamina: O receptor D 1 está tipicamen- fosforilar resíduos nos receptores 13, resultando em inibição da
te associado à estimulação da adenilil ciclase (Quadro 9.1). Por função do receptor . Por exemplo, para o receptor 132> a fosforila-
exemplo, o relaxamento do músculo liso induzido pelos recep- ção ocorre em radicais de serina na terceira alça citoplasmática
tores D 1 é presumivelmente devido ao acúmulo de AMPc no e na extremidade carboxi-terminal do receptor. De forma seme-
músculo liso dos leitos vasculares onde a dopamina atua como lhante, a ativação da proteína cinase C por receptores acoplados
agente vasodilatador. Foi constatado que os receptores D 2 ini- à Gq pode determinar a fosforilação dessa classe de receptores
bem a atividade da adenilil ciclase, abrem os canais de potássio acoplados à proteína G. Esse mecanismo de retroalimentação de
e diminuem o influxo de cálcio. segundo mensageiro foi denominado dessensibilização heteró-
loga, visto que a proteína cinase A ou a proteína cinase Cativa-
Regulação dos Receptores das podem fosforilar qualquer receptor estruturalmente seme-
As respostas mediadas pelos receptores adrenérgicos não são lhante com os sítios apropriados para fosforilação por essas en-
fixas nem estáticas. O número e a função dos receptores adre- zimas
nérgicos na superfície celular e suas respostas podem ser regu-
IS
lados pelas próprias catecolaminas, por outros hormônios e dro- QUÍMICA & FARMACOCINÉTICA DAS
i-
gas, pela idade e por diversos estados mórbidos . Essas alterações DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
,.
t
podem modificar a magnitude da resposta fisiológica de um te-
e cido às catecolarninas . Um dos exemplos mais bem estudados A !~Jiil~tilaminªpQde ser considerada o composto original do
de regulação de receptores é a dessensibilização dos receptores quaiderivamãs drogas simpaticorniméticas (Fig.. 9..3) . Esse c:ç_m-
adrenérgicos, que pode ocorrer após exposição a catecolaminas __po~!() C()1l~iste num anel benzeno. com cadeia lateral de etilarnina,
e outras drogas simpaticorniméticas Depois da exposição de uma Podem-se efetuar substituições (1) no grupo amino terminal,(2)
célula ou tecido a determinado agonista por um certo período de ·no arieloênzeno, e (3) 11o.s carbonos alfa ou beta_,__A__subJitiJlliç.ão
tempo, esse tecido fl:eqüentemente torna-se menos responsivo à _por grl1p_()S ::-:Q!!rla,~J?()Siçõe~}~_ 4 produz drQg<J.~ simpaticorni-
estimulação posterior por esse agente. Outros termos, como to- méticas conhecidas coletivamente como cateco1arninas . Os efei~
lerância, refiatariedade e taquifilaxia, também foram utilizados tos da modificação da feniletilarnina consistem em alterar aafi.-
para referir-se ao fenômeno de dessensibilização . Esse processo nidade das drogas pelos receptores a e 13 e influenciar a capaci-
possui importância clínica potencial, uma vez que pode limitar dade intrínseca de atívar OS receptore.L~J{Il1 cliSS(), aestrutura
a resposta terapêutica aos agentes simpaticomiméticos. química determina as propriedades farmacocinéticas dessas
Verificou-se a existência de muitos mecanismos que contri- moléculas . As drogas simpaticomiméticas podem ativar os re-
buem para a dessensibilização. Esses mecanismos, operando ao . ceptores tanto a quanto 13; entretanto, a atividade relativa n9s
nível de transcrição, tradução e das proteínas, quase sempre f1m- receptores a versus receptores 13 varia desde uma atividade _a
cionam de modo relativamente lento, no transcorrer de várias quase pura (metoxamina) até uma atividade 13 quase pura (iso-
horas ou dias. Os mecanismos de dessensibilização que ocorrem proterenol) .
rapidamente- isto é, em questão de minutos -também foram A. Substituição no Grupo Amino: O aumento de tamanho
extensamente estudados . A rápida modulação da função dos re- dos substituintes alquil no grupo amino tende a aumentar a ati-
ceptores em células dessensibilizadas pode envolver uma modi- vidade dos receptores 13 Por exemplo, a substituição de metil na
ficação covalente crítica, sobretudo através de fosforilação de ~drenalina, p~()d_!Jzindo acjrenalina, intensifica aaiividadenos
radicais de aminoácidos específicos, associação desses recepto- recepféires (3"; Ã atividade 13 é ainda mais aumentada pela subs-
res a outras proteínas ou alterações na localização subcelular 1itu1Çãoâé-1sõpropil no nitrogénio amin()(iS()Pl"()t~renol1 Em
desses receptores (Lefkowitz, 1998) geral, os agonistas 13 2-seletivos exigem um grande gruposubsti-
Um importante mecanismo de dessensibilização de ocorrên- Juinte amino.~~s.t:!Q~!Ül1i!l!~_~()_gr_l:lpQ_ª-.miD.Q.,_iii~:
cia rápida envolve a fosforilação- por membros da família de nor a atividade nos receptores a; por exemplo, o isoproterenol é
receptores cinases acoplados à proteína G (GRK) (que, até o ~ofiaco nos-receptores_a_ . .
momento, contém seis membros conhecidos)- de certos recep- 8. Substituição no Anel Benzeno: A atividade a e 13 máxi-
tores adrenérgicos quando ligados a um agonista . Esse processo ma é encontrada nas catecolaminas ( dro~sque-possuem grupgs
foi associado à redistribuição de um GRK do citosol para amem- -OH nas posições 3 e 4). A ausência de um ou outro desses gru-
brana plasmática, provavelmente em conjunção com ações me- pos, particularmente do grupo hidroxila em C3 , sem outras subs-
diadas por subunidades de G~Y liberadas das proteínas G ativa- tituições no anel, pode reduzir drasticamente a potência das dro-
das pelos receptores. O mecanismo foi denominado dessensibi- gas. Por exemplo, a fenilefrina (Fig. 94) é muito menos potente
lização homóloga, uma vez que envolve especificamente recep- do que a adrenalina; com efeito, a atividade a é cerca de 100 vezes
tores ocupados por agonistas. A seguir, esses receptores fosfori- menor, e a atividade 13 é quase desprezível, exceto em concen-
110 I FARMACOLOGIA

Catecol Feniletilamina

Noradrenalina Adrenalina

HO

HOOCH,-CH,-NH,
lsoproterenol Dopamina

Fig . 9 . 3 Feniletilamina e algumas catecolaminas importantes. O catecol é mostrado para referéncia

trações muito elevadas . Todavia, as catecolaminas estão sujei- normais de noradrenalina no organismo; trata-se de simpatic1
tas à inativação pela catecol-0-metiltransferase (COMT), uma miméticos de ação indireta .
enzima encontrada no trato digestivo e no fígado (ver Capítulo O. Substituição no Carbono Beta: Tipicamente, os agoni
6) Por conseguinte, a ausência de um ou de ambos os grupos tas de ação direta possuem um grupo beta-hidroxila, o que n1
-OH no anel fenílico aumenta a disponibilidade após adminis- ocorre com a dopamina. Além de ativ ar os receptores adrenér~
tração oral e prolonga a duração de ação. Por exemplo, a ausên- cos, esse grupo hidroxila pode ser importante para o arrnazen
cia de grupos -OH no anel tende a aumentar a distribuição da mento de aminas simpaticomiméticas em vesículas neurais.
molécula no sistema nervoso centraL Por exemplo, a efedrina e
a anfetarnina (Fig . 9.4) são ativas por via oral, possuem duração EFEITOS DAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
de ação prolongada e produzem efeitos sobre o sistema nervoso
SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS
central, que não são tipicamente observados com as catecolami-
nas . Os Quadros 6.3 e 9 3 fornecem esquemas gerais das açõ
C. Substituição no Carbono Alfa: As substituições no car- celulares dos agentes simpaticomiméticos. O efeito final de L
bono alfa bloqueiam a oxidação pela monoarnina oxidase (MAO) terminada droga no organismo intacto depende de sua afinida
e prolongam a ação dessas drogas, particularmente das não-ca- relativa pelos receptores (a. ou !3), de sua atividade intrínsec:
tecolaminas . A efedrina e a anfetamina são exemplos de com- dos reflexos compensatórios provocados por suas ações diret
postos alfa-substituídos (Fig . 9.4) Os compostos alfa-metil são
também denominados fenilisopropilaminas . Além de sua resis- Sistema Cardiovascular
tência à oxidação pela MAO, as fenilisopropilarninas têm maior A. Vasos Sangüíneos: O tónus do músculo liso vascula
capacidade de deslocar as catecolaminas dos pontos de armaze- regulado por receptores adrenérgicos. Conseqüentemente,
namento nos nervos noradrenérgicos . Por conseguinte, pelo catecolaminas são importantes no controle da resistência vas'
menos parte de sua atividade depende da presença de reservas lar periférica e da capacitância venosa . Os receptores alfa aum

CH 30

Q OCH 3
OH
CH-CH-NH2
I I
CH 3

Fenilefrina Metoxamina

O CH-CH-NH-CH 3
I
OH
I
CH 3
Eledrina
OcH,-\H-"H,
CH 3
Anfetamina

Fig. 9,4 Alguns exemplos de drogas simpaticomiméticas não-catecolamínicas


DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS & OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS I 111
------------------~~~~~~~~

Quadro 9 .. 3 Distribuição dos subtipos de receptores adrenérgicos Quadro 9.4 Resposta cardiovascular a aminas simpaticomiméticas'

TipO Tecido Ações Fenile- Adrena- lsopro-


frina li na terenol
Alfa, A maioria dos músculos Contração
lisos vasculares Resistência vascular
(inervados) (tónus)
Músculo dilatador pupilar Contração (dilata a Cutãnea, membranas H H o
pupila) mucosas (a)
Músculo esquelético (J3 2 , a) 1' j_ ou 1' H
Músculo liso pilomotor Ereção dos pêlos
Renal (a, J3) 1' 1' j_
Próstata Contração Esplãncnica (a) H j_ ou 1'2 j_
Coração Aumenta a força Resistência periférica IH j_ ou 1'2 H
de contração total

Alfa, Receptores adrenérgicos Provavelmente Tónus venoso (a, J3) 1' 1' j_
pós-sinápticos do SNC múltiplas Cardíaca
Plaquetas Agregação Contratilidade (J3,) o ou 1' IH HI
Terminações nervosas Inibição da liberação
Frequência cardíaca H(reflexo 1' ou j_ IH
adrenérgicas e de transmissores (predominantemente J3 1) vagai)
colinérgicas Volume sistólico o,-1-, 1' 1' 1'
Alguns músculos lisos Contração
Débito cardíaco j_ 1' H
vasculares Pressão arterial
Células adiposas Inibição da lipólise Média H t j_
Diastólica H j_ ou 1'2 H
Beta, Coração Aumenta a força e
a freqüência de
Sistólica H H o ou j_
contração Pressão do pulso o tt H
Beta, Músculo liso respiratório, Promove o relaxamento 'i = aumento; -1- = diminuição; O = nenhuma alteração
uterino e vascular dos músculos lisos 'Pequenas doses produzem diminuição, enquanto doses altas produzem aumento
Musculo esquelético Promove a captação
;o- de potássio
Fígado humano Ativaa
glicogenólise qüência, a resposta de contração do músculo cardíaco isolado tem
is-
Beta, Células adiposas Ativa a lipólise a sua tensão aumentada, porém duração abreviada. No coração
tão
gi- D, Músculo liso Dilata os vasos intacto, a pressão intraventricular eleva-se e cai mais rapidamen-
sangüíneos renais
1a- te, e observa-se uma redução do tempo de ~jeção . Esses efeitos
D, Terminações nervosas Modula a liberação
de transmissor
diretos são facilmente demonstrados na ausência de reflexos
provocados por alterações da pressão arterial, como, por exem-
plo, em preparações de miocárdio isolado e em pacientes com
bloqueio ganglionar. Na presença de atividade reflexa normal,
tam a resistência arterial, enquanto os receptores ~ 2 promovem os efeitos diretos sobre a fl:eqüência cardíaca podem ser domi-
>es o relaxamento do músculo liso . Existem importantes diferenças nados por uma resposta reflexa a alterações da pressão arterial.
le-
quanto aos tipos de receptores nos vários leitos vasculares (Qua- A estimulação fisiológica do coração pelas catecolaminas tende
de dro 9.4). Os vasos cutâneos possuem predominantemente recep- a aumentar o fluxo sangüíneo coronário .
te tores a e sofrem contração na presença de adrenalina e noradre- C. Pressão Arteria.l: Os efeitos das drogas simpaticomimé-
IS
nalina, o mesmo ocorrendo com os vasos esplâncnicos . Os va- ticas da pressão arterial podem ser explicados com base em seus
sos no músculo esquelético podem contrair-se ou dilatar-se, de- efeitos sobre o coração, a resistência vascular periférica e o re-
pendendo da ativação de receptores a ou ~·· Por conseguinte, os torno venoso (ver Fig . 6 . 7 e Quadro 9.4) . Um agonista a relati-
é efeitos globais de uma droga simpaticomimética sobre os vasos vamente puro, como a fenilefrina, aumenta a resistência arterial
as sangüíneos dependem das atividades relativas da droga nos re-
u- ceptores a e ~ e nos locais anatômicos dos vasos afetados . Além
a-
disso, os receptores D 1 promovem a vasodilatação dos vasos
renais, esplâncnicos, coronários, cerebrais e, talvez, de outros
vasos de resistência . A ativação dos receptores D 1 na vasculatu- o
ra renal pode desempenhar um importante papel na natriurese
induzida pela administração farmacológica de dopamina.
B. Coração: Os efeitos diretos sobre o coração são determi- mV
nados, em grande parte, pelos receptores ~ 1 , embora est~jam
também envolvidos os receptores ~ 2 e, em menor grau, os recep-
tores a . A ativação dos receptores beta resulta em aumento do
-70
influxo de cálcio nas células cardíacas. Isso possui conseqüên-
1 segundo
cias tanto elétricas (Fig . 9 ..5) quanto mecânicas. Ocorre aumen-
to da atividade marcapasso, tanto normal (nodo sinoatrial) quanto Fig . 9.5 Efeito da adrenalina sobre o potencial transmembrana de uma célula mar-
anormal (por exemplo, fibras de Purkinje) (efeito cronotrópico capasse no coração de rã . O traçado indicado com seta foi registrado após a adi-
ção de adrenalina. Observem-se a maior inclinação da despolarização diastólica e
positivo) . A velocidade de condução no nodo atrioventricular o intervalo diminuído entre os potenciais de ação. Essa aceleração do marcapas-
aumenta, enquanto se observa uma diminuição do período refra- so é típica de drogas J3,-estimulantes (Modificado e reproduzido, com permissão,
de Brown H, Giles W, Noble S: Membrane currents underlying rhythmic activity in
tário. A contratilidade intrínseca está aumentada (efeito inotró- frog sinus venosus . Em: The Sinus Node.: Structure, Function, and Clinical
pico positivo), enquanto o relaxamento é acelerado . Em conse- Relevance. Bonke FIM [editor]. Martinus Nijhoff, 1978.)
112 I FARMACOLOGIA

periférica e diminui a capacitância venosa . Em geral, o aumen- tes sobre a pressão intra-ocular. Evidências atuais sugerem que
to da resistência arterial determina uma acentuada elevação da os agonistas a aumentam o efluxo de humor aquoso do olho,
pressão arterial (Fig . 9 6) Na presença de reflexos cardiovas- enquanto os antagonistas f3 diminuem a produção de humor aquo-
culares normais, a elevação da pressão arterial provoca um au- so. Esses efeitos são importantes no tratamento do glaucoma
mento do tónus vagai mediado pelos barorreceptores, com re- (Capítulo 10), uma importante causa de cegueira . Os estimulan-
dução da freqüência cardíaca, que pode ser drástica. Entretanto, tes beta relaxam o músculo ciliar em menor grau, causando uma
o débito cardíaco pode não diminuir de forma proporcional a essa redução insignificante na acomodação.
redução da freqüência, visto que o aumento do retomo venoso
pode aumentar o volume sistólico; além disso, a estimulação Trato Respiratório
direta dos receptores a-adrenérgicos cardíacos pode ter uma O músculo liso brônquico contém receptores [3 2 que causam
ação inotrópica positiva moderada. Embora sejam os efeitos relaxamento .