Anda di halaman 1dari 46

TUGAS

FARMAKOKINETIKA
“Prinsip Matematika dalam Farmakokinetika”

Kelas B 2015

Mufidah Mawaddah
260110150069

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2018
DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA
1. Eksponen dan Logaritma
a. Eksponen
Eksponensial
x = eksponen
N = 𝑏𝑥 b = dasar
N = angka bila b ditingkatkan ke pangkat x

Hukum Eksponensial
 ax . ay = ax+y , contoh 102. 103 = 105
 (ax)y = axy , contoh (102)3 = 10
 𝑎𝑥 102
= ax-y , contoh 104 = 10-2
𝑎𝑦

 1 1
= a-x , contoh 102 = 10-2
𝑎𝑥
𝑦
 3
√𝑎 = a1/y , contoh √𝑎 = a1/3

a. Hitung harga k dalam persamaan 25 = 50e-4k.


Pemecahan :
25
e-4k = 50 = 0,05

Gunakan log natural , ln untuk kedua sisi persamaan:


ln e-4k = ln 0,05
dari persamaan 2.5 , ln e-4k = -4k da ln 0,05= 0,693 (kalkulator:
masukkan 0,5 kemudian tekan tombol fungsi LN)
-4k = 0,693
−0,693
k= = 0,173
−4

b. Logaritma

Logaritma dari bilangan positif N dengan dasar b adalah eksponen atau


pangkat x dari dasar b yang sama dengan bilangan N. Oleh karena itu, jika
N = bx maka log b N = x
Contoh :
100 = 102
Log 100 = 2
Bilangan 100 adalah sntilogaritma dari 2. Logaritma natural (ln)
menggunakan dasar e, yang mempunyai nilai 2,718282. Untuk
menghubungkan logaritma natural dengan logaritma biasa, digunakan
persamaan berikut :
2,303 log N = ln N

Pernyataan Eksponensial : Pernyataan Logaritma :

103 = 1000 Log 1000 = 3

102 = 100 Log 100 = 2

101 = 10 Log 10 = 1

100 = 1 Log 1 = 0

10-1 = 0,1 Log 0,1 = -1

10-2 = 0,01 Log 0,01 = -2

10-3 = 0,01 Log 0,001 = -3

Hukum Logaritma

log ab = log a + log b


𝑎
log 𝑏 = log a – log b

log ax = xlog a
𝑎 𝑎
- log 𝑏 = +log 𝑏

Untuk kepentingan tertentu dipergunakan hubungan berikut :


ln ex = -x
contoh :
log 10-2 = -2
Suatu logaritma tidak mempunyai satuan. Suatu logaritma tidak
mempunyai dimensi dan dianggap sebagai suatu angka nyata. Logaritma 1 adalah
nol; logaritma suatu angka kurang dari 1 adalah bilangin negative, dan logaritma
suatu bilangan lebih besar dari 1 adalah bilangan positif.
2. Kalkulus
Karena farmakokinetik menganggap obat-obat dalam tubuh dalam suatu
keadaan dinamik, maka kalkulus merupakan alat matematik yang penting untuk
menganalisis perpindahan obat secara kuantitatif. Persamaan diferensial
digunakan untuk menghubungkan konsentrasi obat dalam berbagi organ tubuh
dalam berbagai waktu. Persamaan integrasi sering digunakan untuk memodel
respons terapeutik kumulatif dan toksik dari obat-obat dalam tubuh (Shargel,
2012).
 Kalkulus Diferensial
Kalkulus diferensial merupakan cabang dari kalkulus yang menyangkut
pencarian laju di mana suatu variabel kuantitas berubah. Sebagai contoh,
sejumlah obat X diletakkan dalam gelas piala yang berisi air sehingga
melarut . laju melarut obat ditentukan oleh laju difusi obat dari permukaan
obat padat dan dinyatakan dengan persamaan Noyes-Whitney:

d = menunjukkan suatu perubahan yang sangat kecil; X = obat X;


t = waktu; D = koefisien difusi; A = luas permukaan efektif obat;
l = panjang lapisan difusi; C1 = konsentrasi permukaan obat dalam lapisan
difusi; C2 = konsentrasi obat dalam larutan.
Turunan dX/dt dapat ditafsirkan sebagai perubahan X (atau turunan X)
dengan perubahan t.
Dalam farmakokinetika, jumlah obat dalam tubuh merupakan suatu
variabel kuantitas (variabel tergantung), dan waktu dianggap merupakan
suatu variabel bebas. Dengan demikian, dianggap bahwa jumlah obat itu
berubah dengan perubahan waktu (Shargel, 2012).

CONTOH SOAL:
Konsentrasi C dari suatu obat berubah sebagai fungsi waktu t:
C = f (t)
Perhatikan data berikut:

Konsentrasi obat C dalam plasma setiap jam menurun 2 µg/ml. Oleh


karena itu laju perubahan konsentrasi obat sehubungan dengan waktu
(yakni turunan dari C), dapat dinyatakan dengan:

Disini f(t) merupakan suatu persamaan matematik yang menggambarkan


perubahan C, yang dinyatakan sebagai:

C= = 12 – 2t

 Kalkulus Integral
Integrasi adalah kebalikan dari diferensiasi dan dianggap sebagai
penjumlahan dari f(x) = dx; tanda integral ∫ merupakan penjumlahan.
Sebagai contoh, fungsi y = ax, dinyatakan dalam Gambar 2-1, integrasinya
adalah ∫ ax = dx. Gambar 2-2 suatu grafik dari fungsi 𝑦 = 𝐴𝑒 −𝑥 , yang
lazim teramati setelah injeksi obat intravena. Proses integrasi disini
merupakan suatu penjumlahan dari masing-masing bagian kecil dari
grafik. Bila x ditetapkan dan diberi batas dari a sampai b, maka pernyataan
itu menjadi suatu integral terbatas, yakni penjumlahan area dari x = a
sampai x = b.
Suatu integral terbatas dari suatu fungsi matematik dapat dibayangkan
sebagai jumlah masing-masing area dibawah grafik dari fungsi tersebut.
Ada beberapa metode numerik yang teliti untuk memperkirakan suatu
area. Untuk perhitungan yang cepat metode ini dapat diprogram ke dalam
suatu komputer. Dalam farmakokinetika sering digunakan rumus
trapesium sebagai suatu metode numerik untuk menghitung area di bawah
kurva pbat dalam plasma-waktu, yang disebut area di bawah kurva (AUC).
Sebagai contoh, dalam Gambar 2-2 terdapat suatu kurva yang
menggambarkan eliminasi suatu obat dari plasma setelah pemberian suatu
injeksi intravena tunggal. Kadar obat dalam plasma dan waktu yang
berkaitan, digambar dalam Gambar 2-2 sebagai berikut:

Gambar 2-1 : Integrasi dari y =ax atau ∫ ax = dx


Gambar 2-2. Grafik eliminasi obat dari plasma sesudah injeksi IV tunggal.

Area antara jarak-jarak waktu dapat dihitung dengan rumus berikut:

(2.8)

[AUC] = area di bawah kurva ; tn = waktu pengamatan dari


konsentrasi obat Cn ; dan tn-1 = waktu pengamatan sebelumnya yang
berhubungan dengan konsentrasi obat Cn-1 .

Untuk mendapatkan AUC dari satu sampai 4 jam dalam gambar 1-


2, maka setiap bagian area ini harus dijumlah. AUC antara 1 dan 2 jam
didapat dengan substitusi secara tepat ke dalam Persamaan 2.8 :

Dengan cara yang sama, AUC antara 2 dan 3 jam didapat 14,75 mg
jam/mL dan AUC antara 3 dan 4 jam didapat 8,94 µg jam/mL.
Keseluruhan AUC antara 1 dan 4 jam diperoleh dengan menjumlah ketiga
nilai AUC tersebut bersama-sama.
Total area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (Gb. 2-2)
diperoleh dengan penjumlahan tiap area antara dua jarak waktu yang
berurutan dengan menggunakan rumus trapesium. Harga pada sumbu y
pada waktu nol diperkirakan melalui cara ekstrapolasi dari data dengan
menggunakan suatu gambar log linier (yakni, log y versus x).

Metode numerik untuk mendapatkan AUC ini menunjukan ketelitian


jika data tersedia cukup. Bila jumlah dari data makin banyak metode
trapesium untuk memperkirakan area menjadi lebih teliti.

Rumus trapesium menganggap titik-titik data berada pada suatu fungsi


linier atau fungsi garis linier. Jika titik-titik data tersebar secara luas, maka
lengkung dari garis akan menyebabkan kesalahan yang besar dalam
memperkirakan area.

Pada suatu waktu area di bawah kuva kadar plasma-waktu


diekstropolasikan sampai t = ∞. Dalam hal ini area tersisa, dihitung sebagai
berikut :

Cpn = konsentrasi dalam plasma terakhir pada tn dan k = slop yang


diperoleh dari bagian akhir kurva.

Rumus trapesium ditulis dalam bentuk lengkap untuk menghitung


AUC dari t = 0 sampai t = ∞ sebagai berikut:
3. Grafik
Pembentukan suatu kurva atau garis lurus dengan menggambarkan data
yang teramati atau data percobaan pada suatu grafik merupakan suatu cara
yang penting untuk menunjukkan hubungan antara variabel-variabel.
Harga-harga dapat diletakkan secara berubah sepanjang sumbu untuk
mengoptimasi berbagai hubungan yang dapat teramati antara dua variabel.
Dalam farmakokinetika, biasanya digunakan dua macam kertas grafik
yaitu kertas grafik cartesian atau kertas grafik koordinat rektangular dan
kertas grafik semilog.
Kertas semilog tersedia dengan satu, dua, tiga seri atau lebih dalam setiap
lembar, tiap seri mewakili suatu angka dengan kenaikan sepuluh kali, atau
satuan log10 tunggal. Kertas ini memungkinkan penempatan data dalam
jarak logaritma sehingga angka-angka tidak perlu dirubah ke harga log
sebelum digambar pada grafik.

Koordinat Rektanguler Koordinat Semilog

 Pencocokan Kurva
Pencocokan suatu kurva untuk titik-titik pada suatu grafik
menyatakan bahwa ada beberapa macam hubungan antara variabel
x dan y, seperti dosis obat vs efek farmakologis (misal: penurunan
tekanan darah). Hubungan ini tidak terbatas pada titik-titik yang
terpisah tetapi merupakan suatu fungsi yang berkesinambungan dari
x dan y.
Variabel-variabel fisiologis tidak selalu berhubungan secara linear.
Akan tetapi dimungkinkan untuk mengatur atau mentraformasi data
guna menyatukan hubungan antara variabel-variabel tersebut
sebagai garis lurus. Garis lurus tersebut sangat berguna untuk
memprediksi dengan teliti harga-harga yang tidak diamati dalam
percobaan. Persamaan umum garis lurus adalah:
𝑦 = 𝑚𝑥 + 𝑏

m = slop dan b = intersep y; besarnya m menunjukkan kecuraman


kurva. Sebagai contoh, bila harga m mendekati nol maka grafik
menjadi horizontal. Bila harga absolut m menjadi lebih besar, slop
garis menjadi lebih mengarah ke atas atau ke bawah bergantung
pada harga m (positif atau negatif).
 Penentuan Slop
- Slop dari suatu Garis Lurus pada suatu Grafik Rektangular
Harga slop dapat ditentukan dari setiap dua titik pada kurva. Slop
kurva sama dengan ∆𝑦/∆𝑥, seperti ditunjukkan persamaan berikut:

- Slop dari suaru Garis Lurus pada suatu Grafik Semilog


Bila menggunakan kertas semilog, harga-harga y digambar pada
skala logaritmik tanpa mengubah kedalam logaritmanya,
sedangkan hatga-harga x yang berkaitan digambar pada skala
linear.

Slop sering digunakan untuk menghitung k, tetapan yang


menentukan laju penurunan obat:

K = 2,3 slop

 Metode Least-Squares

Model linier
y = ax, y = ax + bx + cx2 , y = ax + bx1 + cx2
Model non-linier
y = ax/(b + cx), y = 10е-3x
(a,b dan е merupakan parameter dan x, x1 adalah variabel)
Latihan Soal
1. Gambarkan data berikut dan dapatkan persamaan garis yang paling
sesuai dengan data, dengan (a) menggunakan suatu penggaris dan (b)
metod “least-squares”
x y x y
(mg) (jam) (mg) (jam)

1 3,1 5 15,3

2 6,0 6 17,9

3 8,7 7 22,0

4 12,9 8 23,0

Jawaban
a. Dengan Penggaris
Letakkan penggaris pada sisi atas titik-titik data dan gambarkan garis
yang paling baik yang dapat teramati. Ambil dua titik dan tentukan slop
dengan rumus yang diberikan dalam Persamaan 2.11 dan entersep y.
Metode ini memberikan suatu perkiraan yang cepat jika sebaran data
sangat kecil.

b. Metode least-squares
Dalam metode “least-squares” slop m dan intersep y, b (Persamaan
2.13) dihitung, sehingga jumlah rata-rata dari kuadrat simpangan
diperkecil. Simpangan, d, ditentukan dengan
b + mx – y = d (Persamaan 2.13)
Jika tidak ada simpangan dari linieritas maka d = 0, dan bentuk
Persamaan 2.13 adalah sebagai berikut:
b + mx – y = 0
untuk mendapatkan gradien, m, dan intersep, y, digunakan persamaan
berikut:

(Persamaan 2.14)
dimana n = jumlah titik-titik data.

(Persamaan 2.15)
Ʃ adalah jumlah dari n titik data
Dengan menggunakan data di atas. Harga-harga x, y, x2, dan xy
ditabelkan seperti di bawah :
x y x2 xy

1 3,1 1 3,1
2 6,0 4 12,0
3 8,7 9 26,1
4 12,9 16 51,6
5 15,3 25 76,5
6 17,9 36 107,
4
7 22,0 49 154,
0
8 23,0 64 184,
0
Ʃ Ʃy= Ʃ Ʃ xy
x 108, x2 =
= 9 = 614,
3 20 7
6 4
Sekarang substitusi harga-harga ke dalam persamaan 2.14 dan 2.15
(36)(614,7)− (204)(108,9)
𝑏= (36)(36)−(8)(204)
= 0,257 mg

(36)(108,9)− (8)(614,7)
𝑚= (36)(36)−(8)(204)
= 2,97 mg/jam

Oleh karena itu, persamaan linier yang paling sesuai dengan data adalah
y = 2,97 x + 0,257
Walaupun suatu persamaan untuk garis lurus diperoleh dengan
prosedur least-squares, kehandalan harga-harga hendaknya pasti.
Koefisien korelasi, r merupakan suatu istilah statistik yang berguna
untuk menunjukkan hubungan data x, y dengan sebuah garis lurus.
Untuk suatu hubungan linier yang sempurna antara x dan y,
r = +1 jika slop menaik, dan -1 jika slop menurun. Jika r = 0, maka tidak
ada hubungan linier antara x dan y. Biasanya r ≥ 0,95 menunjukkan
bukti yang baik atau korelasi yang erat yang menyatakan ada hubungan
linier antara x dan y.

2. Penentuan slop dapat dilakukan dengan menggunakan kalkulator.


Beberapa kalkulator mempunyai regresi linier statistik untuk
menentukan slop dari garis regresi dan koefisien korelasi. Kalkulator
harus dikosongkan dan statistik rutin dimulai. Untuk regresi linier
regular, data dimasukkan secara langsung secara berpasangan sebagai
berikut
a. Regresi linier
Masukan Masukan
Waktu Konsentrasi
0 0
2 20
4 40
Pada kasus ini, jika regresi linier dilakukan secara benar dan proses
adalah order nol, slop adalah 10. Nilai slop ini akan mendekati slop
yang ditentukan dengan metode grafik pada kertas grafik regular.
b. Regresi log linier
Pada kasus ini, data di bawah bukan merupakan suatu hubungan linier
tetapi dapat ditransformasikan (gunakan log konsentrasi) untuk
membuat data linier. Gunakan program regresi linier yang sama, msing-
masing wakutu-konsentrasi dimasukan, tekan LOG, seperti
diperlhatkan di bawah
Masuk Maukan Tomb
an Konsentr ol
Waktu asi
0 10 LOG
2 5 LOG
4 2,5 LOG

Slop yang diperoleh aakan mendekati harga yang ditentukan secara


metoda grafik pada kerta semilog. Harga slop = - 0,151.
Jika tombol LN ditekan pada tiap waktu sebagai pengganti LOG pada
semua tahap diatas, slop akan menjadi – 0,346, atau sama dengan –k,
tetapan eliminasi. Ini merupakan suatu metode pintas yang kadang
digunakan untuk menentukan k dari suatu proses order satu. Regresi
melibatkan regresi ln konsentrasi vs waktu secara langsung, yakni ln C
versus t, karena ln C = -kt + intersep, slop m = –k

LAJU DAN ORDE REAKSI

 Laju Reaksi

Laju suatu reaksi kimia diartikan sebagai kecepatan terjadinya suatu


reaksi kimia.
Obat A → Obat B

Bila jumlah obat A berkurang dengan bertambahnya waktu, maka laju


reaksu dapat dinyatakan sebagai:

𝑑𝐴
- 𝑑𝑡

Dengan demikian, apabila jumlah obat B bertambah dengan


bertambahnya waktu, maka laju reaksi dapat pula dinyatakan sebagai:

𝑑𝐵
+ 𝑑𝑡

Pada umumnya hanya obat induk (obat yang aktif farmakologis)


yang ditentukan dalam percobaan. Sedangkan metabolit obat atau hasil
penguraian obat tidak dapat atau sangat sukar ditentukan secara kuantitatif.
Oleh karena itu, laju reaksi ditentukan melalui percobaan dengan cara
mengukur obat A dalam jarak waktu yang ditetapkan.

 Tetapan Laju Reaksi


Order reaksi menunjukkan cara bagaimana konsentrasi obat atau
pereaksi mempengaruhi laju suatu reaksi kimia.
 Reaksi Orde Nol

Bila jumlah obat A berkurang dalam suatu jarak waktu yang teteap,
t, maka laju hilangnya obat A dapat dinyatakan sebagai:

𝑑𝐴
= -k0
𝑑𝑡

k0 adalah tetapan laju reaksi orde nol dan dinyatakan dala satuan
massa/waktu.

A0 = -k0 t + A0

A0 adalah jumlah obat A pada t = 0. Berdasarkan persamaan diatas dapat


dibuat suatu grafik hubungan antara A terhadap t yang menghasilkan suatu
garis lurus. Intersep y adalah sama dengan A0 dan slop arah garis sama
dengan K0.
Grafik persamaan A0 = -k0 t + A0

C0 = -k0 t + C0

C0 adalah konsentrasi obat pada waktu 0, C adalah konsentrasi obat pada


waktu t dan k0 adalah tetapan penguraian order nol.

Contoh soal:

Seorang farmasis menimbang tepat 10 g obat dan melarutkan dalam 100


ml air larutan disimpan pada suhu kamar dan diambil sampel larutan itu
secara berkala untuk ditentukan kadarnya. Farmasis tersebut memperoleh
data berikut:

Konsentrasi Waktu
Obat (Jam)
(mg/ml)
100 0
95 2
90 4
85 6
80 8
75 10
70 12
Dari data tersebut dibuat grafik hubungan konsentrasi obat
terhadap waktu, dan diperoleh suatu garis lurus. Dengan demikian, laju
penurunan konsenrasi obat adalah mengikuti reaksi order nol.

Tetapan laju reaksi order nol k0 dapat diperoleh dari slop garis
dengan vara substitusi yang tepat kedalam persamaan C0 = -k0 t + C0

Bila:

C0 = 100 mg/ml pada t = 0

Dan

C = 90 mg/ml pada t = 4 jam

Maka

90 = -k0 (4) + 100

Dan

K0 = 2,5 mg/ml jam

Pemeriksaan lebih lanjut dan secara hati-hati terhadap data


menunjukan bahwa konsentrasi obat menurun 5 mg/ml, setiap jarak waktu
2 jam. Oleh karena itu, tetapan laju reaksi order nol ini dapat pula diperoleh
dengan cara mebagi 5 mg/mL dengan 2 jam:

5 𝑚𝑔/𝑚𝐿
k0 = = 2,5 mg/mL jam
2 𝑗𝑎𝑚

 Reaksi Orde 1

Bila jumlah obat A berkurang dengan laju yang sebanding dengan


jumlah obat A tersisa, maka laju hilangnya obat A dinyatakan sebagai:
𝑑𝐴
- 𝑑𝑡 = -kA

K adalah tetapan laju reaksi order kesatu dan dinyatakan dalam satuan
waktu-1. Integrasi persamaan menghasilkan persamaan berikut.
ln A = -kt + ln A0
persamaan diatas dapat pula dinyatakan sebagai
A = A0e-kt
Karena ln = 2,3 log, maka
−𝑘𝑡
Log A = + log A0
2,3

Bila penguraian obat melibatkan suatu larutan, dengan konsentrasi awal


C0, sering lebih mudah untuk menyatakan laju perubahan dalam peruraian
obat dC/dt dalam istilah konsentrasi obat C, daripada dalam jumlah karena
konsentrasi obat ditetapkan. Oleh karena itu
𝑑𝐶
= - kC
𝑑𝑡

ln C = -kt + ln C0
C = C0e-kt
−𝑘𝑡
Log C = + log C0
2,3

Menurut persamaan, suatu grafik log A versus t akan menghasilkan


suatu garis lurus, intersep y adalah A0, dan slop garis adalah –k/2,3. Begitu
juga grafik log C versus t akan menghasilkan suatu garis lurus sesuai
−𝑘𝑡
persamaan Log C = + log C0. Intersep y adalah log C0 dan slop garis –
2,3

k/2,3. Untuk memudahkan C versus t dapat digambar pada kertas semilog


tanpa perlu mengkonversi C ke logC.

 Waktu Paruh
Waktu paruh (t1/2) menyatakan waktu yang diperlukan oleh sejulah obat
atau konsentrasi obat untuk berkurang menjadi sepenuhnya.
- Waktu Paruh Reaksi Order Kesatu
0,693
t1/2 = 𝑘

Dari persamaan itu tampak bahwa untuk reaksi order kesatu t1/2 adalah
konstan. Tanpa perlu diperhatikan berapa jumlah atau konsentras obat pada
keadaan awalmaka waktu yang diperlukan untuk berukurang menjadi
separunya adalah konstan.
- Waktu Paruh Reaksi Order Nol
Reaksi order nol berjalan tidak tetap. Harga waktu paruh reaksi order
nol adalah sebandng dengan jumlah atau konsentrasi awal obat dan
berbading terbalik dengan tetapan laju reaksi order nol.
0,5𝐴𝑜
t1/2 = 𝑘𝑜

Contoh Soal
Seorag Farmasis melarutkan obat yang ditimbang tepat sebanyak tepat
sebanyak 10 g dalam 100 mL air. Larutan disimpan pada suhu kamar dan
diambil sampel larutan itu secara berkala untuk ditentukan kadarnya.
Farmasis tersebut memperoleh data berikut:
Konsentras Wakt Log
i u Konsentras
(mg/mL) (Jam) i Obat

100,00 0 2,00

50,00 4 1,70

25,00 8 1,40

12,50 12 1,10

6,25 16 0,80

3,13 20 0,50

1,56 24 0,20
Dari data tersebut dibuat grafik hubungan logaritma konsentrasi obat vs,
waktu pada kertas rektangular, diperoleh suatu garis lurus. Dengan cara
yang lebih baik dapat pula konsentrasi obat digambarkan langsung pada
sumbu logaritma kertas semilog terhadap waktu, diperoleh suatu garis lurus.
Hubungan antara waktu dan konsentrasi obat menyatakan suatu reaksi order
kesatu.
Hubungan waktu paruh reaksi order kesatu ini adalah konstan dan dapat
diperoleh dari dua titik mana pun pada grafik yang menunjukkan penurunan
kadar obat 50%. Didalam contoh ini, waktu paruh adalah 4 jam. Tetapan
laju reaksi order kesatu ini diperoleh dengan cara (1) mengalikan 2,3 dengan
slop atau (2) membagi 0,693 dengan waktu paruh berikut.
𝑘 log 𝑦2−log 𝑦1
1. Slop = 2,3 = 𝑥2−𝑥1
2,3 (log 50−log 100)
-k = k = 0,173 jam-1
4−0
0,693
2. k= 𝑡1/2
0,693
k= = 0,173 jam-1
4
MODEL KOMPARTEMEN SATU TERBUKA: PEMBERIAN
INTRAVENA BOLUS

Model kompartemen satu terbuka memberikan cara paling sederhana


untuk menggambarkan proses distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh.
Model ini menganggap bahwa obat dapat masuk dan meninggalkan tubuh
(yakni, model “terbuka”) dan tubuh berlaku seperti suatu kompartemen
tunggal yang seragam. Rute pemakaian obat yang paling sederhana adalah
injeksi intravena bolus (IV bolus). Model kinetik yang paling sederhana
menggambarkan disposisi obat dalam tubuh adalah dengan menganggap
obat diinjeksikan sekaligus dalam suatu kompartemen, dan obat
berdistribusi secara homogen ke dalam kompartemen. Eliminasi obat terjadi
dari kompartemen segera setelah injeksi.
Dalam tubuh, bila obat diberikan dalam bentuk IV bolus, seluruh dosis
obat masuk ke aliran darah dengan segera dan proses absorpsi dianggap
terjadi seketika. Absorpsi obat terjadi pada laju yang berbeda, bergantung
pada aliran darah ke jaringan, lipofilisitas obat, berat molekul obat, dan
afinitas ikatan obat terhadap massa jaringan. Sebagian besar obat
dieliminasi melalui ginjal dan/atau melalui metabolisme dalam hati. Oleh
karena kesetimbangan obat antara darah dan jaringan terjadi cepat, eliminasi
obat terjadi jika semua dosis terlarut dalam tangki cairan secara merata
(kompartemen tunggal) dari mana obat tereliminasi. Volume di mana obat
didistribusikan disebut volume distribusi (VD), ditentukan dari jumlah dosis
dalam spuit sebelum diinjeksikan dan konsentrasi obat dalam plasma segera
setelah dosis diinjeksikan. Volume distribusi merupakan suatu parameter
model kompartemen satu, dan parameter farmakokinetik yang lainnya
adalah tetapan laju eliminasi (k). Tetapan laju eliminasi menentukan laju
penurunan konsentrasi obat dalam tubuh selama waktu tertentu.
Model kompartemen satu terbuka tidak memprediksi kadar obat dalam
jaringan sesungguhnya, tetapi model ini menganggap bahwa perubahan
kadar obat dalam plasma akan menghasilkan perubahan kadar obat dalam
jaringan yang proporsional. Konsentrasi obat tidak dapat ditentukan secara
langsung, melainkan melalui cairan tubuh (seperti darah).
Tetapan Laju Eliminasi
Laju eliminasi untuk sebagian besar obat merupakan suatu proses orde ke
satu, di mana laju eliminasi bergantung pada jumlah atau konsentrasi obat
yang ada. Tetapan laju eliminasi (k) adalah tetapan laju eliminasi orde ke
satu per satuan waktu (misal jam-1 atau 1/jam). Eliminasi obat induk secara
total dipengaruhi oleh metabolisme dan ekskresi, sehingga tetapan laju
eliminasi menyatakan jumlah dari masing-masing proses tersebut:
k = km + ke
km = laju metabolisme orde ke satu dan ke = laju ekskresi orde ke satu.

Pernyataan laju reaksi untuk gambar di atas adalah


𝑑𝐷B
= -kDB
𝑑𝑡
Pernyataan ini menunjukkan bahwa laju eliminasi obat dalam tubuh
merupakan suatu proses orde ke satu yang bergantung pada tetapan laju
eliminasi (k) dan jumlah obat dalam tubuh (DB), yang tersisa pada berbagai
waktu pemberian (t).

Grafik di atas menghasilkan persamaan:


−𝑘t
log DB = + log 𝐷B0
2,3
DB = obat dalam tubuh pada waktu t dan 𝐷B0 = obat dalam tubuh pada t = 0.
Persamaan di atas dapat juga dinyatakan sebagai:
DB = 𝐷B0 𝑒 −𝑘𝑡
Volume Distribusi
Volume distribusi (VD) menyatakan suatu volume yang harus
diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari
konsentrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen sampel. Volume
distribusi dapat juga dianggap sebagai volume di mana obat terlarut. VD
berguna untuk mengaitkan konsentrasi obat dalam plasma (Cp) dan jumlah
obat dalam tubuh (DB), seperti dalam persamaan berikut:
DB = VDCp
Untuk penurunan obat dalam plasma yang mengikuti orde ke satu:
−𝑘t
log Cp = + log 𝐶p0
2,3
Cp = konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t dan 𝐶p0 = konsentrasi obat
dalam plasma pada t = 0. Persamaan di atas dapat juga dinyatakan sebagai:
Cp = 𝐷p0 𝑒 −𝑘𝑡
Perhitungan Volume Distribusi
Dalam suatu model kompartemen satu (pemberian IV), VD dihitung dengan
persamaan berikut:
0
Dosis 𝐷B
VD = =
𝐶p0 𝐶p0

Dengan substitusi persamaan DB = VDCp ke dalam persamaan laju eliminasi


𝑑𝐷B
= -kDB diperoleh persamaan:
𝑑𝑡
𝑑𝐷B
= -kVDCp atau dDB = -kVDCpdt
𝑑𝑡
Oleh karena k dan VD konstan, persamaan di atas dapat diintegrasikan
sebagai berikut:
𝐷0 ∞
∫0 𝑑𝐷𝐵 = −𝑘𝑉𝐷 ∫0 𝐶𝑝 𝑑𝑡

Integral ∫0 𝐶𝑝 𝑑𝑡 menyatakan AUC0∞ yang merupakan penjumlahan area
bawah kurva dari t = 0 sampai t = ∞. AUC0∞ diperkirakan dengan
menggunakan rumus trapesium. Integrasi persamaan di atas menjadi:
𝐷0 = 𝑘𝑉D [AUC]∞
0

Pengaturan kembali menghasilkan persamaan berikut:


𝐷0
VD =
𝑘[AUC]∞
0

Klirens
Klirens adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa
mengidentifikasi mekanisme atau prosesnya. Klirens menganggap
keseluruhan tubuh sebagai suatu sistem eliminasi obat di mana berbagai
proses eliminasi terjadi.
Klirens Obat dalam Model Kompartemen Satu
Eliminasi obat dari tubuh merupakan proses yang disebabkan oleh
metabolisme dan ekskresi obat melalui ginjal dan rute lain. Klirens obat
menyatakan volume cairan plasma yang dibersihkan dari obat per satuan
waktu. Laju eliminasi obat dapat dinyatakan dalam beberapa cara, masing-
masing cara menggambarkan proses yang sama, tetapi pada tingkat yang
berbeda dalam pandangan dan penerapannya dalam farmakokinetik.

Eliminasi Obat Dinyatakan sebagai Jumlah per Satuan Waktu


Laju eliminasi obat untuk suatu proses eliminasi order nol lajunya konstan
sedangkan untuk order kesatu lajunya tidak konstan dan berubah sesuai
konsentrasi obat dalam tubuh. Untuk eliminasi order kesatu, klirens obat
dapat dinyatakan dengan volume per satuan waktu karena harganya konstan.

Eliminasi Obat Dinyatakan sebagai Volume per Satuan Waktu


Klirens menyatakan laju pembersihan obat yaitu volume darah atau plasma
yang dibersihkan dari obat dalam satuan waktu. Untuk beberapa obat, laju
eliminasi bergantung pada konsentrasi obat dalam plasma dikalikan dengan
suatu faktor tetapan (dC/dt = kC). Bila konsentrasi obat dalam plasma tinggi
maka laju pembersihan obat juga tinggi, begitu juga sebaliknya.
Secara matematis, laju eliminasi obat sama dengan persamaan :
𝑑𝐷𝐵
= −𝑘𝐶𝑃 𝑉𝐷
𝑑𝑡
membagi pernyataan ini pada kedua sisi dengan Cp menghasilkan
persamaan
𝑑𝐷𝐵 /𝑑𝑡 −𝑘𝐶𝑃 𝑉𝐷
=
𝐶𝑃 𝐶𝑃
𝑑𝐷𝐵 /𝑑𝑡
= −𝑘𝑉𝐷 = −𝐶𝑙
𝐶𝑃
dDB/dt adalah laju eliminasi obat dari tubuh (mg/jam), Cp adalah
konsentrasi obat dalam plasma (mg/mL), k adalah tetapan laju order kesatu
(jam-1), VD adalah volume distribusi (L), dan Cl adalah klirens
(volume/waktu). Pada persamaan di atas, klirens adalah konstan karena VD
dan k keduanya konstan. Tanda negatif menunjukkan adanya pengeluaran
obat dari tubuh.

Eliminasi Obat Dinyatakan sebagai Fraksi Tereliminasi per Satuan


Waktu
Dianggap suatu volume kompartemen, mengandung VD liter. Jika Cl
dinyatakan dalam liter/menit maka fraksi obat yang dibersihkan per menit
dalam tubuh sama dengan Cl/VD. Pernyataan eliminasi obat sebagai fraksi
total obat yang dieliminasi dapat dipakai tanpa menghiraukan apakah
jumlah obat atau volume obat dalam tubuh yang dieliminasi.

Rasio Klirens dan Volume Distribusi, Cl/VD


Fraksi Cl/VD bergantung pada volume distribusi dan klirens obat dari tubuh.
Beberapa ahli farmakokinetika menganggap klirens obat dan volume
distribusi sebagai parameter bebas yang diperlukan untuk menggambarkan
perjalanan eliminasi obat.

Persamaan Model Kompartemen Satu dalam Cl dan VD


Obat yang masuk ke dalam tubuh akan terdistribusi seketika mencapai
kesetimbangan dalam darah dan jaringan. Obat tidak hanya dalam sistem
peredaran tetapi sampai ke cairan ekstraseluler, jaringan lemak atau
intraseluler.
𝐶𝑃 = 𝐶𝑃0−𝑘𝑡
𝐶𝑃 = 𝐷0 /𝑉𝐷 𝑒 −(𝐶𝑙/𝑉𝐷 )𝑡
Persamaan tersebut dapat digunakan untuk menentukan klirens dan volume
distribusi pasien. Rasio Cl/VD dapat dihitung tanpa menghiraukan tipe
model kompartemen dengan menggunakan sampel plasma. Pendekatan ini
telah diterapkan untuk pemantauan obat terapeutik dan penyesuaian dosis
obat pada pasien.
Klirens dari Jaringan Pengeliminasi Obat
Sepanjang proses eliminasi obat mengikuti order kesatu, klirens mewakili
penjumlahan dari masing-masing organ pengeliminasi obat sebagaimana
dalam persamaan berikut :
ClT = ClR + ClNR
ClR adalah klirens renal atau klirens obat melalui ginjal, dan ClNR adalah
klirens nonrenal melalui organ lain. Klirens obat menganggap bahwa obat
dalam tubuh terlarut secara merata dalam suatu volume distribusi (VD).
Konsentrasi cairan plasma diukur dan klirens obat dihitung sebagai volume
cairan plasma yang mengandung obat yang dibersihkan dari obat per satuan
waktu.
Cara lain ClT dapat ditentukan sebagai laju eliminasi obat dibagi dengan
konsentrasi obat dalam plasma :
𝐿𝑎𝑗𝑢 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑠𝑖 (𝑑𝐷𝐸 /𝑑𝑡)
𝐶𝑙 𝑇 = = (𝜇𝑔/𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡) / (𝜇𝑔/𝑚𝐿)
𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 (𝐶𝑃 )
= 𝑚𝐿/𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡
Untuk obat-obat yang mengikuti eliminasi order kesatu, laju eliminasi obat
bergantung pada jumlah obat yang tertinggal dalam tubuh
𝑑𝐷𝐸
= 𝑘𝐷𝐵 = 𝑘𝐶𝑃 𝑉𝐷
𝑑𝑡
Substitusikan laju eliminasi ke dalam persamaan di atas sehingga :
𝑘𝐶𝑃 𝑉𝐷
𝐶𝑙 𝑇 = = 𝑘𝑉𝐷
𝐶𝑃
ClT adalah produk VD dan k, keduanya adalah tetapan. Bila konsentrasi obat
dalam plasma menurun selama eliminasi, maka laju eliminasi akan
menurun, tetapi klirens tetap konstan. Klirens akan konstan selama laju
eliminasi merupakan proses order kesatu.
Untuk beberapa obat, proses laju eliminasi lebih kompleks dan suatu metode
nonkompartemen dapat digunakan. Dalam hal ini klirens dapat ditentukan
secara langsung dari kurva konsentrasi obat dalam plasma versus waktu
melalui :
𝐷0
𝐶𝑙 𝑇 =
[𝐴𝑈𝐶]∞
0

D0 adalah dosis dari [𝐴𝑈𝐶]∞
0 = ∫0 𝐶𝑃 𝑑𝑡.

AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi


sistemik. Oleh karena [𝐴𝑈𝐶]∞
0 dihitung dari kurva konsentrasi obat dalam

plasma versus waktu dari 0 sampai tak terhingga (∞) dengan menggunakan
rumus trapesium, maka tidak ada asumsi model kompartemen. Akan tetapi,
untuk mengekstrapolasi data ke tak terhingga untuk memperoleh residual
[𝐴𝑈𝐶]∞
0 atau (CPt/k), eliminasi order kesatu diasumsikan. Pada kasus ini,

jika obat mengikuti kinetika dari suatu model kompartemen satu, ClT secara
numerik serupa dengan produk VD dan k yang diperoleh melalui pencocokan
data ke suatu model kompartemen satu.
Perhitungan K Dari Data Ekskresi Urin
Dalam perhitungan ini, laju ekskresi obat dianggap sebagai order kesatu.
Istilah ke adalah tetapan laju ekskresi renal (melalui ginjal) dan Du adalah
jumlah obat yang diekskresi dalam urin.
𝑑𝐷𝑢
= 𝑘𝑒 𝐷𝐵
𝑑𝑡
DB disubstitsikan dengan 𝐷𝐵0 𝑒 −𝑘𝑡
𝑑𝐷𝑢
= 𝑘𝑒 𝐷𝐵0 𝑒 −𝑘𝑡
𝑑𝑡
𝑑𝐷𝑢 −𝑘𝑡
𝑙𝑜𝑔 = + 𝑙𝑜𝑔 𝑘𝑒 𝐷𝐵0
𝑑𝑡 2,3
Dari persamaan tersebut diperoleh suatu garis lurus. Gradient kurva sama
dengan –k/2,3 dan intersep y sama dengan 𝐷𝐵0 . Untuk pemberian intravena
cepat, 𝐷𝐵0 sama dengan dosis D0.
Tetapan laju nonrenal (knr) untuk berbagai rute eliminasi selain ekskresi
renal dapat diperoleh sebagai berikut : k – ke = knr.

𝑘𝑟 = 𝑘𝑚
Laju ekskresi obat lewat urine (𝑑𝐷𝑢/𝑑𝑡 ) tidak dapat ditentukan melalui
percobaan segera setelah pemberian obat. Maka, laju ekskresi obat lewat
urine rata rata, 𝐷𝑢 /𝑡 digambar terhadap waktu rata rata, t*, untuk kumpulan
cuplikan urine.
Dalam praktik, urine dikumpulkan pada jarak waktu dan konsentrasi
tertentu. Laju urine rata rata dihitung untuk tiap pengumpulan.
Metode lain untuk perhitungan tetapan laju eliminasi k dari data ekskresi
urine adalah metode sigma-minus atau metode jumlah obat yang tersisa
yang akan di ekskresikan. Keuntungan dari metode sigma-minus yaitu
metode tersebut lebih disukai daripada metode sebelumnya, karena fluktuasi
data laju eliminasi nya kecil.
Jumlah obat tidak berubah dalam urine, sesuai dengan persamaan :
𝑘𝑐 𝐷0
𝐷𝑢 = (1 − 𝑒 −𝑘𝑡 )
𝑘
𝐷𝑢 : jumlah kumulatif obat tidak berubah yang akhirnya di ekskresikan
dalam urine
𝐷𝑢∞ dapat dinyatakan dengan membuat waktu t tak terhingga. Maka, 𝑒 −𝑘𝑡
diabaikan dan didapat pernyataan sebagai berikut :
𝑘𝑐 𝐷0
𝐷𝑢∞ =
𝑘
𝑘𝑐 𝐷0
Substitusi 𝐷𝑢∞ 𝑢𝑛𝑡𝑢𝑘 pada persamaan diatas dapat disusun kembali
𝑘

menjadi :
𝐷𝑢∞ − 𝐷𝑢 = 𝐷𝑢∞ 𝑒 −𝑘𝑡
Untuk mendapat suatu persamaan yang linier, maka persamaan tersebut
dapat ditulis menjadi bentuk logaritmik :
−𝑘𝑡
𝑙𝑜𝑔 (𝐷𝑢∞ − 𝐷𝑢 ) = + 𝑙𝑜𝑔𝐷𝑢∞
2,3
Persaman tersebut menggambarkan hubungan antara jumlah obat yang
tersisa yang akan di ekskresikan (𝐷𝑢∞ − 𝐷𝑢 ) dan waktu.
Kurva linier pada gambar diatas diperoleh dengan membuat grafik antar
log jumlah obat tidak berubah yang belum di eliminasi 𝑙𝑜𝑔 (𝐷𝑢∞ − 𝐷𝑢 ) dan
waktu.
−𝑘𝑡
Slop kurva dan intersep y = 𝑙𝑜𝑔𝐷𝑢∞
2,3

Perbandingan metode laju dan metode sigma minus


Metode laju Metode sigma-minus
 Tidak memerlukan 𝐷𝑢∞ .  Memerlukan 𝐷𝑢∞ yang teliti
 Dapat diterapkan pada proses  Memerlukan pengumpulan
eliminasi obat orde nol urine sampai ekskresi obat
 Memperoleh tetapan laju lewat urine sempurna
ekskresi obat renal  Ketelitian nya kurang
dipengaruhi

Fluktuasi dalam laju eliminasi obat dan kesalahan percobaan yang meliputi
pengosongan kandung kemih yang tidak sempurna menyebabkan
ketidaklinieritas pada penggunaan metode laju.

Terapan Klinis
Penerapan metode sigma-minus dan metode laju ekskresi obat lewat urin
yaitu pada subjek perokok satu sigaret mariyuna. Dengan menggunakan
metode ekskresi obat lewat urin, waktu paruh eliminasi bisa mencapai 30
jam.
Dengan metode laju ekskresi obat lewat urin, data lebih terpencar dan
koefisien korelasi r = 0,774

Dengan metode sigma-minus koefisien korelasi nya r = 0,992


MODEL KOMPARTEMEN GANDA: PEMBERIAN INTRAVENA
BOLUS

a. Model Kompartemen Ganda : Pemberian Intravena Bolus

Model kompartemental merupakan model farmakokinetika klasik


yang meniru proses kinetika absorbsi, distribusi, dan proses eliminasi obat
dengan sedikit rincian fisiologis. Dalam model kompartemental, konsentrasi
obat dalam jaringan dianggap merata dalam suatu kompartemen hipotetik.
Maka, semua massa otot dan jaringan penghubung dapat dikelompokkan
dalam suatu kompartemen jaringan hipotetik yang berkesetimbangan
dengan obat dari kompartemen sentral (plasma).
Ambilan obat oleh jaringan dan ikatan obat dengan jaringan dari cairan
plasma secara kinetic disimulasikan dengan memperhitungkan adanya suatu
kompartemen jaringan. Sebagian besar obat yang diberikan melalui dosis
IV bolus menurun dengan cepat setelah injeksi, dan menurun sedang saat
obat terdistribusi ke dalam jaringan kembali ke dalam plasma.
Model kompartemen ganda dikembangkan untuk menjelaskan dan
memprediksi konsentrasi dalam plasma dan obat-obat yang berdifusi ke
dalam kelompok jatingan yang berbeda dengan laju yang berbeda.
Sedangkan model kompartemen satu diguanakan bila obat tampak
berdistribusi ke dalam jaringan dengan segera dan merata. Untuk model
kompartemen ganda, obat dalam jaringan yang mempunyai perfusi darah
tinggi akan berkesetimbangan cepat dengan obat dalam plasma. Jaringan
perfusi tinggi dan darah menyusun kompartemen sentral. Pada saat
distribusi obat awal terjadi, obat-obat kompartemen ganda secara bersamaan
dihantarkan ke satu atau lebih komparteen perifer, yang tersusun dari
kelompok jaringan dengan perfusi darah yang lebih rendah dan afinitas obat
yang berbeda.
Model Kompartemen Dua Terbuka
Kompartemen sentral mewakili darah, cairan ekstraseluler dan jaringan
dengan perfusi tinggi. Obat terdistribusi dengan cepat dan merata dalam
kompartemen sentral. Kompartemen kedua (kompartemen jaringan atau
perifer) terdiri dari jaringan – jaringan yang mana obat bersetimbangan
dengan lebih lambat. Kompartemen satu adalah kompartemen sentral
sedangkan kompartemen dua adalah kompartemen jaringan.
Tetepan laju k12 dan k21 menunjukkan tetapan perpindahan laju order
ksedatu untuk pergerakkan obat dari kompartemen 1 ke kompartemen 2
(k12) dan sebaliknya. Sebagian besar model kompartemen dua menganggap
bahwa eliminasi terjadi dari model kompartemen sentral. Eliminasi obat
dianggap terjadi dari kompartemen sentral, oleh karena site utama eliminasi
obat (eksresi renal dan metabolism obat hepatic) terjadi dalam organ ginjal
dan liver, dengan perfusi darah yang tinggi.
Model kompartemen dua menganggap bahwa tidak ada obat dalam
komparyemen jaringan t = 0. Fase distribusi dari kurva menyatakan dengan
cepat dari kompartemen sentral ke kompartemen jaringan. Fraksi obat
dalam kompartemen jaringan jaringan selama fase distribusi meningkat
sampai maksimum, yang nilainya dapat lebih besar atau lebih kecil dari
konsentrasi obat dalam plasma. Pada saat konsentrasi dalam jaringan
maksimum, laju masukan obat kedalam jaringan sama dengan laju keluaran
obat dari jaringan.
Kadar obat dalam kompartemen jaringan teoritis dapat dihitung segera
setelah saat parameter model ditentukan. Konsentrasi obat dalam
kompartemen jaringan mewakili konsentrasi obat rata-rata dalam suatu
kelompok jaringan daripada konsentrasi obat dalam jaringan anatomis
sesungguhnya. Perbedaan konsentrasi obat jaringan disebabkan oleh
perbedaan partisi obat kedalam jaringan. perbedaan konsentrasi obat dalam
jaringan dicerminkan dalam rasio k12/k21. Jadi konsentrasi obat dalam
jaringan dapat lebih tinggi atau lebih rendah dari konsentrasi obat dalam
plasma, bergantung pada sifat jaringan individual.
Kurva kadar obat dalam menunjukkan suatu fase kesetimbangan awal yang
cepat dengan kompartemen sentral (fase distribusi) yang diikuti oleh fase
eliminasi setelah kompartemen jaringan berkesetimbangan dengan obat.
Fase distribusi dapat terjadi dalam beberapa menit atau jam dan dapat
kehilangan semuanya bila pengambilan cuplikan darah terlambat atau
interval yang lebar setelah pemberian obat.
𝑑𝐶𝑡
= 𝑘12𝐶𝑝 − 𝐾21. 𝐶𝑡 (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.1)
𝑑𝑡
Hubungan antara jumlah obat dalam masing-masing kompartemen dan
konsentrasi obat dalam masing-masing kompartemen tersebut ditunjukkan
oleh persamaan 4.2 dan 4.3 :
𝐷𝑝
𝐶𝑝 = (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.2)
𝑉𝑝
𝐷𝑡
𝐶𝑡 = (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.3)
𝑉𝑡
Dp = jumlah obat dalam kompartemen sentral, Dt = jumlah obat dalam
kompartemen jaringan, Vp = volume obat dalam kompartemen sentral, dan
Vt = volume obat dalam kompartemen jaringan.
𝑑𝐶𝑝 𝐷𝑡 𝐷𝑝 𝐷𝑝
= 𝑘21 − 𝑘12 −𝑘 (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.4)
𝑑𝑡 𝑉𝑡 𝑉𝑝 𝑉𝑝
𝑑𝐶𝑡 𝐷𝑝 𝐷𝑡
= 𝑘12 − 𝑘21 (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.5)
𝑑𝑡 𝑉𝑝 𝑉𝑡
Pemecahan Persamaan 4.4 dan 4.5 menghasilkan persamaan 4.6 dan 4.7,
yang enggambarkan perubahan konsentrasi obat dalam darah dan dalam
jaringan sehubungan dengan waktu :
𝐷𝑝0 𝑘21 − 𝑎 −𝑎𝑡 𝑘21 − 𝑏 −𝑏𝑡
𝐶𝑝 = ( 𝑎 + 𝑒 ) (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.6)
𝑉𝑝 𝑏 − 𝑎 𝑎−𝑏
𝐷𝑝0 𝑘12 −𝑎𝑡 𝑘12 −𝑏𝑡
𝐶𝑡 = ( 𝑎 + 𝑒 ) (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.7)
𝑉𝑡 𝑏 − 𝑎 𝑎−𝑏
𝑘21 − 𝑎 −𝑎𝑡 𝑘21 − 𝑏 −𝑏𝑡
𝐷𝑝 = 𝐷𝑝𝑜 ( 𝑎 + 𝑒 ) (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.8)
𝑏−𝑎 𝑎−𝑏
𝑘12 −𝑎𝑡 𝑘12 −𝑏𝑡
𝐷𝑡 = 𝐷𝑝𝑜 ( 𝑎 + 𝑒 ) (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.9)
𝑏−𝑎 𝑎−𝑏
𝐷𝑝0 = dosis intravena, t = waktu setelah pemberian dosis, a dan b adalah
tetapan yag bergantung pada k12, k21, dan k. jumlah obat yang tertinggal
dalam kompartemen plasma dan jaringan pada berbagai waktu digambarkan
secara realistic oleh Persamaan 4.8 dan 4.9.
Tetapan laju perpindahan obat antarkompartemen dinyatakan sebagi
tetapan mikro atau tetapan transfer, dan mengaitkan jumlah obat yang
dipindah persatuan waktu dari satu kompartemen ke kompartemen lain.
Harga tetapan mikro ini tidak dapat ditentukan melalui pengukuran
langsung tetapi dapat diperkirakan melalui suatu metode grafik.
𝑎 + 𝑏 = 𝑘12 + 𝑘21 + 𝑘 (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.10)
𝑎𝑏 = 𝑘21 𝑘 (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.11)
Tetapan a dan b berturut-turut adalah tetapan laju order kesatu hibrida untuk
fase distribusi dan fase eliminasi. Hubungan matematika a dan b dengan
tetapan laju diberikan oleh Persamaan 4.10 dan 4.11, yang merupakan
untergrasi Persamaan 4.4 dan 4.5. Persamaan 4.6 dapat ditransformasikan
ke dalam penyataan berikut:
𝐶𝑝 = 𝐴𝑒 −𝑎𝑡 + 𝐵𝑒 −𝑏𝑡 (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.12)
Tetapan a dan b berturut – turut adalah tetapan laju untuk fase distribusi
dan fase eliminasi. Tetapan A dan B adalah intersep pada sumbu y untuk
masing-masing segmen eksponensial kurva dalam Persamaan 4.12, Harga
ini dapat didapat secara grafik dengan residual atau computer. Intersep A
dan B merupakan tetapan hibrida, sebagaimana ditunjukkan dalam
Persamaan 4.12 dan 4.14 dan tidak mempunyai makna fisiologis
sesungguhnya.
𝐷0 (𝑎 − 𝑘21 )
𝐴= (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.13)
𝑉𝑝 (𝑎 − 𝑏)
𝐷0 (𝑘21−𝑏 )
𝐵= (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.14)
𝑉𝑝 (𝑎 − 𝑏)
Metode Residual
Metode residual merupakan suatu prosedur yang berguna untuk
mencocokan suatu kurva dengan data percobaan suatu obat bila obat tidak
jelas mengikuti suatu model kompartemen satu. Cuplikan darah diambil
secara berkala seteah pemberian obat dan fraksi plasma dari masing-masing
cuplikan ditetapkan kadar obatnya.

Gambar 4-4 kurva kadar plasma-waktu suatu model


kompartemen dua terbuka. Tetapan laju dan intersep
dihitung dengan metode residual

Hubungan garis-kurva antara logaritma konsentrasi plasma dan waktu


menunjukkan bahwa obat didistrubukan dalam lebih dari satu
kompartemen.
Kurva bieksponensial dalam Gambar 4-4, dapan dilihat penurunan pada fase
distribusi awal lebih cepat daripada fase eliminasi. Fase distribusi yang
cepat dikonfirmasi dengan tetpan a yang lebih besar dari tetapan laju b.
Oleh karena itu, pada waktu-waktu selanjutnya Ae-at akan mendekalti nol,
sedangkan Be-at masih mempunyai suatu harga. Pada saat ini Persamaan
4,12 akan berkurang menjadi :
𝐶𝑝 = 𝐵𝑒 −𝑏𝑡 (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.15)
Dalam logaritma biasa adalah
−𝑏𝑡
𝐿𝑜𝑔 𝐶𝑝 = + log 𝐵 (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑚𝑎𝑎𝑛 4.16)
2,3
Dari Persamaan4.16 tetapan laju dapat diperoleh dari slop (-b/2,3) garis
lurus yang melambangkan fae eksponensial akhir (Gb. 4-4). Untuk fase
eliminasi t1/2 dapat diperoleh dari hubungan berikut:
0,693
𝑡1/2 = (𝑃𝑒𝑟𝑠𝑎𝑛𝑎𝑎𝑛 4.17)
𝑏
Garis baru yang diperoleh dengan membuat grafik logaritma konsentrasi
plasma residual (Cp – C) terhadap waktu menunjukkan fase a. harga a adalah
1,8 jam-1 dan intersep y = 45 µg/ml. Harga t1/2b eliminasi dihitung dari b,
dengan menggunakan Persamaan 4.17 diperoleh harga 3.3 jam.
Sejumlah parameter farmakokinetik dapat diperoleh dengan substitusi yang
tepat dari tetapan laju a dan b dan intersep y, A dan B ke dalam persamaan
berikut:
𝑎𝑏 (𝐴 + 𝐵)
𝑘=
𝐴𝑏 + 𝐵𝑎
𝐴𝐵(𝑏 − 𝑎)2
𝑘12 =
(𝐴 + 𝐵)(𝐴𝑏 + 𝐵𝑎)
𝐴𝑏 + 𝐵𝑎
𝑘21 =
𝐴+𝐵

Simulasi Kadar Plasma dan Jaringan dari Obat Model Kompartemen


Dua-Digoksin pada Pasien Normal dan Pasien Gagal Ginjal

Data farmakokinetik digoksin dihitung pada subjek 70kg, normal dan


gangguan ginjal dengan menggunakan parameter dalam Tabel di atas.
Dapat dilihat bahwa digoksin dalam plasma menurun secara cepat selama
fase distribusi awal, sedangkan obat dalam kompartemen jaringan butuh 3-
4 jam (5 t1/2 = 5 x 35 menit untuk akumulasi).

Gambar tersebut menunjukkan waktu yang diperlukan untuk mencapai


kadar obat yang stabil dalam jaringan pada pasien RF (gagal ginjal atau
gangguan ginjal) lebih panjang disbanding waktu untuk subjek normal oleh
karena adanya perubahan dalam tetapan eliminasi dan laju
transfer/perpindahan. Seperti yang diharapkan, jumlah digoksin yang lebih
tinggi baik dalam kompartemen plasma dan jaringan terjadi pada subjek
dengan gangguan renal disbanding subjek normal.

Volume Distribusi
Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna untuk
mengaitkan konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Untuk
obat-obat dengan distribusi ekstravaskuler yang besar, pada umumnya
volume distribusinya besar. Sebaliknya, untuk obat-obat dengan kelarutan
lemak yang renda, pada umumnya memiliki volume distribusi kecil. Secara
umum VD mencerminkan tingkat distribusi relative obat dalam tubuh dan
perhitungan bergantung pada ketersediaan data. Secara umum penting untuk
merujuk parameter volume yang sama saat membandingkan perubahan
kinetik pada keadaan sakit.

 Volume Kompartemen Sentral


Volume kompartemen sentral berguna untuk penentuan konsentrasi obat
secara langsung setelah injeksi IV ke dalam tubuh. Dalam farmasi klinis,
volume ini dikaitkan dengan V1 atau volume distribusi awal, sebagaimana
distribusi obat dalam plasma dan cairan tubuh lain. Pada umumnya
kompartemen sentral lebih dari 3 L, yang merupakan volume cairan plasma
untuk dewasa rata-rata. Untuk beberapa obat polar, volume awal 7-10 L,
dapat diinterpretasikan sebagai distribusi obat yang cepat dalam plasma dan
beberapa cairan ekstraseluler.
Pada model kompartemen satu, Vp dapat ditentukan dari dosis konsentrasi
obat dalam plasma segera 𝐶𝑝0 . Vp juga bermanfaat dalam penentuan klirens
obat jika k diketahui.
Pada model kompartemen dua, Vp juga dianggap sebagai faktor
kesetimbangan massa yang ditentukan oleh kesetimbangan massa antara
dosis dan konsentrasi, yakni konsentrasi obat dikalikan dengan volume
cairan harus sama dengan dosis pada waktu nol. Model ini beranggapan
bahwa konsentrasi obat dalam plasma mewakili konsentrasi obat dalam
cairan distribusi. Jika pernyataan ini benar, maka volume distribusi sama
dengan 3 L; jika tidak, maka distribusi obat dapat terjadi di luar
kompartemen vaskuler.
𝐷0
𝑉𝑝 =
𝐶𝑝0
Pada waktu nol (t=0), semua obat dalam tubuh dalam kompartemen sentral
𝐶𝑝0 dapat ditunjukkan sama dengan A + B oleh persamaan berikut:
𝐶𝑝 = 𝐴𝑒 −𝑎𝑡 + 𝐵𝑒 −𝑏𝑡
Pada t = 0, 𝑒 0 = 1, maka : 𝐶𝑝0 = 𝐴 + 𝐵
Vp ditentukan berikut, dengan mencocokkan kurva:
𝐷0
𝑉𝑝 =
𝐴+𝐵
Cara lain, volume kompartemen sentral dapat dihitung dari [𝐴𝑈𝐶]∞
0 dengan

cara yang sama dengan perhitungan untuk 𝑉𝐷 pada model kompartemen


satu. Untuk model kompartemen satu,
𝐷0
[𝐴𝑈𝐶]∞
0 =
𝑘𝑉𝐷
Untuk kompartemen dua adalah:
𝐷0
[𝐴𝑈𝐶]∞
0 =
𝑘𝑉𝑝
Peraturan kembali persamaan ini menghasilkan
𝐷0
𝑉𝑝 =
𝑘[𝐴𝑈𝐶]∞
0

 Volume Distribusi pada Keadaan Tunak (Steady State)


Pada keadaan tunak, laju obat masuk ke dalam kompartemen jaringan dari
kompartemen sentral adalah sama dengan laju obat ke luar dari
kompartemen jaringan ke dalam kompartemen sentral.
𝐷𝑡 𝑘21 = 𝐷𝑝 𝑘12
𝑘12 𝐷𝑝
𝐷𝑡 =
𝑘21
𝐷𝑝 = 𝑉𝑝 𝐶𝑝 , maka :
𝑘12 𝑉𝑝 𝐶𝑝
𝐷𝑡 =
𝑘21
Jumlah total obat dalam tubuh pada keadaan tunak adalah sama dengan
jumlah obat dalam kompartemen jaringan 𝐷𝑡 dan jumlah obat dalam
kompartemen sentral 𝐷𝑝 . karena itu volume distribusi obat pada keadaan
tunak (𝑉𝐷 )ss dapat dihitung dengan membagi jumlah total obat dalam tubuh
dengan konsentrasi obat dalam kompartemen sentral pada keadaan tunak:
𝐷𝑝 + 𝐷𝑡
(𝑉𝐷 )ss =
𝑘21

𝑉𝑝 𝐶𝑝 + 𝑘12 𝑉𝑝 𝐶𝑝
(𝑉𝐷 )ss =
𝑘21
Sehingga dapat disederhanakan menjadi:
𝑘12
(𝑉𝐷 )ss = 𝑉𝑝 + 𝑉
𝑘21 𝑝

(𝑉𝐷 )ss merupakan suatu fungsi dari tetapan transfer 𝑘12 dan 𝑘21 yang
berturut-turut menyatakan tetapan laju obat masuk dan keluar dari
kompartemen jaringan.
 Volume Distribusi Ekstrapolasi
Dihitung dengan persamaan berikut:
𝐷0
(𝑉𝐷 )eks =
𝐵

(𝑉𝐷 )eks dapat juga dihitung dengan persamaan berikut:


𝑎−𝑏
(𝑉𝐷 )eks = 𝑉𝑝 ( )
𝑘21 − 𝑏
Persamaan ini dapat menunjukkan bahwa suatu perubahan dalam distribusi
obat, yang teramati dengan adanya perubahan dalam harga 𝑉𝑝 , akan
dicerminkan dalam perubahan (𝑉𝐷 )eks.
 Volume Distribusi Area
Volume distribusi area (𝑉𝐷 )area dikenal juga dengan (𝑉𝐷 )𝛽
𝐷0
(𝑉𝐷 )𝛽 = (𝑉𝐷 )area =
𝑏[𝐴𝑈𝐶]∞
0

Pada umumnya, penurunan klirens obat disertai penurunan tetapan 𝑏 (yakni


peningkatan waktu paruh eliminasi 𝑏).
Oleh karena klirens tubuh total sama dengan 𝐷0 / [𝐴𝑈𝐶], (𝑉𝐷 )𝛽 dapat
dinyatakan dalam klirens dan tetapan laju 𝑏:
𝑘𝑙𝑖𝑟𝑒𝑛𝑠
(𝑉𝐷 )𝛽 =
𝑏
𝑘12 𝑉𝑝
(𝑉𝐷 )𝛽 =
𝑏
Penurunan (𝑉𝐷 )𝛽 akan menurunkan klirens, sedangkan b tidak berubah.
Dalam tubuh, terjadinya redistribusi obat antara plasma dan jaringan akan
menutupi penurunan 𝑏.

Makna Volume Distribusi


Besaran berbagai volume distribusi mempunyai hubungan satu dengan yang
lain sebagai berikut:
(VD)eksp > (VD)β > VP

Obat dalam Kompartemen Jaringan


Volume kompartemen jaringan (Vt) hanyalah suatu volume konseptual dan
tidak menyatakan volume anatomik yang sebenarnya. Vt dapat dihitung dari
tetapan laju transer dan VP :
𝑉𝑃 𝑘12
Vt =
𝑘21

Penghitungan jumlah obat dalam kopartemen jaringan tidak memerlukan Vt.


penghitungan jumlah obat dalam kompartemen jaringan berguna untuk
perkiraan akumulasi obat dalam jaringan tubuh. Informasi ini penting untuk
mengestimasi toksisitas kronis dan mengaitkan lama aktivitas farmakologis
suatu dosis.
Adanya perbedaan aliran darah dan partisi obat ke dalam jaringan, dan
heterogenitas, biopsi dari jaringan yang sama dapat mempunyai konsentrasi
obat yang berbeda. Secara bersama VP dan CP, menghitung jumlah obat
dalam plasma, model kompartemen memberi informasi kesetimbangan
massa. Untuk menghitung jumlah obat dala kompartemen jaringan Dt
digunakan persamaan berikut:
𝑘12 𝐷𝑃0
Dt = (e-bt – e-at)
𝑎−𝑏
Klirens Obat
Klirens adalah volume plasma yang dibersihkan dari obat per satuan waktu.
Klirens dapat dihitung tanpa pertimbangan model kompartemen. Pada
perhitungan klirens dengan menggunakan pendekatan nonkompartemental,
penaksiran yang terlalu rendah dapat melambungkan harga klirens
terhitung.
0𝐷
Cl = [𝐴𝑈𝐶] ∞  Cl = (VD)βb
0

Tetapan Laju Eliminasi


Dalam model kompartemen-dua, tetapan laju eliminasi k menyatakan
eliminasi obat dari kompartemen sentral, sedangkan b menyatakan eliminasi
obat selama fase beta atau eliminasi saat distribusi telah sempurna.
Selanjutnya karena redistribusi obat keluar kompartemen jaringan maka
kurva kadar obat dalam plasma menurun secara lebih lambat pada fase b.
oleh karena b lebih kecil dari k, maka k adalah tetapan eliminasi sebenarnya
sedangkan b adalah tetapan laju eliminasi hibrida yang dipengaruhi oleh laju
transfer obat masuk dan keluar kompartemen jaringan.

b. Model Kompartemen Tiga Terbuka


Model kompartemen tiga adalah suatu perluasan dari model
kompartemen dua, dengan suatu tambahan kompartemen jaringan dalam.
Suatu obat yang menunjukkan perlunya model kompartemen-tiga terbuka
didistribusi sangat cepat dalam kompartemen sentral dengan perfusi tinggi,
kurang cepat kedalam kompartemen kedua atau jaringan, dan sangat lambat
ke kompartemen ketiga atau jaringan dalam yang terdiri dari: jaringan yang
rendah perfusi seperti tulang dan lemak. Kompartemen jaringan dalam,
dapat juga memerankan ikatan obat yang kuat dalam jaringan tersebut.

Kurva kadar plasma-waktu untuk suatu


kompartemen tiga terbuka. Tetapan laju dan intersep
dihitung dengan metode residual

Suatu pemecahan persamaan diferensial yang menggambarkan laju


aliran obat ke dalam dan ke luar kompartemen sentral memberikan
persamaan berikut:

A, B dan C berturut-turut adalah intersep y dari garis ekstrapolasi untuk


kompartemen sentral, jaringan dan jaringan dalam, sedangkan a,b dan c
berturut-turut merupakan tetapan laju order kesatu untuk kompartemen
sentral, jaringan dan jaringan dalam.
Suatu persamaan kompartemen 3 ditulis:

Sebagai pengganti a,b, c dan seterusnya dituliskan λ1, λ2, λ3 untuk


menyatakan gambaran persamaan tiga eksponensial. Untuk tetapan laju
eliminasi k, volume kompartemen sentral dan area ditunjukkan dalam
persamaan berikut:

Model kompartemen tiga terbuka. Model ini, seperti model dua


kompartemen sebelumnya, menganggap semua eliminasi obat melalui
kompartemen sentral

Penentuan Model Kompartemen


Model-model yang didasarkan analisis secara kompartemen selalu
menggunakan jumlah kompartemen sekecil mungkin untuk menjelaskan
secara memadai data percobaan. Selanjutnya apabila telah diperoleh
persamaan empiris dari pengamatan percobaan maka perlu diuji apakah
harga teoritis yang diperhitungkan dari persamaan yang didapat sesuai
dengan data percobaan tersebut.
Jumlah kompartemen atau fase eksponensial yang teramati bergantung
pada:
a. Rute pemakaian
b. Laju absorpsi obat
c. Total waktu pengambilan cuplikan darah
d. Jumlah cuplikan yang diambil dalam periode pengambilan
e. Sensitivitas penetapan kadar

Jika distribusi obat cepat, maka setelah pemberian oral obat akan
didistribusikan selama absorpsi, dan fase distribusi tidak akan teramati.
Contoh klinis :
Farmakokinetika Azithromisin. Setelah pemberian oral, Azithromisin
diabsorpsi secara cepat dan didistribusi secara luas ke seluruh tubuh.
Azithromisin didistribusi cepat ke dalam jaringan, dengan konsentrasi yang
tinggi dalam sel, menghasilkan konsentrasi Azithromisin yang lebih tinggi
dalam jaringan daripada dalam plasma. Harga klirens plasma yang tinggi
menunjukan waktu paruh yang panjang disebabkan oleh ambilan yang
ekstensif dn selanjutnya pelepasannya dari jaringan. Konsentrasi plasma
Azithromisin.
Dalam suatu pola polifase, menghasilkan suatu waktu paruh akhir rata-
rata 68 jam. Pada aturan ini Cmin dan Cmaks tidak berubah dari hari ke-2
sampai hari ke-5 terapi. Tanpa dosis muatan, kadar Cmin Azithromisin
memerlukan 5-7 hari untuk mencapai kadar plasma yang diinginkan.
Parameter farmakokinetika Azithromisin pada subjek laki-laki tua sehat (65-
85 tahun) harganya sama dengan pada dewasa muda. Walau konsentrasi obat
puncak yang lebih tinggi teramati pada wanita tua (meningkat 30-50%), tetapi
tidak terjadi akumulasi yang bermakna.

DAFTAR PUSTAKA
Shargel, L., Yu, A., and Wu, S., 2012, Biofarmasetika dan Farmakokinetika
Terapan, Edisi kelima. Surabaya: Airlangga University Press..