2.

2 Mekanisme Kerja Teratogen dalam Plasenta

Plasenta merupakan organ kompleks yang menghubungkan fetus yang sedang
berkembang ke ibu, yang fungsinya adalah pertukaran gas dan transfer nutrisi serta produk
sisa metabolisme antara plasma ibu dan fetus, transfer imunitas dan transfer imunoglobulin
dari ibu ke fetus, serta sekresi hormon yang penting untuk pertumbuhan dan perkembangan
janin (Griffiths dan Campbell, 2015). Terdapat banyak teratogen yang dapat mempengaruhi
kelainan perkembangan embrio, beberapa diantaranya adalah obat, zat aditif, pestisida
maupun virus (Chung, 2010). Teratogen dapat berdampak langsung ataupun tidak langsung
terhadap embrio. Berikut akan dibahas mengenai mekanisme kerja teratogen dalam plasenta.
2.2.1 Mekanisme Kerja Virus Zika (ZIKV) sebagai Teratogen dalam Plasenta
Epidemiologi infeksi virus Zika (ZIKV) dilaporkan meluas di Amerika Selatan dan
Tengah. Diindikasikan perluasan virus tersebut meningkatnya microcephaly yang signifikan
pada janin yang lahir dari ibu yang terinfekksi (Johansson et al., 2016). Pada dasarnya dalam
kasus ibu hamil, plasenta bertindak sebagai penghalang terhadap infeksi, karena beberapa
stukturnya yang unik dan adanya kekebalan tubuh. Namun, plasenta mungkin juga
memainkan peran penting dalam transfer virus. Salah satu kemungkinannya adalah virus
tersebut menembus melalui penghalang plasenta. Risiko terbesar microcephaly adalah pada
prakonsepsi periode dan trimester pertama. Dalam kasus akhir kehamilan, dimana terjadi
infeksi pada 32 minggu, virus tersebut tidak terdeteksi pada sirkulasi janin, tapi terdeteksi di
plasenta (Johansson et al., 2016). Virus Zika yang telah menginfeksi ibu hamil, dalam
plasenta dapat dikemas sebagai muatan untuk jalur exosom plasental di retikulum
endoplasma sel trophlobast. Kemudian adanya jalur autophagy, sekretori bisa menyebabkan
virus tersebut disekresikan atau atau diusir, jadi bukan didegradasi (Zhang et al., 2017). Di
sisi lain, infeksi ke plasenta dapat menyebabkan beberapa respon kekebalan dan
menyebabkan kerusakan otak secara tidak langsung. Belakangan terdapat sebuah studi yang
menunjukkan bahwa genom ZIKV dapat terdeteksi pada cairan amnion (Calvet et al., 2016),
dan genom lengkap ZIKV juga dapat ditemukan di otak janin (Mlakar et al., 2016), yang
mana dari semua pernyataan tersebut telah mengkonfirmasi bahwa virus Zika dapat melewati
penghalang plasenta (Mysorekar dan Diamond, 2016).
Terdapat hipotesis potensi pengaruh virus adalah respon plasenta sebagai penyebab
utama defek otak. Apabila kehamilan yang terinfeksi tidak spontan mengalami keguguran,
maka virus ini mungkin mengganggu sintesis molekuler di lapisan luar plasenta seperti yang
ditunjukkan pada gambar 2.1. Micocephaly primer terjadi karena kelainan saat neurogenesis
yang menyebabkan bayi lahir dengan neuron yang lebih sedikit, permukaan gyral yang lebih
sederhana dan otak yang lebih kecil. Sebelum kontak dengan embrio, diindikasikan virus
tersebut mengganggu sintesis atau sekresi molekul (yaitu, protein, neuropeptida, RNA non-
coding atau sitokin) di dalam vili chorionic plasenta, sehingga kemudian mengganggu tahap
neurogenesis. Adanya pertubasi sintesis dan sekresi molekul plasenta oleh Virus Zika
tersebut dianggap penyebab utama cacat janin. Sejatinya sintesis dan sekresi molekul dari
plasenta sangat penting dalam perkembangan otak normal pada fetus (Adibi et al., 2016).

Gambar 2.1. Kantung kehamilan pada trimester pertama sebelum onset aliran darah ibu plasenta
(dikutip dari: Adibi et al., 2016)
Plasenta terdiri dari chorion dan villi korionik yang mengelilingi embrio, melakukan sintesis dan sekresi
molekul yang dapat masuk ke dalam embrio. Gambaran yang beragam meliputi: transfer bebas langsung
virus melalui lapisan trofoblas, transfer mediator exosome plasenta, atau minimal tanpa transfer

Penelitian oleh Costa et al. menunjukkan bahwa ZIKV menginfeksi dan merusak
arsitektur jaringan plasenta janin, desidua basalis dan tali pusar. Perusakan tersebut tentunya
kemudian mengganggu kerja plasenta (Adibi et al., 2016). Beberapa laporan penelitian
menyebutkan infeksi virus Zika memicu apoptosis dan kerusakan vaskular pada plasenta,
yang dapat meningkatkan permeabilitas plasenta (Minner et al., 016). Teratogen berupa virus
Zika ini berpotensi besar atas kelainan perkembangan janin, namun tidak jarang ditemukan
kasus bahwa virus Zika tidak berdampak pada perkembangan janin. Sebuah penelitian
menyebutkan bahwa diindikasikan bahwa sebagian besar sel trophlobast berhasil
menghalangi infeksi ZIKV atau hanya memungkinkan tingkat repliksi virus yang sangat
rendah, sehingga kemungkinan terjadinya perusakan kecil (Bayer at al., 2016).
2.2.2 Mekanisme Kerja Zat Adiktif sebagai Teratogen dalam Plasenta
Wanita hamil yang mengkonsumsi obat-obatan terlarang beracun dan alkohol, bahkan
merokok akan mengganggu tumbuh kembang pada janinnya. Metabolit akan mengangkut
kandungan zat adiktif ke plasenta yang dapat menyebabkan bahaya serius pada janin (Leino
et al., 2011). Seperti pada gambar 2.2 yang menggambarkan secara skematiscara dimana zat
adiktif dapat ditransferkan dari ibu ke janin melalui plasenta. Asap tembakau mengandung
senyawa beracun yang mudah larut dalam air dan dengan mudah bisa melewati penghalang
plasenta. Meski sebagian besar zat ini bisa dihapus dengan enzim detoksifikasi xenobiotik,
komponen asap di dalam tembakau secara langsung dapat mempengaruhi sitotrofoblas
villous.

Gambar 2.2. Jalur Skematik bagaimana caranya xenobiotik ditransfer dari ibu ke anak melalui plasenta
(dikutip dari: Plotka et al., 2014)
 Plasenta berperan penting dalam metabolisme racun zat. Sitokrom jenis enzim P450
(CYP) mengkatalisis reaksi monooksigenase untuk sejumlah besar xenobiotik. CYP1A1
adalah satu-satunya gen pada plasenta manusia yang sangat tinggi, keberadaannya diinduksi
oleh adanya aktivitas merokok, dimulai pada trimester pertama. Sistem sitokrom P450 (CYP)
adalah jenis enzim yang mengendalikan konsentrasi banyak substrat endogen dan eksogen.
CYP berperan secara aktif memetabolisme berbagai macam xenobiotik (mis., obat-obatan
terlarang dan lainnya bahan kimia beracun). CYP juga memetabolisme senyawa endogen,
seperti hormon steroid dan asam arakidonat. Jenis enzim ini terdiri dari banyak subunit yang
berbeda dalam urutan asam aminonya (Hakkola et al., 1996 dalam Plotka et al., 2014).
Plasenta memiliki mekanisme yang bertanggung jawab untuk mengangkut zat adiktif dari ibu
yang terbawa plasma darah. Mekanisme tersebut adalah difusi pasif, transportasi yang
difasilitasi transportasi aktif, pinositosis dan fagositosis, skema mekanisme tersebut nampak
seperti pada gambar 2.3 (Myren et al., 2007).

Gambar 2.3. Skema bagaimana berbagai zat diangkut ke dan melalui plasenta (dikutip dari: Plotka et al.,
2014)

Proses difusi difasilitasi memanfaatkan sumber energi dari luar, namun hanya sedikit
zat dari obat yang diketahui terangkut oleh mekanisme ini. Zat dapat melewati plasenta
dengan tansportasi aktif juga, yang terjadi pada gradien atau konsentrasi elektrokimia, namun
dalam mekanisme ini diperlukan energi juga, serta dimediasi oleh operator berupa protein.
Kemudian transportasi juga dapat terjadi dengan pinositosis atau fagositosis, yang mana zat
invaginasi ke dalam membran sel dan dipindahkan ke sisi lain membran berupa vesikel,
proses ini diketahui terjadi dengan lambat (Myren et al., 2007).
Penggunaan zat adiktif oleh wanita selama kehamilan mengakibatkan perubahan
sruktur dan fungsi plasenta karena paparan pranatal terhadap zat adiktif, morfologis
kerusakan plasenta dapat diamati pada trimester pertama kehamilan, dan perubahan
ireversibel (mis., nekrosis) dapat terlihat setelah kehamilan pertama 9 minggu. Plasenta dari
wanita yang merokok selama kehamilan mengalami dikalsifikasi atau tebal. Demikian pula
plasenta dari wanita yang menyalahgunakan obat terlarang selama kehamilan telah
dilaporkan dikalsifikasi (Myren et al., 2007). Adanya penebalan plasenta tersebut
mengakibatkan transfer nutrisi dan molekul lainnya dari ibu ke fetus melalui plasenta
mengalami gangguan, sehingga nutrisi serta molekul lainnya yang didapatkan fetus terlambat
dan dalam jumlah yang sedikit.

Rujukan
Adibi, J. J., Marques, E. T. Jr., Cartus, A., and Beigi, R. H. 2016. Teratogenic effects of the
Zika virus and the role of the placenta. Lancet. Vol. 387, 1587–1590.
Griffiths, S.K. dan Campbell, J.P. 2014. Placental structure, function and drug transfer.
Oxford University Press on Behalf of the British Journal of Anaesthesia. Vol. 15, No.
2.
Calvet, G., Aguiar, R. S., Melo, A. S., Sampaio, S. A., de Filippis, I., Fabri, A. 2016.
Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with
microcephaly in Brazil: a case study. Lancet Infect. Dis. Vol. 16, 653–660.
Johansson, M. A., Mier-y-Teran-Romero, L., Reefhuis, J., Gilboa, S. M., and Hills, S. L.
2016. Zika and the risk of microcephaly. N. Engl. J. Med. Vol. 375, 1–4.
Zhang, Z. W., Li, Z. L., and Yuan, S. 2017. The role of secretory autophagy in Zika virus
transfer through the placental barrier. Front. Cell. Infect. Microbiol. Vol. 6:206.
Mlakar, J., Korva, M., Tul, N., Popovic, M., Poljšak-Prijatelj, M., Mraz, J. 2016. Zika virus
associated with microcephaly. N. Engl. J. Med. Vol. 374, 951–958.
Mysorekar, I. U., and Diamond, M. S. 2016. Modeling Zika virus infection in pregnancy. N.
Engl. J. Med. Vol. 375, 481–484.
Miner, J. J., Cao, B., Govero, J., Smith, A. M., Fernandez, E., Cabrera, O. H. 2016. Zika virus
 infection during pregnancy in mice causes placental damage and fetal demise. Cell.
Vol. 165, 1081–1091.
Bayer, A., Lennemann, N. J., Ouyang, Y., Bramley, J. C., Morosky, S., Marques, E. T. Jr.
2016. Type III interferons produced by human placental trophoblasts confer
protection against Zika virus infection. Cell Host Microbe. Vol. 19, 705–712.
Plotka, J., Narkowicz, S., Polkowska, Z., Biziuk, M., dan Namiesnik, J. 2014. Effect of
addictive substance during pregnancy and infancy and their analysis in biological
materials. Reviews of Environmental Contamination and Toxicology. Vol. 227.
Myren, M., Mose, T., Mathiesen, L., Knudsen, L.E. 2007. The human placenta—an
alternative for studying fetal exposure. Toxicol Vitro. Vol. 21:1332–1340.