Epidemi diabetes, yang mempengaruhi sekitar 3-5% populasi masyarakat

Barat, merupakan ancaman utama bagi kesehatan manusia di abad ke-21 (1).
Perubahan dalam lingkungan, perilaku, dan gaya hidup manusia telah
menghasilkan peningkatan dramatis dalam kejadian dan prevalensi penderita
diabetes pada penderita diabetes. Jumlah penderita diabetes adalah 151 juta pada
tahun 2000, dan diproyeksikan meningkat menjadi 221 juta pada tahun 2010
(meningkat 46%) baik di negara maju maupun negara berkembang (2).

Hiperglikemia kronis menyebabkan orang banyak orang Komplikasi jangka

panjang pada mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah. Individu dengan
pra-diabetes, tidak terdiagnosis pada diabetes tipe 2 karena tipe 2 bersifat tahan
lama, diabetes berisiko tinggi terhadap semua komplikasi penyakit makrovaskular,
penyakit jantung koroner (PJK), stroke, dan penyakit pembuluh darah. Lebih dari
70% dari Pasien dengan diabetes tipe 2 meninggal karena kardiovaskular. Karena
itu, wabah Diabetes tipe 2 akan diikuti oleh epidemi kardiovaskular terkait
diabetespenyakit (CVD).

Selama bertahun-tahun, studi epidemiologi telah menghasilkan informasi

penting pada prevalensi dan kejadian diabetes serta komplikasi pada populasi yang
berbeda. Mereka juga memberi informasi penting tentang berbagai faktor risiko
yang menentukan Kerentanan terhadap komplikasi diabetes (Gambar 1). Informasi
ini penting untuk studi mekanistik dalam fisiologi pada tingkat jaringan dan untuk
molekul studi biologi di tingkat sel. SEBUAH Contoh yang bagus adalah glikolasi
hemoglobin. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa glycated hemoglobin
berhubungan dengan diabetes komplikasi.
Mendefinisikan masalahnya: tipe 2 diabetes dan pra-diabetes meningkatkan
risiko CVD

Risiko kematian CVD pada pasien diabetes tipe 2 lebih dari dua kali lipat
dibandingkan dengan di usia-subyek yang cocok. Stroke dan semua manifestasi
CHD, myocardial infarction (MI), mendadak kematian, dan angina pektoris
setidaknya dua kali lebih umum pada pasien dengan diabetes tipe 2 dibandingkan
pada individu nondiabetes (4). Proporsi pasien yang tinggi dengan diabetes tipe 2
meninggal setelah MI akut dalam 1 tahun, dan jumlah yang cukup banyak pasien
meninggal di luar rumah sakit (5). Risiko relatif kejadian PJK lebih tinggi pada
tahun 2008 pasien wanita dengan diabetes tipe 2 dari pada pada pasien laki-laki
dengan diabetes tipe 2. Itu Alasan perbedaan jenis kelamin sebagian besar tidak
diketahui Tapi bisa setidaknya sebagian dijelaskan dengan beban faktor risiko yang
lebih berat dan efek tekanan darah yang lebih besar dan Dislipidemia aterogen
pada risiko CVD pada wanita diabetes dibandingkan penderita diabetes pria (6).

Prognosis pasien dengan tipe 2 Diabetes sangat tergantung pada kehadiran dari
CVD Kami membandingkan 7 tahun kejadian MI fatal dan nonfatal antara 1.373
subjek nondiabetes dengan kejadian di antara 1.059 subjek dengan tipe 2 diabetes
(7). Studi kami menyarankan agar pasien dengan diabetes tipe 2 tanpa sebelumnya
MI memiliki risiko MI yang tinggi pasien nondiabetes dengan MI sebelumnya.
Dengan demikian, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa diabetes tipe 2 adalah
"penyakit jantung koroner setara." Hasil ini baru-baru ini direplikasi oleh studi
follow-up 18 tahun dari kohort asli kita (8) (Gambar 2) dan oleh a Studi di
Denmark termasuk 3,3 juta mata pelajaran (9). Salah satu paradoks dalam
penelitian komplikasi kardiovaskular pada diabetes tipe 2 adalah bahwa pada
diagnosis individu dengan diabetes tipe 2 sudah memiliki substansial
peningkatan prevalensi PJK dan stroke (4). Meski bagian dari risiko ini bisa jadi
disebabkan oleh hiperglikemia asimtomatik, memenuhi kriteria diabetes tahun
sebelum diagnosis, tidak mungkin itu ini bisa menjelaskan peningkatan risikonya
CVD karena durasi diabetes bukan a Faktor risiko sangat kuat untuk CVD pada
subjek dengan diabetes tipe 2. Sesuai kesepakatan dengan Hasil ini merupakan
temuan dari Inggris Studi Diabetes prospektif (UKPDS) (10). Pada kadar
hemoglobin terglikasi rendah, Bahkan dalam rentang normal, risikonya Kejadian
PJK meningkat secara substansial dibandingkan dengan risiko retinopati,
menunjukkan faktor risiko selain hiperglikemia harus menjelaskan peningkatan
PJK acara. Studi pada individu pra-diabetes Berikan bukti lebih lanjut. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa subjek dengan gangguan glukosa toleransi (kadar
glukosa plasma IGT, 2-h 7.8-11.0 mmol / l) atau gangguan puasa glukosa (IFG,
glukosa plasma 5.6-6.9 mmol / l) memiliki sekitar dua kali lipat risiko yang lebih
tinggi untuk kejadian CVD daripada subyek normoglikemik
(11).

Studi Whitehall adalah yang pertama menunjukkan peningkatan risiko CVD saat
Tingkat 2-h melebihi 5,5 mmol / l (12). SEBUAH meta-analisis dari 20 penelitian
termasuk 95.778 individu nondiabetes mengikuti selama 12,4 tahun menunjukkan
bahwa berpuasa tinggi, 1-jam, dan kadar glukosa 2-jam meningkat risiko kejadian
CVD (11). DECODE (Epidemiologi Diabetes: Kolaborasi analisis kriteria
Diagnostik di Eropa) Studi dianalisis 10 calon Eropa studi kohort termasuk 15.388
pria dan 7,126 wanita (13)
Hubungan antara glikemia dan kematian CVD sudah diamati dalam keadaan
normal kisaran glukosa dan dipamerkan hubungan linier tanpa indikasi a
efek ambang Pra-diabetes- kunci untuk pemahaman tentang kardiovaskular
komplikasi pada diabetes tipe 2 Gangguan kerja insulin (resistensi insulin)
dalam kombinasi dengan gangguan Sekresi insulin adalah patofisiologis utama
mekanisme yang mengarah ke tinggi puasa atau glukosa postprandial dalam
prediabetik individu. Gangguan insulin Tindakan diamati pada beberapa jaringan,
terutama pada otot rangka, adiposa jaringan, endotelium, dan hati. Sbg pengganti
hiperinsulinemia sering terlihat pada individu pra-diabetes karena pankreas
mengkompensasi resistensi insulin di sensitif insulin perifer jaringan ..

Pre-diabetes adalah entitas yang heterogen. Baik IFG dan IGT dicirikan
dengan resistensi insulin Studi kecil sebelumnya menunjukkan bahwa individu
dengan IGT memiliki tingkat yang lebih jelas resistensi insulin, sedangkan
individu dengan IFG ditandai dengan yang lebih terasa ? -cell defect bila
berhubungan dengan tingkat glukosa ambien dan tingkat Sensitivitas insulin
(14,15). Kami baru-baru ini melakukan penelitian termasuk hampir 1.000
keturunan penderita diabetes tipe 2 dan menunjukkan bahwa peserta dengan
terisolasi IFG telah mengganggu sekresi insulin basal, mengurangi insulin fase
pertama respon, dan sensitivitas insulin berkurang dibandingkan dengan individu
normoglikemik (16). Subjek dengan IFG juga telah berkurang Sensitivitas hati
terhadap insulin (17). Sebaliknya, temuan karakteristik di Subjek dengan IGT
terisolasi adalah insulin yang meningkat resistensi (16). Beberapa penelitian telah
memberikan bukti tingkat insulin tinggi dikaitkan dengan risiko CHD pada subjek
nondiabetes dalam studi populasi prospektif (diringkas di 18). Kami yang pertama
menunjukkan bahwa resistensi insulin per se adalah secara langsung berhubungan
dengan aterosklerosis, bahkan di subjek normoglikemik. Kami mengukur
Sensitivitas insulin oleh euglycemichyperinsulinemic penjepit dan asimtomatik
aterosklerosis dengan ultrasound Metode di arteri femoral atau karotid (19). Mata
pelajaran nonobi sehat tanpa obat apapun tapi yang memiliki aterosklerosis
plak dan kontrol yang sesuai subjek tanpa tanda aterosklerosis termasuk dalam
penelitian ini. Subjek dengan aterosklerosis asimtomatik dipamerkan kira-kira 20%
penurunan insulinmediated glukosa. Studi kami menyediakan bukti bahwa
peristiwa utama yang bertanggung jawab untuk atherothrombosis bisa dikaitkan
untuk resistensi insulin per se.

Perubahan risiko kardiovaskular faktor pre-diabetes dan tipe 2 diabetes Mekanisme

yang menghubungkan pra-diabetes dan Diabetes tipe 2 dengan CVD tetap buruk
dipahami. Kedua kondisi ini berbagi resistensi insulin di beberapa jaringan,
dan saat hiperglikemia terus berkembang ada beberapa mekanisme potensial untuk
glukosa tinggi untuk meningkatkan risiko atherothombosis (20). Subjek pra-
diabetes Sering memiliki clustering yang berbeda Faktor risiko CVD, resistensi
insulin, obesitas, obesitas sentral, tekanan darah tinggi, Trigliserida total
meningkat, dan rendah Kolesterol HDL Karena itu, tidak jelas apakah
hiperglikemia per se di Rasio nondiabetik terkait kausal dengan risiko CVD. Tipe 2
penderita diabetes setidaknya sebagai insulin resisten sebagai subjek pra-diabetes.
Karena itu, insulin faktor risiko terkait hambatan dalam keadaan pra-diabetes dan
resistensi insulin- terkait dan risiko terkait hiperglikemia Faktor diabetes tipe 2
cenderung bisa dijelaskan bagian utama dari peningkatan atherothrombosis dalam
kondisi ini (Gambar 3). Perubahan metabolik pada pra-diabetes meliputi gangguan
fungsi endotel, subklinis peradangan (21), perubahan pada adipokin,
perkembangan aterogenik dislipidemia, peningkatan kadar lemak bebas asam
(FFA), dan perubahan trombosis dan fibrinolisis (22). Gangguan fungsi endotel
Temuan paling awal dalam patogenesis Lesi aterosklerotik terganggu endotel
fungsi, yang terkait erat dengan resistensi insulin Kami menunjukkan itu
Peningkatan insulin pada glukosa kaki pembuangan dan aliran darah digabungkan
dalam a tergantung dosis (23,24).
Tindakan sodilatory insulin tergantung pada generasi nitrat oksida (NO) sejak itu
menghalangi peningkatan insulin yang disebabkan aliran darah dengan NO
synthase inhibitor NG-monometil-L-arginin berkurang baik aliran darah dan
pengambilan glukosa (25). Dengan demikian, tindakan vaskular kontrol insulin
pengirimannya ke otot dan mengatur Langkah membatasi laju pada otot skeletal
tindakan (26). Memang, TIDAK-dependent Peningkatan aliran darah ke otot
rangka bisa mencapai 25 sampai 40% dari kenaikan dalam pengambilan glukosa
sebagai respon terhadap stimulasi insulin (27). Seperti ditunjukkan pada Gambar 4
phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) –dependen jalur sinyal insulin di
endotelium terkait dengan produksi NO share Kesamaan yang mencolok dengan
jalur metabolisme pada otot rangka yang mempromosikan glukosa serapan
Glukosa yang dirangsang oleh insulin Serapan membutuhkan PI 3-kinase-
dependent jalur signaling yang melibatkan reseptor insulin substrat 1 (IRS-1), PI 3-
kinase, phosphentositide-dependent kinase 1 (PDK-1), Akt, dan periferal hilir
berkontribusi pada translokasi yang distimulasi insulin GLUT4 yang responsif
terhadap insulin. PI 3- Aktivasi kinase itu perlu tapi tidak cukup untuk produksi
yang distimulasi insulin TIDAK, mengakibatkan vasodilatasi. Shc / Ras / mitogen-
activated protein (MAP) kinase Jalur adalah cabang nonmetabolik yang berbeda
dari jalur pensinyalan insulin yang mengatur sekresi vasokonstriktor endothelin-1,
salah satu vasokonstriktor yang paling kuat, dan molekul adhesi sel vaskular 1
(VCAM-1) pada endothelium dan juga pertumbuhan dan mitogenesis. Insulin
metabolik resistensi ditandai dengan jalur yang spesifik gangguan pada PI 3-
kinase- tergantung sinyal yang diinduksi, mis., oleh sitokin proinflamasi (tumor
nekrosis- [TNF-], interleukin [IL] -1 ?, IL-6, Creaktif protein [CRP]), yang di
endothelium dapat menyebabkan ketidakseimbangan antara produksi serapan NO
dan glukosa, dihasilkan pada resistensi insulin dan endothelial penyelewengan
fungsi.
Hiperglikemia menghambat produksi TIDAK, menyebabkan tingkat FFA
meningkat karena penurunan efek antilipolitik insulin, dan meningkatkan produksi
reaktif spesies oksigen, berkontribusi terhadap pengurangan sintesis NO (28).
Hiperglikemia juga meningkatkan produksi endothelin-1 (27). Selain itu, diabetes
menyebabkan otot polos vaskular abnormal fungsi sel akibat gangguan
Nomediated vasodilatasi, tingkat meningkat endothelin-1, angiotensin II, dan
plasminogen penghambat aktivator 1 (PAI-1) (29). Karena itu, pada hiperglikemia
PI Jalur 3-kinase bahkan lebih downregulated dan Shc / Ras / MAP-kinase jalur
bahkan lebih teregulasi daripada di keadaan pra-diabetes.

Peradangan subklinis Peradangan tingkat rendah terkait dengan insulin resistensi

dan terlibat dalam patogenesis diabetes tipe 2 (30). Inflamasi dan jalur sinyal
insulin terkait erat, keduanya menyebabkan resistensi insulin dan endothelial
disfungsi, berkontribusi pada kardiovaskular komplikasi. Jaringan adiposa aktif
organ endokrin dan parakrin itu melepaskan sejumlah besar sitokin dan mediator
bioaktif, seperti leptin, adiponektin, IL-6, dan TNF-, pengaruh itu resistensi insulin,
peradangan, dan aterosklerosis (31). Obesitas juga terkait dengan lebih umum,
sistemik Peradangan yang melibatkan peradangan beredar protein seperti CRP, IL-
6, PAI-1, P-selectin, VCAM-1, dan fibrinogen. Ekspresi molekul perekat diinduksi
oleh sitokin proinflamasi seperti IL-1 ?, TNF-, dan CRP yang diproduksi
oleh hati sebagai tanggapan terhadap IL-6 (32). Penelitian kami terhadap keturunan
subyek pasien dengan diabetes tipe 2 yang berada di berisiko tinggi terkena
diabetes dan CVD menunjukkan adanya resistensi insulin, kelebihan lemak intra-
perut massa, hipoadiponektinemia, dan banyak cacat metabolisme glukosa dan
energi pada individu ini (33). Kami juga menemukan tingkat tinggi CRP
sensitivitas tinggi (hs-CRP), IL-6, IL-1 ?, antagonis reseptor IL-1, dan molekul
adhesi (Pselectin, molekul adhesi intraselular 1, ICAM-1) di antara pra-diabetes ini
subjek, menunjukkan bahwa peradangan tingkat rendah dan spidol endothelial
Disfungsi adalah temuan karakteristik pada subyek dengan risiko tinggi diabetes
tipe 2 dan CVD (33,34).