Anda di halaman 1dari 13

Artikel Penelitian

Penilaian Biomarker Penghentian Siklus Sel (Cell-Cycle Arrest


Biomarkers) untuk Memperkirakan Gagal Ginjal Akut Dini
dan Lanjut

Max Bell, Anders Larsson, Per Venge, Rinaldo Bellomo, and Johan Martensson

1. Pendahuluan

Gagal Ginjal Akut (GGA/AKI) biasanya merupakan komplikasi dari penyakit kritis dan
berhubungan dengan tingginya angka mortalitas dan morbiditas [1-4]. Diagnosis GGA
lebih awal, terutama dalam waktu 24 jam setelah dirawat di ICU, sangat penting untuk
mengembangkan pengobatan yang efektif. Biomarker tradisional seperti kreatinin
merupakan indikator akhir untuk GGA, menyebabkan terjadinya penundaan diagnosis
berhari-hari [5]. Kekurangan ini menyebabkan timbulnya berbagai usaha untuk
mengidentifikasi biomarker baru yang dapat memperkirakan kemungkinan terjadinya
GGA pada tahap yang jauh lebih awal [6-8]. Bagaimanapun, biomarker GGA baru yang
diusulkan, seperti neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), tidak dapat
dipercaya di kondisi nyata pasien ICU secara umum [9].

Penelitian internasional multisentrum yang baru saja dilakukan, Sapphire study,


melaporkan penemuan dan validasi dari dua G1 cell-cycle arrest biomarkers (CCABs),
tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-2) dan insulin-like growth factor binding
protein (IGFBP-7) [6]. Jika digabungkan, CCABs ini mendeteksi GGA dengan tingkat
akurasi yang tinggi dan sangat bagus dalam mengidentifikasi pasien yang memiliki risiko
akan segera mengalami GGA yang berat [6]. Risiko kematian, dialisis, atau disfungsi
renal yang persisten, yang merupakan major adverse kidney events (MAKE), juga
meningkat seiring dengan peningkatan nilai uji [6].

Dua penelitian lain telah memperkirakan nilai prediktif dari [TIMP-2]-[IGFBP7],


satu penelitian multisentrum di ICU secara umum dan satu penelitian di satu pusat tentang
GGA setelah operasi kardiak [10, 11]. Pada dua keadaan ini, CCAB memperkirakan

1
timbulnya GGA dengan area dibawah kurva receiver operating characteristic (ROC)
pada lebih dari 0,8. Pada penelitian yang terpisah, dilakukan secara bersamaan namun
tidak saling bergantung pada Sapphire study, IGFBP-7 diidentifikasi oleh proteomik
sebagai penanda prognosis dini dari keparahan GGA, durasi dan mortalitasnya [12].

Pada penelitian saat ini, kami menggunakan Nephrocheck Astute 140R Meter
(Astute Medical, San Diego, CA), yang secara simultan mengukur [TIMP-2]-[IGFBP7]
di dalam urine, pada kohort pasien kritis tanpa adanya bukti GGA pada saat masuk ICU.
Kami membandingkan [TIMP-2]-[IGFBP7] urine dengan dua penanda GGA lain pada
urine, NGAL urine dan cystatin C urine. Kami bertujuan untuk meneliti nilai diagnostik
dari penanda-penanda ini untuk mendeteksi GGA dalam 12 sampai 48 jam dari analisis
biomarker. Sebagai tambahan, kami berniat untuk menggali dampak potensial dari faktor
nonrenal dengan peningkatan [TIMP-2]-[IGFBP7], NGAL, dan cystatin C pada urine.

2. Metode

Penelitian ini disetujui oleh dewan peninjau etika daerah di Stockholm. Surat persetujuan
tertulis didapatkan dari pasien atau keluarga terdekat.

2.1. Pemilihan dan Klasifikasi Pasien. Kami mempelajari 138 pasien yang dirawat di ICU
umum di Karolinska University Hospital, Solna, Sweden, dengan klirens kreatinin
>60 mL/mnt/1,73 m2, diperkirakan dengan penghitungan modification of diet in renal
disease (MDRD), dan lama rawat inap diperkirakan paling tidak 24 jam. Urine
diambil sediaannya pada pagi dan sore hari sampai pasien keluar dari ICU atau
dimulainya renal replacement therapy (RRT). Pasien yang dipilih dari bulan Agustus
2007 sampai November 2010. Dalam kurun waktu ini, kurang lebih sekitar 3500
pasien dirawat di ICU. Jumlah pasien yang relatif sedikit yang dipilih ini dapat
dijelaskan dengan adanya kriteria inklusi yang bersifat membatasi. Sebagai
tambahan, kami tidak dapat memilih pasien pada akhir minggu, pada dinas malam/on
call, dan selama liburan.
Ada atau tidak adanya GGA, didefinisikan oleh kriteria Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO), yang dicatat per harinya [13]. KDIGO ini
menilai keparahan GGA dengan peningkatan nilai kreatinin dari nilai dasar atau

2
berkurangnya urine. Kadar kreatinin terendah yang didapat dalam masa tiga bulan
sebelum pasien masuk ke ICU digunakan sebagai nilai dasar untuk klasifikasi
KDIGO. Jika tidak didapatkan nilai kreatinin sebelum pasien masuk ICU, maka akan
dihitung menggunakan formula MDRD, dengan asumsi laju filtrasi glomerulus
normal senilai 75mL/mnt/1,73m2. Untuk kepentingan penelitian ini kami
mengecualikan pasien yang sampel urine nya diambil dalam waktu > 48 jam setelah
masuk ke ICU dan pasien dengan GGA sehari sebelumnya dan/atau pada hari dimana
sampel diambil. Keluaran primer adalah terjadinya GGA dalam 48 jam. Keluaran
sekunder adalah terjadinya GGA dalam 12 jam, antara 12-24 jam, dan antara 24-48
jam.
2.2. Pengumpulan Data Klinis. Nilai Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
(APACHE) II, data demografis, diagnosis masuk, ICU dan mortalitas dalam 30 hari
dicatat. Data pada kondisi komorbid dikumpulkan dari sistem pencatatan kasus
elektronik di rumah sakit. Pada jurnal elektronik ini, tercatat diagnosis yang ada
sebelumnya, seperti diabetes, penyakit kardiovaskuler, penyakit paru, penyakit
gastrointestinal/liver dan keganasan.
Sepsis didefinisikan sebagai kecurigaan atau konfirmasi adanya infeksi
bersamaan dengan adanya paling tidak tiga kriteria Systemic Inflammatory Response
Syndrome (SIRS) [14,15].
2.3. Pengumpulan Urine dan Analisa Biokimiawi. Setelah diputar pada kecepatan 2000
rpm pada suhu 4°C selama 10 menit, urine yang mengambang di bagian atas
disimpan pada suhu -80°C. Sampel kemudian dianalisa di Departemen Kimia Klinis,
Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden. NGAL diukur dengan uji enzyme-
linked immunosorbent assay (ELISA), seperti yang telah dijelaskan sebelumnya
[16,17]. Antibodi monoklonal klon 763 dan 764 (Diagnostics Development,
Uppsala, Sweden) digunakan sebagai antibody yang menangkap dan mendeteksi,
pada ELISA. [TIMP-2]-[IGFBP7] urine diukur dengan Nephrocheck point-of-care
analyzer (Astute Medical, san Diego, CA), suatu alat yang secara simultan mengukur
[TIMP-2] dan [IGFBP7] memberikan hasil bacaan berdasarkan multiplikasi dari
kedua biomarker tersebut. Berdasarkan Sapphire study, pabrik menganjurkan
menggunakan hasil >0,3 (ng/mL)2/1000 sebagai risiko menengah, dan >2,0
(ng/mL)2/1000 sebagai risiko tinggi terhadap terjadinya GGA berat. Uji ini

3
memerlukan urine sebanyak 100 μL dan waktu selama 20 menit sampai diperoleh
hasilnya. Cystatin C urine diukur dengan particle-enhanced turbidimetric
immunoassay pada Architect Ci8200 analyzer (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)
dengan reagen cystatin C dari Gentian (Moss, Norway).
2.4. Analisa Statistik. Data dianalisa menggunakan perangkat lunak STATA versi 11.2
(STATA Corporation, College Station, TX, USA). Variabel kontinu dirangkum
menggunakan median dan interquartile range (IQR) dan variabel kategorikal sebagai
angka (%). Uji Kruskal-Wallis dan X2 digunakan sebagai pembanding antara variable
kontinu dan kategorikal, lintas berbagai kelompok. Uji Mann-Whitney dan Fisher’s
exact atau X2 digunakan untuk pembanding dua kelompok antara variabel kontinu
dan kategorikal. Kinerja prediktif terhadap GGA dievaluasi dengan menghitung area
dibawah kurva ROC untuk tiap biomarker urine pada titik waktu yang berbeda.
Hubungan antara [TIMP-2]-[IGFBP7], NGAL dan cystatin C dengan GGA dan
faktor nonrenal diteliti dengan analisa regresi linear multivarian. Variabel prediktor
berikut juga ikut dipertimbangkan: usia, jenis kelamin, skor APACHE II, GGA
dalam waktu 48 jam, komorbiditas, dan diagnosa masuk. Variabel prediktor
dimasukkan dalam contoh multivarian jika secara statistik signifikan pada P <0,1
pada analisa univarian. Nilai P dua sisi dibawah 0,05 secara statistik dianggap
signifikan pada analisa final.

3. Hasil

Kami melakukan penyaringan terhadap 138 pasien. Dari jumlah ini, 16 pasien tanpa
sampel urine yang tersedia dalam waktu 48 jam setelah masuk ICU dan 28 pasien dengan
GGA pada hari atau sehari sebelum sampel penelitian pertama diambil, tidak disertakan
(Gbr 1). Dari sisa 94 pasien yang dimasukkan dalam analisa final, 75 (80%) tidak
berkembang menjadi GGA dalam waktu 48 jam sedangkan 19 pasien (20%) menjadi
GGA. Tabel 1 menjelaskan lebih rinci tentang karakteristik dari kedua kelompok. Kadar
kreatinin asal didapat pada 73% dan 53% dari kelompok non GGA dan GGA (P = 0,08).
Skor APACHE II dan usia lebih tinggi pada pasien yang berkembang menjadi GGA.
Penyakit kardiovaskuler lebih umum didapatkan pada pasien GGA, baik sebagai
diagnosis masuk ataupun sebagai penyakit komorbid. Dari 19 pasien yang berkembang

4
menjadi GGA dalam waktu 48 jam, 1 (84%) mengalami KDIGO tahap 1, 2 (11%)
mengalami KDIGO tahap 2 dan 1 (5%) mengalami KDIGO tahap 3 dalam kurun waktu
ini.

Kadar [TIMP-2]-[IGFBP7], NGAL, atau cystatin C pada saat masuk tidak


berbeda antara pasien tanpa GGA dan pasien yang berkembang menjadi GGA pada titik
waktu yang berbeda (Tabel 2). Sebaliknya, kadar puncak [TIMP-2]-[IGFBP7] dan NGAL
urine meningkat dengan semakin parahnya GGA selama perawatan di ICU (P = 0,002)
walaupun tidak ada hubungan yang ditemukan antara cystatin C urine dan keparahan
GGA (P=0,14; tambahan tabel 3 di materi tambahan tersedia online di
http://dx.doi.org/10.1155/2015/158658). Sifat prediktif dari tiga biomarker urine yang
diperiksa ini ditampilkan dalam tabel 3. Dalam melakukan analisa pada kasus dan kontrol,
kami menggunakan empat strategi yang berbeda: prediksi terjadinya GGA setiap saat
diantara 48 jam, hanya dalam 12 jam, hanya mencakup 12-24 jam, atau hanya selama 24-
48 jam. Semua strategi berdasarkan waktu ini gagal menghasilkan area ROC yang mampu
memperkirakan terjadinya kejadian.

Kami mengidentifikasi kadar biomarker yang berhubungan dengan komorbiditas


(Gbr 2) dan diagnosis masuk (Gbr 3). Pasien dengan penyakit paru dan diabetes memiliki
kadar [TIMP-2]-[IGFBP7] yang lebih tinggi saat awal masuk (Gbr 2(a)). Untuk NGAL,
pola yang hampir sama terlihat pada penyakit paru, tapi tidak pada diabetes (Gbr 2(b)).
Cystatin C urine (Gbr 2(c)) memiliki hubungan yang kurang jelas dengan komorbiditas.
Pada pasien non GGA, kadar [TIMP-2]-[IGFBP7] individual paling tinggi pada pasien
trauma dan sepsis (Gbr 3(a)). NGAL secara bermakna lebih tinggi pada pasien sepsis,
sama halnya dengan cystatin C (Gbr 3(b) dan 3(c)).

Tabel 4 dan tambahan tabel 1 dan 2 menunjukkan koefisien regresi yang tidak
disesuaikan dan yang disesuaikan dan kesalahan standar berkaitan dengan [TIMP-2]-
[IGFBP7], NGAL, dan cystatin C terhadap variabel prediktor potensial. Diabetes secara
independen berhubungan dengan [TIMP-2]-[IGFBP7] yang lebih tinggi (4,51
(ng/mL)2/1000) meskipun GGA tidak secara signifikan berhubungan dengan NGAL yang
lebih tinggi (525 dan 752 ng/mL, lihat tambahan Tabel 1). Hanya sepsis yang secara
independen berhubungan dengan cystatin C (1,72 mg/L, tambahan Tabel 2).

5
4. Diskusi
4.1. Penemuan Kunci. Untuk pertama kalinya, kami melakukan evaluasi biomarker
penghentian siklus sel, dianalisa menggunakan point-of-care analyzer komersial,
Nephrocheck, diadu dengan NGAL urine, dan Cystatin C urine, pada pasien ICU
umum yang berisiko GGA. Hasil kami gagal menunjukkan kinerja prediktif yang
berguna untuk manapun dari tiga biomarker GGA yang diajukan. Bagaimanapun,
kami menemukan hubungan independen antara diabetes dan peningkatan kadar
[TIMP-2]-[IGFBP7]. Sebagai tambahan, kami mengamati adanya hubungan
independen antara sepsis dan konsentrasi NGAL dan cystatin C dalam urine.
4.2. Hubungan dengan Penelitian Sebelumnya. Etiologi GGA sangat kompleks dan
sering bersifat multifaktorial, baik iskemia maupun inflamatori. Penyimpanan
cadangan energi mungkin merupakan respon adaptif dari sel epitel tubular yang
mengalami stress dan hal ini dapat menjelaskan fenotipe klinis dari GGA yang dipicu
oleh sepsis [18]. Satu cara sel untuk menyimpan energi adalah dengan menghindari
mitosis. Bahkan, telah terbukti bahwa sel tubular ginjal dapat memasuki G1 cell-
cycle arrest setelah terjadinya sepsis [19] dan iskemia [20]. Sehingga, kombinasi dari
CCABs urine seperti [TIMP-2]-[IGFBP7] secara biologis dapat dipercaya dan
mungkin memiliki nilai klinis pada kondisi ini. Sapphire study menemukan bahwa
kadar [TIMP-2]-[IGFBP7] urine lebih superior terhadap semua marker GGA lain
yang telah dijelaskan sebelumnya [6]. Pada penelitian multisentrum lanjutan yang
hanya dilakukan di Amerika, sensitivitas tinggi nilai batas dari 0,3 (ng/mL)2/1000
diuji melawan nefrolog klinis, yang tidak mengetahui hasil penemuan biomarker
tersebut namun diminta untuk menentukan apakah GGA menengah atau berat
diderita oleh tiap pasien [10]. Pasien yang berada dalam keadaan kritis dengan kadar
[TIMP-2]-[IGFBP7] urine >0,3 (ng/mL)2/1000 memiliki risiko terjadinya GGA tujuh
kali lipat (95% CI 4-22) dibandingkan dengan pasien yang dalam keadaan kritis
namun memiliki hasil tes dibawah 0,4 [10]. Sebagai tambahan, penelitian yang
dilakukan terhadap 50 pasien yang memiliki risiko tinggi GGA setelah dilakukan
operasi kardiak mendapatkan hasil bahwa konsentrasi [TIMP-2]-[IGFBP7] urine
maksimum dalam 24 jam post operasi merupakan prediktor sensitif dan spesifik
terhadap GGA [11].

6
Perbedaan yang bermakna terlihat ketika membandingkan penemuan asli dan
penyelidikan validasi terhadap penelitian kami, walaupun keduanya dilakukan di
kohort ICU umum. GGA menengah dan berat (KDIGO tahap 2 dan 3) pada awal
masuk ICU merupakan kriteria eksklusi pada Sapphire study. Bagaimanapun, 32 dari
101 (31,7%) sudah berkembang menjadi KDIGO 2 atau 3 pada saat dilakukan
pengambilan sampel urine di penelitian itu. Selain itu, kreatinin dasar secara
signifikan lebih tinggi pada pasien yang berkembang menjadi GGA dalam 12 jam.
Secara keseluruhan, perbedaan nilai dasar ini mungkin, pada suatu tingkatan, telah
menginflasi area ROC di Sapphire study. Sebaliknya, kriteria inklusi untuk penelitian
kami lebih ketat. Pertama, kami hanya memasukkan pasien dengan laju filtrasi
glomerulus pada saat awal dirawat sebesar >60 mL/mnt/1,73m2. Kedua, kami tidak
memasukkan pasien dengan KDIGO ≥1 pada saat atau segera sebelum waktu
pengambilan sampel pertama. Kami memilih strategi ini untuk memastikan bahwa
tidak ada pasien memiliki penyakit ini (GGA) pada saat meneliti prediktornya.
Perbedaan metode ini sangat penting, hal ini dapat menjelaskan relatif rendahnya
angka kejadian GGA, predominan GGA ringan, jarangnya sepsis sebagai alasan
masuk ICU, rendahnya nilai keparahan penyakit. Lebih penting lagi, hal ini mungkin
menjadi penjelasan utama mengapa semua ketiga biomarker gagal memperkirakan
GGA dan mengapa mortalitas tidak berbeda signifikan antara pasien GGA dan non
GGA (Tabel 1).
Pusat penelitian dilakukan di pusat rujukan trauma utama di daerah. Hal ini
menjelaskan relatif tingginya jumlah pasien trauma di kohort kami jika dibandingkan
dengan penelitian Sapphire atau Topaz. Perbedaan lainnya adalah sampel tidak
dikirim ke laboratorium pusat namun dianalisa dengan point-of-care analyzer
komersial. Berdasarkan pengetahuan kami, ini adalah pertama kalinya hal ini
dilakukan pada kohort pasien ICU umum.
Kebalikan dari uji Sapphire, kami menemukan hubungan independen antara
[TIMP-2]-[IGFBP7] urine dan diabetes, namun tidak dengan berkembangnya GGA.
Hubungan antara sepsis dan peningkatan NGAL juga dilaporkan disini, walaupun ini
bukan merupakan sesuatu yang baru [21, 22]. Bentuk NGAL yang berbeda dilepas
oleh neutrofil dan sel epitel dari berbagai jaringan selama terjadinya inflamasi
sistemik dan sepsis [9]. Kurangnya tes untuk secara spesifik menghitung molekul

7
NGAL yang spesifik untuk ginjal membatasi penggunaannya sebagai alat diagnostik
GGA pada pasien ICU dengan sepsis yang tidak dibedakan [23]. Menariknya, ketika
NGAL diuji pada unit gawat darurat, dimana prevalensi dan efek rancu yang
mungkin ada dari sepsis jarang ditemukan, kadar NGAL urine menunjukkan nilai
prediktif yang sangat bagus untuk kemungkinan terjadinya GGA [24].
Hubungan antara sepsis dan cystatin C urine juga diamati oleh peneliti lain [25].
Walaupun kecepatan produksi dan sekresi yang konstan terhadap sirkulasi sepertinya
tidak terpengaruh oleh sepsis [26], kadar cystatin C urine meningkat pada pasien
sepsis. Adanya gangguan reabsorpsi tubular terhadap molekul ukuran sedang, seperti
Cystatin C, selama sepsis merupakan salah satu penjelasan yang mungkin terhadap
adanya fenomena ini [25].
4.3. Implikasi Hasil Penelitian. Menambahkan biomarker kedalam penilaian klinis
pasien yang menderita penyakit kritis terhadap risiko GGA akan menjadi langkah
penting untuk meningkatkan hasil akhir dari pasien seperti itu. Khususnya, biomarker
dengan kemampuan untuk memprediksi GGA dalam waktu 48 jam akan menjadi alat
yang penting untuk memandu perkembangan, validasi dan implementasi klinis dari
strategi di masa mendatang untuk mencegah dan mengobati GGA. Data kami
menunjukkan bahwa jika diukur dengan point-of-care analyzer komersial, CCABs
baru, NGAL dan Cystatin C urine gagal untuk memprediksikan terjadinya GGA pada
kohort umum pasien ICU. Penemuan kami juga menunjukkan bahwa penampilan
mereka mungkin menurun secara bermakna pada pasien ICU umum, dengan
diagnosa heterogen, komorbiditas berbeda, dan berbagai sumber inflamasi.
Dengan ditemukannya hubungan antara komorbiditas dan biomarker ini maka
akan memerlukan eksplorasi lebih lanjut. Sebagian mungkin dapat dijelaskan dengan
inflamasi sistemik yang terjadi bersamaan, yang dapat mempengaruhi produksi
TIMP-2 dan IGFBP7 [18]. Hubungan antara peningkatan CCABs dan diabetes dapat
menunjukkan adanya gangguan ginjal yang berkaitan dengan diabetes, entah ringan
atau subklinis, subakut atau kronis dan menciptakan terjadinya pengacau mayor.
Penilaian lebih lanjut terhadap cell-cycle arrest biomarkers pada pasien diabetes
tanpa GGA sepertinya perlu dilakukan.
4.4 Kekuatan dan Batasan. Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan. Desain prospektif
dan informasi terperinci dengan informasi harian terhadap kondisi sepsis, tingkat

8
GGA, dan kadar biomarker serta adanya data demografis dan komorbid. Kekuatan
lebih lanjut adalah bahwa hal ini diberlakukan pada populasi ICU secara umum, dan,
untuk pertama kalinya, menggunakan point-of-care analyzer komersial untuk
mengukur [TIMP-2]-[IGFBP7]. Batasan penelitian ini termasuk jumlah sampel yang
relatif terbatas dan ketidakmampuan untuk mengukur kadar IGFBP7 dan TIMP-2
secara terpisah. Waktu dari masuk ICU sampai pengambilan sampel biomarker
berbeda dan terkadang lama dan tidak memiliki standar. Bagaimanapun, hal ini lebih
mencerminkan keadaan nyata sehari-hari di praktek. Penggunaan point-of-care
analyzer komersial secara teori mungkin menimbulkan kerugian; teknik
immunoassay yang diselipkan dan teknologi deteksi fluoresens mungkin tidak
seakurat hasil laboratorium pusat. Meski demikian, ini merupakan teknologi point-
of-care yang mungkin akan harus digunakan di ICU. Sebagai tambahan, kami
mengumpulkan sampel urine antara tahun 2007 dan 2010 sedangkan analisa CCAB
dilakukan pada tahun 2013. Penyimpanan yang cukup lama ini secara teori mungkin
mempengaruhi konsentrasi sampel. Namun, kami menyimpan sampel tersebut pada
suhu -80°C. Sebelumnya telah ditunjukkan bahwa konsentrasi NGAL urine tetap
stabil selama penyimpanan jangka lama pada suhu -80°C [27]. Logikanya, mungkin
CCABs akan tetap stabil juga dalam kondisi yang sama. Akhirnya, ini merupakan
penelitian di satu pusat, yang membatasi validitas eksternalnya.

5. Kesimpulan
Pada lingkungan pasien ICU umum, hasil bacaan Nephrocheck point of care analyzer
dari [TIMP-2]-[IGFBP7] atau pengukuran dari biomarker urine yang telah diusulkan
sebelumnya yakni NGAL dan cystatin C tidak dapat memprediksikan GGA dalam
12 sampai 48 jam. Nilai biomarker secara signifikan dipengaruhi oleh kejadian
komorbid bahkan dengan tidak adanya GGA. Penemuan kami menantang
rasionalisasi dan penggunaan CCABs untuk memprediksi GGA pada pasien ICU
umum.

Konflik Kepentingan

9
Dr. Venge merupakan pemilik paten yang diakui dunia untuk mengukur NGAL pada
penyakit manusia dan, di Amerika, untuk mengukur inflamasi dengan ijin pada Phadia
AB (Uppsala, Sweden). Dr. Venge memiliki saham di Diagnostics Development
(Uppsala, Sweden). Max Bell telah menerima honor dan biaya konsultasi dari Gambro-
Baxter dan biaya konsultasi dari Astute Medical. Nephrocheck Astute 140 Meter, reagen
dan tempatnya didapat dari Astute Medical. Astute Medical tidak terlibat dalam desain
penelitian, analisa data, atau interpretasi data.

Penghargaan

Penulis sangat berterimakasih atas dukungan finansial dari Karolinska Insitutet dan dari
Gambro-Baxter. Penulis juga ingin mengucapkan terimakasih kepada Astute Medical
yang telah menyediakan perlengkapan Nephrocheck. Penulis juga mengucapkan
terimakasih kepada perawat riset di ICU pusat Karolinska, Ola Friman dan Elisabeth
Hellgren, serta asisten laboratorium di Uppsala.

Tabel 1: Karakteristik Pasien

Tanpa GGA (n=75) GGA (n=19) P


Usia, tahun 50 (28,65) 66 (52,72) 0,003
Jenis kelamin perempuan 25(33%) 3(16%) 0,17
Skor APACHE II 15 (11,19) 19 (13,24) 0,03
Kreatinin dasar, μmol/L 81 (67,91) 83 (71,88) 0,64
Ketersediaan nilai kreatinin dasar yang 55 (73%) 10 (53%) 0,08
asli
Waktu dari masuk ICU sampai 11 (5.2,23) 5.9 (3,14) 0,13
pengambilan sampel urine pertama,
jam
Komorbiditas
Diabetes 7 (9%) 4 (21%) 0,22
Penyakit kardiovaskular 21 (28%) 11 (58%) 0,01

10
Penyakit paru 7 (9%) 1 (5%) 1,0
Penyakit gastrointestinal/liver 2 (3%) 3 (16%) 0,05
Keganasan 11 (15%) 3 (16%) 1,0
Diagnosa masuk
Neurologis 5 (5%) 1 (5%) 1,0
Respirologis 16 (21%) 4 (21%) 1,0
Kardiovaskular 2 (3%) 5 (26%) 0,003
Trauma 37 (49%) 7 (37%) 0,33
Gastrointestinal 3 (4%) 1 (5%) 1,0
Sepsis 13 (17%) 1 (5%) 0,29
Hasil akhir
Lama rawat di ICU, hari 5 (3;9,8) 4 (2,9;7,5) 0,51
Mortalitas ICU 4 (5%) 2 (11%) 0,60
Mortalitas dalam 30 hari 8 (11%) 4 (21%) 0,25
Nilai merupakan median (interquartile range) atau n (%)

Tabel 2: Kadar biomarker urine pada saat masuk pada pasien non GGA dan pada
pasien yang menjadi GGA dalam 12, 24 dan 48 jam.

Tanpa GGA GGA dalam GGA dalam GGA dalam P


12 jam 12-24 jam 24-48 jam
(n = 8) (n = 4) (n = 7)
TIMP-2 x IGFBP7, 0,19 0,08 0,08 0,15 0,58
(g/mL)2/1000 (0,07 ; 0,51) (0,02 ; 1,30) (0,03 ; 0,68) (0,03 ; 0,40)
NGAL, ng/mL 10 25 11 7,9 0,95
(3,8 ; 32 ) (1,5 ; 248) (5,5 ; 30) (3,8 ; 21)
Cystatin C, mg/L 0,22 0,25 0,28 0,19 0,82
(0,09 ; 0,75) (0,01 ; 4,50) (0,15 ; 0,37) (0,07 ; 0,67)
Nilai merupakan median (interquartile range)

Tabel 3: Nilai prediksi GGA dalam 12 sampai 48 jam

11
Biomarker urine Area ROC (95% CI)
Prediksi GGA dalam 12-48 jam (n = 94)
TIMP-2 x IGFBP7 0,40 (0,24 – 0,57)
NGAL 0,51 (0,36 – 0,67)
Cystatin C 0,43 (0,27 – 0,59)
Prediksi GGA dalam 12 jam (n = 83)
TIMP-2 x IGFBP7 0,41 (0,12 – 0,71)
NGAL 0,55 (0,27 – 0,83)
Cystatin C 0,44 (0,12 – 0,75)
Prediksi GGA dalam 12-24 jam (n = 79)
TIMP-2 x IGFBP7 0,34 (0,00 – 0,70)
NGAL 0,51 (0,25 – 0,77)
Cystatin C 0,47 (0,26 – 0,68)
Prediksi GGA dalam 24-48 jam (n = 82)
TIMP-2 x IGFBP7 0,43 (0,21 – 0,66 )
NGAL 0,47 (0,22 – 0,72)
Cystatin C 0,41 (0,19 – 0,63)

Tabel 4: Hubungan antara perubahan kadar TIMP-2 x IGFBP7 urine dan faktor
klinis

Variabel Tidak disesuaikan Disesuaikan


Koefisien P Koefisien P
(SE) (SE)
Usia (per tahun) 0,03 (0,03) 0,32
Jenis kelamin perempuan -0,85 (1,42) 0,55
Skor APACHE II (per poin) 0,22 (0,09) 0,02 0,15 (0,09) 0,10
GGA dalam 48 jam 3,05 (1,59) 0,06 1,86 (1,59) 0,24
Komorbiditas
GI/Liver -1,07 (2,90) 0,71
Keganasan -0,77 (1,83) 0,68

12
Kardiovaskular 1,96 (1,36) 0,15
Diabetes 5,51 (1,94) 0,006 4,51 (1,96) 0,02
Pulmonal -0,19 (2,33) 0,94
Diagnosis masuk
Gastrointestinal -0,73 (3,23) 0,82
Kardiovaskular -1,08 (2,48) 0,67
Neurologis -1,04 (2,90) 0,72
Trauma 1,22 (1,30) 0,35
Respiratori -0,70 (1,59) 0,66
Sepsis -0,23 (1,83) 0,90
Koefisien regresi, standard errors (SE) dan nilai P yang disesuaikan diperkirakan dari
contoh regresi linear multipel. Regresi multivariasi termasuk variabel yang dipilih dari
pembanding univarian dimana P <0,10.

Gambar 1: Seleksi Pasien

Gambar 2: Kadar biomarker urine pada saat masuk ke ICU pada pasien non GGA dengan
komorbiditas yang berbeda

Gambar 3: Kadar biomarker urine pada saat masuk ke ICU pada pasien non GGA dengan
diagnosis masuk yang berbeda

13