Pengelolaan demam neutropenia: Pedoman Praktik Klinik ESMO

J. Klastersky1, J. de Naurois2, K. Rolston3, B. Rapoport4, G. Maschmeyer5,

M. Aapro6 & J. Herrstedt7 on behalf of the ESMO Guidelines Committee*
1
Institut Jules Bordet—Centre des Tumeurs de l’ULB, Brussels, Belgium; 2St Luke's
Cancer Centre, Royal Surrey County Hospital, Guildford, UK; 3M.D. Anderson Cancer Center,
Houston, TX, USA; 4Medical Oncology Centre of Rosebank, Johannesburg, South Africa;
5
Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Ernst von Bergmann Hospital,
Potsdam, Germany; 6Multidisciplinary Institute of Oncology, Clinique de Genolier, Genolier,
Switzerland; 7Department of Oncology, Odense University Hospital (OUH), Odense, Denmark

Definisi febrile neutropaenia

Febrile neutimedia (FN) didefinisikan sebagai suhu oral> 38,3 ° C atau

dua pembacaan berturutan> 38,0 ° C selama 2 jam dan jumlah neutrofil absolut

(ANC) <0,5 × 109 / l, atau diperkirakan akan turun di bawah 0,5 × 109 / l.

Kejadian, morbiditas, mortalitas dan mikroorganisme

Meskipun ada kemajuan besar dalam pencegahan dan pengobatan, FN

tetap menjadi salah satu komplikasi kemoterapi kanker (ChT) yang paling sering

dan serius. Ini adalah penyebab utama morbiditas, penggunaan alat kesehatan dan

keberhasilan pengobatan yang dikompromikan akibat penundaan dan

pengurangan dosis ChT. Kematian dari FN telah berkurang, namun tetap

signifikan.

Sebagian besar pengobatan ChT dosis standar dikaitkan dengan

neutropenia 6-8 hari, dan FN diamati pada 8 kasus per 1000 pasien yang

menerima ChT kanker. FN bertanggung jawab atas morbiditas yang cukup besar

karena 20% -30% pasien mengalami komplikasi yang memerlukan penanganan di

1
rumah sakit, dengan mortalitas di rumah sakit keseluruhan 10%. Biaya rata-rata

per rawat inap di negara-negara Barat adalah (15.000 US $).

Ada hubungan yang jelas antara tingkat keparahan neutropaenia (yang

secara langsung mempengaruhi kejadian FN) dengan intensitas ChT. Saat ini,

pengobatan diklasifikasikan menurut risiko tinggi (> 20%), risiko menengah (10%

- 20%) atau risiko rendah (<10%) FN.

Telah ditunjukkan bahwa beberapa faktor, selain ChT sendiri, bertanggung

jawab untuk meningkatkan risiko FN dan komplikasinya. Di antaranya adalah,

usia memainkan peran utama [II, III] dengan pasien yang lebih tua memiliki risiko

FN yang lebih tinggi setelah ChT, yang memiliki tingkat morbiditas dan

mortalitas yang lebih buruk. Faktor lain yang berperan adalah sebagai berikut:

• Penyakit lanjut,

• riwayat FN sebelumnya,

• Tidak ada profilaksis antibiotik atau faktor stimulasi koloni granulosit (G-CSF)

yang digunakan [III, IV],

• mucositis,

• status kesehatan buruk dan / atau

• penyakit kardiovaskular [III, IV].

Risiko FN dan komplikasinya meningkat saat satu atau beberapa co-

morbiditas terjadi pada pasien. Pertimbangan ini akan berperan dalam

menentukan apakah pasien yang diobati dengan ChT harus menerima profilaksis

utama untuk mengurangi potensi risiko FN. Dalam kasus FN, prognosis paling

buruk pada pasien dengan bakteriemia telah terbukti, dengan tingkat mortalitas

2
18% pada Gram-negatif dan 5% pada bakteriemia Gram positif [untuk

bakteriemia karena koagulase- negatif Staphylococcus (SSP) saja, tidak ada

kematian yang Telah dilaporkan] [1]. Adanya informasi dari dugaan infeksi

(misalnya pneumonia, abses, selulitis) juga membuat hasilnya menjadi lebih

buruk. Mortalitas bervariasi sesuai dengan klasifikasi the Multinational

Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) (Tabel 1): lebih rendah dari

5% jika nilai MASCC adalah ≥21, tapi mungkin setinggi 40% jika skor

theMASCC <15 [2] .

Tingkat deteksi mikrobiologis positif menurut kultur darah standar

bervariasi tergantung pada apakah pasien telah menerima antibiotik profilaksis

atau tidak. Secara keseluruhan, bakteremia dapat dideteksi pada 20% pasien

dengan FN; Ini jelas membantu untuk lebih menyesuaikan terapi antibiotik.

Sangat penting untuk memahami bahwa berbagai pusat mengalami pola

frekuensi yang berbeda dari patogen penyebab. Oleh karena itu, pedoman ini

dimaksudkan untuk digunakan bersamaan dengan kebijakan antimikroba lokal

yang sesuai yang disesuaikan dengan epidemiologi pusat.

Selama beberapa dekade terakhir, terjadi pergeseran dari FN yang

dikaitkan dengan bakteri Gram negatif ke FN yang terkait dengan organisme

Gram positif. Saat ini, sebagian besar pusat melaporkan bakteremia Gram positif

dan Gram-negatif pada 50% pasien dengan FN, walaupun pusat yang tidak

menggunakan profilaksis fluoroquinolone melaporkan dominasi bakteri

Gramnegatif. Peningkatan strain resisten antibiotik telah dicatat, seperti bakteri

peptamase-Bakteri Gram-negatif yang diperluas, bakteri resisten vankomisin

3
(VRE) dan bakteri Staphylococcus aureus yang resisten methicillin (MRSA).

Meningkatnya jumlah infeksi dengan strain Candida yang flukonazol (misalnya

Candida krusei dan Candida glabrata) juga telah dilaporkan [3].

Chemoprophylaxis.

Antimikroba (antibiotik non-absorben pertama dan kemudian,

kotrimoksazol) telah digunakan untuk waktu yang lama untuk pencegahan

episode FN pada pasien yang diobati dengan ChT. Pendekatan ini agak berhasil,

namun juga menyebabkan munculnya strain resisten, yang membatasi

keampuhannya. Sejak tahun 1990an, fluoroquinolones telah digunakan secara

ekstensif untuk kemoprofilaksis. Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa

fluoroquinolones mengurangi kejadian infeksi dan, dalam beberapa penelitian,

juga kematian terkait infeksi, namun dengan mengorbankan timbulnya strain

resisten kuinolon. Hal ini seharusnya, pada akhirnya, membuat profilaksis itu

tidak berguna; Selain itu, strain ini membahayakan penggunaan fluoroquinolones

sebagai terapi FN pada pasien berisiko rendah, seperti yang akan dibahas di

tempat lain. Untuk semua alasan ini, penggunaan antimikroba, termasuk

fluoroquinolones, harus berkecil hati. Pedoman dari EORTC (Organisasi Riset

dan Pengobatan Kanker Eropa) dan American Society of Clinical Oncology

(ASCO) merekomendasikan agar dokter membatasi penggunaan profilaksis

antibakteri pada pasien berisiko tinggi untuk FN; Yang lain merekomendasikan

hanya menghindari praktik semacam itu untuk pencegahan FN. Update terbaru

4
metodologi Cochrane masih merekomendasikan penggunaan ciprofloxacin atau

levofloxacin pada pasien kanker yang menjalani ChT intensif [4].

Indikasi untuk profilaksis primer FN dengan G-CSF.

Beberapa meta-analisis menunjukkan bahwa profilaksis utama dengan

GCSF (yaitu G-CSF yang diberikan segera setelah siklus 1 dari ChT) mengurangi

risiko FN paling sedikit 50% pada pasien dengan tumor padat tanpa

mempengaruhi respon tumor secara signifikan atau kelangsungan hidup secara

keseluruhan [I] [5-7].

Sebagian besar pedoman merekomendasikan agar G-CSF diberikan secara

profilaksis jika risiko FN> 20% untuk semua siklus pengobatan yang

direncanakan [I, A]. Klasifikasi risiko menurut jenis ChT telah dipublikasikan dan

diperbaharui [8]. Untuk pasien dengan risiko menengah (10% -20%), penting

untuk mempertimbangkan usia pasien dan terutama morbiditas yang ada

bersamaan, seperti yang telah disebutkan [8-10].

Algoritma untuk keputusan tentang penggunaan profilaksis G-CSF primer

disajikan pada Gambar 1.

Disamping pendekatan ini, G-CSF dapat dipertimbangkan pada pasien

dengan cadangan sumsum tulang yang berkurang karena radioterapi yang meluas

[III] atau pasien yang netral dalam konteksnya. Infeksi HIV [II].

Meta-analisis terbaru tentang uji coba terkontrol dan eksperimental [11]

dan pengalaman di dunia nyata [12] mengkonfirmasi keberhasilan (> 50%

5
keberhasilan yang menonjol) dari profilaksis primer dengan filgrastim atau

pegfilgrastim.

Dengan kebanyakan ChT yang digunakan untuk pengobatan tumor umum,

risiko FN maksimal selama kursus pertama;

Dengan demikian, masuk akal untuk merekomendasikan profilaksis primer

untuk pasien yang berisiko daripada secara sistematis menggunakan profilaksis

sekunder. Profilaksis sekunder (yaitu G-CSF yang diberikan untuk mengikuti

kursus ChT yang mengikuti kursus dengan FN) ditunjukkan jika pengurangan

dosis di bawah ambang batas atau keterlambatan ChT tidak diinginkan (misalnya

pengobatan dengan maksud kuratif).

Ada beberapa komplikasi yang terkait dengan administrasi G-CSF; Efek

samping yang paling umum adalah nyeri tulang ringan atau sedang yang biasanya

dapat ditangani dengan analgesik standar.

Jadwal dosis, rute penerapan G-CSF dan pegfilgrastim

Gunakan 5 μg / kg / hari G-CSF secara subkutan (s.c) 24-72 jam setelah

hari terakhir ChT sampai ANC post-nadir yang pemulihannya cukup / stabil

(mencapai target ANC> 10-109 / l tidak diperlukan). Pegfilgrastim, disuntikkan

s.c. Sebagai dosis tunggal 100 μg / kg (individual) atau dosis total 6 mg

(pendekatan umum), dianggap sama efektifnya [I, A]. Dosis ekivalen filgrastim

adalah 5 μg / kg / hari selama ~ 10 hari. Tidak ada data yang memadai untuk

mengurangi jumlah atau hari atau hari bergantian G-CSF, bukan standar, tidak

6
untuk penggunaan pada hari pertama dan bukan pada hari ke 2. Diperoleh

biosimidasi HPLC / EMA / FDA.

Penggunaan G-CSF dalam situasi berisiko tinggi

Terapi leukaemia akut, transplantasi sel induk autologous dan allogeneic

(TPLs) menyebabkan risiko FN yang lebih tinggi dan komplikasi yang berpotensi

mematikan [13]. Kejadian FN dalam situasi berisiko tinggi adalah sebagai berikut:

• umum terjadi pada TPLs sel punca darah autologous dan allogeneic

peripheral blood cells (PBSC) dan TPL sumsum tulang, selama kegagalan

graft,

• pada 35% -48% kasus mieloid akut leukemia akut (AML) pada diagnosis

dan

• dalam 13% -30% selama induksi induksi Lymphoblastic leukemia (ALL)

ChT. Kematian terkait FN digambarkan sebagai berikut:

• 0% -10% dalam TPL autologous,

• Sangat bervariasi dalam TPL allogenik,

• 80% selama kegagalan graft,

• 20% -26% selama 2 bulan pertama di AML dan

• 2% -10% selama induksi ChT ALL.

Pengelolaan FN: edukasi pasien dan endemis

Keberhasilan dalam manajemen FN memerlukan penanganan segera, dan

reaksi terhadap, potensi infeksi. Sangat penting untuk mendidik pasien rawat jalan

7
untuk memantau gejala mereka, termasuk suhu tubuh, dan memberikan instruksi

tertulis yang jelas kapan dan bagaimana menghubungi layanan yang tepat jika

terjadi masalah. Selain itu, kebijakan lokal tertulis yang efektif sangat penting

untuk memastikan respon yang cepat setiap kali diduga oleh FN. Beberapa pasien

mungkin hadir dengan FN di Departemen Darurat, dan dalam situasi ini, protokol

yang jelas harus dilakukan lagi untuk mengelola pasien ini dengan tepat.

Pemberian terapi pertama harus dilakukan di rumah sakit dalam waktu 1 jam dari

penerimaan pasien dengan FN. Keterlambatan dalam pemberian antibiotik telah

dikaitkan dengan perpanjangan tinggal rumah sakit yang signifikan dan

peningkatan angka kematian. Seperti telah disebutkan, spektrum infeksi pada

pasien kanker berbeda dari satu tempat ke tempat lain dan berubah seiring waktu;

Oleh karena itu, memperhatikan epidemiologi lokal sangat penting [14].

Penilaian awal dan investigasi

Riwayat rinci harus dilakukan termasuk sifat pemberian ChT yang

diberikan, antibiotik profilaksis sebelumnya, penggunaan steroid bersamaan,

prosedur pembedahan baru-baru ini dan adanya alergi. Untuk memandu terapi,

penting untuk memeriksa catatan klinis mikrobiologi positif sebelumnya,

khususnya keberadaan antibiotik atau bakteriemia yang sebelumnya ada.

Penilaian awal (Tabel 2) fungsi peredaran darah dan pernafasan, dengan

resusitasi yang kuat bila diperlukan, harus diikuti dengan pemeriksaan cermat

untuk potensi infeksi. Tanda dan gejala infeksi pada pasien neutropaenic bisa

minimal, terutama pada mereka yang menerima kortikosteroid, atau pada pasien

8
lanjut usia yang sering hadir dengan keadaan bingung. Kewaspadaan diperlukan

pada pasien yang berisiko FN yang tidak sehat, hipotensi (dibandingkan dengan

pembacaan tekanan darah sebelumnya yang diketahui), dengan suhu rendah atau

afebris, karena mereka dapat mengembangkan septikemia Gram-negatif, yang

memerlukan penanganan segera.

Jumlah darah penuh yang mendesak, untuk memastikan ANC bersamaan

dengan penyelidikan lain yang tercantum dalam Tabel 2, sangat penting dalam

penanganan lebih awal.

pengelolaan. Dua set kultur darah dari vena perifer dan kateter vena di

dalam rumah harus diambil serta spesimen untuk pengujian mikrobiologi dari

lokasi infeksi yang dicurigai, sebelum institusi terapi antimikroba empiris secara

luas. Infeksi saluran kemih harus dicurigai bahkan pada pasien asimtomatik

dengan riwayat infeksi di masa lalu.

Hasil penilaian risiko

Sebagian besar kasus FN, yang dikelola menurut algoritma yang

ditetapkan pada Gambar 2, segera merespons terapi empiris, tidak menderita

komplikasi besar. Sejumlah instrumen telah dikembangkan dalam upaya untuk

memprediksi kasus berisiko rendah ini dimana komplikasi tidak mungkin terjadi.

Instrumen yang paling banyak digunakan, indeks MASCC, memungkinkan klinisi

untuk menilai dengan cepat, hanya berdasarkan klinis, risiko pasien dengan FN.

Skor MASCC telah divalidasi secara prospektif dalam beberapa penelitian.

Kriteria dan skor pembobotan dicantumkan pada Tabel 1. Kasus berisiko rendah

9
adalah skoring ≥21. Tingkat komplikasi medis yang serius pada kasus berisiko

rendah diperkirakan 6% dan angka kematian di bawah 1%. Jika fokus infeksi

yang jelas terlihat jelas, antibakteri harus disesuaikan.

Pasien berisiko rendah

terapi oral

Sebuah tinjauan baru-baru ini menyimpulkan bahwa terapi antibakteri oral

rawat inap dapat diganti dengan aman untuk pengobatan intravena konvensional

(i.v.) pada beberapa pasien berisiko rendah FN, yaitu mereka yang

• stabil secara hemodinamik,

• Tidak memiliki leukemia akut atau bukti kegagalan organ dan

• Tidak terkena pneumonia, kateter vena yang tinggal atau infeksi jaringan

lunak yang parah [I, A].

Kriteria yang tepat tidak didefinisikan karena bervariasi antara uji coba

yang ditinjau. Kuinolon tunggal-agen (moksifloksasin) tidak kalah dengan

kombinasi (kuinolon dengan amoksisilin ditambah asam klavulanat), namun yang

terakhir lebih disukai mengingat kenaikan episode FN Grampositif. Terapi

kuinolon oral tidak boleh digunakan pada pasien yang telah menggunakan

antibodi kuinolon sebagai profilaksis. Keamanan perubahan awal terhadap

kombinasi oral pada pasien afebris setelah 48 jam pada i.v. Terapi didukung

dalam peninjauan dan disukai oleh banyak dokter. Beberapa pasien berisiko

rendah dapat diobati dengan rejimen parenteral rawat jalan.

10
Kebijakan rawat jalan dan pembuangan dini

Kemungkinan penanganan pasien rawat jalan oral yang eksklusif untuk

kasus FN berisiko rendah telah menjadi semakin menarik atas dasar kenyamanan

pasien, ekonomi [15] dan pengurangan kejadian infeksi nosokomial. Ada juga

bukti untuk mendukung kebijakan pelepasan dini dalam kasus lowrisk ini setelah

stabil secara klinis, secara simtomatik lebih baik dan ada bukti lisis demam

setelah minimal 24 jam di rumah sakit [II, B], dan asalkan ada Pemahaman yang

memadai tentang risiko dan surveilans pasien tersedia [16-19].

Pasien berisiko tinggi

Pasien dengan FN yang memiliki risiko tinggi seperti yang dinilai oleh

kriteria MASCC (<21), atau memiliki fitur berisiko tinggi sebagaimana dinilai

oleh dokter pengakui, harus dirawat dan dimulai di tempat yang luas. Antibiotik,

karena risiko sepsis bakteri sangat tinggi [20]. Pilihan i.v. Antibakteri isolat

bakteri epidemiologis lokal dan pola resistansi sangat penting dalam menentukan

terapi empiris pilihan pertama, karena cakupan MRSA atau bakteri Gram-negatif

yang resisten mungkin diperlukan [21]. Sebuah meta-analisis yang

membandingkan monoterapi (misalnya sefalosporin anti-pseudomonal seperti

ceftazidime atau sefepime, imipenem, meropenem atau piperacillin-tazobactam)

dengan terapi kombinasi menunjukkan kemanjuran setara [I, A] [22, 23]. Hal ini

kurang jelas pada subset pada risiko tinggi neutenia yang berkepanjangan dan

mereka yang memiliki bakteriemia, dimana aktivitas bakterisida dan efek sinergis

antibiotik β-laktam dalam kombinasi dengan aminoglikosida lebih baik; Yaitu,

11
dalam kasus sepsis Pseudomonas aeruginosa atau di pusat dengan kerentanan

intermediate Gram negatif yang diketahui terhadap β-laktam [3].

Rekomendasi utama tentang pengelolaan neutropenia demam dirangkum

dalam Tabel 3.

indikasi khusus untuk terapi alternatif

Terlepas dari pengobatan standar dengan agen antibakteri spektrum luas,

ada beberapa situasi, dalam praktik klinis, yang memerlukan rejimen spesifik.

Durasi pengobatan dapat bervariasi dan pedoman antibakteri lokal harus diikuti

dalam keadaan ini.

Pusat i.v. Kateter. Jika pasien memiliki i.v. Kateter, infeksi kateter terkait

(CRI) harus dicurigai, dan darah harus dikultur dari kateter dan perifer untuk

mengukur waktu diferensial menjadi positif (DTTP), yang merupakan perbedaan

waktu antara positifnya hasil antara kultur kateter dan kultur darah perifer. DTTP

± 2 jam adalah indikator yang sangat sensitif dan spesifik dari bakteriologis terkait

kateter [I, A] [24].

Semua kasus CRI dalam penetapan FN memerlukan pengambilan

keputusan mengenai pilihan dan durasi i.v. Antibiotik, dan kebutuhan untuk

pembuangan kateter. Saat CRI dicurigai, dan pasien stabil, kateter tidak boleh

dilepas tanpa bukti infeksi mikrobiologis (25).

Glikopeptida seperti vankomisin harus diberikan melalui jalur bila

memungkinkan untuk menutup organisme Gram positif [III, A]. Teicoplanin

adalah alternatif yang berguna karena dapat diberikan sekali sehari sebagai kunci

12
garis. Keberhasilan dalam merawat CRI tanpa mengeluarkan kateter tergantung

pada patogen yang terisolasi dalam kultur darah.

Pada CRI karena SSP, upaya untuk melestarikan kateter dapat dilakukan

jika pasien stabil [III, B]. Retensi kateter tidak memiliki dampak pada resolusi

bakteremia SSP namun merupakan faktor risiko yang signifikan untuk

kekambuhan pada pasien yang ditahan oleh kateter.

Penghapusan garis ditunjukkan dalam konteks infeksi terowongan, infeksi

kantong (sistem port implan) [III, B], bakteriemia persisten meskipun ada

pengobatan yang memadai, infeksi mikobakteri atipikal dan kandidaemia.

Berkenaan dengan infeksi garis yang disebabkan oleh S. aureus, literatur terbagi.

Keinginan untuk melestarikan garis harus seimbang terhadap risiko penyebaran

metastasis melalui penyaluran aliran darah. Rekomendasinya adalah untuk

menghapus jalur jika mungkin, sambil menyadari bahwa, dengan manajemen

yang cermat, mungkin untuk mempertahankannya dalam waktu singkat. Demam

dan bakteremia persisten meskipun antibiotik yang tepat merupakan indikasi

untuk pengangkatan garis.

pneumonia. Jika pneumonia pada pasien rawat jalan didiagnosis

berdasarkan alasan klinis dan / atau berdasarkan pencitraan radiologis, penutup

antibiotik dapat diperluas untuk mengobati organisme atipikal seperti Legionella

dan Mycoplasma dengan menambahkan antibiotik macrolide atau

afluoroquinolone ke antibiotik β-laktam [V, D ]. Penentuan untuk infeksi dengan

Pneumocystis jirovecii harus diberikan pada pasien yang hadir dengan tingkat

pernapasan tinggi dan / atau desaturasi dengan mudah mengeluarkan oksigen atau

13
pada aktivitas minimal. Faktor penghambat meliputi terapi kortikosteroid

sebelumnya, penggunaan penekanan kekebalan setelah TPL organ dan paparan

purinanalog, juga Sebagai kurangnya kemoprofilaksis yang dapat diandalkan

dengan kotrimoksazol [26]. Pada pasien berisiko tinggi dengan

progestedneutropaenia dan infiltrat paru yang parah, pengobatan dini dengan agen

anti fungi direkomendasikan.

Infiltrat PARU. Pasien dengan AML selama induksi remisiChT dan

mereka yang menjalani sel batang tisu haematopoietik allogeneic dengan

pengkondisian sebelumnya CHT berisiko terkena infeksi jamur invasif (yaitu

aspergillosis) karena neutropenia jangka panjang dan profiloma [27]. Penilaian

yang sering dilakukan terhadap respons awal terhadap terapi antibakteri sangat

penting, dan, jika tidak dilakukan perbaikan segera, penyelidikan lebih lanjut

diperlukan. Jika terdeteksi aspergillus, pemindaian tomografi resolusi tinggi dada

harus dilakukan pada hari yang sama, mencari ciri khas seperti nodul dengan

perubahan kaca tanah halos, dan galaktomannan harus mengandung serum. Jika

infiltrasi ditemukan, bronchoalveolarlavage harus dilakukan jika memungkinkan.

Informasi dari spesialis penyakit menular (ID) atau ahli

klinismicrobiologist dianjurkan, dan infeksi therapyagainst yang sesuai dengan

jamur atau spesies Pneumocystis harus dilarutkan. Pilihan zat antijamur akan

bergantung pada oncentres, pasien perorangan dan penggunaan terapi profilaksis

sebelumnya [28].

Terapi untuk mengasumsikan aspergillosis (untuk kasus dengan infeksi

khas pada CT) dapat terdiri dari vorikonazol atau liposomalamfoterisin B [I, A]

14
[29, 30] . Antijamur ini dapat dikombinasi dengan echinocandin pada penyakit

yang tidak responsif [IV, B]. Diagnosis mikrobiologis yang tepat adalah pasien

rawat inap yang sangat diinginkan yang diduga terinfeksi jamur invasif, karena

sensitivitas terhadap berbagai agen antijamur bervariasi di antara spesies yang

berbeda.

Pejanoksazol dosis tinggi adalah pengobatan pilihan untuk infeksi yang

dicurigai infeksi pneumocystis (I, A).

lesi vesicular / suspect infeksi virus. Setelah sampel tepat diambil, terapi

dengan asiklovir harus dimulai [I, A]. Ganciclovir (atau foscarnet) harus diganti

hanya jika ada kecurigaan tinggi terhadap infeksi sitomegalovirus invasif [I, A]

[31, 32].

Meningitis atau ensefalitis yang menonjol. Tusukan lumbal (jika mungkin

dilakukan sebelum institusi antibiotik) sangat dianjurkan dalam kasus yang jarang

terjadi ini. Meningitis bakteri harus dilakukan dengan ceftazidime plus ampicillin

(untuk menutupi Listeriamonocytogenes) atau meropenem [II, A]. Ensefalitis

virus diartikan dengan dosis tinggi asiklovir.

cellulitis. Penambahan vankomisin memperluas patogen kulit coveragainst

[V, D]. Linezolid dan daptomycin menimbulkan alternatif untuk glikopeptida;

Namun, diperlukan lebih banyak pengalaman klinis, terutama pada pasien

neutropaen.

Sepsis abdomen atau panggul. Jika ditemukan klinis atau mikrobiologis

sepsis intra-abdominal atau pelvis, metronidazol harus dimulai [V, D], kecuali

15
pasien yang memakai carbapenem atau piperacillin-tazobactam, yang memiliki

cakupan anaerobik yang tidak memadai.

Diare. Penilaian untuk Clostridium difficile diperlukan dan, bila diduga,

vankomisin oral atau pengobatan metronidazol harus diberikan [V, D].

Kandidiasis. Pasien yang berisiko kandidiasis diseminata muncul dengan

neutropenia yang berkepanjangan dan terutama mereka yang memiliki kelainan

dengan kelainan mieloablatif [33]. Candidaemia dapat didiagnosis pada kultur

darah; Namun, budaya mungkin memerlukan beberapa hari untuk menjadi positif.

Empiricalinitiation terapi antijamur dianjurkan pada pasien yang demamnya gagal

merespons spektrum luas antibiotic setelah 3-7 hari pengobatan yang tepat [I, A].

Pemindaian CT hati dan limpa harus dilakukan sebelum memulai pengobatan

anti-Candida, mencari perubahan yang khas.

Pengobatan empiris lini pertama tergantung pada apa yang diketahui

tentang pasien. Liposomal amfoterisin B dan antijamur echinocandin seperti

caspofungin adalah pengobatan lini pertama yang sesuai jika pasien telah terpapar

dengan azol atau jika pasien diketahui terjajah dengan albida Candida [I, A].

Flukonazol dapat diberikan jalur pertama asalkan pasien berisiko rendah

menderita aspergilosis invasif; Data epidemiologis setempat menunjukkan tingkat

rendah dari isolat Candida yang tahan azol dan pasien tersebut belum menerima

azol antijamur sebagai profilaksis. Setelah dimulai, pengobatan antijamur harus

dilanjutkan sampai neutimedia selesai, atau setidaknya selama 14 hari pada pasien

dengan infeksi Candida invasif yang ditunjukkan. Kebutuhan khusus untuk

16
mencegah infeksi oportunistik lainnya diperlukan pada pasien dengan keganasan

hematologis, yaitu yang menjalani transplantasi sel induk haematopoietik [34].

Tindak lanjut harian dan penilaian respons

Frekuensi penilaian klinis ditentukan oleh tingkat keparahan tetapi

mungkin diperlukan setiap 2-4 jam pada kasus yang memerlukan resusitasi.

Penilaian harian tentang kecenderungan demam, sumsum tulang dan fungsi ginjal

diindikasikan sampai pasien berusia afebris dan memiliki ANC sebesar ≥0,5 ×

109 / l (Gambar 3) selama 24 jam. Pencitraan berulang mungkin diperlukan pada

pasien dengan pireksia persisten. Jika pasien afebris dan memiliki ANC sebesar

≥0,5 × 109 / l pada 48 jam, memiliki risiko rendah dan tidak ada penyebab infeksi

yang ditemukan, pertimbangkan untuk beralih ke antibiotik oral [II, A]. Jika

pasien berisiko tinggi tanpa sebab yang ditemukan dan menjalani terapi ganda,

aminoglikosida dapat dihentikan [V, D]. Bila penyebabnya ditemukan, lanjutkan

pada terapi spesifik yang sesuai [II, A]. Jika pasien masih demam pada usia 48

jam, namun secara klinis stabil, terapi antibakteri awal harus dilanjutkan. Jika

pasien secara klinis tidak stabil, terapi antibakteri harus diputar atau diperluas jika

perkembangan klinis membenarkan hal ini. Beberapa unit hematologi akan

menambahkan glikopeptida ke rejimen, sementara pusat lainnya akan mengubah

rejimen menjadi imipenem atau meropenem dan glikopeptida. Kelompok pasien

demam terus-menerus ini berisiko tinggi mengalami komplikasi serius, dan saran

dari dokter ID atau ahli mikrobiologi klinis harus dicari. Infeksi yang tidak biasa

harus dipertimbangkan, terutama dalam konteks protein C-reaktif yang

17
meningkat, dengan maksud untuk melakukan pencitraan pada dada dan perut

bagian atas, untuk menyingkirkan kemungkinan infeksi jamur atau jamur, atau

abses. Bila pireksia berlangsung selama> 4-6 hari, inisiasi terapi antijamur

empirik mungkin diperlukan [I, A].

Durasi terapi

Jika ANC adalah ≥0,5 × 109 / l, pasien asimtomatik dan telah demam

selama 48 jam dan kultur darah negatif, antibakteri dapat dihentikan [II, A]. Jika

ANC adalah ≤0,5 × 109 / l, pasien tidak mengalami komplikasi dan telah afebris

selama 5-7 hari, antibakteri dapat dihentikan kecuali pada kasus berisiko tinggi

tertentu dengan leukemia akut dan mengikuti ChT dosis tinggi bila antibakterinya

adalah Sering berlanjut hingga 10 hari, atau sampai ANC adalah ≥0,5 × 109 / l [II,

A]. Pasien dengan demam persisten meskipun pemulihan neutrofil harus dinilai

oleh dokter ID atau mikrobiologi klinis dan terapi antijamur yang

dipertimbangkan [II, A]. Algoritma keseluruhan untuk penilaian respon dan

manajemen selanjutnya diusulkan pada Gambar 3.

metodologi

Pedoman praktek klinis ini dikembangkan sesuai dengan prosedur operasi

standar ESMO untuk pengembangan pedoman praktik klinis,

http://www.esmo.org/Guidelines/ ESMO-Guidelines-Methodology. Literatur yang

relevan telah dipilih oleh penulis ahli. Ringkasan rekomendasi ditunjukkan pada

Tabel 3. Tingkat bukti dan nilai rekomendasi telah diterapkan dengan

18
menggunakan sistem yang ditunjukkan pada Tabel 4. Pernyataan tanpa penilaian

dianggap dapat dibenarkan sebagai praktik klinis standar oleh para ahli dan

fakultas ESMO. Naskah ini telah menjadi sasaran proses peer review anonim.

konflik dari keuntungan

JK telah menyatakan biaya dan biaya konsultasi dari TEVA kepada

pembicara. JdN telah menyatakan tidak ada potensi konflik kepentingan. KR telah

melaporkan dukungan penelitian dari Merck, Allergan, dan JMI Laboratories dan

partisipasi dalam dewan penasehat untuk Allergan. BR telah melaporkan dewan

penasihat untuk Sandoz / Hexal, Amgen dan Roche, dukungan penelitian dari

Sandoz / Hexal dan biro pembicara untuk Teva, Amgen dan Roche. GM telah

melaporkan biaya pribadi (di luar pekerjaan yang diajukan) dari Merck / MSD,

Astellas, Gilead, Pfizer, F2G, Roche dan Basilea. MA telah melaporkan

konsultasi untuk Amgen, Hospira, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Sandoz, Teva dan

honor untuk ceramah pada simposium Amgen, Chugai, Hospira, Kyowa Hakko

Kirin, Pierre Fabre, Roche, Sandoz, Sanofi, Taiho dan Teva. JH telah menyatakan

bahwa dia adalah anggota dewan penasehat rolapit untuk Tesaro.

References

1. Klastersky J, Ameye L, Maertens J et al. Bacteraemia in febrile neutropenic

patients. Int J Antimicrob Agents 2007; 30(Suppl. 1): S51–S59.

2. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association

for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for
identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;
18: 3038–3051.

19
3. Moghnieh R, Estaitieh N, Mugharbil A et al. Third generation cephalosporin
resistant Enterobacteriaceae and multidrug resistant gram-negative bacteria
causing bacteremia in febrile neutropenia adult cancer patients in Lebanon,
broadspectrum antibiotics use as a major risk factor, and correlation with poor
prognosis. Front Cell Infect Microbiol 2015; 5: 11.

4. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. Meta-analysis: antibiotic

prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients. Ann Intern Med 2005;
142: 979–995. [Erratum, Ann Intern Med 2006; 144:704].

5. Clark OA, Lyman GH, Castro AA et al. Colony-stimulating factors for

chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized
controlled trials. J Clin Oncol 2005; 23: 4198–4214.

6. Cooper KL, Madan J, Whyte S et al. Granulocyte colony-stimulating factors

forfebrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review
and meta-analysis. BMC Cancer 2011; 11: 404.

7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis
with granulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia and
mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic
review. J Clin Oncol 2007; 25: 3158–3167.

8. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA et al. 2010 Update of EORTC guidelines

for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of
chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with
lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011; 47: 8–32.

9. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of

recommendationsfor the use of white blood cell growth factors: an evidence-
based clinical practiceguideline. J Clin Oncol 2006; 24: 3187–3205.

10. Sung L, Nathan PC, Alibhai SM et al. Meta-analysis: effect of prophylactic

hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of
infections.Ann Intern Med 2007; 147: 400–411.

11. Wang L, Baser O, Kutikova L et al. The impact of primary prophylaxis

withgranulocyte colony-stimulating factors on febrile neutropenia during
chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. Support Care Cancer 2015; 23: 3131–3140.

12. Mitchell S, Li X, Woods M et al. Comparative effectiveness of granulocyte

colonystimulating factors to prevent febrile neutropenia and related
complications in cancer patients in clinical practice: a systematic review. J
Oncol Pharm Pract 2016; 22: 702–716.

20
13. Hämäläinen S, Kuittinen T, Matinlauri I et al. Neutropenic fever and severe
sepsis in adult acute myeloid leukemia (AML) patients receiving intensive
chemotherapy: causes and consequences. Leuk Lymphoma 2008; 49: 495–
501.

14. Nesher L, Rolston KV. The current spectrum of infection in cancer patients
with chemotherapy related neutropenia. Infection 2014; 42: 5–13.

15. Elting LS, Lu C, Escalante CP et al. Outcomes and cost of outpatient or

inpatient management of 712 patients with febrile neutropenia. J Clin Oncol
2008; 26: 606–611.

16. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T et al. A double-blind comparison of

empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients
with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999; 341: 305–
311.

17. Innes H, Lim SL, Hall A et al. Management of febrile neutropenia in solid
tumours and lymphomas using the Multinational Association for Supportive
Care in Cancer (MASCC) risk index: feasibility and safety in routine clinical
practice. Support Care Cancer 2008; 16: 485–491.

18. Kern WV, Marchetti O, Drgona L et al. Oral antibiotics for fever in low-risk
neutropenic patients with cancer: a double-blind, multicenter trial comparing
single daily moxofloxacin with twice daily ciprofloxacin plus amoxicillin-
clavulanic acid combination therapy – EORTC infectious diseases group trial
XV. J Clin Oncol 2013; 31: 1149–1156.

19. Pherwani N, Ghayad JM, Holle LM, Karpiuk EL. Outpatient management of
febrile neutropenia associated with cancer chemotherapy: risk stratification
and treatment review. Am J Health Syst Pharm 2015; 72: 619–631.

20. Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia. Int
J Antimicrob Agents 2008; 32 (Suppl. 1): S30–S33.

21. Montassier E, Batard E, Gastinne T et al. Recent changes in bacteremia in

patients with cancer: a systematic review of epidemiology and antibiotic
resistance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013; 32: 841–850.

22. Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycoside-

containing combinations for empirical antibiotic treatment of febrile
neutropenic patients: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2002; 2: 231–242.

23. Rolston KV, Bodey GP. Comment on: empirical antibiotic monotherapy for
febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized

21
 controlled trials. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 478; author reply: 479–
480.

24. Seifert H, Cornely O, Seggewiss K et al. Bloodstream infection in neutropenic

cancer patients related to short-term nontunnelled catheters determined by
quantitative blood cultures, differential time to positivity, and molecular
epidemiological typing with pulsed-field gel electrophoresis. J Clin Microbiol
2003; 41: 118–123.

25. Raad I, Kassar R, Ghannam D et al. Management of the catheter in

documented catheter-related coagulase-negative staphylococcal bacteremia:
remove or retain? Clin Infect Dis 2009; 49: 1187–1194.

26. Kovacs JA, Masur H. Evolving health effects of Pneumocystis: one hundred
years of progress of diagnosis and treatment. JAMA 2009; 301: 2578–2585.

27. Maschmeyer G, Carratalà J, Buchheidt D et al. Diagnosis and antimicrobial

therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT
excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party
(AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology
(DGHO). Ann Oncol 2015; 26: 21–33.

28. Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R et al. Combination antifungal therapy
for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2015; 162: 81–
89.

29. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin B as initial

therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading
dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis 2007; 44:
1289–1297.

30. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus

amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med
2002; 347: 408–415.

31. Glenny AM, Fernandez Mauleffinch LM, Pavitt S, Walsh T. Interventions for
the prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being treated
for
cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009; (1): CD006706.

32. Torrez-Madriz G, Boucher HW. Immunocompromised hosts: perspectives in

the treatment and prophylaxis of cytomegalovirus disease in solid-organ
transplant recipients. Clin Infect Dis 2008; 47: 702–711.33. van der Velden
WJ, Blijlevens NM, Feuth T, Donnelly JP. Febrile mucositis in
haematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 55–60.

22
34. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic
infections among haematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect
Dis 2001; 33: 139–144.
v

23