Peran PPARs dalam peradangan dan imunitas

Abstrak: Keluarga faktor transkripsi yang disebut peroxisome proliferator activated recep-tors
(PPARs) baru-baru ini menjadi fokus perhatian banyak atas kemungkinan peran mereka dalam regulasi
peradangan dan tanggapan kekebalan tubuh. PPAR dan PPAR telah terlibat dalam regulasi respon
inflamasi makrofag dan endotelial. Meskipun aktivasi PPAR umumnya terbukti memiliki efek anti-
inflamasi, efek sebaliknya telah dicatat, dan hasilnya sering tampak bergantung pada ligan yang digunakan
dan parameter peradangan yang diukur. Baru-baru ini, laboratorium dan oth-ers saya telah
menggambarkan peran PPAR dalam re-sponsor limfosit T. Ligan untuk PPAR telah ditemukan untuk
menghambat proliferasi sel T yang teraktivasi, dan ini tampaknya melibatkan penghambatan sekresi IL-2
dan / atau induksi apoptosis. Namun, satu masalah dalam inter pretasi banyak studi tentang PPAR,
inflammasi, dan kekebalan adalah bahwa ligan yang dianggap spesifik untuk PPAR mungkin memiliki efek
regulasi pada parameter inflamasi yang bersifat PPAR-independen. Penelitian terdepan mengenai peran
PPAR pada radang dan tanggapan ulang imun harus mencakup penelitian lebih lanjut tentang sel T, subset
sel T, dan sel dendritik namun harus memeriksa kembali masalah kekhususan PPAR dari ligan yang
digunakan. Ini mungkin memerlukan penelitian dan teknologi pengarsipan lebih lanjut, bersamaan
dengan identifikasi ligan PPAR sintetis endogen dan mungkin lebih spesifik. J. Leukoc. Biol. 71: 388 - 400;
2002.
PENGANTAR
Sampai saat ini, keluarga faktor transkripsi yang disebut reseptor aktif proliferator per-oxisome
(PPARs) diyakini dapat mengatur gen yang sebagian besar terkait dengan metabolisme lipid dan glukosa.
Namun, pemahaman peran yang dimainkan oleh PPARs dalam regulasi peradangan dan kekebalan
berkembang dengan cepat. Dalam tinjauan ini, kami akan memeriksa peran PPAR dalam peradangan dan
kekebalan, dengan fokus terutama pada peran yang dimainkan oleh PPAR dan peran PPAR yang baru
dijelaskan dalam biologi sel T.
KELUARGA PPAR DARI NUKLIR PENERIMAAN
Peroksisom adalah organel subselular yang ditemukan di sebagian besar sel tumbuhan dan hewan
yang melakukan beragam fungsi metabolik termasuk respirasi berbasis H2O2, -oksidasi asam lemak, dan
metabolisme chole-terol. Pada hewan pengerat, kelas besar bahan kimia industri dan farmasi terstruktur
secara struktural termasuk pembedahannya, pelarut industri, dan obat hipolipidemia menyebabkan
peningkatan signifikan dalam ukuran dan jumlah peroksisom di hati, hipertrofi hati, hiperplasia hati,
hepatokarsinogen esis, dan transkripsi gen yang mengkodekan enzim peroksisom. Senyawa yang beragam
secara struktural yang menginduksi efek ini disebut proliferator peroksisom. Pada tahun 1990, sebuah
recep tor nuklir yang diaktivasi secara transkripsi oleh perokok prolif-erator diidentifikasi [1]. Karena
proliferator peroxisome awalnya ditunjukkan untuk mengaktifkan tapi tidak mengikat secara langsung
reseptor ini, reseptor diberi nama PPAR.
Sekarang diketahui bahwa PPAR adalah keluarga dari faktor transkripsi milik superfamili reseptor
nuklir. PPAR mengatur banyak gen melalui aktivasi dan represi transkripsi transkripsional yang bergantung
pada ligan, dan sampai saat ini, gen yang diatur diyakini adalah yang didominasi oleh metabolisme lipid
[2-4]. Tiga anggota keluarga PPAR yang berbeda telah diidentifikasi, dikodekan oleh gen terpisah: PPAR,
PPAR (juga disebut beta atau NUC-1), dan PPAR [5- 8]. Ketiga isotipe ini menunjukkan pola distribusi
jaringan yang berbeda dan berbeda dalam domain pengikat ligan mereka. PPAR diekspresikan di mana-
mana dan mengikat beberapa ligan yang sama dengan PPAR, namun fungsinya tetap tidak jelas. PPAR dan
PPAR akan dibahas secara lebih rinci di bawah ini.
FISIOLOGI UMUM PPAR
Seperti anggota lain dari superfamili reseptor nuklir, PPAR memiliki domain pengikatan DNA
utama yang mengenali urutan DNA, yang disebut elemen respons PPAR (PPREs), di daerah promoter dari
gen target mereka. PPARs heterodimer-ize dengan anggota lain dari superfamili reseptor nuklir, reseptor
X retinoid (RXR), dan regulasi transkripsi gen target oleh PPARs sebenarnya dicapai melalui pengikatan
heterodimer PPAR-RXR ini ke PPREs [2, 3, 9,10]. RXR juga ada dalam beberapa isoform, RXR,, dan, dan
seperti PPARs, memiliki distribusi jaringan yang bervariasi [11, 12]. RXR isoforms diaktifkan oleh 9-cis
retinoic acid [2]. Tidak diketahui apakah salah satu dari isoform RXR tertentu lebih suka-secara langsung
mengikat satu atau lebih isoform PPAR.
RXR juga membentuk heterodimer dengan anggota lain dari superfamili reseptor nuklir, dan
interaksi ini mempengaruhi aktivasi transkripsi yang diatur PPAR karena adanya persaingan di antara
berbagai heterodimerisasi RXR untuk RXR [4]. Dengan adanya ligan untuk PPAR, heterodimer PPAR: RXR
tidak mengharuskan asam retinoat 9-cis hadir untuk aktivasi transkripsi. Namun, bila digabungkan sebagai
PPAR: RXR heterodimer, ligan PPAR dan asam retinoat 9-cis dapat bertindak secara sinergis pada respons
PPAR [2]. Heterodimer RXR yang berbeda (mis., PPAR: RXR) memungkinkan respons spesifik dengan
mengikat urutan yang sangat spesifik di daerah promoter gen yang mereka transaktif [10].
Meskipun PPAR: dimer RXR adalah fokus untuk menentukan transkripsi gen spesifik pada aktivasi
ligan, transaktivasi gen tertentu sebenarnya memerlukan kompleks protein yang besar [13, 14]. Dengan
demikian, regulasi aktivasi transkripsi PPAR diatur lebih kompleks oleh koagivator koordinat dan
corepresor [15, 16]. Dalam keadaan tidak aktif, PPAR diyakini berada dalam kompleks yang terikat dengan
protein corepressor. Dalam keadaan ini, dalam beberapa tapi tidak semua jenis sel, PPAR mungkin
memiliki sitoplasma daripada lokasi nuklir [17, 18]. Setelah aktivasi ligan, PPARs disosiasi dari corepressor
dan merekrut koaktivator, termasuk protein pengikat PPAR [15] dan kohereptor reseptor steroid-1 [16],
dan dapat mentranslokasi dari sitoplasma ke nukleus [18].
FARMOLOGI PPAR -GENERAL
PPAR adalah anggota keluarga pertama yang diidentifikasi, dan diyakini bertanggung jawab penuh
atas pengaruh proliferator peroxi-somal yang dijelaskan di atas [1]. Ekspresi PPAR relatif tinggi pada
hepatosit, jantung, enterosit, otot, dan ginjal. PPAR mengatur gen yang terlibat dalam -oksidasi asam
lemak dan metabolisme lipoprotein. Dengan menggunakan tikus yang kekurangan PPAR, reseptor ini
terbukti terlibat dalam metabolisme lipoprotein dan trigliserida high-density dan pengaturan regulasi
apolipoprotein dan ekspresi enzim pengoksidasi asam lemak [19, 20]. Selain senyawa yang beragam
secara struktural yang digambarkan di atas sebagai proliferator peroksisom, fibrat (digunakan sebagai
obat untuk pengurangan kadar trigliser tinggi), asam lemak spesifik, dan eikosanoid juga dapat bertindak
sebagai ligan untuk PPAR [21]. Dalam studi yang melibatkan PPAR dan respons inflamasi / kekebalan, ligan
yang relevan yang dipelajari paling sering adalah ligan alami, leukotrien B4 (LTB4), dan ligan sintetis,
fenofibrate dan Wyeth-14,643.
FARMOLOGI PPAR -GENERAL

PPAR ditandai awalnya sebagai pengatur utama diferensiasi adipocyte dan metabolisme lipid [7,
22-24].
Ekspresi PPAR diarahkan oleh promotor yang berbeda, yang menyebabkan tiga isoform PPAR [25,
26]. Sampai saat ini, diyakini bahwa ekspresi isoform PPAR 1 terbatas pada hati, adiposit, dan beberapa
jenis sel lainnya dan bahwa isoform PPAR 2 diekspresikan terutama pada adiposit [7, 22]. Sekarang jelas
bahwa PPAR juga ditemukan pada jenis sel lainnya termasuk fibroblas, miosit, sel payudara, pulp putih
dan merah limpa tikus, prekursor sumsum tulang manusia, dan makrofag / monosit [27, 28]. Selain itu,
PPAR telah ditunjukkan pada sel busa makrofag pada plak aterosklerotik [29, 30]. Peran penting PPAR
dalam metabolisme glukosa diidentifikasi saat ditunjukkan bahwa kelas obat antidiabetes,
thiazolidinediones, adalah ligan PPAR dengan afinitas tinggi [31]. The thiazolidinediones awalnya
dikembangkan untuk pengobatan diabetes tipe-2 berdasarkan kemampuan mereka menurunkan kadar
glukosa (dan kadar asam lemak yang beredar) pada model tikus resistensi insulin. Temuan bahwa
thiazolidinediones memediasi efek terapeutiknya melalui interaksi langsung dengan PPAR yang
menetapkan PPAR sebagai pengatur utama glukosa dan homeostasis lipid [32]. Meskipun awalnya
digambarkan sebagai pengatur metabolisme lipid dan glukosa, PPAR juga telah ditunjukkan baru-baru ini
untuk berperan dalam proliferasi sel dan keganasan. Ligan untuk PPAR telah ditunjukkan untuk
menengahi efek positif dan negatif pada proliferasi sel dan keganasan [16, 33-39].
Selain kelas obat antidiabetes thiazolidindione, berbagai obat anti-inflamasi nonsteroid juga
dapat berfungsi sebagai ligan PPAR, walaupun yang terakhir memiliki afinitas rendah. [40]. Produk dehy-
drag prostaglandin D2 (PGD2) PGJ2 adalah ligan endogen pertama yang discov-
ered untuk PPAR [41, 42]. Produk dehidrasi PGD2 tambahan, 15-deoxy-12,14-PGJ2 (15d-PGJ2),
juga secara alami
zat yang terjadi yang mengikat langsung ke PPAR dan merupakan ligan ampuh untuk aktivasi PPAR
[41, 42]. Selain itu, komponen lipoprotein low-density teroksidasi (OxLDL), di-cluding asam 9 dan 13-
hydroxyoctadecadienoic (HODE), telah digambarkan sebagai aktivator PPAR endogen [43]. Asam 12- dan
15-Hydroxyeicosatetaenoic (HETE) juga merupakan liar PPAR [44]. Meskipun banyak asam lemak alami
dan metabolitnya dapat mengaktifkan PPAR, mereka mengikat dengan afinitas yang relatif rendah dan
harus ditambahkan ke sel dengan konsentrasi tinggi untuk merangsang transkripsi. Oleh karena itu, sulit
untuk menetapkan relevansi fisiologis zat-zat ini sebagai regulator verba aktual PPAR [45]. Untuk tinjauan
lebih rinci mengenai struktur dan fisiologi PPAR, lihat Ricote dkk. [46].
PPAR DALAM INFLAMASI DAN RESPON IMUNIS
Studi in vivo mengenai fungsi inflamasi / kekebalan tubuh PPAR
Studi in vivo mengenai fungsi PPAR yang inflamasi / terkait kekebalan telah menghasilkan
gambaran yang agak kacau. Bukti in vivo untuk peran PPAR dalam peradangan pertama kali diajukan pada
penelitian menggunakan tikus knockout PPAR. PPAR knock-
tikus memang layak tetapi tidak memiliki respons terhadap ligan yang sesuai (yaitu, tidak ada
proliferasi peroxisome, tidak ada aktivasi gen, tidak ada hep-atomegaly) dan menunjukkan kelainan pada
metabolisme trigliserida dan metabolisme kolesterol [47, 48]. Dalam penelitian awal, tanggapan inflamasi
diinduksi in vivo di telinga tikus menggunakan LTB4, ester phorbol 12-O-tetradecanoylphorbol-13-asetat
(TPA), atau asam arakidonat, dan respon tikus jenis liar dibandingkan dengan bahwa tikus null PPAR [49].
Peradangan yang diinduksi oleh LTB4 atau asam arakidonat, tapi tidak TPA, telah pro-rindu pada tikus null
PPAR. Mengingat fakta bahwa segala sesuatu yang mempengaruhi tingkat degradasi LTB4 dapat
mempengaruhi tingkat dan durasi reaksi inflamasi, dan mengingat bahwa interaksi langsung antara PPAR
dan LTB4 menginduksi enzim untuk degradasi asam lemak dan dengan demikian meningkatkan
katabolisme LTB4, para peneliti mengusulkan bahwa LTB4 menginduksi katabolisme sendiri melalui
aktivasi PPAR [49].
Berbeda dengan efek anti-inflamasi dari aktivasi PPAR yang disarankan oleh penelitian
sebelumnya, studi in vivo lain melibatkan perlakuan pada tikus CD-1 dengan fenofibrate atau Wy14,643.
Tikus yang diobati tersebut memiliki lima kali lipat kadar protein nekrosis lipopolisakarida (LPS) yang lebih
tinggi dari tingkat plasma (TNF-) dan dosis mematikan 50% lebih tinggi daripada tikus kontrol [50]. Dengan
menggunakan tikus null PPAR, hasil ini dikonfirmasi untuk dimediasi oleh PPAR [50]. Dalam studi yang
sama, makrofag peritoneal dari tikus tipe liar yang diobati dengan Wy14,643 menunjukkan ekspresi TNF
yang menurun secara sederhana (bukan meningkat) secara in vitro. Dengan demikian, efek sistemik dari
agonis PPAR mewakili campuran efek yang rumit
[50]. Akhirnya, studi in vivo lebih lanjut mengenai relevansi inflamasi / kekebalan PPAR melibatkan
proses penuaan [51]. Sebelumnya, telah ditunjukkan bahwa pada tikus usia lanjut, transkrip oksidatif yang
dioksidasi oleh oksidatif, redoks yang diatur regulasi dari bahan nuklir-B (NF-B) menjadi konstitutif di
banyak jaringan. Kemudian ditunjukkan bahwa pemberian agonis PPAR pada tikus umur mengembalikan
keseimbangan redoks seluler dan menghasilkan eliminasi NF-B yang bersifat konstitutif dan pada
hilangnya produksi sitokin inflamasi spontan secara spontan.
[51]. Selanjutnya tikus umur PPAR null tidak menunjukkan perubahan ini setelah pemberian
agonis PPAR. Akhirnya, tikus C57BL / 6 yang berumur ditemukan mengekspresikan skrip tran PPTP yang
dikurangi yang ditambah dengan penambahan ligan PPAR. Dengan demikian, para peneliti ini
menyarankan agar PPAR berperan dalam evolusi ekses-ekses stres oksidatif yang diamati pada penuaan
[51].
Penelitian in vitro fungsi inflamasi / kekebalan tubuh PPAR
Mayoritas investigasi peran PPAR dalam peradangan / kekebalan melibatkan investigasi in vitro.
Telah ditunjukkan bahwa PPAR dinyatakan dalam murine [50, 52] dan makrofag monosit manusia [53].
Juga relevan dengan fungsinya dalam peradangan / kekebalan, PPAR telah ditemukan diekspresikan
dalam berbagai jenis sel endotel manusia (ECs) [54 -56]. Namun, PPAR tidak diekspresikan pada sel
dendritik murine [57], pada sel mast manusia [58], atau pada sel mast yang diturunkan sumsum tulang
murine [59].
Monosit-makrofag
Menggunakan sel RAW264.7-makrofag sel makrofag yang diaktifkan, efek proinflamasi dan anti-
inflamasi dari liat PPAR telah ditunjukkan [52]. Ditemukan bahwa dua ligan PPAR alami, LTB4 dan 8 (S) -
HETE, merangsang aktivitas nitrat oksida sintase (NOS). Namun, ligan sintetis Wy14,643 menghambat
aktivitas NOS [52]. Perbedaan antara ligan alami dan sintetis ditunjukkan sebagai akibat spesifisitas
rendah (dan dengan demikian efek ganda) dari senyawa alami dibandingkan dengan efek selektif senyawa
sintetis yang lebih selektif [60]. Dalam monosit manusia, PPAR telah ditunjukkan secara konstitutif hadir
dalam monosit yang tidak berdiferensiasi dan berada di sitoplasma [53]. Ligan untuk PPAR tidak dapat
menginduksi apoptosis makrofag yang tidak aktif (dibedakan) namun menyebabkan apoptosis makrofag
aktif [53]. Sebuah studi tambahan yang menunjukkan efek anti-inflamasi dari ligasi PPAR melibatkan
saluran sel leukemia manusia THP-1 manusia [61]. Dalam penelitian ini, fenofibrate tidak mempengaruhi
sekresi interleukin yang diinduksi LPS (IL) -8 namun menginduksi regulasi turun yang signifikan terhadap
sekresi matriks metallo-protein-9 (MMP-9) yang dipicu LPS.
ECs
Beberapa penelitian telah menyarankan peran PPAR dalam regulasi regulasi respons EC-
inflammatory. Kejadian awal dalam peradangan adalah ekspresi molekul adhesi spesifik pada permukaan
EC, yang kemudian mengikat leukosit. PPAR ditemukan diekspresikan dalam ECS aorta manusia (HAECs),
dan WY14,643 ditunjukkan untuk menghambat ekspresi phorbol 12-miristate 13-asetat (PMA) - dan
ekspresi LPS yang disebabkan oleh molekul perekat sel vaskular-1 (VCAM -1) pada HAECs dan tidak
berpengaruh pada ekspresi molekul adhesi interselular-1 (ICAM-1), E-selectin, atau neutrofil seperti HL-
60 yang mengikat sel pada HAEC yang diaktifkan [54]. Dalam sebuah penelitian konfirmatori, EKS karotid
manusia ditemukan untuk mengekspresikan PPAR [56]. Ketika EC ini diobati dengan Wy14,643 atau
fenofibrate, ekspresi VCAM-1 TNF dihambat dengan cara bergantung waktu dan konsentrasi (efek yang
tidak terlihat pada agonis PPAR) [56]. PPAR juga telah ditemukan diekspresikan dalam sel otot polos aorta
manusia, dan di dalam sel ini, ligan PPAR menghambat produksi IL-6 dan PG yang diinduksi IL-1 dan
menghambat ekspresi siklooksigenase-2 (COX-2) [ 62]. Pada pasien hiperlipidemia, fenofibrate
menurunkan konsentrasi plasma IL-6, fibrinogen, dan protein C-reaktif [62]. Percobaan konfirmatori
menunjukkan bahwa eksplan aor-tic dari tikus null PPAR dirangsang dengan peningkatan jumlah IL-6 LPS
se-creted yang meningkatkan tingkat IL-6 mRNA pada aorta yang distimulasi LPS dari tipe liar tetapi tidak
dari tikus null PPAR [63 ]. Pada sel otot polos aorta manusia, fibrat ditemukan untuk menghambat gen IL-
1 yang menginduksi gen IL-6 [63]. Berbeda dengan sebagian besar penelitian yang menunjukkan efek
antiinflamasi dan regulasi PPAR di EC, studi HAEC lain mendukung peran proinflammatory untuk PPAR.
Efek proinflamasi ini terlihat dalam mediasi produksi monoton-aktivitas kemotaksis monosit dalam
menanggapi lipid [55]. Sebagai tambahan, Wy14,643 ditemukan untuk merangsang HAECs untuk
mensintesis IL-8 dan monocyte-chemoat-tractant protein-1 (MCP-1).
Mekanisme efek PPAR
Mekanisme efek anti-proinflamasi PPAR telah dipelajari secara ekstensif. Seperti yang baru-baru
ini disimpulkan oleh Delerive et al. [64], banyak mekanisme telah dijelaskan mungkin mendasari efek anti-
inflamasi PPAR yang terlihat pada makrofag / monosit dan EC. Sebagai contoh, interaksi protein-protein
langsung antara protein PPAR dan protein aktim-1 (AP-1) dan NF-B telah digunakan sebagai mekanisme
regulasi negatif dari rangsangan re-sponsor [63]. Selain itu, dengan mengatur aktivitas enzim antioksidan,
ligan PPAR mengurangi stres oksidatif dan dengan demikian dapat menghambat aktivasi NF-B [51].
Akhirnya, Delerive et al. [64] telah menunjukkan bahwa fibrat menginduksi I B dengan cara PPAR-
independen. Induksi ini menghasilkan inhi-bition ikatan DNA NF-B, yang menyebabkan penurunan tajam
aktivasi gen yang dimediasi p65.
Kesimpulan-efek PPAR pada inflamasi / respon imun
Berdasarkan studi in vivo dan in vitro dengan jenis sel yang berbeda, ligan PPAR tampaknya
memiliki efek antiinflamasi. Namun, efeknya telah ditemukan bervariasi, dan dalam beberapa penelitian,
efek proinflamasi telah ditunjukkan (Tabel 1). Tampaknya pada monosit / makrofag, efek utamanya
tampak apoptosis untuk makrofag aktif dan penghambatan subset makrofag proinflamasi cyto-kines.
Dalam ECs, efek utamanya tampak sebagai penurunan ekspresi vaskular VCAM-1, namun sebaliknya,
peran proinflamasi PPAR telah ditunjukkan dalam mediasi produksi monoton-aktivitas kemotaksis
monosit dalam menanggapi lipid. Secara in vivo, PPAR tampaknya memainkan peran anti-inflamasi pada
peradangan yang dimediasi oleh LTB4, mungkin melalui peran dalam degradasi LTB4, sementara studi in
vivo lainnya mengungkapkan efek proinflamasi dari ligan PPAR, termasuk perluasan plasma TNF- dan
penurunan LD50 sebagai respons terhadap LPS. Akhirnya, PPAR mungkin berperan dalam regulasi
kelainan terkait penuaan dalam peradangan. Sebagian besar efek pada peradangan dan kekebalan
tampaknya dimediasi melalui efek pada NF-B, namun jalur lain juga kemungkinan terlibat.
PPAR DALAM INFLAMASI DAN IMUNITAS
Sampai saat ini, bukti ekspresi dan fungsi PPAR dalam sistem kekebalan tubuh terbatas. Greene
dkk. [28] menyaring perpustakaan cDNA sumsum tulang manusia dan menemukan bahwa limfosit darah
perifer hanya mengungkapkan transkrip PPAR terpotong, yang menurut penulis tidak dapat en-kode
semua domain fungsional PPAR. Braissant et al. [27] mempelajari ekspresi PPAR pada jaringan tikus
dengan menggunakan in situ hybrid-ization dan immunohistochemistry dan menggambarkan ekspresinya
PPAR pada pulp putih dan merah limpa tikus serta pada tempelan tikus Peyer. Akhirnya, dalam
menghubungkan PPAR dengan peradangan, Gilroy et al. [65], mempelajari inhibitor COX-2 dalam model
tikus dari flammation pleura akibat karaginan, menunjukkan bukti untuk peran anti-inflamasi.
TABEL 1. PPAR dan Radang
I. Makrofag-in vitro
PPAR menyatakan: pada makrofag monosit dan manusia monoin [50, 52, 53]; tidak dalam sel
dendritik murine [57].
Efek Anti-inflamasi:
1) -PPAR ligan menginduksi apoptosis makrofag manusia aktif [53].
Dalam garis monosit manusia:
2) -PPAR ligan menurunkan sekresi matriks metaloproteinase setelah LPS [61].
Pada garis makrofag murine:
3) -synthetic PPAR ligands (Wy14,643) menurunkan aktivitas NOS [52].
Efek Pro-inflamasi:
1) -natural PPAR ligan (LTB4 / 8 (S) -HETE) meningkatkan aktivitas NOS [52].
II. Sel Endothelial dan Sel Otot Aortic Smooth-in vitro
PPAR-diekspresikan pada sel endotel aorta manusia (HAECs) dan sel endotel karotis arteri dan sel
otot polos aorta (HASMCs). [54-56]
Efek Anti-inflamasi:
Efek ligan PPAR:

1) -di HAECS, dan sel endotel arteri karotid, secara parsial menghambat LPS, ekspresi VCAM-1 TNF
-induced (Tidak ada efek pada ICAM-1 atau E-selectin) [54, 56].
 2) -di HASMCs, hambat IL-1 yang menginduksi produksi ekspresi IL-6 dan prostaglandin dan COX-
2 [62, 63].
3) - pada eksplan aorta dari tikus PPAR - tidak ada - penurunan tingkat mRNA IL-6 yang dipicu LPS
seperti yang terlihat pada eksplan dari tikus tipe liar [63].
Efek Pro-inflamasi:
1) -PPAR ligan dan lipid-pada HAECs, menyebabkan peningkatan IL-8 dan MCP-1 [55].
AKU AKU AKU. PPAR dan Inflamasi In Vivo pada Tikus
Efek Anti-inflamasi:
Reaksi inflamasi yang diinduksi oleh leukotrien B4 dan asam arakidonat berkepanjangan pada
tikus PPAR -null [49].
-PPAR ligand membalik produksi sitokin inflamasi terkait penuaan [51].
Efek Pro-inflamasi:
-PPAR ligan menghasilkan peningkatan TNF plasma setelah LPS [50].
PGD2 dan 15d-PGJ2, menunjukkan kemungkinan peran PPAR dalam peradangan.
Peran PPAR dalam fungsi inflamasi dan kekebalan monosit / makrofag
Salah satu temuan awal yang menghubungkan PPAR dan fasa makro adalah bahwa PPAR sangat
diekspresikan pada sel busa yang berasal dari makrofag dari lesi aterosklerotik manusia dan murine [29,
30, 66]. Selanjutnya, telah ditunjukkan bahwa PPAR diekspresikan dalam monosit manusia dan murine /
makro-fag. Secara fungsional, PPAR telah terbukti berperan dalam diferensiasi dan aktivasi monosit dan
dalam regulasi aktivitas inflamasi [43, 46, 66 - 68] (Tabel 2).
Ekspresi PPAR pada monosit / makrofag
Banyak penelitian telah menyarankan hubungan antara keadaan diferensiasi makrofag / monosit
atau aktivasi dan ekspresi PPAR. Pada tikus, PPAR diekspresikan pada tingkat rendah pada monosit /
makrofag nonaktif, dan tingkat yang lebih tinggi diekspresikan dalam makrofag peritoneum aktif [30].
Serupa
TABEL 2. PPAR dan Respon Kekebalan Makrofag
I. Ekspresi PPAR:
Dalam non-activated (low level expression) dan activated murine dan human macrophages [30,
53].
Peningkatan makrofag setelah pengobatan IL-4 [69]. Pada sel dendritik murine murmur [57].
II. PPAR: Fungsi in vitro dari makrofag
Efek anti-inflamasi:
Ligan PPAR menghasilkan:
Penurunan sitokin inflamasi (IL-6, TNF-, IL-1, IL-10, IL-12, gelatinase B) [67, 68, 70, 73].
Penurunan ekspresi iNos dan reseptor pemulung gen A. Apoptosis makrofag manusia [53].
Down-modulasi sekresi sel Dendritik murine CD-40 yang diinduksi CD-40 [57].
Efek Pro-inflamasi:
Ligan PPAR menghasilkan:
Up-regulasi reseptor permukaan pro-inflamasi: (CD-14, CD11b / CD18, CD36, SR-B1) [66, 71, 72].
AKU AKU AKU. PPAR: Human Monocytic Lines
Efek dilaporkan untuk:
15d-PGJ2 Menginduksi ekspresi gen IL-8 dan menekan MCP-1
ekspresi [74].
Setelah LPS, potentiates ekspresi IL-8 mRNA [74]. Setelah PMA, tekan ekspresi mRNA IL-8 [74].
Thiazolidinedione Setelah LPS, tidak berpengaruh pada IL-8, namun menurunkan MMP-9 [61].
hubungan antara keadaan diferensiasi dan aktivasi dan ekspresi PPAR telah dijelaskan untuk
monosit darah periph-eral manusia [53]. Selanjutnya, aktivasi mono-cyte / makrofag atau monosit dengan
ester phorbol, OxLDL, faktor stimulasi koloni makrofag (M-CSF), dan CSF granulosit-makrofag (GM-CSF)
menginduksi peningkatan ekspresi PPAR [30, 53] . Dalam studi baru-baru ini, yang telah mulai
menghubungkan PPAR monosit / makrofag ke sistem kekebalan adaptif, Huang et al. [69] menyelidiki efek
sitokin pada ekspresi dan fungsi PPAR makrofag. Mereka menemukan bahwa IL-4 sangat menginduksi
ekspresi PPAR 1 pada makrofag peritoneum penduduk dan monosit darah perifer manusia dan bahwa IL-
4 tidak hanya membatasi PPAR yang diatur dalam makrofag tetapi juga meningkatkan aktivasi PPAR
melalui produksi PPAM endogen. ligan, 13-HODE, 12-HETE, dan 15-HETE [69]. Dengan demikian,
penelitian ini mungkin merupakan dokumentasi penting fungsi in vivo ligan PPAR endogen. Selain ekspresi
PPAR yang teregulasi setelah aktivasi makrofag, bukti menunjukkan bahwa aktivasi PPAR sendiri dapat
menyebabkan diferensiasi monosit pada garis sel [66]. Akhirnya, mengingat relevansi sel dendritik dalam
inisiasi, dan mungkin dalam peraturan, tanggapan kekebalan adaptif, penting untuk dicatat bahwa satu
penelitian telah menunjukkan ekspresi PPAR (tapi bukan PPAR) pada murine yang belum dewasa dan
matang, limpa- diturunkan, sel dendritik [57]. Selanjutnya, thiazolidinedione (rosiglitazone) tidak
mengganggu pematangan sel dendritik secara in vitro dan juga tidak mengubah kemampuan mereka
untuk mengaktifkan sel T naif secara in vivo. Namun, aktivator PPAR ditemukan menurunkan modulasi
sekresi IL-12 yang diinduksi CD-40 [57]. Studi tambahan tentang ekspresi dan fungsi PPAR di sel den-drit
sekarang diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil ini.
Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa ligan PPAR menghambat respons inflamasi
makrofag. Sebelumnya, subjek ini telah ditinjau dengan baik [46, 60] dan akan dirangkum sebentar di sini.
Efek anti-inflamasi aktivasi PPAR telah ditunjukkan pada monosit / makro-fag dan monit / monofis dan
monosit / makrofag manusia. Aktivasi fase makro biasanya mengarah pada sekresi beberapa mediator
proinflamasi yang berbeda. Pengobatan dengan 15d-PGJ2 atau thia-zolidinediones telah ditemukan untuk
menghambat sekresi banyak mediator ini (termasuk gelatinase B, IL-6, TNF-, dan IL-1) dan juga untuk
mengurangi ekspresi induksi NOS yang dapat diinduksi (iNOS ) dan transkripsi gen reseptor-gen pemulung
[67, 68]. Selain itu, Azuma dkk. [70] menunjukkan bahwa dPGJ2 serta 13-HODE menghambat produksi IL-
10 dan IL-12 yang dipicu LPS oleh makrofag. Akhirnya, Chinetti dkk. [53] telah menunjukkan bahwa pada
monosit / makrofag manusia, aktivasi li-gand PPAR (tapi bukan PPAR) menghasilkan apo-ptosis makrofag
yang tidak aktif dan bahwa ligan PPAR dan PPAR menginduksi apoptosis makrofag yang telah diaktifkan.
Meskipun banyak penelitian telah menunjukkan efek penghambatan, yang lain menyarankan
bahwa ligan PPAR menyebabkan pola respons makrofag-inflamasi yang lebih kompleks. PPAR li-gands
telah ditemukan untuk merangsang ekspresi reseptor proinflamasi CD14 dan CD11b / CD18 dan untuk
meningkatkan ekspresi reseptor pemulung kelas B (CD36 dan SR-B1) [66, 71, 72]. Meskipun produksi tiroid
mono-cyte perifer yang distimulasi oleh TNF dan IL-6 dihambat oleh 15d-PGJ2, empat ligan PPAR afinitas
tinggi lainnya gagal mempengaruhi produksi sitokin [73]. Studi in vivo dengan tikus db / db yang ditantang
dengan LPS dan diobati dengan thiazolidinedione tidak menunjukkan penekanan pada produksi sitokin
dan, pada kenyataannya, menunjukkan kadar TNF dan IL-6 yang lebih tinggi daripada kontrol. Contoh lain
dari kompleksitas efek yang ditunjukkan untuk aktivasi PPAR mencakup temuan bahwa zona rosiglita (dan
fibrat) gagal memodulasi sekresi IL-8 yang dipicu LPS sementara menurunkan MMP-9 dalam garis monosit
manusia [61] dan ekspresi gen IL-8 15d-PGJ2 yang diinduksi dan menekan MCP-1 namun tidak
mempengaruhi ekspresi RANTES (diatur pada aktivasi, normal T yang diungkapkan dan disekresikan) pada
monosit / makrofag manusia [74]. Penyelidik terakhir juga menunjukkan bahwa 15M-PGJ2 yang diperkuat
LPS-induksi tapi supresi PMA yang menginduksi ekspresi IL-8 mRNA. Efek dari ligan PPAR pada refferal
radang monokrom / makrofag jelas tidak sederhana dan di antara parameter lainnya, nampaknya
bergantung pada ligan PPAR yang digunakan, mode dimana monosit / makrofag diaktifkan, dan respons
inflamasi yang diukur. Akhirnya, tidak ada studi yang menggambarkan efek aktivasi PPAR pada fungsi
penyajian antigen makrofag / monosit, dan penelitian semacam itu dapat terbukti bermanfaat dalam
memahami peran PPAR dalam respons imun adaptif.
PPAR dan EC
 Jenis sel utama lainnya yang diteliti berkaitan dengan PPAR terhadap inflamasi dan imunitas
adalah EC. EC berperan penting dalam
homing sel inflamasi dan kekebalan yang relevan dan dengan demikian dalam lokalisasi respon
inflamasi dan kekebalan tubuh. EC dari berbagai sumber telah ditunjukkan untuk mengekspresikan PPAR,
dan agonis telah ditunjukkan untuk menengahi efek pada kelangsungan hidup sel, ekspresi protein
permukaan, dan sitokin dan kemokin ex-pression. Seperti studi monosit / makrofag, hasil studi endotel
ini, bila digabungkan, jangan menyajikan gambar yang mudah disatukan (Tabel 3). Bishop-Bailey dan Hla
[75] menunjukkan bahwa EC mengekspresikan PPAR,, dan dan bahwa 15d-PGJ2 dan thiazolidinedione
menginduksi apoptosis endotelial. Efek anti-inflamasi yang ditunjukkan meliputi penurunan kadar thiazo-
lidinedione pada tingkat IL-8 dan MCP-1 pada HAECs [55] dan penghambatan oleh PPAR ligan dari ekspresi
kemokin CXC interferon- (IFN-) bukan kemokin CC [76]. Penyelidik yang terakhir menyarankan agar ligan
PPAR dengan demikian dapat mengurangi perekrutan sel T yang diaktifkan di lokasi peradangan tipe T-
helper (1) -dari peradangan [76]. Namun, efek ganda troglitazone pada EC vaskular manusia ditunjukkan
di mana terjadi peningkatan ekspresi ICAM-1 basal namun merupakan penghambatan ekspresi ICAM-1
TNF- 77. Jackson dkk. [54] menunjukkan bahwa pada HAECs, induksi ICAM-1 oleh PMA tidak sesuai dengan
ligan PPAR manapun. Namun, mereka mendapati bahwa PPAR dan aktivator (walaupun tidak BRL49653)
menghambat ekspresi induksi VCAM-1 secara induksi. Sebaliknya, Marx et al. [56] melaporkan bahwa
agonis PPAR tidak menghambat tekanan ekspos terhadap VCAM-1 TNF-seperti pada agonis PPAR. Secara
keseluruhan, gambaran efek ligan PPAR yang konsisten dan terpadu terhadap aspek inflamasi / imun
fungsi endo-thelial menunggu penelitian lebih lanjut.
PPAR DAN INFLAMASI / IMMUNITAS PADA MODEL PENYAKIT DAN PENYAKIT
Relevansi PPAR telah dipelajari pada beberapa penyakit autoimun manusia dan model hewan
penyakit autoimun. Kawahito dkk. [78] menunjukkan bahwa jaringan sinovial mengekspresikan PPAR
pada pasien dengan rheumatoid arthritis (RA). PPAR ditemukan sangat diekspresikan dalam makrofag,
dan ekspresi sederhana dicatat pada fibroblas lapisan sinovial dan EC. Aktivasi PPAR oleh 15d-PGJ2 dan
troglitazone in-duced RA synoviocyte apoptosis in vitro [78].
Penyakit Alzheimer (AD) ditandai dengan deposisi ekstraselular fibril -amyloid di dalam otak dan
TABEL 3. Sel PPAR dan Sel Endotel / Sel Endothelial
Ekspresi: garis sel endotel dan HAECs mengekspresikan PPAR [75, 55].
Efek Anti-inflamasi:
Efek ligan PPAR:
-menginduksi apoptosis pada sel endotel [75].
Penurunan IL-8 dan penurunan MCP-1 [55].
-karena ekspresi ICAM-1 basal, namun terjadi penurunan ekspresi ICAM-1 TNF [77].
- tidak ada efek pada induksi PMA ICAM-1, penghambatan parsial ekspresi VCAM-1 induksi [54].
- tidak ada penurunan ekspresi VCAM-1 TNF- [56].
-inhibisi kemokin CXC yang diinduksi interferon [76].
aktivasi sel mikroglial yang terkait dengan amyloid plak. Mikroglia yang diaktifkan kemudian
mensekresikan beragam produk inflamasi [79]. Kitamura dkk. [80] menilai terjadinya COX-1, COX-2, dan
PPAR pada otak normal dan AD yang menggunakan antibodi spesifik dan menemukan peningkatan
ekspresi dari bagian-bagian ini pada otak AD. Obat non-roidal, anti-inflamasi (NSAID) telah terbukti
berkhasiat dalam mengurangi kejadian dan risiko AD dan dalam menunda perkembangan penyakit [81].
Combs dkk. [79] menunjukkan bahwa NSAID, thiazolidinediones, dan PGJ2, yang semuanya adalah agonis
PPAR, menghambat keracunan produk inflamasi yang diaktivasi amiloid oleh mikroglia dan monosit.
Agonis PPAR terbukti dapat menghambat ekspresi gen-gen untuk IL-6 dan TNF-ekspresi ekspresi COX-2
[79]. Akhirnya, Heneka dkk. [82] menunjukkan bahwa injeksi mikro LPS dan IFN - ke dalam ekspresi iNOS
serebel-lum tikus serebelum di sel granula serebelum dan kematian sel berikutnya. Coinjeksi agonis PPAR
(termasuk troglitazone dan 15d-PGJ2) mengurangi ekspresi iNOS dan kematian sel, sedangkan coinjection
inhibitor COX selektif tidak berpengaruh. Secara keseluruhan, bekerja pada AD tampaknya menunjukkan
bahwa agonis PPAR dapat memodulasi respons inflamasi di otak dan bahwa NSAID dapat membantu pada
AD akibat pengaruhnya terhadap PPAR.
Beberapa penelitian telah meneliti peran ligan PPAR dalam memodifikasi model penyakit
autoimun hewan. Su et al. [83] menunjukkan bahwa pada model tikus penyakit radang usus besar,
thiazolidinediones mengurangi inflamasi kolon secara nyata. Penulis ini mengusulkan bahwa efek ini
mungkin akibat efek langsung pada sel epitel kolon, yang mengekspresikan kadar PPAR tinggi dan dapat
menghasilkan sitokin inflamasi. Kawahito dkk. [78] menunjukkan bahwa pemberian intraperi-toneal dari
ligan PPAR, 15d-PGJ2 dan troglitazone, memperbaiki artritis yang diinduksi adjuvant dengan penekanan
pembentukan pannus dan sel mononuklear dalam filtrasi pada tikus. Nino dkk. [84] meneliti efek
thiazolidinedione pada encephalomyeli-tis alergi eksperimental dan menemukan bahwa pengobatan ini
mengurangi peradangan dan mengurangi gejala klinis pada model tikus multiple sclerosis ini. Akhirnya,
Reilly dkk. [85] menunjukkan bahwa sel mesangial glomerular ginjal adalah modu-lator penting dari
respons inflamasi pada lupus nephritis, se-kreting, bila diaktifkan, mediator inflamasi termasuk produk
NO dan siklooksigenase, sehingga melanggengkan respons inflamasi lokal. Sel mesang yang diisolasi dari
tikus MRL / lpr lupus atau tikus Balb / c dirangsang, dan ditemukan bahwa kultur sel mesangial MRL / lpr
tidak meningkatkan produksi PGJ2 seperti halnya sel dari tikus Balb / c. Ini menunjukkan kelainan pada
tikus MRL / lpr dalam jalur endogen dan anti-inflamasi yang biasanya ditengahi oleh PGJ2, mungkin
bekerja melalui PPAR. Tidak ada produksi dari sel mesangial kedua strain tikus yang ditemukan tersumbat
oleh PGJ2 dan thiazolidinedione. Dengan studi di atas, relevansi PPAR dan kegunaan pengobatan dengan
agonis PPAR pada penyakit dengan patogenesis inflamasi atau autoimun kemungkinan akan terus tetap
menjadi fokus penelitian.
TABEL 4. 15d-PGJ2 Menghambat Respons Proliferatif Kline T Celline
cpm 3H-timidin
Clone 15d-PGJ2
Media APC BMBP / APC IL-2 Anti-CD3
B48 - 2,077 1,682 279,205 149,472 38,686
5 M 326 835 3,515 206,570 606
2,5 M 682 644 100,175 176,373 14,489
MM4 - 338 3,429 269,805 159,911 16,874
5 M 686 800 3,642 165,882 626
2,5 M 684 842 118,718 283,787 6,000
96 pelat mikrotiter yang baik didahului semasa semalam dengan antibodi CD3 anti-murine 10 g /
mL dan dicuci 4 kali sebelum penambahan populasi sel T. Splenosit SJL diiradiasi (2400 R) dan digunakan
sebagai sumber antigen presenting cells (APC) pada 5 105 per sumur. Bovine myelin basic protein (BMBP)
ditambahkan pada konsentrasi akhir 15 g / mL. IL-2, dimana ditambahkan seperti yang dicatat, adalah IL-
2 rekombinan manusia dan digunakan pada konsentrasi akhir 10 unit per mL. Klon sel T dilapisi pada 5
104 sel per sumur dan tes dilakukan pada RPMI-1640 dengan serum betina 10% janin dan 5 10 5 M 2-ME.
Media tidak mengandung IL-2, kecuali yang secara khusus dicatat. The 15d-PGJ2 diencerkan dalam etanol,
dan kontrol negatif termasuk volume etanol yang sama. Tes diberi label 3H-timidin pada 48 jam setelah
inisiasi, dan dipanen 18 - 24 jam kemudian. Hasilnya mewakili eksperimen tipikal dan diberikan sebagai
penghitungan rata-rata per menit (cpm) pengambilan 3H-timidin dari sumur rangkap tiga. SEM sumur
rangkap tiga kurang dari 15% sarana. (Hak Cipta 2000. American Association of Immunologists and ref 86)
PERAN PPAR DI SEL
Perlu dicatat bahwa bahkan dalam studi model penyakit autoimun, pertanyaan tentang ekspresi
dan fungsi PPAR pada sel T belum diangkat. Baru-baru ini, laboratorium saya adalah yang pertama untuk
menggambarkan ekspresi dan fungsi PPAR pada T lym-phocytes [86]. Kami menunjukkan untuk pertama
kalinya bahwa sel T murine mengekspresikan PPAR 1, namun bukan PPAR 2. Dengan menggunakan
reverse chainase-polymerase chain reaction (RT-PCR) dan immu-nohistokimia, klon Th1 yang diturunkan
SJL [klon MM4 dan B48, khusus untuk sapi protein dasar myelin (BMBP)] ditemukan untuk
mengekspresikan kadar PPAR yang signifikan 1. Dengan menggunakan RT-PCR, kami juga menemukan
bahwa splenosit T-sel yang baru diisolasi dari tikus SJL mengekspresikan PPAR 1 mRNA namun tidak PPAR
2. PPAR menyatakan oleh klon T-sel dan dengan splenocated C57BL / 6 T-cell yang diperkaya baru terbukti
penting secara fungsional. Signifikansi fungsional ini ditunjukkan melalui penggunaan dua lambang PPAR,
15d-PGJ2 dan thiazolidinedione, ciglitazone.
Laboratorium saya menunjukkan bahwa 15d-PGJ2 dan ciglitazone memediasi penghambatan
yang signifikan dari antigen (BMBP) - respon matang dari klon sel-T dan menengahi signifikan
penghambatan respon proliferasi antibodi yang anti-CD3 dari klon sel-T dan splenosit T-sel yang
diperkaya baru yang diisolasi (Tabel 4-7). Penghambatan ini di-rected pada tingkat sel T, mengingat bahwa
stimulasi sel T dengan antibodi anti-CD3 yang tidak bergerak adalah respons selistem makrofag / antigen-
presenting cell (APC), dan untuk klon sel-T, ini Penghambatan diamati dengan tidak adanya mono-sitrat /
makrofag. Penghambatan respons splenosit yang diperkaya sel T (Tabel 6) menunjukkan bahwa PPAR
secara fungsional relevan pada sel T yang baru terisolasi atau menjadi aktivasi awal yang fungsional secara
fungsional.
Dalam studi ini, juga ditunjukkan bahwa dua ligan untuk penghambat sekresi IL-2 PPAR yang
dimediasi oleh klon T-sel dan tidak menghambat proliferasi klon IL-2 yang disebabkan (Tabel 4, 5, dan 7).
Kurangnya penghambatan proliferasi yang disebabkan oleh IL-2 dicatat karena dua alasan. Pertama, ini
menunjukkan bahwa efek penghambatan yang dicatat bukanlah hasil efek toksik dari 15d-PGJ2 atau
ciglitazone pada konstruksi yang dipelajari. Kedua, ini menunjukkan bahwa interaksi PPAR-lendir dapat
mempengaruhi jalur pensinyalan yang terlibat dalam respons ulang terhadap stimulasi reseptor sel T tapi
tidak ada jalur yang terlibat setelah ligasi reseptor IL-2.
TABEL 5. Ciglitazone Menghambat Respons Proliferatif Klon T Celline
cpm 3H-timidin
Clone Ciglitazone
Media APC BMBP / APC IL-2 Anti-CD3
B48 - 1,394 1,274 260,026 104,217 37,856
40 M 470 893 26,556 84,557 14,540
MM4 - 863 660 331,168 86,414 25,307
40 M 661 877 56,749 99,550 3,911
96 pelat mikrotiter yang baik didahului semasa semalam dengan antibodi CD3 anti-murine 10 g /
mL dan dicuci 4 kali sebelum penambahan populasi sel T. Splenosit SJL diiradiasi (2400 R) dan digunakan
sebagai sumber antigen presenting cells (APC) pada 5 105 per sumur. Bovine myelin basic protein (BMBP)
ditambahkan pada konsentrasi akhir 15 g / mL. IL-2, dimana ditambahkan seperti yang dicatat, adalah IL-
2 rekombinan manusia dan digunakan pada konsentrasi akhir 10 unit per mL. Klon sel T dilapisi pada 5
104 sel per sumur dan tes dilakukan pada RPMI-1640 dengan serum betina 10% janin dan 5 10 5 M 2-ME.
Media tidak mengandung IL-2, kecuali yang secara khusus dicatat. Ciglitazone diencerkan dalam DMSO,
dan kontrol negatif mencakup volume DMSO yang sama. Tes diberi label 3H-timidin pada 48 jam setelah
inisiasi, dan dipanen 18 - 24 jam kemudian. Hasilnya mewakili eksperimen tipikal dan diberikan sebagai
penghitungan rata-rata per menit (cpm) pengambilan 3H-timidin dari sumur rangkap tiga. SEM sumur
rangkap tiga kurang dari 15% sarana. (Hak Cipta 2000. American Association of Immunologists and ref 86)
TABEL 6. Tanggapan Anti-CD3 Antibodi-Stimulasi
dari T-Cell Enriched C57BL / 6 Splenocytes
cpm 3H-timidin
15d-PGJ2
Media Anti-CD3
15d-PGJ2
 C57BL / 6 Splenocytes - 9.479 110.687
5 M 416 1,738
2,5 M 1,334 52,101
Ciglitazone
C57BL / 6 Splenocytes - 7,725 124,258
40 M 1,142 37,225
20 M 6.212 109.379
96 pelat mikrotiter yang baik didahului semasa semalam dengan antibodi CD3 anti-murine 10 g /
mL dan dicuci 4 kali sebelum penambahan populasi sel T. Splenosit yang diperkaya sel diperoleh dari
mencit C57BL / 6 dan dilapisi pada 1 105 sel per sumur dan pengujian dilakukan pada RPMI-1640 dengan
serum betina 10% serum dan 5 10 5 M 2-ME. The 15d-PGJ2 diencerkan dalam etanol, dan kontrol negatif
termasuk volume etanol yang sama. Ciglitazone diencerkan di DMSO, dan kontrol negatif mencakup
volume DMSO yang sama. Tes diberi label 3H-timidin pada 24 jam setelah inisiasi, dan dipanen 18 - 24
jam kemudian. Hasilnya diberikan sebagai penghitungan rata-rata per menit (cpm) pengambilan 3H-
timidin dari sumur rangkap tiga. SEM sumur rangkap tiga kurang dari 15% sarana. (Hak Cipta 2000.
American Association of Immunologists and ref 86)
Segera setelah penelitian ini, Yang et al. [87] menunjukkan bahwa PPAR juga dinyatakan dalam
sel T darah perifer manusia. Sesuai dengan temuan saya pada sel T murine, para peneliti ini menemukan
bahwa thiazolidinedione, troglitazone (20 - 40 M), dan 15d-PGJ2 (1-10 M) namun tidak ada ligan PPAR
yang menghambat proliferasi phytohemagglutinin (PHA) , Produksi IL-2, dan ekspresi mRNA IL-2 pada sel
T-eral darah manusia periph dengan cara yang tergantung dosis. Kemudian, mereka mentransfeksi PPAR
2 cDNA ke sel Jurkat dan menemukan bahwa sel Jurkat transfeksi namun tidak liar (yang mengekspresikan
sedikit PPAR mRNA yang terdeteksi) dihambat dalam sekresi IL-2 oleh ligan PPAR. Efek ini ditunjukkan
setidaknya sebagian akibat efek PPAR pada aktivitas promoter IL-2. Ligan PPAR tidak menghambat sekresi
IL-2, menunjukkan bahwa PPAR tidak dapat menengahi penghambatan ini di sel Jurkat. Mengingat studi
baru-baru ini yang menunjukkan bahwa 15d-PGJ2 dan thiazo-lidinediones tampaknya memediasi efek
anti-inflamasi makrofag yang bersifat PPAR-independen (lihat di bawah), studi transfeksi T-sel ini penting.
Mereka mungkin menunjukkan bahwa pada sel T, thiazolidinediones memediasi efeknya hanya melalui
jalur independen-PPAR. Akhirnya, Yang et al. [87] menunjukkan bahwa PPAR yang aktif secara fisik
berhubungan dengan faktor faktor transkripsi faktor dari sel T yang diaktifkan (NFAT), sehingga
menghalangi pengikatan DNA dan aktivasi transkripsi promoter IL-2. Aktivasi dan fungsi NFAT diketahui
sebagai persyaratan mutlak untuk transkripsi IL-2 [87].
Baru-baru ini, Harris dan Phipps [88] mengkonfirmasi ekspresinya PPAR pada sel T murine. Mereka
menunjukkan bahwa sel T spesifik ovalbumin yang naif dan PMA dari tikus transgenik reseptor sel T
mengekspres PPAR 1 mRNA dan pro-tein.
Para peneliti juga menemukan bahwa sel T mereka tidak
Ekspresi mRNA untuk PPAR 2. Analisis imunohistokimia menunjukkan bahwa pewarnaan PPAR
pada sel naif sebagian besar bersifat sitoplasma dengan beberapa pewarnaan perinuclear. Pada sel T yang
teraktivasi, pewarnaan juga termasuk komponen nuklir dan lebih kuat secara keseluruhan daripada pada
sel T yang naif. Ketika sel T dirangsang (dengan PMA dan ionomisin atau antigen dan APC) di hadapan 15d-
PGJ2 atau troglitazone, para peneliti ini juga mencatat penghambatan proliferasi. Namun, mereka
menemukan bahwa penghambatan proliferasi ini disertai dengan penurunan yang signifikan dalam
kelangsungan hidup sel. Yang terakhir ini didemonstrasikan sebagai hasil apoptosis sel T dan hanya terjadi
bila sel-sel diobati dengan PPAR tapi bukan agonis PPAR. 15d-PGJ2 memediasi efek ini dalam kisaran dosis
3-100 M. The thiazolidinediones, ciglitazone dan troglitazone, efektif pada rentang dosis 25-100 M.
Akhirnya, Harris dan Phipps [88] juga menyarankan agar PPAR memainkan peran dalam pengembangan
sel T, mengingat sel thymic-stromal mengekspresikan enzim COX-1 dan COX-2, bahwa penghambatan
enzim ini mengganggu seleksi positif [89, 90], dan PGD synthase diproduksi oleh sel thymic-dendritik ,
menunjukkan bahwa PGD2 dan J-series PGs mungkin hadir [91].
Demonstrasi ekspresi dan fungsi PPAR pada sel T manusia dan murine sekarang sangat
memperluas peran imunoregulasi yang mungkin bagi PPAR. Diambil bersamaan dengan efek ligan PPAR
pada fungsi makrofag, temuan sel T menunjukkan bahwa PPAR dapat memainkan peran penting dalam
TABEL 7. 15d-PGJ2 dan Ciglitazone Menghambat Murine
Sekresi Sel Cell Clone IL-2
IL-2 (pg / mL)
Rangsangan anti-CD3
15d-PGJ2
Tidak ada anti-
2.5
Clone CD3 - M 5 M
MM4
a) 0 56 0 0
b) 3 169 18 6
Ciglitazone
Tidak ada anti- 20
CD3 - M 40 M
B48
a) 0 61 28 0
b) 3 195 30 14
Klon T cell dilapisi di sumur yang telah didahului dengan antibodi anti-CD3 (10 g / mL). 15d-PGJ2
atau ciglitazone ditambahkan ditambahkan ke sumur seperti yang ditunjukkan. Tidak ada penambahan
sel IL-2 atau antigen presenting (APCs) dalam tes ini. Sumur kontrol untuk 15d-PGJ2 berisi kendaraan,
etanol dan sumur kontrol untuk ciglitazone berisi kendaraan, DMSO. a) Klon sel T dilapisi pada 5 105 / mL
pada pelat mikrotiter dan supernatan kultur dipanen setelah 48 jam; b) Klon sel T disepuh pada 1 106 /
mL di piring 24-sumur dan supernatan budaya dipanen setelah 24 jam. Setelah panen, supernatan
disentrifugasi untuk menghilangkan sel dan supernatan dibekukan pada suhu 70 ° C sampai digunakan.
The super-natants diuji menggunakan ELISA murine-IL-2-spesifik dan nilai-nilai mewakili mean dari
penentuan duplikat dinyatakan sebagai pg / mL IL-2. (Hak Cipta 2000. American Association of
Immunologists and ref 86)
regulasi respon imun bawaan dan adaptif. (Bagaimanapun, lihat pembahasan di bawah ini
mengenai spesifisitas efek makrofag PPAR yang tercatat.) Akhirnya, walaupun penelitian sel T menyetujui
peran fungsional aktivasi PPAR dalam menghambat proliferasi sel T diaktifkan, mekanisme dari
Penghambatan ini belum sepenuhnya jelas. Studi kami [86] dan penelitian Yang et al. [87] menyarankan
penghambatan sekresi IL-2, dan studi Harris dan Phipps [88] menyarankan apoptosis sebagai mode
regulasi sel T PPAM -mediated. Namun, penelitian kami yang menggunakan klon T-cell murine yang
bergantung pada IL-2 juga dapat melibatkan kematian sel sebagai cara pengaturan. Studi pendahuluan di
laboratorium saya menunjukkan bahwa penambahan IL-2 pada waktu yang berbeda relatif terhadap ligasi
PPAR dapat menyebabkan perbedaan yang berbeda. Studi pendahuluan ini menunjukkan bahwa jika ligan
PPAR dikeluarkan, dan IL-2 eksogen ditambahkan dua hari setelah daripada bersamaan dengan
penambahan konsentrasi 15d-PGJ2 (5 M) yang lebih tinggi atau ciglitazone (40 M), T- Klon sel tidak dapat
dipulihkan dan mengalami kematian sel. Studi masa depan di laboratorium saya akan memeriksa lebih
lanjut keterkaitan antara apoptosis dan efek sel T-sel PPAR.
Banyak isu lain sekarang menunggu studi mengenai relevansi PPAR dengan biologi sel-T. Isu-isu
ini meliputi mekanisme (mecha-nism) dimana ligan PPAR memediasi efek sel T, serta kemungkinan
perbedaan ekspresi dan fungsi PPAR pada banyak jenis sel T dan subtipe. Mengingat beragam pola jalur
pensinyalan dan sekresi sitokin yang ditemukan di subset sel T yang berbeda, saya yakin kemungkinan
ligasi PPAR akan memiliki efek pleiomorfik pada subset sel T yang berbeda. In vivo, mungkin karena ligasi
PPAR memainkan peran imunoregulasi sejak awal inisiasi respons imun sel T serta menghambat
perekrutan sel T naif menjadi respons kekebalan yang terus berlanjut. Ada kemungkinan bahwa karena
ligan endogen tambahan diketahui, mereka akan ditemukan terlibat dalam proses imunoregulator normal
T-cell. Akhirnya, seperti yang dibahas di bawah ini, sangat penting untuk mendokumentasikan spesifisitas
sebenarnya dari setiap ligan yang digunakan dalam studi PPAR pada sel T, dan ini kemungkinan akan
memerlukan teknologi knockout spesifik T-sel.
SPESIFIKASI 15d-PGJ2 untuk PPAR
Seperti yang diulas oleh Spiegelman [92], satu masalah dengan banyak eksperimen yang
dijelaskan di atas adalah bahwa mereka menggunakan 15d-PGJ2 sebagai ligan PPAR-spesifik. Banyak
penelitian menunjukkan bahwa 15d-PGJ2 mungkin tidak spesifik untuk PPAR [93-96]. Perbedaan lain
dengan banyak penelitian ini adalah bahwa ketika ligan lebih selektif (misalnya, thiazolidinediones)
digunakan, konsentrasinya tinggi - jauh melebihi yang dibutuhkan untuk mengikat reseptor - diperlukan
untuk mencapai hasil yang dijelaskan [97].
Baru-baru ini, masalah spesifisitas 15d-PGJ2 untuk PPAR setidaknya telah diklarifikasi sebagian.
NF-B adalah aktuator penting gen yang terlibat dalam pembengkakan dan kekebalan [98]. Dalam aktivasi
ini, kompleks I B kinase (IKK) memfosforilasi inhibitor NF-B (protein I B) yang mengarah ke konjugasi
mereka dengan ubiquitin dan degradasi berikutnya. Ini kemudian memungkinkan dimer BF-B yang
dibebaskan untuk mentranslokasi nukleus dan menginduksi gen target [98]. Rossi dkk. [98] menunjukkan
bahwa
cyclopentenone PGs, termasuk 15d-PGJ2, secara langsung menghambat dan memodifikasi
subunit IKK2 IKK. Hal ini, pada gilirannya, mencegah fosforilasi protein penghambat I B yang kemudian
menargetkan protein ini untuk konjugasi dan degradasi ubiquitin [99]. Hal ini kemudian mencegah aktivasi
NF-B. Demikian pula, Castrillo et al. [99] menunjukkan bahwa pada RAW 264.7 sel makrofag yang diobati
dengan LPS dan IFN-, inkubasi dengan 15d-PGJ2 menghasilkan penghambatan aktivitas IKK2 yang
signifikan dan penghambatan degradasi protein penghambat I B. Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan
penghambatan sebagian aktivitas NF-B dan ekspresi gen yang terganggu yang memerlukan aktivasi NF-B
- seperti tipe-2 NOS dan siklooksigenase 2 [99]. Akhirnya Straus dkk. [100] juga mengkonfirmasi temuan
ini. Penyelidik ini menyatakan bahwa 15d-PGJ2 menghambat transkrip T tidak bergantung NF-B oleh dua
jalur independen-PPAR: modifikator kovalen residu sistein kritis di IKK dan domain pengikat DNA dari
subunit NF-B. Studi ini sekarang telah dengan jelas menunjukkan bahwa 15d-PGJ2 tidak dapat digunakan
untuk mendokumentasikan efesiensi yang dimediasi hanya melalui PPAR.
STUDI MENGGUNAKAN PPAR NULL
MACROPHAGES
Upaya untuk menghasilkan tikus PPAR-defisien menghasilkan lethality embrionik. Baru-baru ini,
untuk mengatasi hal ini, beberapa peneliti telah menggunakan dua pendekatan untuk mempelajari PPAR
null makro-fag: 1) menggunakan rekombinasi homolog untuk menciptakan sel induk embri-onik yang
bersifat homozigot untuk mutasi nol pada gen PPAR, bersamaan dengan diferensiasi in vitro sel induk
embry-onic ke dalam makrofag dan 2) penilaian (melalui PCR) representasi makrofag PPAR matang pada
tikus chimeric yang dihasilkan dengan injeksi sel induk embrionik yang tidak mengandung PPAR menjadi
blastokista tipe liar [97, 101]. Studi ini memungkinkan wawasan baru mengenai peran yang dimainkan
oleh PPAR dalam diferensiasi makrofag dan fungsi (termasuk respons inflamasi) dan wawasan baru
mengenai kekhususan ligan PPAR pada makrofag. Mempelajari makronages PPAR null, Moore et al. [101]
telah menunjukkan bahwa PPAR tidak penting untuk diferensiasi makrofag atau fungsi makrofag dewasa
seperti fagositosis dan produksi sitokin inflamasi. PPAR ditemukan diperlukan untuk ekspresi basal CD36
namun tidak untuk ekspresi reseptor pemulung mayor lainnya, SR-A, yang bertanggung jawab untuk
pengambilan lipoprotein yang dimodifikasi. Tidak adanya PPAR ditemukan secara signifikan mengurangi
serapan seluler dan degradasi OxLDL. Penulis ini juga mengkonfirmasi persyaratan PPAR dalam
peningkatan IL-4 yang disebabkan oleh ekspresi CD36 makrofag. Namun, makrofag PPAR tidak
menunjukkan adanya perbedaan dari makrofag tipe liar dalam ekspresi CD14 atau spidol permukaan
spesifik makrofag lainnya dan menghasilkan tingkat TNF dan IL-6 serupa setelah stimulasi LPS. Ini
menunjukkan kurangnya keterlibatan PPAR ligan dalam regulasi normal sekresi makrofag-sitokin.
Aktivitas makrofag-fagositas PPAR null juga serupa dengan yang terlihat pada makrofag tipe liar.
Selain itu, pengaruh ligan PPAR pada stimulasi PMA menunjukkan bahwa pada makrofag tipe liar dan garis
sel RAW264.7, produksi IL-6 troglitazone berkerut, namun kenaikan ini tidak diamati pada
PPAR-kekurangan makrofag. Selanjutnya, produksi IL-6 PMA yang dipicu PMG-15 pada makrofag
tipe liar dan juga pada makrofag PPAR yang kekurangan, menunjukkan bahwa respons penghambatan ini
tidak bergantung pada PPAR.
Chawla dkk. [97], menggunakan makrofag PPAR null, menunjukkan bahwa PPAR tidak penting
untuk mempengaruhi secara substansial perkembangan garis keturunan makrofag secara in vitro dan in
vivo. Sebaliknya, mereka menunjukkan bahwa ini adalah regu-lator penting dari CD5 pemulung
reseptor36. Yang terpenting, para peneliti ini menunjukkan bahwa 15d-PGJ2 dan thiazolidine-diones
memiliki efek anti-inflamasi yang tidak tergantung pada PPAR. Mereka menunjukkan bahwa PPAR
diperlukan untuk efek positif ligannya dalam memodulasi metabolisme metabolik makrofag-lipid, namun
efek penghambatan pada produksi sitokin dan peradangan mungkin bersifat PPAR-independen. Ketika
fase makro dirangsang dengan LPS dalam konteks ligan PPAR, tingkat TNF dan IL-6 yang dilemahkan oleh
LPS tidak berbeda antara makrofag tipe liar dan PPAR, dan 15d-PGJ2 dan thiazolidinediones menghambat
sekresi Kedua sitokin sama-sama pada makrofag tipe liar dan kekurangan. Untuk lebih mengkonfirmasi
hal ini, mereka merangsang makrofag dengan ekspresi gen IFN dan yang dievaluasi untuk iNOS dan COX-
2. Peningkatan mRNA sama dengan makrofag liar dan PPAR. Akhirnya, ekspresi gen proinflamasi ini
dihambat oleh kedua ligan pada makrofag tipe liar dan PPAR.
KESIMPULAN KESELURUHAN
Jelas bahwa PPAR dan PPAR cenderung berperan dalam respon inflamasi dan kekebalan tubuh.
Namun, peran spesifik yang dimainkan oleh PPAR telah menjadi kurang jelas akhir-akhir ini sebagai hasil
dari pemahaman baru kita tentang kurangnya spesialisasi PPAR dari 15d-PGJ2 dan mungkin juga
thiazolidinediones. Mengingat studi terbaru dengan makrofag null PPAR, masalah ini mungkin sangat
relevan dalam penelitian tentang fungsi makrofag dalam peradangan dan kekebalan tubuh. Klarifikasi
masalah ini mungkin bergantung pada identifikasi dan penggunaan ligan PPAR-spesifik. Selain itu,
identifikasi ligan en-dogenous untuk PPAR pada berbagai jenis sel tetap merupakan area penyelidikan
yang penting. Studi masa depan yang melibatkan mono-cyte / makrofag juga harus memeriksa relevansi
PPAR dalam presentasi antigen. Selain itu, akan sangat penting untuk mengkarakterisasi lebih lanjut fungsi
PPAR pada sel dendritik yang memainkan peran penting dalam mengatur respons imun adaptif.
Studi tentang PPAR dalam sel T telah membuka peran lain yang mungkin bagi PPAR dalam regulasi
peradangan dan kekebalan tubuh dan lebih spesifik lagi dalam regulasi kekebalan adaptif. Ke depan, akan
menarik untuk mengetahui apakah ligan PPAR memiliki efek berbeda pada sel T subset. Contoh dari hal
ini mungkin mencakup efek diferensial ligan PPAR pada sel Th1 versus Th2 dan dengan demikian terlibat
dalam deviasi kekebalan. Juga, seperti yang ditunjukkan oleh Harris dan Phipps [88], investigasi
kemungkinan peran PPAR dalam regulasi pengembangan sel T bisa terbukti mencerahkan. Sayangnya,
studi sel T sampai saat ini juga menggunakan ligan yang sekarang telah diidentifikasi, setidaknya di
makrofag, memiliki efek fisiologis yang bersifat PPAR - independen. Studi definitif mengenai peran PPAR
pada peradangan dan imunitas sel T yang berkaitan dengan murine kemungkinan akan menunggu
perkembangan tikus KO spesifik T-sel (dan mungkin kondisional). Sebagai alternatif, demonstrasi
spesifisitas PPT thiazolidinediones pada fungsi sel T atau identifikasi ligan PPAR-spesifik baru juga dapat
mengklarifikasi peran PPAR pada fungsi sel-T. Bahkan dengan peringatan ini, perlu dicatat bahwa
thiazolidine-diones (pioglitazone dan rosiglitazone) digunakan secara klini pada manusia untuk
pengobatan diabetes tipe-2. Respon inflamasi dan kekebalan tubuh pasien yang memakai obat ini dapat
dipelajari dan dapat digunakan untuk mendokumentasikan efek dari ligan ini (PPAR-dependent atau -
independent) pada peradangan dan kekebalan secara in vivo pada manusia hu-man. Selain itu, Barroso
dkk. [103] telah mengidentifikasi sejumlah kecil pasien dengan mutasi pada pengikatan ikatan ligan PPAR.
Pasien-pasien ini menunjukkan sindrom klinis termasuk resistensi insulin berat, diabetes, dan hipertensi.
Pasien semacam itu bisa mewakili sumber penting untuk mempelajari peran PPAR dalam pembengkakan
dan respon kekebalan tubuh.
Meskipun ada interpretasi alternatif yang masuk akal untuk hasil penelitian ini [102], dan
walaupun mungkin efek PPAR-independen dari thiazolidinediones tidak dapat dilihat pada jenis sel selain
makrofag, saat ini diperlukan diperlukan untuk menafsirkan semua hasil di mana 15d-PGJ2 atau
thiazolidinediones digunakan sebagai ligan PPAR-spesifik putatif.
Akhirnya, peran PPAR telah ditunjukkan baru-baru ini pada sel B murine normal dan garis sel B
[104]. Dalam penelitian ini, ligan PPAR ditunjukkan untuk menginduksi apoptosis pada sel-sel ini.
Penelitian selanjutnya akan diperlukan untuk mengatasi efek ligan PPAR pada respon imun sel B normal,
termasuk produksi antibodi. Peran PPAR dalam regulasi peradangan dan respon kekebalan tubuh dan
kemungkinan peran aphutik untuk ligan PPAR dalam pengobatan penyakit yang melibatkan respons
inflamasi / kekebalan yang menyimpang masih tetap merupakan isu yang belum terselesaikan dengan
kepentingan teoritis dan praktis yang berpotensi signifikan.
Sebagian besar spesies organisme multiseluler yang lebih tinggi telah mengembangkan
mekanisme homeostatik yang kompleks yang memungkinkan sel merasakan dan merespons beragam
sinyal endogen dan eksogen. Salah satu mekanisme yang mendapat perhatian eksperimental yang cukup
besar dalam beberapa tahun terakhir melibatkan peristiwa biokimia, genetik dan epige-netic yang
mengikuti aktivasi reseptor aktif peroksisom proliferator (PPARs). PPARs adalah anggota keluarga super-
hormon-reseptor nuklir; mereka mentransduksi berbagai macam sinyal - termasuk kejadian lingkungan,
nutrisi dan inflamasi - ke dalam rangkaian respons seluler yang ditentukan dan dipesan pada tingkat
transkripsi gen (lihat ulasan terbaru). Sejauh ini, tiga PPAR isoform - PPARα, PPARβ / δ dan PPARγ - telah
diidentifikasi dan dikloning. Meskipun mereka dikodekan oleh gen berbeda pada kromosom yang
berbeda, isoform PPAR memiliki tingkat urutan dan struktur homol-ogy yang tinggi. Namun, isoform unik
dalam pola distribusi jaringan kuanti-tatif mereka, memiliki perbedaan penting dalam aktivitas
pengaturannya dan memodulasi tanggapan spesifik setelah aktivasi.
Berbagai jenis asam lemak - termasuk asam lemak rantai tak jenuh, jenuh dan bercabang - dapat
mengikat dan mengaktifkan PPAR, dengan beberapa tingkat spesialisasi isoform. Selain itu, beberapa
EICOSANOIDS yang berasal dari metabolisme asam arachidonic - termasuk leukotrienes (LTs),
hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) dan prostaglandin (PG) - juga bisa menjadi agonis ligan yang efektif
untuk isoform PPAR spesifik.
(Kotak 1).
Bukti terbaru menunjukkan peran penting PPAR dalam mengendalikan berbagai jenis respons
inflamasi. Fungsi-fungsi ini dimediasi sebagian besar melalui kemampuan isoform PPARα dan PPAR,
menggunakan mekanisme ketergantungan agonis, untuk mentransformasikan aktivitas dari banyak faktor
transkripsi yang diaktifkan, termasuk faktor-B B (NF-k B) B, transduser sinyal dan aktivator transkripsi
(STAT), protein pengaktif 1 (AP1) dan faktor inti sel T yang diaktifkan (NFAT). PPARα dan PPARγ sekarang
diketahui dapat diekspresikan oleh makrofag dan sel dendritik (DC), juga oleh sel B dan T1-10. Temuan
terbaru ini telah menghasilkan hipotesis kerja bahwa PPAR terlibat secara aktif dalam aspek imunisasi,
melalui kemampuan mereka untuk mengatur homeostasis energi, komposisi lipid membran, proliferasi
sel, kepekaan terhadap apoptosis dan berbagai faktor transkripsi yang tercantum di atas yang diketahui
terlibat. dalam proses kekebalan tubuh.
Tujuan utama dari tinjauan ini adalah untuk mendiskusikan pemahaman kita tentang peran PPAR
dalam sistem kekebalan tubuh ibu-malian. Pertama, kami memperkenalkan PPAR secara singkat,
termasuk isoform yang berbeda dan aktivitas pengaturnya yang diketahui sebagai aktivator transkripsi
dalam banyak proses biokimia dan fisiologis. Hal ini diikuti oleh penjelasan yang lebih rinci tentang
bagaimana PPAR mengatur ekspresi gen dengan menggunakan berbagai proses molekuler yang
bergantung pada ligan dan bebas. Akhirnya, kami menyajikan analisis rinci tentang peran mapan dan
prediksi dari berbagai isoform PPAR sebagai regulator respons imun bawaan dan adaptif.
Gambar 1 | Ikhtisar dasar struktur PPAR dan aktivasi ligan. a Mirip dengan reseptor hormon nuklir
lainnya, reseptor aktif peroksisom proliferator (PPARs) mengandung lima daerah yang berbeda. Dua
wilayah yang paling dilestarikan adalah C dan E, yang terdiri dari domain pengikat DNA yang sangat lestari
(pelestarian), dan satu ligan pengikat ligan (LBD) yang dilestarikan secara melamin. Basis amino-terminal
A / B berisi domain aktivasi independen ligan-AF1, dan domain aktivasi dependen berbasis AF2 terletak di
wilayah F, sedangkan domain D terdiri dari daerah bergantung variabel. Angka yang ditunjukkan dalam
LBD dan DBD adalah persentase identitas asam amino PPARβ / δ manusia dan PPARγ 1 berkenaan dengan
PPARα manusia. b | Aktivasi reseptor umumnya terjadi setelah agonis mengikat LBD, walaupun fosforilasi
reseptor oleh kinase tertentu atau asosiasi fisik langsung dengan ETS1 atau protein keluarga GADD45 juga
telah dilaporkan mempengaruhi keadaan aktivasi reseptor106,107. Tidak seperti reseptor nuklir lainnya,
PPARs bisa berikatan dengan berbagai macam alam ligan. Contohnya meliputi prostaglandin D2 (PGD2),
PGA1 dan dihomo-γ -linolenic acid untuk PPARβ / δ; leukotrien B4, dehydroepiandrosterone, ω -3 asam
lemak tak jenuh ganda dan 8 (S) -HETE (hydroxyeicosatetraenoic acid) untuk PPARα; dan 13-HODE
(hydroxyoctadeca-9Z, 11E-dienoic acid), alkil fosfolipid teroksidasi dan 15-deoxy-Δ 12,14-prostaglandin J2
untuk PPARγ. Setelah mengikat ligan, PPARs dapat melepaskan kompresor co-represor (reseptor co-
represor / mediator pendiam nuklir untuk reseptor hormon retinoid dan tiroid, NCoR / SMRT), yang
melalui hubungannya dengan histone deacetylases (HDACs), menekan transkripsi gen. Tidak seperti
isoform PPARβ / is, isoform PPARα dan PPARs tidak dapat mengikat DNA saat berhubungan dengan
kompresor co-represor. Setelah disosiasi dari kompresor co-represor, PPARα dan PPARγ isoforms
mengikat DNA melalui elemen respons proliferator peroksisom (PPRE). PPARs kemudian dapat mengikat
kompleks ko-aktivator tertentu, seperti ko-aktivator reseptor steroid 1 (SRC1) dan elemen pengikat
protein respon CAMP (CBP) / p300. Kompleks ko-aktivator ini, melalui aktivitas histone-acetyltransferase,
mereorganisasi kemasan kromatin untuk memungkinkan mesin transkripsi mendapatkan akses ke daerah
promoter. Gen yang berada di bawah kontrol transkripsi dari PPAR memiliki peran penting dalam berbagai
proses fisiologis. RXR, reseptor asam 9-cis-retinoat.

PPAR: struktur dan fungsi

PPAR pertama (PPARα) dikloning dari perpustakaan DNA pelengkap hati tikus sebagai reseptor
nuklir yang menengahi efek sekelompok senyawa endogen dan xenobiotik yang dikenal sebagai
proliferator peroksisom (PP) 11. Zat yang beragam secara kimia ini dinamai untuk kepentingan umum
mereka untuk meningkatkan jumlah dan aktivitas hati PEROXISOMES setelah pemberian dosis tinggi
kronis pada tikus. Proliferasi peroksisom kronis pada hati hewan pengerat yang diobati dengan PP ditandai
dengan patologi hati yang ditandai yang akhirnya menuju ke karsinoma hepatoselular12,13, yang
mengindikasikan bahwa zat kimia yang sangat menginduksi proliferasi peroksis menjadi tidak diinginkan
sebagai terapi potensial.

Identifikasi dan struktur organisasi. Tiga isoform PPAR yang terkait secara struktural yang telah
diidentifikasi pada vertebrata (termasuk manusia, tikus, tikus, hamster dan Xenopus) diberi nama PPARα
(NR1C1), PPARβ / δ (NR1C2) dan PPARγ (NR1C3) saat mereka diberi karakter awalnya di Xenopus14
(Gambar 1a). Secara filogenetis, PPAR diklasifikasikan sebagai subfamili reseptor hormon nuklir, yang
mencakup reseptor untuk vita-min D, hormon tiroid, asam retinoat dan ecdysone, dan beberapa
tambahan reseptor yatim15. Semua recep-tors di subfamili ini berbagi properti untuk membentuk
heterodimer dengan reseptor nuklir lain dari subkelompok yang sama, reseptor asam 9-cis-retinoat (RXR;
NR2B). Sebagian besar fungsi biokimia yang telah dianggap berasal dari PPARs mengharuskan reseptor
tersebut merupakan bagian dari
kompleks heterodimer dengan RXR16. Ketiganya dari isoform PPAR, bila dikomplekskan dengan
RXR, mengikat elemen respon DNA yang sama setelah aktivasi. Elemen DNA yang terkait dengan gen-
promotor ini mengandung pengulangan dari urutan AGGTCA yang dipisahkan oleh satu atau dua
nukleotida (masing-masing disebut elemen evaluasi DR-1 atau DR-2). Urutan ini telah disebut elemen
respons proliferator peroksisom (PPRE) dan telah ditemukan di daerah promoter gen target PPAR yang
paling banyak diatur17-21. dari banyak anggota superfamili reseptor nuklir disertai oleh perubahan
struktural minor pada reseptor, yang mengikat kompleks ikatan ligan dengan beberapa sifat tambahan
(Gambar 1b). Ini bisa mencakup kemampuan untuk memisahkan diri dari kompresor co-represor dan
bergaul dengan tepat
TRANSCRIPTION CO-ACTIVATORS, kemampuan untuk mengikat DNA dan keuntungan
kemampuan transaktivasi. Domain pengikatan DNA PPARs dibentuk oleh dua motif seperti seng-jari, yang
dilipat membentuk struktur tiga dimensi bulat. Domain ini sangat dilestarikan antara isoform PPAR, yang
sesuai dengan fakta bahwa masing-masing isoform telah membatasi pengikatan pada urutan PPRE
serupa22. Ketika mereka berada dalam keadaan non-ligan terikat dalam larutan, ketiga isoform PPAR
dapat mengikat berbagai dan deasetilase histon.
(HDACs) dengan cara yang independen-DNA23-25. Non-ligan terikat PPARβ / δ, bagaimanapun,
telah ditemukan baru-baru ini untuk mempertahankan fungsi pengikat co-represor jika dikaitkan dengan
PPRE26.
Agonis diinduksi aktivasi PPARs mempromosikan disosiasi DNA reseptor dan disosiasi co-represor,
yang memungkinkan berbagai ko-aktivator (misalnya, protein pengikat CREB (CBP) / p300, aktivator
reseptor steroid 1 (SRC1) dan anggota DRIP / TRAP (protein protein yang terkait dengan protein protein
tiroid-tiroid-hormon-reseptor) untuk berinteraksi dengan motif asam amino LeuXaa-XaaLeuLeu yang
dilestarikan yang hadir dalam domain pengikat ligan (LBD) PPAR yang diaktifkan . Beberapa kompleks ko-
aktivator memiliki aktivitas histone-acetyltransferase, yang memfasilitasi merombak-ling struktur
kromatin22,27-30. Dipercaya bahwa kompleks ko-aktivator semacam itu terikat pada kompleks PPAR-RXR
yang diaktivasi oleh PPRE-agregator mampu mengeluarkan nukleosom-nukleosom dan mendorong
perubahan transkripsi transkripsi pada struktur kromatin di dekat daerah regulasi gen target PPAR.
Kompleks sekunder kemudian dapat terbentuk dengan protein seperti DRIP / TRAP, serta kompleks
protein yang terkait dengan mesin transkripsi basal, sehingga transkripsi dapat dimulai.
PPAR-mengaktifkan ligan. Asam lemak alami dan eikosanoid mengikat dan mengaktifkan ketiga
isoform PPAR. PPARγ diaktifkan oleh agonis endogen yang tersusun dari asam lemak tak jenuh ganda -
misalnya,
asam α -linoleik (C18: 3), γ -linolenic (C18: 3), arakidonik (C20: 4) dan eicosapentaenoic (C20: 5) -
meskipun ligan endogen ini dianggap lemah aktivator PPARγ 31. PPARα dapat diaktifkan oleh asam lemak
tak jenuh ganda simi-lar dan dapat, sebagai tambahan, diaktifkan oleh beberapa asam lemak jenuh rantai
menengah dan mono-tak jenuh - misalnya palmitic (C16: 0) dan oleat (C18 : 1) asam32. Komposisi agonis
PPARβ / ists nampaknya merupakan intermediate antara agonis PPARα dan PPARists dan, serupa dengan
PPARα, PPARβ / δ dapat berinteraksi secara produktif dengan beberapa asam lemak jenuh,
monounsaturated dan tak jenuh31. Perbedaan juga ada antara isoform PPAR dalam hal sifat eikosanoid
yang dapat mengaktifkannya. PPARγ distimulasi paling baik oleh 9-HODE (hydroxy-octadeca-9Z, 11E-
dienoic acid), 13-HODE dan 15-deoxy-Δ 12,14-prostaglandin J2 (15dPGJ2) 33, walaupun sekarang ada
banyak kontroversi mengenai apakah 15dPGJ2 sebenarnya adalah sebuah kegiatan PPAR a yang relevan
secara biologis. Namun, baru-baru ini dilaporkan bahwa 15dPGJ2 diproduksi secara in vivo, dan diproduksi
dalam jumlah besar oleh makrofag secara in vitro 34. PPARα dapat diaktifkan secara selektif oleh
leukotrien B4 (LTB4) dan 8 (S) HETE, walaupun tingkat jaringan Agonis terakhir tidak cukup tinggi untuk
mengklasifikasikan metabolit lipoxygenase ini sebagai ligan alami. PPARβ / δ dapat diaktifkan oleh
berbagai jenis eicosanoid, termasuk prostaglandin A1 (PGA1), prostaglandin D2 (PGD2) dan prostasiklin
syn-thetic yang stabil secara biologis, yang mengindikasikan bahwa prostacyclin yang diinduksi secara
alami mungkin merupakan agonis agen PPARβ / end endogen35. Semua agonis PPAR alami mengikat dan
mengaktifkan isoform reseptor spesifik pada tingkat mikromolar, yang mengindikasikan bahwa PPAR
telah berevolusi untuk diaktifkan secara alami oleh ligan dengan afinitas rendah.
Peran metabolik dan gen transaktivasi-inducible. Aktivasi PPAR yang diinduksi agonis, dengan cara
mengikat afinitas rendah terhadap ligan lipid alami, merangsang serangkaian respons molekuler yang
bertujuan untuk mempertahankan homeostasis lipid. PPARα berfungsi sebagai pengatur global
katabolisme asam lemak dengan mengatur transkrip gen yang mengangkut asam lemak intraselular
menjadi peroksisom dan mitokondria untuk β -oksidasi 1. Aktivasi PPARα juga meningkatkan ekspresi
beberapa enzim katabolik yang terlibat dalam mitokondria dan PEROXISOMAL β -OXIDATION, dan
microso-mal ω -OXIDATION, serta regulasi transkripsi gen yang diperlukan untuk menjaga keseimbangan
redoks selama katabolisme oksidatif asam lemak1. PPARγ mengatur adipogenesis, dan juga terlibat dalam
beragam proses biokimia, termasuk SENSITASI INSULIN dan diferensiasi seluler. Aktivasi PPARγ juga
mempromosikan penyimpanan lemak dengan merangsang ekspresi CD36, meningkatkan diferensiasi
adiposit dan meningkatkan transkripsi gen yang penting untuk lipogenesis1. Aktivasi PPARα atau PPARγ
dalam makrofag meningkatkan eflux seluler fosfolipid dan kolesterol dalam bentuk lipoprotein dengan
densitas tinggi dengan mengatur ekspresi hati x-reseptor-α (LXRα), sebuah reseptor horizon mone
oksintol yang diaktifkan Pengambilan ekspresi transporter lipid ABCA1 (kaset pengikat ATP, subfamili A,
anggota 1) 36.
Aktivasi spesifik PPARβ / δ meningkatkan tingkat lipoprotein dengan densitas tinggi dan dapat
mengubah profil lipid lipid secara menguntungkan (peningkatan lipoprotein dengan densitas tinggi dan
penurunan trigliserida serum) 37,38. Aktivasi PPARβ / δ dalam makrofag juga meningkatkan ekspresi
transporter ABCA138. Bukti terbaru menunjukkan bahwa PPARβ / δ juga dapat meningkatkan akumulasi
lipid seluler dengan meningkatkan ekspresi gen yang terlibat dalam pengambilan lipida dan dengan
menekan gen kunci yang terlibat dalam metabolisme lipid dan eflux39. Yang penting, PPARβ / δ, tidak
seperti PPARα dan PPARγ, bergaul dengan urutan DNA yang mengandung PPRE saat masih dikompres
dengan co-represor yang memiliki aktivitas HDAC26. Hambatan kompetitif untuk situs PPRE yang tersedia
ini adalah acara mandiri agonist, dan ini dapat secara negatif mengatur aktivitas transaksivasi agonis yang
dapat diinduksi dari PPARα dan PPARγ. Selain itu, mekanisme ini memberikan peran unik untuk PPARβ /
the yang diwakili secara alami sebagai penekan tonik semua aktivitas yang disebabkan oleh PPAR di bawah
kondisi fisiologis dimana PPARβ / δ dipertahankan dalam keadaan tanpa ligan.
Penindasan transkripsi oleh PPARs

Pengaturan transkripsi gen oleh reseptor horizon nuklir melampaui kemampuan mereka untuk
mentransformasikan gen target spesifik dengan cara yang bergantung pada agonis. Sekarang diketahui
bahwa banyak anggota superfamili reseptor hormon nuklir, yang pernah diaktifkan oleh agonis, dapat
berinteraksi secara fisik dengan jenis faktor transkripsi lainnya dan mempengaruhi prop-erties
fungsionalnya. Interaksi ini dapat menyebabkan penghambatan atau peningkatan aktivitas transkripsi dari
protein yang berinteraksi secara individu. Interaksi protein-protein ini, dan juga konsekuensi biologisnya,
paling baik digambarkan secara mekanis untuk reseptor glukokortikoid ligan (GLs). Sebagian besar sifat
anti-inflamasi yang telah dianggap berasal dari glukokortikoid dihasilkan dari kemampuan GR yang
teraktivasi untuk mentransformasikan efek peningkatan pada ekspresi gen inflamasi dari faktor transkripsi
lainnya – seperti AP1, NF-κ B, STATs dan NFAT - dengan cara DNA-independen1,2,40-42. Sekarang
diketahui juga bahwa banyak anggota superfamili hormon-reseptor nuklir, termasuk PPAR, telah
mengembangkan mekanisme untuk memodulasi respons down-stream secara fungsional setelah aktivasi
dan hubungan fisik mereka dengan faktor transkripsi lainnya.
 Mekanisme transrepresi oleh PPARs. Melalui berbagai mekanisme, PPARs dapat menekan
aktivitas keluarga dengan berbagai faktor transkripsi. Dalam kebanyakan kasus, aktivasi PPA yang
diinduksi agonis diperlukan agar terjadi transrepresi efektif, terlepas dari mekanisme pengendalian
spesifik yang sedang diinduksi. Meskipun mungkin ada beberapa mekanisme transre-pression tambahan
yang berfungsi secara langsung atau tidak langsung hilir PPARα, ada tiga cara utama di mana kompleks
PPAR-RXR yang diaktifkan ligan dapat secara negatif mengatur aktivitas faktor transkripsi lainnya (Gambar
2). Yang pertama melibatkan penyerapan aktivator bersama yang penting dan bersama dengan kompleks
PPAR-RXR yang diaktifkan di bawah kondisi di mana tingkat aktivator spesifik adalah pembatas laju.
Aktivitas faktor tran-skription lainnya yang menggunakan aktivator koordinator yang sama ditekan dalam
situasi ko-aktivator ini. Yang kedua, melalui proses yang dikenal sebagai 'recep-tor mutual antagonism'
atau 'cross-coupling', dimediasi melalui kemampuan heterodimer PPAR-RXR yang diaktifkan untuk
membentuk kompleks dengan jenis faktor transien transien lainnya (misalnya, AP1 , NF-κ B, NFAT atau
STAT), sehingga menghasilkan penghambatan fungsional aktivitas transkripsi-faktor oleh kedua peserta.
PPARα yang diaktifkan secara agonis dapat secara efektif melawan jalur sinyal NF-κ B dan AP1 secara bi-
directional, dengan interaksi fisik dengan NF-κ B p65 melalui domain Rel-homologi dan dengan terminal
amino JUN, masing-masing44,45 . Aktivator PPARα juga dapat meningkatkan ekspresi RNA pembawa
pesan dan protein penghambat NF-κ B (Iκ Bs) pada banyak tipe sel46. Mekanisme ketiga transrepresi,
yang melibatkan regulasi terhadap keratin protein mitogen-activated protein kinase (MAPK), melibatkan
kemampuan heterodimer PPAR-RXR yang diaktifkan untuk menghambat fosforilasi dan pengaktifan
anggota-anggota tertentu dari kaskade MAPK. Agonis PPARists dapat mendukung aktivasi c-Jun N-
terminal kinase (JNK) dan p38 MAPK47. Keterlibatan PPAR dalam pengendalian ekspresi gen inflamasi dan
inflamasi dimediasi sebagian besar melalui kemampuan transkripsi mereka, meskipun transaktivasi gen
target tertentu dapat dilibatkan juga.
Pengendalian peradangan oleh PPARs
Sekarang telah ditunjukkan secara eksperimental bahwa ketiga isoform PPAR dapat berpartisipasi
dalam regulasi respons inflamasi. Bergantung pada jaringan yang terkena dan isoform PPAR yang terlibat,
reseptor hormon nuklir ini dapat memodulasi intensitas, durasi dan konsekuensi dari kejadian inflamasi.
Meskipun sebagian besar bukti yang dipublikasikan telah dikonsentrasikan pada aktivitas anti-inflamasi
PPARα dan PPARγ, peran penting PPARβ / δ dalam pengendalian peradangan juga telah dilaporkan baru-
baru ini48 (Gambar 3).
PPARα. Laporan pertama yang dipublikasikan untuk menunjukkan peran PPAR dalam
mengendalikan secara langsung aspek peradangan menggambarkan perbedaan durasi respon
pembengkakan telinga yang diinduksi oleh LTB4 antara tikus defisien tipe liar dan PPARα49. Respon
inflamasi terhadap mediator lipid pada tikus tipe liar ini ditemukan memiliki durasi yang lebih pendek
daripada pada tikus yang kekurangan PPARα fungsional. Disimpulkan bahwa ini berkorelasi dengan
kemampuan LTB4 untuk mengaktifkan PPARα secara langsung dan upregu-akhir ekspresi gen yang
mengatur β – dan ω -oksidasi lipid, beberapa di antaranya terlibat dalam katabolisme LTB4 Dalam
literatur, ada banyak laporan yang menggambarkan efek anti-inflamasi yang manjur oleh pelengkap diet
hewan percobaan dengan asam lemak ω -3 atau pemberian dosis dehidroepiandrosteron (DHEA) atau
steroid terkait50-53. Hal ini sering diwujudkan sebagai pengurangan tingkat sitokin pro-inflamasi.
Sekarang diketahui bahwa keduanya ω -3 asam lemak dan steroid seperti DHEA mampu mengaktivasi
PPARα secara efektif41,54,55. Sejauh ini, hanya beberapa percobaan lanjutan yang telah dilakukan untuk
menerapkan PPARα secara formal dalam aktivitas anti-inflamasi yang dimediasi oleh DHEA, dengan
menggunakan model hewan umur 41 tahun. Demikian pula, hanya cukup baru-baru ini para peneliti yang
mencirikan peran lipid diet dalam proses kekebalan dan peradangan mempelajari potensinya keterlibatan
PPAR dalam mekanisme ini54. Agonis PPAR spesifik-isoform dan PPAR-kekurangan
Tikus telah digunakan untuk menyelidiki, baik secara in vitro maupun in vivo, apakah PPAR
mempengaruhi perkembangan dan intensitas respons inflamasi. Sebagian besar penelitian yang telah
dilakukan sampai pada kesimpulan umum bahwa aktivasi PPAR, apakah PPARα atau PPARγ spesifik, dapat
mengatur induksi secara negative respon inflamasi. Demonstrasi yang diketahui agonis PPARα memiliki
sedikit atau tidak ada efek pada hewan yang memiliki kriteria PPARα memberikan dukungan yang kuat
ketergantungan respon anti-inflamasi yang diamati pada PPARα 49,56.
PPARγ. Peran PPARγ kurang jelas dibandingkan dengan PPARα. Volume literatur yang
berkembang pesat pada subjek ini menunjukkan peran PPARγ dalam mengatur respons inflamasi yang
diinduksi42,57-60. Ligan PPARγ spesifik telah terbukti menghambat produksi banyak sitokin inflamasi
(seperti faktor tumor-nekrosis (TNF), interleukin-1β (IL-1β) dan IL-6), produksi oksida nitrat dan induksi
yang dapat diinduksi. matriks metaloproteinase 9 (MMP9) dan reseptor pemulung makrofag 1 (MSR1)
pada berbagai jenis sel, termasuk monosit, makrofag dan sel epitel 40,61. Sayangnya, tidak ada hewan
yang kekurangan PPAR animals yang tersedia untuk dipelajari, karena gen tersebut merupakan kejadian
embrionik-mematikan. Akibatnya, belum terbukti menunjukkan secara meyakinkan apakah semua efek
yang dilaporkan sebenarnya dimediasi oleh proses-proses independen PPAR. Meskipun laporan baru-baru
ini bahwa Pparγ +/- ani-mals lebih rentan terhadap arthritis akibat eksperimen dan penyakit radang usus
besar yang mendukung sifat anti-inflamasi dari isoform PPAR8,47 ini,
ada peringatan tambahan yang perlu diperhatikan secara hati-hati. Ini berasal dari eksperimen
baru-baru ini oleh Chawla et al.62, di mana rekombinasi homolog digunakan untuk membuat sel induk
embrio yang memiliki mutasi nol dari gen yang mengkodekan PPARγ. Sel-sel ini dibedakan secara in vitro
menjadi makrofag dan kemudian dievaluasi. Ditentukan bahwa PPARγ adalah regulator penting dari
ekspresi CD36 yang dapat diinduksi. Namun, PPARγ tidak penting untuk mendapatkan efek anti-inflamasi
yang diakibatkan pengobatan dengan agonis PPARists 15dPGJ2 atau rosiglitazone yang diketahui. Sudah
diketahui bahwa 15dPGJ2 dapat menekan aktivitas NF-κ B dengan cara PPARγ-independen dengan secara
langsung menghambat aktivitas kompleks IκB kinase (IKK) dan / atau dengan alkilasi langsung p50-p65 NF-
κ B heterodimers63,64. Data ini dibiarkan terbuka untuk mempertanyakan apakah semua efek anti-
inflamasi yang dianggap berasal dari PPARA yang diaktifkan agonis, sebenarnya adalah ketergantungan
PPARγ. PPARβ / δ. Peran PPARβ / δ yang mungkin dalam pengendalian respons inflamasi belum diteliti
sepenuhnya, terutama karena kurangnya agonis spesifik isoform. Masalah ini sekarang telah dipecahkan
sebagian, dan penelitian terbaru menunjukkan bahwa PPARβ / δ memiliki pengaruh pada, atau mungkin
dipengaruhi oleh, proses inflamasi48. Diketahui bahwa pengobatan sel endotel dengan agonis PPARβ /
ists menghambat stimulus yang diinduksi Upregulasi ekspresi molekul adhesi sel vaskular 1 (VCAM1) dan
bahwa perlakuan terhadap keratin tikus-atinosit dengan PPARβ / δ mengurangi kerentanannya terhadap
apoptosis48,65. Pengamatan ini didukung oleh analisis jaringan dari tikus tersusun PPARβ / ice, yang juga
telah dilaporkan memiliki respons penyembuhan luka yang terganggu, serupa dengan yang diamati pada
hewan kekurangan PPARα66. Kekurangan PPARβ / pada awalnya dilaporkan berdampak negatif pada
pertumbuhan, jaringan adiposa dan myelination dari korpus callosum67. Temuan terbaru menunjukkan
bahwa PPARβ / δ memiliki peran penting dalam respon inang terhadap peradangan karena transkripsi
diregulasi dalam keratinosit yang terpapar rangsangan inflamasi, bersamaan dengan peningkatan
produksi yang diinduksi cytokine pada produksi endogen. Agonis PPARβ /. Selain mengatur ekspresi gen
yang terkait dengan apoptosis (mengatur gen anti-apoptosis dan menurunkan gen pro-apoptosis), PPARβ
/ inflamm yang inflamasi diaktifkan juga mengendalikan perbedaan keratinosit dan penangkapan sel-
siklus. Telah diusulkan bahwa peradangan yang diinduksi oleh inflamasi pada aktivitas PPARβ / ties di kulit
penting untuk perbaikan luka yang efektif pada jaringan ini48.
Secara keseluruhan, cerita tentang keterlibatan PPAR dalam respon inflamasi jauh dari sempurna
saat ini. Ada kemungkinan hubungan temporal antara aktivasi mediator agonis dengan isoform PPAR
tertentu dan kondisi yang memicu rangsangan inflamasi akan sangat mempengaruhi hasil respons.
Sebagai contoh, diketahui bahwa pengobatan makrofag dengan agonis PPARists akan menghambat
respons inflamasi berikutnya yang diprakarsai oleh interferon-γ (IFN-γ) 43. Ini juga telah melaporkan
bahwa preaktivasi makrofag dengan IFN-γ dapat membatalkan efek antiinflamasi selanjutnya yang
dimediasi oleh agonis PPARists7.
PPAR dan kekebalan bawaan
Imunitas bawaan adalah jalur pertahanan pertama melawan infeksi dengan patogen mikroba.
Secara kolektif, ini terdiri dari banyak sistem yang berinteraksi, termasuk penghalang epitel (epitel kulit
dan mukosa), peptida antimikroba yang memiliki aktivitas antibiotik spektrum luas yang potensial
(misalnya defensin dan cryptidin) dan sel efektor yang bersirkulasi (neutrofil, fagosit mononuklear dan
alami sel pembunuh (NK)). Mikroorganisme yang berhasil menembus penghalang epitel dapat diserang
oleh sel efektor yang bersirkulasi. Sel-sel ini mengekspresikan anggota famili seperti Toll-like receptor
reseptor pola (TLRs), yang mengenali pola molekuler kontrakan yang umum ditemukan terkait dengan
mikroorganisme tetapi tidak pada jaringan tubuh yang utuh. Aktivasi TLR dengan cepat merangsang
produksi sitokin inflamasi, yang dapat meningkatkan aktivasi makrofag dan meningkatkan mekanisme
pembunuhan mikroorganisme mereka. Bukti terbaru menunjukkan bahwa TLR tertentu juga dapat
diaktifkan oleh molekul yang display oleh sel nekrotik, namun tidak sel apoptosis, yang mengindikasikan
bahwa mekanisme pertahanan bawaan dapat dipicu dengan cepat tanpa infeksi dalam menanggapi
trauma atau cedera jaringan68.
PPARs mungkin memiliki berbagai peran regulasi dalam mekanisme yang membentuk sistem
kekebalan bawaan. Sehubungan dengan integritas fungsi penghalang epitel, baik PPARα dan PPARβ / δ
terlibat dalam proses penyembuhan luka yang kompleks 48,58,69. Hewan PPARα - atau PPARβ / δ
memiliki kekurangan yang sama pada respons penyembuhan luka66. Selanjutnya, sebagian besar jenis
peptida antimikroba tidak diekspresikan secara konstitutif, dan sistem pensinyalan NF-κ B penting untuk
produksi terregulasi mereka setelah penghinaan inflamasi70,71. Ada kemungkinan bahwa regulasi
transkripsi yang dimediasi melalui PPARα atau PPARγ terlibat dalam mengatur produksi antibiotik peptida
ini.
Berdasarkan sejumlah besar pengamatan yang telah dilakukan mengenai kemungkinan peran
PPAR dalam mengatur respons inflamasi di banyak jaringan, dan mekanisme molekular yang bertanggung
jawab, mudah untuk berhipotesiskan beberapa peran untuk reseptor hormon nuklir ini. dalam imunitas
bawaan. Dengan kemampuannya untuk meningkatkan ekspresi reseptor skav-enger CD36, PPARγ baru-
baru ini ditemukan untuk meningkatkan fagositosis parasit malaria oleh makrofag yang dimediasi oleh
sistem kekebalan bawaan72. Upregulasi ekspresi CD36 juga dapat menunjukkan peran PPARγ dalam
meningkatkan pemindahan sel apoptosis melalui pengambilan fagosit melalui CD36, sehingga mengurangi
kemungkinan perkembangan menjadi nekrosis dan aktivasi seluler respons inflamasi yang tidak diatur
melalui TLV2 signalling68. Akhirnya, bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa baik PPARα dan PPARγ dapat
berfungsi sebagai penekan alami enzim 11-β hydroxysteroid dehydrogenase 1 (HSD11B1), enzim yang
diekspresikan secara luas yang mengubah kortison aktif secara biologis menjadi kortisolid kortikoid
kortisol7373. Disregulasi HSD11B1 di berbagai jaringan telah terlibat dalam obesitas, sensitivitas insulin
dan defisit kognitif 75-77. Berdasarkan efek imunomodulator yang luas pada respon imun bawaan dan
adaptif yang dimediasi oleh glukokortikoid, mudah untuk menganggap pentingnya temuan PPAR yang
memediasi sintesis dan aktivitas HSD11B1.
PPAR dan kekebalan adaptif
Data terbaru menunjukkan bahwa PPAR memiliki peran penting dalam pengaturan respons imun
adaptif pada banyak tahap respons, dan bahwa ekspresi atau aktivitas depresi dari reseptor ini dapat
menyebabkan ketidakmampuan untuk meningkatkan respons imun yang efektif atau, mungkin, untuk
eksaserbasi penyakit autoimun. DC dan PPARs. Sel dendritik telah digambarkan sebagai 'sentinel' dari
sistem kekebalan tubuh karena tempat tinggal normal mereka di sebagian besar jaringan di seluruh tubuh.
Peran utama mereka dalam keadaan yang berhubungan dengan jaringan dan belum matang ini adalah
untuk memantau lingkungan sekitar untuk infeksi oleh patogen potensial78. Karena DC adalah satu-
satunya jenis sel yang diketahui yang dapat merangsang sel T yang secara imunologis naif, DC sangat
penting untuk menghasilkan respons kekebalan primer yang efektif. Sementara mereka berada di periph-
ery, DC berada dalam keadaan belum matang, yang ditandai oleh kemampuan fagositik dan fenotipe
permukaan sel. Ketika DC menemukan patogen, mereka merespons dengan menjalani proses
pematangan yang dikontrol ketat yang melibatkan ekspresi molekul CDIM, CD86, CD40 dan MHC kelas II
yang teregulasi. DC yang matang meninggalkan lingkungan mikro jaringan dan bermigrasi ke organ limfoid
pengeringan, membedakan sepanjang jalan dari sel yang dapat secara efektif meniru dan fagositosis
menjadi sel yang dapat secara efektif menyajikan peptida antigenik ke sel T79. Laporan terbaru
menunjukkan bahwa DC secara dominan mengekspresikan isoform PPARform dan aktivasi PPAP yang
disebabkan agonis dapat mempengaruhi pematangan DC5. Telah dilaporkan bahwa presipitasi PPDS dan
rosiglitazone selama matras DC yang diinduksi oleh lipopolisakarida (LPS) atau CD40 ligan (CD40L) dapat
mengubah fenotip membran sel-sel ini. Ekspresi permukaan sel dari CD36 scav-enger reseptor kelas-B dan
CD86 co-stimulatory keduanya meningkat saat DC distimulasi dengan adanya rosiglitazone. Menariknya,
ekspresi sel-permukaan molekul CDIM-stimulasi molekul lain menurun dengan adanya rosiglitazone.
Telah dilaporkan juga bahwa DC yang diaktifkan dengan adanya ligan PPARands dihambat dari pro-duce
chemokines IFN-inducible protein 10 (IP10), RANTES (diatur pada aktivasi, sel T normal diungkapkan dan
disekresikan; juga dikenal sebagai CCL5) dan protein inflamasi makrofag 1α (MIP1α; CCL3), serta sitokin
IL-12 (REFS 5,80). Penulis laporan ini menunjukkan bahwa pengaktifan PPAR DC dapat mempengaruhi
diferensiasi sel T efektor melalui kemampuan PPARγ untuk mengubah fenotipe permukaan sel dari DC,
dan juga untuk menurunkan ekspresi kemokin dan sitokin yang penting. untuk T helper 1 (TH1) -cell
development. Meskipun mech anisme yang digunakan oleh PPARγ untuk memediasi efek ini tidak
dijelaskan, namun telah dilaporkan bahwa ungkapan banyak produk ini - termasuk IL-12, CCL3, CCL5 dan
CD80 - diatur oleh NF-κ B. Oleh karena itu, Ada kemungkinan PPARγ mengatur ekspresi gen ini melalui
kemampuannya untuk menentang jalur pensinyalan NF-κ B. PPAR dan sel T. Ekspresi PPARα dan PPARγ
oleh sel T telah dilaporkan baru-baru ini 4,6,10,81-86. Namun, kedua isoform PPAR ini terpengaruh secara
berbeda oleh aktivasi sel T. PPARα diekspresikan pada tingkat tertinggi pada sel T yang beristirahat dan
segera mengalami penurunan setelah aktivasi, sedangkan PPARγ hadir pada tingkat yang lebih rendah
dalam sel T yang beristirahat dan ekspresinya diregulasi setelah aktivasi sel T4,83,84. Perbedaan pola
ekspresinya menunjukkan bahwa kedua isoform ini dapat berfungsi dalam berbagai aspek fisiologi sel T.
Meskipun laporan terbaru10,83-85 mendukung argumen ini, tampaknya ada beberapa fungsi tumpang
tindih dari dua isoform reseptor hormon nuklir ini.
Salah satu pengamatan pertama yang dilaporkan pada PPAR dalam sel T menunjukkan bahwa
aktivasi PPARγ dapat menghambat ekspresi IL-2 setelah aktivasi sel T6,81,84. Kemampuan PPARγ untuk
menengahi efek ini ditunjukkan akibat interaksi fisik reseptor aktif dengan faktor transkripsi NFAT dan NF-
κ B, sehingga menghalangi efek hilir dari faktor tran-skrip ini81,87. Oleh karena itu, dengan menghambat
kemampuan NFAT dan NF-κ B untuk mengikat promotor IL-2 dan mendorong transkripsi faktor
pertumbuhan sel T penting ini, PPARγ dapat memiliki efek supresif pada pengembangan respons
kekebalan tubuh. Lain laporan menunjukkan bahwa penurunan produksi induksi PPARγ -agonist dalam
produksi IL-2 setelah aktivasi sel T mungkin disebabkan oleh peningkatan apoptosis sel T yang diaktifkan
dengan adanya PPARγ ligan. Sejak pengamatan awal ini, telah ditunjukkan bahwa keberadaan ligan PPAR
dapat menghambat produksi sitokin T-sel yang diinduksi aktivasi, termasuk sitokin TH1-sel klasik IFN-γ 83.
Kemampuan PPAR l yang diaktifkan ligan untuk menghambat Produksi IL-12 oleh DC, dan juga
kemampuannya untuk menghambat produksi IFN-by oleh sel T, menunjukkan bahwa reseptor hormon
nuklir ini mungkin memiliki peran dalam diferensiasi sel T naif ke dalam subset efektor mereka. Lebih jauh
lagi, baru-baru ini menunjukkan adanya IL-4, sitokin penting untuk pengembangan sel TH2, dapat
menginduksi upregulasi ekspresi PPARγ dalam sel T, dan juga memberi potensi PPARγ-spesifik ligan
melalui kemampuan IL-4 untuk mengatur ekspresi enzim 12/15 lipoxygenase dalam monosit1. Bila enzim
ini diekspresikan dalam monosit, ia mengubah asam arakidonat menjadi beberapa produk metabolik,
termasuk PPARγ - ligan 13-HODE88. Produksi 13-HODE dalam monosit memberikan ligan endogen untuk
PPARγ dalam monosit, sehingga menghambat kemampuan sel ini untuk menghasilkan IL-12. Hal itu juga
menunjukkan hal itu 13-HODE dapat dideteksi dalam supernatan kultur monosit setelah pengobatan
dengan IL-4 (REF. 87). Penulis penelitian ini berhipotesis bahwa 13-HODE yang disekresikan oleh monosit
dapat diambil oleh sel T yang berdekatan dan mengaktifkan PPARγ pada sel T (Gambar 4). Dalam
mendukung peran PPARγ dalam pengembangan sel T efektor TH2, sebuah laporan yang baru diterbitkan
menunjukkan, melalui penggunaan teknologi microarray, bahwa PPARγ diekspresikan pada tingkat tinggi
pada sel TH289.

Meskipun belum dipelajari secara luas seperti PPARγ, peran PPARα dalam biologi sel T mulai
muncul. Telah ditunjukkan bahwa aktivitas PPM yang diinduksi oleh ligan dapat memusuhi pensinyalan
NF-κ B dalam sel T, namun aktivasi PPARα yang disebabkan oleh agonis, tidak seperti PPARγ, tidak memiliki
peran dalam apoptosis limfosit-s14,6. Ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa PPARα diregulasi dalam
sel T yang teraktif4. Aktivasi PPM yang diinduksi ligand, bagaimanapun, telah terbukti menghambat
produksi IL-2 dan IFN-γ setelah aktivitas sel T4,83. Meskipun mekanisme dimana PPARα yang diaktifkan
ligan mengatur produksi sitokin ini belum ditentukan, ada kemungkinan reseptor hormon nuklir ini dapat
memediasi efek ini melalui kemampuannya untuk mentransisikan beberapa faktor transkripsi, termasuk
NF-k B, AP1 dan NFAT. Melalui pekerjaan kami dengan tikus Pparber, baru-baru ini kami menemukan
sebuah mekanisme baru dimana PPARα, dengan tidak adanya ligan, dapat mengendalikan produksi sitokin
sel T yang diinduksi aktivasi (DCJ, X. Ding, T. Zhang dan RAD, pengamatan yang tidak dipublikasikan). Kami
telah menunjukkan bahwa sel T CD4 + lincah yang terpisah dari tikus Pparα - / - menghasilkan lebih banyak
IFN-γ dan kurang IL-2 setelah aktivasi sel T daripada sel CD4 + lincah yang terpisah dari tikus tipe liar. Data
kami menunjukkan bahwa kemampuan PPARα untuk mengendalikan sintesis kedua sitokin ini muncul dari
kemampuan PPARα untuk mengatur transkripsi T-BET secara negatif. Faktor transkripsi T-box ini baru-
baru ini diperlihatkan sebagai pengatur utama diferensiasi sel TH1 melalui kemampuannya untuk
mentranslasikan gen yang menyandikan IFN-γ sambil secara bersamaan menekan transcript IL-290.
Kemampuan PPARα untuk mengatur transkripsi T-BET tampaknya tidak melibatkan mekanisme pengikat
DNA-binding, namun tampaknya bekerja melalui kemampuan PPARα untuk menekan aktivasi p38 MAPK
setelah stimulasi sel-T melalui Reseptor sel-T. Meskipun T-BET mungkin salah satu target hilir p38 MAPK,
dihipotesiskan bahwa jika PPARα mengatur aktivasi p38 MAPK, maka efek lain yang berada di hilir molekul
pensinyalan ini mungkin juga terpengaruh (Gambar 5).
PPAR dan sel B. Meskipun PPAR diketahui diekspresikan dalam sel B, kemungkinan peran PPAR
dalam fisiologi sel B belum dipelajari secara ekstensif. Namun, keterbatasan data yang telah dilaporkan
mengenai efek PPAR pada fisiologi sel B sangat menarik. Dalam laporan asli yang menggambarkan adanya
PPARγ pada sel B, ditunjukkan bahwa 15dPGJ2, serta ligan PPAR other sintetis lainnya, memiliki efek
antiproliferatif dan sitotoksik pada keadaan normal dan ganas.
Sel B10,86. B Selanjutnya ditunjukkan bahwa paparan terhadap prostaglandin PGF2α dapat
membatalkan kemampuan ligan PPAR untuk menginduksi apoptosis pada sel B. Penulis laporan ini
menyarankan bahwa PPARγ ligands dapat memusuhi efek stimulasi prostaglandin lainnya pada fungsi sel
B10,86. Baru-baru ini, Pparγ +/- tikus telah digunakan untuk mempelajari peran PPARγ dalam fisiologi sel-
B8. Para penulis melaporkan bahwa sel B yang diisolasi dari Pparγ +/- tikus adalah hiperproliferatif dan
memiliki viabilitas yang meningkat setelah terpapar LPS atau setelah ikatan silang reseptor antigen
mereka dibandingkan dengan sel B yang diisolasi dari hewan liar. Dalam menyelidiki mekanisme di balik
pengamatan ini, lebih jauh ditetapkan bahwa NF-κ B secara konstitutif terlokalisasi di dalam nukleus sel B
yang diisolasi dari tikus Pparγ +/-. Aktivasi konstitutif NF-κ B mungkin menjelaskan mengapa tikus Pparγ
+/- ini ditemukan memiliki kadar imunoglobulin G dan imunoglobulin M yang lebih tinggi dibandingkan
dengan kontrol tipe liar. Selanjutnya, dilaporkan bahwa tikus PKS + + / - mengembangkan suatu bentuk
arthritis antigen eksperimental eksperimental yang lebih parah daripada kontrol tipe liar.
Implikasi untuk terapi
 Karena pengamatan asli yang menggambarkan adanya PPAR dalam makrofag, DC dan limfosit,
telah menjadi jelas bahwa reseptor hormon nuklir ini penting untuk pengaturan sistem kekebalan adaptif.
Karena PPARs dapat melawan genotase signaling tengah yang penting dalam fisiologi limfoid dan myeloid,
jumlah peran yang didefinisikan untuk PPAR dalam sistem imun adaptif cenderung meningkat. Beberapa
laporan telah menunjukkan bahwa prostaglandin, DHEA dan turunan asam lemak tertentu dapat
mengembalikan daya tahan kekebalan terhadap hewan usia lanjut. Beberapa penelitian ini dilakukan jauh
sebelum ditunjukkan bahwa senyawa kimia bioaktif ini adalah aktivator PPAR. Pengobatan dengan
prostaglandin atau DHEA telah dilaporkan untuk mencegah onset atau menurunkan tingkat keparahan
penyakit autoimun tertentu91-93. Pengobatan DHEA juga telah terbukti membuat hewan pengerat tahan
terhadap dosis mematikan patogen virus, bakteri dan protozoa94-98.
Laporan tentang efek menguntungkan dari penggunaan lig-and PPAR pada model penyakit
inflamasi hewan telah menyebabkan beberapa uji klinis baru-baru ini menggunakan ligan PPAR sintetis
sebagai agen terapeutik. Telah ditunjukkan bahwa pemberian rosiglitazone mengurangi tingkat
keparahan inflamasi pada pasien dengan kasus kolitis ulserativa ringan sampai sedang99,100. Demikian
pula, beberapa uji klinis telah menunjukkan bahwa pengobatan rosiglitazone efektif untuk meningkatkan
sensitivitas insulin dan kontrol glikemik pada pasien diabetes tipe-2101. Namun, demonstrasi efek
menguntungkan pengobatan dengan PPLα dan PPARγ sintetis pada pasien dengan aterosklerosis
tampaknya kurang jelas102,103.
Obat-obatan yang termasuk kelas thiazolidinedione (TZD) sedang dievaluasi secara klinis untuk
pengobatan kanker manusia yang diketahui mengekspresikan kadar PPARγ 104 yang tinggi. Namun, baru-
baru ini ditentukan bahwa efek antikanker TZD mungkin tidak tergantung pada PPARγ 104.
Konsekuensinya, peringatan itu saat ini terkait dengan perlakuan PPAR-ligand akan memerlukan
penggunaan piga / panda - / -, Pparβ / δ - / - dan Pparγ + / - tikus yang diperluas dalam sistem model.
Sebagai tambahan, agonis PPAR isoform spesifik yang memiliki efek PPAR-independen minimal pada
fisiologi sel inang perlu dikembangkan dan diuji secara eksperimental. Studi ini akan sangat penting untuk
menentukan apakah efek yang ditimbulkan oleh agonis PPAR bervariasi dalam pengobatan penyakit
autoimun, kondisi peradangan kronis atau kanker sebenarnya dimediasi melalui proses tergantung PPAR.

Ucapan penutup

Sejak karakterisasi awal mereka satu dekade yang lalu, PPAR telah menarik banyak perhatian
eksperimental oleh para peneliti dari banyak disiplin ilmu. Upaya penelitian intensif telah menunjukkan
bahwa PPARs, melalui peran sentral mereka dalam mengatur energi homeostasis (seperti metabolisme
asam lemak dan pemanfaatan glukosa), sangat penting untuk fungsi fisio-logis normal dari kebanyakan
jenis sel, jaringan dan sistem organ mamalia. Akibatnya, tidak mengherankan bahwa banyak negara
penyakit sekarang dikaitkan dengan kelainan-kelainan fungsi dari faktor tran-skrip PPAR.
Keterlibatan mekanis PPAR dalam sistem kekebalan bawaan dan adaptif adalah area penelitian
yang relatif baru. Studi semacam itu diendapkan pada awalnya dengan mengamati aktivitas anti-inflamasi
yang ampuh dari ligan PPARα - dan PPARγ-spesifik dalam berbagai sistem in vivo dan in vitro. Kami
sekarang menyadari pentingnya mekanisme transrepresi yang bergantung pada PPAR, yang sebagian
besar berfungsi melalui interaksi protein-protein, dan bukan interaksi protein-DNA yang biasanya
dianggap tidak sesuai dengan fungsi faktor transkripsi klasik dari reseptor ini. Banyak sistem sinyal yang
dipengaruhi oleh aktivitas transrepresi yang dimediasi oleh PPAR adalah yang mengendalikan berbagai
aspek sistem kekebalan tubuh, termasuk fungsi sel B, sel T, makrofag dan DC. Berdasarkan informasi yang
tersedia, sangat mungkin bahwa pengetahuan kita tentang keterlibatan forma PPAR dalam
pengembangan sel kekebalan, diferensiasi dan fungsi efektor akan terus berkembang.
 Pengetahuan tentang keterlibatan PPAR dalam proses kekebalan akan dibantu oleh evaluasi
komparatif tikus normal dan mutan yang tidak memiliki isoform PPAR tertentu. Pparα - / - dan Pparβ / δ
- / - tikus tersedia untuk evaluasi, seperti juga Pparγ +/- hewan. Evaluasi fungsi kekebalan dengan
menggunakan hewan dan jaringan ini penting untuk menghindari kemungkinan salah tafsir hasil
eksperimen. Bila aktivator kimia dari isoform PPAR spesifik digunakan sebagai satu-satunya pendekatan
eksperimental untuk mengevaluasi pengaruh PPAR terhadap respons biologis, efek independen reseptor
dari agen kimia itu sendiri perlu dipertimbangkan. Namun, karena sekarang telah ditetapkan bahwa PPAR
memiliki peran penting dalam mengatur respons inflamasi dan kekebalan tubuh, ligan yang memediasi
efeknya melalui proses tergantung PPAR dapat memberi efek terapeutik yang bermanfaat di beberapa
keadaan penyakit.
Kotak 1 | Lipid dan peradangan
Sifat imunomodulator lipid pertama kali dilaporkan lebih dari setengah abad yang lalu. Sejak
pengamatan awal tersebut, telah ditunjukkan bahwa sel-sel sistem kekebalan menggunakan lipid baik
sebagai mediator sinyal intraseluler dan ekstraselular. Sekarang diketahui bahwa beberapa dari mediator
lipid ini, terutama asam lemak tak jenuh ganda (PUFA), dapat berfungsi sebagai ligan untuk peroksisom
proliferator-activated receptors (PPARs). Namun, sedikit yang diketahui tentang sifat imunomodulator
lipid ini dan turunannya sebenarnya tergantung pada PPAR. Menariknya, telah dilaporkan bahwa
mediator lipid dapat memiliki sifat pro-inflamasi, serta sifat anti-inflamasi, bergantung pada turunan asam
lemak dan target sel105. Leukotrien seri 4 memiliki banyak sifat pro-inflamasi, dan adanya asam lemak ini
diperkirakan menentukan durasi dan besarnya respon inflamasi. Mediator lipid ini dapat meningkatkan
produksi beberapa sitokin pro-inflamasi, seperti faktor tumor-nekrosis, interleukin-1 (IL-1) dan IL-6.
Selanjutnya, juga telah ditunjukkan bahwa leukotrien meningkatkan permeabilitas vaskular dan aliran
vaskular. Mirip dengan leukotrien, E-series prostaglandin PGE2 juga memiliki beberapa sifat pro-inflamasi.
Ini termasuk kemampuan untuk meningkatkan demam dan edema, yang mungkin diakibatkan oleh
kemampuannya dari PGE2 untuk meningkatkan vasodilatasi dan permeabilitas vaskular. Namun, berbeda
dengan leukotrien, PGE2 dapat menghambat produksi banyak sitokin pro-inflamasi. Asam arakidonat
adalah prekursor beberapa eikosanoid yang memiliki sifat pro-inflamasi, sedangkan ω -3-PUFA adalah
prekursor eicosanoid anti-inflamasi - terutama asam eicosapentaenoic (EPA) dan asam dokosaheksaenoat
(DHA). Turunan ω -3-PUFA ini telah dilaporkan dapat menurunkan produksi beberapa sitokin pro-
inflamasi, serta ekspresi beberapa molekul adhesi yang terlibat dalam respons inflamasi, termasuk
molekul adhesi sel vaskular 1 (VCAM1), adhesi interselular molekul 1 (ICAM1) dan E-selectin. Selanjutnya,
ω -3-PUFAs dapat memiliki efek menguntungkan pada beberapa keadaan penyakit hiper-inflamasi,
termasuk rheumatoid arthritis dan penyakit radang usus. Sifat anti-inflamasi dari ω -3-PUFA menunjukkan
potensi besar senyawa ini untuk digunakan secara terapeutik pada beberapa keadaan penyakit yang
ditandai dengan hiperinflamasi.
Gambar 2 | Regulasi negatif faktor transkripsi oleh PPARs. Sifat inflamasi dan imunomodulator
dari reseptor aktif proliferator peroksisom (PPAR) tidak timbul terutama melalui kemampuan transaktivasi
transkripsi-faktor mereka, melainkan melalui kemampuan PPAR untuk memusuhi beberapa pita kasir
penting. Meskipun ada beberapa mekanisme transkresi yang berbeda, tiga telah dijelaskan untuk
dimediasi oleh PPAR dalam sel sistem kekebalan tubuh. a Mekanisme pertama melibatkan kemampuan
PPAR untuk bersaing dengan sukses untuk membatasi jumlah protein ko-aktivator - seperti protein
pengikat elemen respon CAMP (CREB) - protein pengikat (CBP) dan aktivator reseptor steroid 1 (SRC1) -
dalam sel , membuat koordinator ini tidak tersedia lagi pada faktor transkripsi lainnya (TFs). b |
Mekanisme kedua transrepresi dikenal sebagai 'kopling silang' atau 'antagonisme reseptor mutual' dan
difasilitasi oleh kemampuan PPAR untuk berasosiasi secara fisik dengan berbagai faktor transkripsi.
Asosiasi ini mencegah faktor transkripsi dari pengikatan ke elemen responnya dan dengan demikian
menghambat kemampuannya untuk menginduksi transkripsi gen. c | Mekanisme transrepresi yang baru
dijelaskan bergantung pada kemampuan PPAR untuk menghambat aktivasi protein kinase mitogen-
activated (MAPK). Ini menghambat MAPK dari fosforilasi dan mengaktifkan faktor transkripsi hilir. RXR,
reseptor asam 9-cis-retinoat
Gambar 3 | Mekanisme molekuler dari regulasi pereda tanggapan inflamasi PPAR. Kemampuan
reseptor aktif proliferator peroksisom (PPARs) untuk mengatur respons inflamasi adalah hasil dari
kemampuan transaktivasi dan transrepresi mereka. Sebagian besar sifat anti-inflamasi PPARs timbul
melalui kemampuan mereka untuk melawan faktor-inti B-N B (NF-k B) dan jalur pensinyalan AP1. Dengan
menghambat NF-κ B dan AP1, PPARs menekan ekspresi beberapa gen yang terlibat dalam respons
inflamasi. Ini termasuk sitokin, molekul adhesi sel dan mediator sinyal pro-inflamasi lainnya, seperti
sintase nitrat oksida inducible (iNOS). PPARα juga telah dilaporkan untuk mengendalikan durasi dan
besarnya respon inflamasi melalui kemampuannya untuk menginduksi ekspresi gen yang mengkodekan
protein yang terlibat dalam katabolisme mediator lipid pro-inflamasi. Iκ Bα, penghambat NF-κ B, α; IL,
interleukin; LTB4, leukotrien B4; LPS, lipopolisakarida; TNF, faktor tumor-nekrosis; Reseptor TNFR, TNF;
VCAM1, molekul adhesi sel vaskular 1.
Gambar 4 | Sebuah model yang menggambarkan peran potensial PPARγ dalam menghambat
pengembangan sel TH1. Sitokin interleukin-4 (IL-4) adalah induser kuat dari T helper 2 (TH2) - diferensiasi
yang berbeda. Sitokin ini telah dilaporkan baru-baru ini untuk memiliki beberapa efek pada ekspresi dan
aktivasi reseptor aktif peroksisom proliferator-γ (PPARγ), yang dapat mempengaruhi diferensiasi sel T naif
menjadi subselatan sel T-sel. Kehadiran IL-4 menginduksi ekspresi enzim 12/15 lipoxygenase (12/15 LOX)
oleh sel dendritik (DC). Aktivitas enzim ini menghasilkan generasi 13-HODE (hydroxyoctadeca-9Z, 11E-
dienoic acid), agonis PPAR a yang diketahui. Generasi 13-HODE oleh DCs menyediakan ligan yang dapat
mengaktifkan PPAR end endogen. HODE 13-HODE yang dihasilkan oleh DC juga dapat disekresikan dan
diambil oleh sel T tetangga, sehingga memberikan ligan untuk mengaktifkan PPARγ di sel T. Aktivasi PPARγ
di DC dan sel T menghambat produksi sitokin yang penting untuk diferensiasi sel TH1. Aktivasi PPARγ
menghambat produksi IL-12 dengan DC, sedangkan aktivasi PPARγ dalam sel T menghambat produksi
interferon-γ (IFN-γ) yang diaktivasi oleh aktivasi, sitokin klasik sel TH1. LPS, lipopolisakarida; RXR, reseptor
asam 9-cis-retinoat; TCR, reseptor sel T.
Gambar 5 | Mekanisme dimana PPARα dan PPARγ menghambat produksi IL-2 dan IFN-γ setelah
aktivasi sel T. Salah satu fungsi kunci dari reseptor aktif proliferator peroksisom (PPARs) dalam sistem
kekebalan adaptif adalah regulasi produksi sitokin T-sel. Kemampuan PPARγ untuk menghambat produksi
interleukin-2 (IL-2) setelah aktivasi sel T muncul melalui kemampuan reseptor ini untuk
mentransformasikan aktivitas faktor nuklir sel T yang diaktifkan (NFAT) dan faktor nuklir-κ B ( NF-κ B).
Demikian pula, pengaktifan PPARα yang disebabkan ligan dapat memusuhi pensinyalan NF-κ B dalam sel
T, yang mungkin dapat menjelaskan kemampuan faktor transkripsi ini untuk menghambat produksi IL-2.
Kemampuan PPARα untuk mengendalikan produksi interferon-γ (IFN-γ) mungkin timbul melalui
kemampuannya untuk secara sementara menekan aktivasi p38 mitogen-activated protein kinase dan
dengan demikian menekan transkripsi target hilir seperti T-BET, yang merupakan transactivator kuat dari
pengkodean gen IFN-γ. TCR, reseptor sel T.