REVIEW PAPER

Homologous Recombination in Cancer Development, Treatment and

Development Of Drug
Resistance
Thomas Helleday1,2,∗
1 Gray Institute for Radiation Oncology and Biology, University of Oxford,
Oxford OX3 7DQ, UK
2 Department of Genetics, Microbiology and
Toxicology, Stockholm University, S-106 91 Stockholm, Sweden
(*) To whom correspondence should be addressed. Tel: +44-1865-617337;
Fax: +44-1865-617334 ; Email: thomas.helleday@rob.ox.ac.uk

PENDAHULUAN
Sebelum membahas lebih jauh mengenai isi paper maka terlebih dahulu akan diterangkan apa yang
dimaksud dengan DSB. DSB (Double Strand Break) merupakan salah satu hasil proses pelepasan untai
ganda DNA akibat radiasi ionizing. Pada umumnya DSB dapat dipicu dengan radioterapi, dan beberapa obat
antikanker (misalnya penghambat topoisomerase II dan penghubung silang seperti melphalan). Perbaikan
DSBs ini dapat menggunakan mekanisme Homologous Recombination (HR) atau mekanisme pelapisan
ujung dengan Non-Homologous End Joining (NHEJ).

A. The expanding universe of HR proteins

Pada bagian ini, penelitia mulai menjelaskan lebih lanjut mengenai proses identifikasi jalur dan modifikasi
protein baru dalam efisiensi HR.
 B. Substrat primer untuk HR yang hadir dalam replication forks
Pada bagian ini mulai menggambarkan keterlibatan HR dalam perbaikan DSB yang timbul saat pemotongan
dsDNA (double strand-DNA).

Hal ini terjadi pada eukariota tingkat rendah dan juga selama HR bermeiosis, di mana HR diinduksi oleh
protein penginduksi DSB, seperti Spo11. Terdapat bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa DSB
bukan substrat primer untuk HR pada saat mitosis melainkan saat bermeiosis, sebab:
(i) DSBs dapat memicu perbaikan HR dengan konversi gen, sedangkan cara kerja HR yang spontan paling
mungkin terjadi saat replication forks sehingga memicu perbaikan melalui pertukaran kromatid.
(ii) Meskipun NHEJ adalah jalur utama untuk perbaikan DSB pada sel mamalia, namun akumulasi sel cacat
pada RAD51 tidak dapat diperbaiki setelah proses replikasi DNA.
(iii) Agen pemicu stres replikasi (replication forks yang macet) dapat melibatkan formasi DSB 10x lebih
kuat dalam mendorong HR daripada radiasi ionizing (Tabel I). Contohnya adalah hipersensitivitas sel
yang kekurangan HR terhadap cisplatin atau timidin sehingga tidak menghasilkan DSB yang terdeteksi.

C. HR dalam perkembangan kanker

Pada bagian ini menjelaskan bahwa lesi DNA yang tidak diperbaiki dapat menyebabkan gangguan selama
replikasi DNA sehingga diperlukan adanya perbaikan eksisi atau sintesis translesi oleh HR selama replikasi.
Jalur perbaikan HR dipandang sebagai upaya terakhir untuk perbaikan DNA dan sel tumor. Contoh beberapa
jalur perbaikan HR adalah BRCA1 dan BRCA2 pada kanker payudara dan ovarium ; RAD54 dan CtIP di
nonHodgkin's limfoma dan kanker usus besar ; serta RAD51B pada lipoma dan leiomioma uterus.
D. HR mempengaruhi hasil pengobatan kanker dan resistensi obat
Pada bagian ini lebih menjelaskan alasan mengapa beberapa obat antikanker sangat efektif dalam mengobati
subkelompok kanker tertentu. Alasannya adalah karena tingginya jumlah protein HR yang dapat
menyebabkan peningkatan sensitivitas 300 kali lipat sehingga berpotensi terjadinya ketidakstabilan genetik
pada sel kanker. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa toksisitas selektif pada subkelompok kanker
dikaitkan pula dengan defek dari HR tertentu.
E. Sintesis lethality antara jalur HR dalam pengobatan kanker
Pada bagian ini menjelaskan bahwa jika terdapat mutasi pada salah satu protein HR, maka protein HR
lainnya akan tetap bertahan hidup, konsep inilah yang akhirnya disebut sebagai ‘synthetic lethality’.
Sehingga peningkatan toksisitas selektif terhadap sel kanker dapat dicapai dengan menargetkan banyak jalur
cadangan HR yang akan menyebabkan inaktivasi lengkap pada sel darah dan sel mati.

KESIMPULAN
Pada bagian kesimpulan dapat dikatakan bahwa HR memiliki dampak besar pada kanker di beberapa
tingkatan penting dalam menentukan efisiensi terapi antikanker. Rekombinasi HR juga memiliki potensi
yang lebih besar dalam menghambat laju perkembangan kanker, sebab dalam siklus hidupnya HR memiliki
mekanisme konsep 'synthetic lethality’.

KELEBIHAN METODE REKOMBINASI HR PADA PERKEMBANGAN KANKER

 Pengujian metode rekombinasi ini merupakan metode baru yang mempelopori pendekatan termutakhir
untuk terapi antikanker, dengan menggambarkan bahwa inhibitor PARP inhibitor dapat secara selektif
membunuh tumor BRCA1 dan BRCA2-defektif dengan menunjukkan hasil yang sangat menjanjikan
pada perawatan fase klinis II.
 Pengujian metode ini juga telah menjawab peran gabungan PARP1 dalam perbaikan HR dan SSB yang
berpotensi mematikan sintetis kuat antara PARP dan BRCA1 / 2.

KELEMAHAN METODE REKOMBINASI HR PADA PERKEMBANGAN KANKER

 Pengujian metode ini belum menerangkan secara spesifik tentang subpathways HR dan bagaimana
keduanya dapat berbeda satu sama lain.
 Pengujian metode ini juga belum dapat menentukan seberapa tinggi tingkat cacat HR dan interaksi
spesifik yang dapat mematikan kanker.