Mielitis transversa extendida a encefalitis diseminada en lupus eritematoso sistémico: evidencia

histológica de vasculitis

Mujer de 42 años ingresada por lupus eritematoso sistémico complicado con glomerulonefritis e
hipertensión pulmonar. Durante el tratamiento de estas complicaciones, presentó paresia motora
y pérdida sensorial causada por mielitis transversa. A pesar de la terapia con pulsos de
metilprednisolona, desarrolló un estado confusional agudo debido a encefalitis diseminada y cayó
en paro respiratorio. En el examen de laboratorio, se observó elevación de anticuerpos anti-NR2
en el suero así como en el fluido cerebroespinal. Aunque se recuperó de la encefalitis diseminada
después de un tratamiento extenso con altas dosis de corticosteroides y ciclofosfamida
intravenosa, de repente murió de hipertensión pulmonar. Los hallazgos de autopsia confirmaron la
presencia de necrosis por licuefacción en toda la circunferencia de toda la médula espinal junto
con hiperplasia de la íntima y obliteración de las arterias pequeñas, acompañada de infiltración de
células mononucleares e interrupción de la lámina elástica interna. Por lo tanto, es muy probable
que nuestro paciente haya desarrollado una mielitis transversa longitudinal a través de la vasculitis
de la médula espinal, que se extendió al tronco encefálico y al parénquima cerebral, lo que llevó al
desarrollo de encefalitis diseminada.

Una variedad de manifestaciones se observan en la participación neuropsiquiátrica del lupus

eritematoso sistémico (NPSLE).
Los trastornos del sistema nervioso central (SNC) en el NPSLE se clasifican en síndromes
neurológicos (NPSLE focal) y se diferencian los síndromes psiquiátricos / neuropsicológicos.
(difuso NPSLE).
Se ha informado que los niveles de anticuerpos anti-neuronales IgG del fluido cerebroespinal (CSF)
fueron significativamente elevados en pacientes con difuso NPSLE, en comparación con aquellos
en pacientes sin difuso NPSLE.
Se demostro que un subconjunto de anticuerpos anti-ADN reaccionaba de forma cruzada con una
secuencia dentro de la subunidad NR2 del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y provocaba la
apoptosis de células neuronales cuando se inyectaba en el cerebro del ratón.
Además, mostraron que los títulos séricos de dichos anticuerpos anti-DNA de reacción cruzada
solos no se correlacionaban necesariamente con daños cerebrales de ratones, lo que también
requería un colapso de la barrera hematoencefálica para permitir que tales anticuerpos entren en
el SNC.
De hecho, los niveles de anticuerpos anti-NR2 en el LCR, pero no en los del suero, fueron
significativamente elevados en pacientes con difuso NPSLE, en comparación con los de los grupos
de control. Por otro lado, se ha demostrado que la mielitis ocurre en el 1 al 2% de los pacientes
con LES, mucho más frecuentemente en comparación con la población general.
Estudios recientes han demostrado que la mielitis en el LES consiste en dos subconjuntos distintos
que pueden distinguirse clínicamente por la sustancia gris versus hallazgos de materia blanca.
Por lo tanto, los pacientes en el subconjunto con lesiones dominantes de materia gris muestran
paraplejía monofásica irreversible, que corresponde a mielitis transversa.
Por otro lado, los pacientes en el subgrupo con lesiones dominantes de sustancia blanca muestran
múltiples ataques con remisión y recaída que imitan la neuromielitis óptica, que corresponden a
síndromes desmielinizantes en la clasificación ACR.
Notablemente, los pacientes en el primer subconjunto (compromiso materia gris), la mielitis
transversa, muestran una marcada elevación de los recuentos de células y niveles de proteína
total en LCR, lo que indica la presencia de inflamación grave, aunque su patogenia sigue sin estar
clara.
Presentamos aquí un paciente con LES que desarrolló mielitis transversa irreversible, seguido del
desarrollo de encefalitis diseminada principalmente en el tallo cerebral y el cerebelo, que se
manifiesta por un estado confusional agudo.
El examen post mortem de la médula espinal indica que la vasculitis jugó un papel fundamental en
la patogénesis de la mielitis transversa, que posiblemente se extendió al desarrollo de la
encefalitis diseminada. Se discute el papel de los anticuerpos anti-NR2.

Una mujer japonesa de 42 años ingresó en un hospital local debido a la disnea progresiva, que
había comenzado un mes antes. Al ingreso, se observaron cardiomegalia, edema generalizado y
proteinuria. La linfopenia, el ANA positivo y los anticuerpos anti-Sm positivos conducen al
diagnóstico de LES.
La ecocardiografía Doppler sugirió el diagnóstico de hipertensión pulmonar.
A pesar de un tratamiento extenso con prednisolona 30 mg / día, intercambio de plasma y
ventilación mecánica durante 15 días, no mejoró y fue trasladada a nuestro hospital.
En la transferencia, el examen físico reveló una longitud corporal de 151,7 cm, un peso corporal de
65 kg, una presión arterial de 58/29 mmHg y una frecuencia del pulso de 113 / min con edema
generalizado pero sin anomalías neurológicas.
El hemograma mostró hemoglobina 11.4 g / dl, recuento de leucocitos 15,000 / mm 3 con 6.6% de
linfocitos y recuento de plaquetas 13.7x10 4 / mm 3.
El análisis de orina reveló proteína (2+), glucosa (-) y sangre oculta (3+), con resto celulares.
Las pruebas serológicas revelaron C3: 27 mg /dl (rangos normales: 65 - 135), C4: 3 mg / dl (13 -
35), CH50: 10 U /ml (30 - 40), ANA x 640 (tipo moteado), anti-dsDNA: 10 IU /ml (normal: <12 IU /
ml), índice anti-Sm: 157.0 (normal: <30) e índice anti-RNP: 97.8 (normal: <22).
Tanto los anticuerpos del complejo anti-cardiolipina, β2-glicoproteína-1 sérica, como los
anticuerpos de la proteína P anti-ribosomal fueron negativos.
El anticuerpo sérico anti-aquaporina 4 y los anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos fueron
negativos.
Con base en estos hallazgos, se consideró que su insuficiencia cardiaca era causada por LES activo,
y la administración de metilprednisolona intravenosa (m-PSL) 1000 mg/día durante 3 días
consecutivos se inició inmediatamente, seguida de 40 mg/día de prednisolona junto con
dobutamina, epoprostenol sódico y sildenafil.
Después del tratamiento, la proteinuria y la función cardíaca mejoraron gradualmente.
Sin embargo, en el día 30 desde la admisión a nuestro hospital, ella desarrolló paresia en la pierna
derecha.
En el desarrollo de la paresia, su conciencia era buena (Glasgow Coma Scale 15). El examen
neurológico reveló debilidad motora moderada del miembro inferior derecho y trastornos
sensoriales severos bilaterales en todas las modalidades bajo el nivel Th6, con signo bilateral de
Babinski.
No hubo anormalidades en los nervios craneales y las extremidades superiores.
Las pruebas serológicas en este momento mostraron una elevación de anticuerpos anti-NR2 en
suero de 186.7 U / ml (normal: <49.8 U / ml).
La resonancia magnética de la médula espinal (MRI) reveló áreas de alta intensidad en las regiones
de C7 y Th3-8 en las imágenes potenciadas en T2 (Figura 1).
El examen de LCR reveló recuento de células 154 / mm3, proteína 498 mg / dl, interleucina-6 (IL-6)
69,4 pg / ml (normal: <4,3 pg / ml) y anticuerpos anti-NR2 14,5 U / ml (normal: < 0,249 U / ml).
Estos hallazgos respaldaron el diagnóstico de mielitis transversa por LES.
La administración de m-PSL intravenoso 1000 mg / día durante 3 días consecutivos y
ciclofosfamida 500 mg se inició de inmediato, seguido de dosis mayores de prednisolona 100 mg /
día. Sin embargo, no se observó mejoría clínica.

En el séptimo día desde el inicio de la mielitis transversa, desarrolló trastornos de la conciencia

(Glasgow Coma Scale 8) con ptosis del párpado derecho y paresia de la extremidad superior
derecha y cayó en paro respiratorio al día siguiente.
La MRI cerebral reveló lesiones diseminadas de alta intensidad en la médula ventral oblongata,
protuberancia, mesencéfalo y hemisferios cerebelosos bilaterales en imágenes FLAIR (Figura 2).
El examen de LCR reveló recuento de células 353 /mm3, proteína 898 mg /dl e IL-6 1500 pg /ml.
Se realizó tratamiento con m-PSL intravenoso adicional de 1000 mg /día y ciclofosfamida 500 mg,
después de lo cual se recuperó de un paro respiratorio y su estado de conciencia mejoró
gradualmente con la disminución de las lesiones de alta intensidad en la MRI.
Sin embargo, de repente murió de un paro cardíaco, presumiblemente debido a hipertensión
pulmonar 4 semanas después.

Los exámenes macroscópicos en la autopsia revelaron mielomalacia y atrofia en la médula espinal

torácica (Th3-8), que corresponden a las lesiones de alta intensidad en la RM (Figura 3).
Consistentemente, los hallazgos histopatológicos revelaron la disminución de la tinción en la
tinción de Kluver - Barrera especialmente en la médula espinal torácica inferior, lo que indica
desmielinización (Figura 4).
Además, hubo lesiones dispersas de necrosis por licuefacción en las materias gris y blanca en toda
la circunferencia de la médula espinal, que no se confinó en las regiones Th3-8, sino que se
observó longitudinalmente en toda la médula espinal (Figura 4).
En consecuencia, hubo lesiones diseminadas con hiperplasia de la íntima y obliteración de las
arterias pequeñas, acompañadas de infiltración de células mononucleares e interrupción de la
lámina elástica interna a lo largo de la médula espinal (Figura 4).
Estos resultados indican que el infarto longitudinal de la médula espinal debido a la vasculitis
conduce al desarrollo de mielitis transversa en nuestro paciente. Además, los datos sugieren que
la encefalitis diseminada también podría ser causada por la extensión de la vasculitis, aunque no
se permitió el examen post mortem del cerebro.

Por otro lado, se observaron hiperplasia de la íntima, obliteración y lesiones plexiformes en la

periferia de las arterias pulmonares bilaterales (Figura 5A), confirmando la presencia de
hipertensión pulmonar.
Además, también hubo lesiones diseminadas con hiperplasia intimal acompañada de infiltración
de células mononucleares e interrupción de la lámina elástica interna en las ramas de las arterias
pulmonares (Figura 5B). Los datos indican que la vasculitis no estaba limitada en el sistema
nervioso, sino que se podía encontrar en otros órganos además del sistema nervioso.

Nuestro paciente presentó mielitis transversa y encefalitis diseminada durante un tratamiento

extenso para el LES, y finalmente murió de un paro cardíaco repentino, presumiblemente debido a
hipertensión pulmonar, confirmado por autopsia.
Es digno de mención que nuestra paciente desarrolló un estado confusional agudo, lo que llevó a
un paro respiratorio, a pesar de que había sido tratada intensamente por mielitis transversa, que
había ocurrido una semana antes.
La resonancia magnética cerebral mostró áreas dispersas de alta intensidad en tronco encefálico,
cerebelo y cerebro en imágenes FLAIR, compatibles con las características de la encefalitis
diseminada. Estudios recientes han revelado que estas anormalidades se observan
ocasionalmente en NPSLE difuso con estado confusional agudo.

Se demostro que los ratones inducidos por antígeno para expresar anticuerpos anti-NR2 en suero
no tenían daño neuronal hasta que se produjo la ruptura de la barrera hematoencefálica.
recientemente hemos demostrado que la elevación de los anticuerpos CSF anti-NR2 a través de los
daños de la barrera hematoencefálica juega un papel crucial en el desarrollo del estado
confusional agudo en él LES.
Nuestro paciente presentó manifestaciones neuropsiquiátricas identificadas como estado
confusional agudo 1 semana después del inicio de la mielitis transversa.
La marcada elevación de la proteína CSF indica que la mielitis transversa rompió notablemente la
barrera hematoencefálica.
Por lo tanto, se sugiere que la entrada de anticuerpos anti-NR2 desde la circulación sistémica al
SNC a través de la barrera hematoencefálica dañada puede contribuir al desarrollo del estado
confusional agudo en nuestro paciente.
No obstante, aún es posible que el mismo mecanismo sea responsable de la mielitis transversa y la
encefalitis diseminada en nuestro paciente.

Notablemente, los hallazgos de autopsia de nuestro paciente revelaron la presencia de vasculitis

de las ramas de las arterias espinales, lo que muy probablemente causó mielitis transversa en
nuestro paciente.
Más importante aún, la presencia de necrosis por licuefacción no se confinó a las lesiones de alta
intensidad en la RM sino que se extendió longitudinalmente a lo largo de toda la médula espinal.
A este respecto,
estudios previos mostraron que una mielitis longitudinal extensa ocurría en pacientes con LES.
Además, uno de estos pacientes con LES desarrolló lesiones que se extienden al tálamo izquierdo y
al puente derecho del cerebro.
Por lo tanto, es probable que la actividad fuera tan fuerte que la vasculitis se extendió desde la
médula espinal hasta el tronco encefálico y el parénquima cerebral a pesar del tratamiento
intensivo también en nuestro paciente, aunque no se permitió el examen post mortem del
cerebro.

El mecanismo preciso del desarrollo de la mielitis transversa no estaba claro. Muy pocos informes
sobre histopatología están disponibles debido a la rareza de este trastorno.
Se notó el inicio rápido de una parálisis ascendente que se correlacionó con infiltrados
inflamatorios sin vasculitis en la autopsia. Sin embargo, ha habido otros estudios en la literatura
que demostraron la participación de la arteritis de la médula espinal en el desarrollo de la mielitis.
Consistentemente, los resultados del examen post mortem de nuestro paciente han demostrado
claramente que la mielitis transversa fue causada por una arteritis de la médula espinal.
También se debe enfatizar que los cambios vasculíticos también se encontraron en las ramas de
las arterias pulmonares en nuestro paciente. Por lo tanto, es probable que la vasculitis
desempeñara un papel importante, al menos en parte, en la patogénesis de la hipertensión
pulmonar en nuestro paciente.
Cabe señalar que nuestro paciente mostró elevación de anticuerpos anti-NR2.
En este sentido, estudios recientes han demostrado que los anticuerpos anti-NR2 activan las
células endoteliales, lo que resulta en su producción de citoquinas proinflamatorias a través de la
activación de NFkB.
Por lo tanto, es posible que los anticuerpos anti-NR2 puedan estar implicados en el desarrollo de
la mielitis transversa mediante la inducción de vasculitis de la médula espinal en nuestro paciente.
Se requieren más estudios para determinar la relación entre los anticuerpos anti-NR2 y la mielitis
transversa.