BAB I.

PENDAHULUAN

I.1. Latar Belakang

Kanker payudara merupakan penyakit kompleks yang ditandai dengan

adanya heterogenitas pada perubahan genetik. Kanker payudara menjadi penyebab

utama kematian di dunia. Menurut WHO (2012), kanker menyebabkan kematian

lebih dari 8,2 juta kematian per tahun akibat kanker dan 521.000 diantaranya

disebabkan oleh kanker payudara. WHO memperkirakan pada tahun 2030, kanker

akan menjadi penyebab kematian tertinggi di Indonesia. Data di Indonesia pada

tahun 2012 menunjukkan bahwa kanker payudara menduduki peringkat pertama

dari lima besar kanker di Indonesia yaitu 48.998 kasus dengan mortalitas sebesar

19.750.

Menurut data Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) (2010), kanker

menjadi penyebab kematian nomor 3 di Indonesia dengan angka kejadian 7,7%

dari seluruh penyebab kematian penyakit tidak menular setelah stroke dan

penyakit jantung. Sementara itu, kanker payudara dan kanker leher rahim

merupakan jenis kanker tertinggi pada pasien rawat inap maupun rawat jalan

diseluruh rumah sakit di Indonesia dengan proporsi sebesar 28,7% untuk kanker

payudara.

Tingkat prevalensi tumor dan kanker tertinggi di Indonesia berada di

Daerah Istimewa Yogyakarta (DIY) yaitu mencapai 4,1% (Riskesdas, 2013). Di

Yogyakarta, kanker payudara masih merupakan penyakit kanker kedua terbanyak,

namun khusus di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta, penyakit kanker payudara

1
 2

menduduki tempat pertama keganasan pada wanita. Penelitian di RSUP Dr.

Sardjito, RS Panti Rapih, dan RS Patmasuri pada 566 penderita kanker payudara

ternyata 369 penderita (65,20%) berasal dari DIY sedang yang lain tersebar dari

daerah Jawa Tengah (Aryandono, 2006).

Saat ini, lebih dari beberapa ratus mikro RNA (miRNA) telah ditemukan

dan terjadinya penyimpangan ekspresi miRNA telah banyak dikaitkan dengan

beberapa kanker sehingga penggunaan profil miRNA diarahkan untuk diagnosis

atau prognosis kanker tertentu dan untuk membedakan jenis kanker tertentu (Yan

et al., 2008). MikroRNA berperan sebagai modulator ekspresi gen sehingga dapat

dijadikan sebagai kandidat diagnostik dan indikator prognostik serta target terapi

yang potensial (Heneghan et al., 2010). Oleh karena itu, miRNA menjadi salah

satu alternatif biomarker kanker yang sangat menjanjikan dimasa mendatang (Mo

et al., 2012) .

Beberapa studi melaporkan bahwa telah terjadi perubahan ekspresi

miRNA pada jaringan kanker dibandingkan jaringan normal. Hal ini menunjukkan

bahwa miRNA berpotensi merepresentasikan kondisi klinis dan penanda

prognostik. Pengenalan prognostik penyakit untuk individu yang telah didiagnosa

kanker payudara dapat ditinjau dari tumor size, histological grade, dan

keberadaan lymph node atau metastasisnya, sehingga identifikasi karakteristik

molekuler memungkinkan untuk memprediksi secara akurat peningkatan resiko

kematian atau kelangsungan hidup pasien kanker payudara dalam tata laksana

malignansi saat ini (Yan et al., 2008).

 3

Lawrie et al. (2010) merupakan grup peneliti yang pertama menunjukan

keberadaan circulating miRNA dalam cell-free body fluid seperti plasma dan

serum. Keuntungan yang sangat penting dengan keberadaan circulating miRNA

meliputi kemungkinan pengukuran yang berulang-ulang dengan cara non-invasif

serta stabilitas yang luar biasa dalam plasma/serum, dimana mereka dapat beredar

bahkan di luar eksosom dan stabil karena mengikat protein Argonaute (Mitchell et

al., 2008; Turchinovich et al., 2011; Arroyo et al., 2011).

MiR-21 merupakan satu-satunya miRNA yang mengalami peningkatan

ekspresi dalam semua kanker manusia termasuk kanker payudara (Negrini &

Calin, 2008). Pada patogenesis tumor, miR-21 menunjukkan keterlibatannya

dalam proses tumorigenesis, progresi, dan metastasis. Selain itu, level ekspresi

miR-21 berhubungan dengan faktor patologi klinis dan prognosis pasien kanker

sehingga miR-21 dapat berfungsi sebagai penanda prognostik untuk kanker

manusia (Pan et al., 2010).

PTEN (Phosphatase Tensin and Homolog) merupakan gen tumor

supresor yang mengalami delesi atau mutasi dalam berbagai kanker manusia.

Ekspresi PTEN menurun pada sebagian besar tumor padat termasuk kanker

payudara. Beberapa studi telah membuktikan bahwa ekspresi PTEN menurun

terkait faktor metastasis lymph node, status reseptor estrogen, grade tumor, tumor

node metastasis (TNM), sehingga profil ekspresi PTEN memungkinkan untuk

menjadi penanda prognosis yang sangat berharga pada kanker payudara (Huang et

al., 2009).
 4

PTEN memiliki aktivitas phosphatase protein dan phophatase lipid yang

bertolak belakang dengan aktivitas PI3K (Phosphatidyl Inositol 3-Kinase)

sehingga berperan untuk menghambat aktivitas PIP3 (phosphatidylinositol 3,4,5-

triphosphate) (Song et al., 2012). PTEN diketahui menjadi salah satu mRNA

target dari miR-21. Dalam salah satu studinya, Schwarzenbach et al. (2012)

menyatakan bahwa aktivasi PTEN dapat menghambat perkembangan proliferasi

dan pertumbuhan sel kanker payudara melalui jalur apoptosis yaitu jalur

PI3K/Akt.

Berdasarkan latar belakang diatas, maka penelitian ini mencoba untuk

mengetahui tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada plasma pasien

kanker payudara ditinjau dari status klinikopatologis dan molekuler.

I.2. Perumusan Masalah

Berdasarkan tinjauan latar belakang maka dapat diidentifikasi suatu

masalah sebagai berikut :

1. Apakah tingkat ekspresi miR-21 pada plasma darah pasien kanker payudara

ditinjau dari stadium lanjut lebih tinggi daripada stadium awal, dan mRNA

PTEN pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari stadium

lanjut lebih rendah daripada stadium awal ?

2. Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada

plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor ER negatif

dengan ER positif ?
 5

3. Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada

plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor PR negatif

dengan PR positif ?

4. Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada

plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor HER2

positif dengan HER2 negatif ?

5. Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada

plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status subtipe kanker

payudara ?

I.3. Tujuan Penelitian

I.3.1 Tujuan Umum

Tujuan umum dari penelitian ini adalah untuk mengetahui tingkat

ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada plasma darah pasien kanker payudara

ditinjau dari status klinikopatologi dan molekuler di RSUP Dr. Sardjito.

I.3.2 Tujuan Khusus

Secara Khusus, penelitian ini bertujuan untuk:

1. Mengetahui tingkat ekspresi miR-21 pada plasma darah pasien kanker

payudara ditinjau dari stadium lanjut lebih tinggi daripada stadium awal, dan

mRNA PTEN pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari

stadium lanjut lebih rendah daripada stadium awal ?

 6

2. Mengetahui adanya perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN

pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor ER

negatif dengan ER positif ?

3. Mengetahui adanya perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN

pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor PR

negatif dengan PR positif ?

4. Mengetahui adanya perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN

pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor HER2

positif dengan HER2 negatif ?

5. Mengetahui adanya perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN

pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status subtipe kanker

payudara ?

I.4. Keaslian Penelitian

Berikut ini beberapa penelitian serupa yang berhasil dikumpukan oleh

peneliti sebagai perbandingan dengan penelitian yang akan dilakukan:

Tabel 1. Beberapa penelitian sejenis yang telah dipublikasi

Peneliti Judul Penelitian Perbedaan

(Meng et MicroRNA-21 Regulates
al., 2007) Expression of the PTEN
Tumor Suppressor Gene in
Human Hepatocellular Cancer
(Yan et MicroRNA-21 overexpression
al., 2008) in human breast cancer is
associated with advanced
clinical stage, lymph node
metastasis and patient poor
prognosis.
Pada penelitian ini menggunakan sampel
sel line dan jaringan dari tumor
hepatocellular cancer (HCC). Inhibisi
miR-21 dalam sel HCC meningkatkan
ekspresi PTEN dan menurunkan
proliferasi, migrasi, invasi sel tumor.
Pada penelitian ini menggunakan sampel
jaringan dari tumor payudara. Peneliti
mengamati profil ekspresi miR-21 dan
korelasinya terhadap status biopatologi
seperti: stage tumor, lymph node
metastasis.
 7

Tabel 1. Beberapa penelitian sejenis yang telah dipublikasi (Lanjutan)

(Zhang et MicroRNA-21 Promotes Pada penelitian ini menggunakan sampel

al., 2012) Tumor Proliferation and sel line, kultur sel dan jaringan dari
Invasion in Gastric Cancer by tumor gastric cancer. Peneliti
Targeting PTEN mengamati ekspresi miR-21 dan korelasi
dengan ekspresi PTEN sebagai gen
targetnya.
(Xiong et MiR-21 Regulates Biological Pada penelitian ini menggunakan sampel
al., 2013) Behavior Through the jaringan dari tumor colorectal cancer.
PTEN/PI-3K/Akt Signaling Peneliti mengamati regulasi MicroRNA-
Pathway in Human Colorectal 21 yang mentarget PTEN melalui jalur
Cancer Cells PI3K.

Perbedaan dengan penelitian yang akan dilakukan adalah pada jenis kanker yang

digunakan berupa kanker payudara dan jenis sampelnya berupa plasma darah

sedangkan penelitian diatas menggunakan sampel jaringan, sel line pada jenis

kanker yang berbeda.

I.5. Manfaat Penelitian

1. Peneliti

Menambah wawasan, pengetahuan, dan peningkatan keahlian dalam isolasi

miRNA, sintesis cDNA, dan analisa quantitative Real Time PCR (qRT-PCR).

2. Masyarakat

Memberikan informasi ilmiah mengenai tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA

PTEN pada plasma darah pasien kanker payudara RSUP Dr. Sardjito.

3. Bidang kesehatan :

Mengembangkan miRNA sebagai biomarker untuk kanker payudara dimasa

yang akan datang.