Anda di halaman 1dari 11

JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 ISSN CETAK.

2443-115X
ISSN ELEKTRONIK. 2477-1821

ANALISIS KINETIKA PELEPASAN TEOFILIN DARI


GRANUL MATRIKS KITOSAN

Submitted : 1 Mei 2016


Edited : 17 Mei 2016
Accepted : 25 Mei 2016

Suprianto

Dosen Kopertis Wilayah I dpk Stikes Helvetia Medan


Email : ekahasbi@gmail.com

ABSTRACT
Moment the drug dosage form development, it is important to study the drug release or
dissolution that is recognized as an element in drug development. Mathematical models could
help optimize the design of drugs to produce models of drug release information. Analysis of
quantitative values obtained when depicting dissolution drug release profiles more easily when
the mathematical concepts used to describe the drug release kinetics model. Model release of
drugs known include zero order, first order, Higuchi models, models Hixon Crowell and Peppas
Korsmeyer models. The purpose of this review apply mathematical concepts to study the
phenomenon of drug release theophylline granules matrix made from chitosan.

K eywords : release, kinetics, theophylline and chitosan

PENDAHULUAN frekuensi pemberian obat sekali sehari dan


Sustained release, sustained action, menjamin terapi optimum(3,4).
prolonged action, controlled release, Teofilin adalah salah satu
extended release, depot release adalah bronkodilator dengan indeks terapi sempit,
istilah untuk mengidentifikasi sistem yaitu berkisar antara 10-20 mcg/ml darah,
penyampaian obat yang dirancang untuk diberikan pada penderita asma kronis, dosis
mencapai efek terapi berkepanjangan oleh lazim 200 mg sekali pemakaian dan waktu
obat yang terus melepaskan selama jangka paruh 3-7 jam serta mempunyai pKa sebesar
waktu setelah pemberian dosis obat tunggal. 8,6(5,6).
Saat ini, kebanyakan waktu pelepasan obat Kitosan telah dimanfaatkan untuk
diformulasi sehingga bahan aktif di dalam membuat granul dengan bahan aktif
matriks yang tidak larut sehingga obat indometasin dan dilaporkan bahwa granul
melarut harus menemukan jalan keluar kitosan mempunyai potensi sebagai sediaan
melalui lubang-lubang dalam matriks(1,2). oral pelepasan terkendali(7).
Produk pelepasan terkendali Modifikasi sediaan pelepasan obat
menawarkan beberapa keuntungan, antara mencakup delayed dan extended release.
lain: mempertahankan kadar obat dalam Delayed release didefinisikan sebagai
plasma, memperkecil toksisitas, menurunkan pelepasan obat pada waktu selain segera
efek samping akibat fluktuasi kadar obat, setelah pemberian. Produk extended release
diformulasikan untuk membuat obat yang

70 AKADEMI FARMASI SAMARINDA


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

tersedia selama jangka setelah pemberian. rangka mencapai aksi farmakologi


Profil pelepasan obat secara in vivo dapat berkepanjangan. Obat didisolusi dari bentuk
dilihat seperti Gambar 1(8). sediaan dan melepaskan obat secara
Sediaan konvensional dirancang perlahan diwakili oleh persamaan berikut:
untuk melepaskan zat aktif dengan segera Qt = Qo + Ko t
sehingga diabsorbsi ke dalam sirkulasi
Dimana Qt merupakan jumlah obat
sistemik dengan cepat dan sempurna.
dalam waktu t, Qo sebagai jumlah awal
Sebaliknya sediaan pelepasan terkendali,
baik sustained release, prolonged release,
obat dalam larutan dan Ko adalah
time release maupun delayed released konstanta pelepasan orde nol(14).
dirancang untuk melepaskan zat aktif secara Sediaan memiliki pelepasan orde
lambat dibandingkan dengan sediaan nol akan melepaskan zat aktif dengan
konvensional(9). kecepatan konstan. Peningkatan
Kemajuan teknis telah menyebabkan konsentrasi obat berbanding lurus
perkembangan modifikasi pelepasan sistem dengan waktu(17). Data pelepasan obat
pemberian obat untuk mengatasi kelemahan yang diperoleh secara in vitro diplot
sistem pemberian obat konvensional(10,8,11). sebagai jumlah kumulatif obat terlepas
Prolonged release menunjukkan terhadap waktu dan dihasilkan grafik linear
bahwa obat disiapkan untuk penyerapan jika pelepasan mememnuhi kinetika
selama periode yang lebih lama dari bentuk
pelepasan orde nol(18). Model orde nol dapat
sediaan konvensional(11). Sistem pelepasan
digunakan untuk menggambarkan disolusi
dikendalikan khas dirancang untuk
obat dari beberapa jenis modifikasi bentuk
memberikan tingkat obat yang konstan atau
pelepasan sediaan obat, seperti beberapa
hampir konstan dalam plasma dengan
mengurangi fluktuasi melalui lepas lambat sistem transdermal, matriks tablet dengan
selama jangka waktu tertentu(8,12,13). obat yang kelarutan rendah, sistem osmotik,
Sustained release menunjukkan dan lain-lain(19).
pelepasan terhambat, berkepanjangan atau Wagner mengasumsikan bahwa luas
pelepasan lambat untuk jangka waktu lama. permukaan terpapar dari tablet menurun
Sistem pelepasan berkelanjutan hanya secara eksponensial dengan waktu selama
memperpanjang terapi obat untuk jangka proses disolusi yang menunjukkan bahwa
waktu lama(14). pelepasan obat dari sebagian besar tablet
Timed release digunakan untuk lepas lambat dapat dijelaskan oleh kinetika
mendapatkan pelepasan dengan jeda waktu orde Satu. Persamaan yang menggambarkan
sekitar 4-5 jam. Sediaan dilapisi selulosa kinetika orde satu adalah(19) :
asetat ftalat untuk memberikan perlindungan log Qt = logQ0 + K1/2.303
asam lambung. Lapisan menyebabkan Dimana, Q adalah fraksi obat yang
keterlambatan pelepasan obat, menunda dilepaskan pada waktu t dan K1 adalah
pelepasan obat di usus halus. Waktu konstanta pelepasan obat orde pertama.
pelepasan obat dikendalikan sehingga dapat Plot logaritma fraksi obat terhadap waktu
terhambat hingga 5 jam menargetkan obat akan linear jika pelepasan mememnuhi
untuk usus besar(14). kinetika pelepasan orde satu(20).
Kinetika pelepasan obat diperoleh
dari uji disolusi(15,16). Orde nol merupakan
model yang ideal pelepasan obat dalam

AKADEMI FARMASI SAMARINDA 71


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

Range Terapi

Gambar 1. Profil Kadar Obat dalam Darah dari Beberapa Bentuk Sediaan

Kinetika pelepasan obat yang jika pelepasan mengikuti persamaan


diselidiki oleh T. Higuchi sering disebut Hixson-Crowell(20).
orde Higuchi, yang mendefinisikan Korsemeyer et al. (1983)
ketergantungan linear dari fraksi aktif yang menurunkan hubungan yang
dilepaskan per unit (Q) dari akar kuadrat menggambarkan pelepasan obat dari sstem
waktu dengan model persamaan sebagai polimer dengan persamaan sebagai
berikut : berikut(21) :
Q = K2t½ Qt/Qo = Ktn
Dimana, K2 adalah konstanta laju
pelepasan. Plot fraksi obat yang dilepaskan Dimana Qt/Qo adalah fraksi obat yang
terhadap akar kuadrat waktu akan linear jika dilepaskan pada waktu t, K adalah konstan
pelepasan mengikuti persamaan Higuchi(20). kinetika yang dilengkapi karakteristik
struktur dan geometris sistem
Hixson-Crowell (1931) memahami penyampaian. n adalah eksponen difusi yang
bahwa luas permukaan partikel sebanding menunjukkan mekanisme transportasi obat
dengan akar kubik volume yang dijelaskan melalui polimer. Eksponen pelepasan n ≤ 0,5
dengan persamaan berikut : untuk Fickian difusi dilepaskan dari slab
(matriks non swellable); 0,5 < n < 1.0 untuk
Qo1/3 - Qt1/3 = Ks t pelepasan non-Fickian (anomali), ini berarti
Dimana Qo adalah jumlah awal obat bahwa pelepasan obat diikuti kedua difusi
dalam bentuk sediaan farmasi. Qt adalah dan dikendalikan mekanisme erosi dan n = 1
jumlah sisa obat bentuk sediaan farmasi untuk pelepasan orde nol(21, 19).
pada waktu t. Ks adalah konstanta Untuk mempelajari kinetika
menggabungkan hubungan volume pelepasan, data yang diperoleh dari
permukaan. Plot akar pangkat tiga fraksi penelitian in vitro pelepasan obat yang
obat yang tersisa terhadap waktu akan linear diplot sebagai log persentase kumulatif
pelepasan obat terhadap log waktu akan

72 AKADEMI FARMASI SAMARINDA


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

linear jika pelepasan memenuhi kinetika Tabel 1. Formula Sediaan Granul Teofilin
pelepasan Korsemeyer-Peppas(21).
Teofilin Kitosan
No. Formula
(m) (mg)
BAHAN DAN ALAT
Bahan yang digunakan dalam 1 F1 200 400
penelitian ini antara lain teofilin p.a 2 F2 200 600
(Metcorp, Ltd), asam klorida p.a (E.Merck), 3 F3 200 800
natrium hidroksida p.a (E.Merck), kalium 4 F4 200 1000
dihidrogen fosfat p.a (E.Merck), kalium
klorida p.a (E.Merck), asam asetat glasial Pembuatan Kurva Resapan Teofilin
p.a (E.Merck) dan kitosan hasil isolasi dalam Medium pH = 6,8
limbah padat udang Swallo Tambak Sari Seratus koma empat miligram teofilin
Mabar (Standar Protan Laboratories, Inc), dilarutkan dalam labu takar 250 ml dengan
natrium hipoklorit p.a (E.Merck). medium pH = 6,8 hingga garis tanda (larutan
Alat yang digunakan diantaranya induk). Larutan induk dipipet dua koma
Spektrofotometer ultra violet (Milton Roy enam milliliter, diencerkan dengan medium
21D), alat disolusi (Erweka), pengaduk yang sama dalam labu ukur 100 ml hingga
magnetik (Ikamag), timbangan listrik batas garis tanda dan resapan diukur pada
(Sartorius), pH meter stick (HBI), alat-alat panjang gelombang 240 sampai 290 nm(22).
gelas dan lain-lain. Sebagai larutan pembanding digunakan
medium yang sama.
METODE PENELITIAN
Metode penelitian pelepasan Uji Disolusi
terkendali teofilin sediaan granul kitosan Pelepasan obat secara in vitro
meliputi : ditentukan dengan memodifikasi metode uji
disolusi USP XXII dengan menggunakan
Pembuatan Granul Teofilin keranjang berputar. Granul yang
Formula F1 sampai F3, granul kitosan mengandung kira-kira 200 mg teofilin
dibuat dengan melarutkan teofilin dalam dimasukkan ke dalam keranjang dan di putar
larutan natrium hidroksida 0,1 N sebanyak 5 dengan kecepatan 100 rpm pada ketinggian
ml dan diencerkan dengan 10 ml kira-kira 2 cm dari dasar labu yang berisi
akuabidestilata, diserap dengan kitosan. 1000 ml medium pH = 6,8 pada suhu 37 ±
Pelarut diuapkan pada suhu 600C dan residu 0,50 C(7,23,24). Alikuot dipipet dengan volume,
ditambah 10 ml asam asetat 10% setiap 400 selang dan lama waktu tertentu dan diukur
mg kitosan dan ditambah akuabidestilata serapan pada panjang gelombang 270 nm
secukupnya sampai terbentuk gel dan dengan spektrofotometer ultra violet(23).
selanjutnya pelarut diuapkan pada suhu 600 Jumlah teofilin yang dilepaskan ditentukan
C hingga massa dapat digranulasi dengan dengan menggunakan kurva kalibrasi
mesh 12. Kemudian didiamkan pada suhu teofilin. Volume cairan dalam labu tetap
kamar selama 6 jam dan dikeringkan pada dijaga 1000 ml dengan menambahkan
suhu 600 C selama 8 jam. Formula dapat medium yang sama dan setiap formula diuji
dilihat pada Tabel 1(7). 6 kali(7, 22, 24).

AKADEMI FARMASI SAMARINDA 73


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

HASIL DAN PEMBAHASAN kinetika pelepasan teofilin tidak mengikuti


Kinetika pelepasan obat ditentukan orde nol, Higuchi dan Korsemeyer-Peppas.
berdasarkan harga koefisien regresi terbesar Plot logaritma fraksi obat terhadap waktu
dari analisis regresi model kinetika dan akar pangkat tiga fraksi obat yang
pelepasan obat. Hubungan waktu dengan tersisa terhadap waktu relative linear,
kadar teofilin formula F1 untuk masing- namun koefisien regresi analisis kinetika
masing analisis regresi dapat dilihat pada orde Hixson-Crowell lebih besar (R2=0,994),
Tabel 2. Plot konsentrasi obat dengan waktu, maka formula F3 cenderung melepaskan
fraksi obat yang dilepaskan terhadap akar mengikuti kinetika orde Hixson-Crowell
kuadrat waktu dan log persentase kumulatif (Gambar 4).
pelepasan obat dengan log waktu tidak Hubungan waktu dengan kadar
linear. Hal ini menggambarkan bahwa teofilin formula F4 untuk masing-masng
kinetika pelepasan teofilin tidak mengikuti analisis regresi dapat dilihat pada Tabel 5.
orde nol, Higuchi dan Korsemeyer-Peppas. Plot konsentrasi obat dengan waktu, fraksi
Plot logaritma fraksi obat terhadap waktu obat yang dilepaskan terhadap akar kuadrat
dan akar pangkat tiga fraksi obat yang waktu dan log persentase kumulatif
tersisa terhadap waktu relative linear, pelepasan obat dengan log waktu tidak
namun koefisien regresi analisis kinetika linear. Hal ini menggambarkan bahwa
orde satu lebih besar (R2=0,994), maka kinetika pelepasan teofilin tidak mengikuti
formula F1 cenderung melepaskan orde nol, Higuchi dan Korsemeyer-Peppas.
mengikuti kinetika orde satu (Gambar 2). Plot logaritma fraksi obat terhadap waktu
Hubungan waktu dengan kadar dan akar pangkat tiga fraksi obat yang
teofilin formula F2 untuk masing-masing tersisa terhadap waktu relative linear,
analisis regresi dapat dilihat pada Tabel 3. namun koefisien regresi analisis kinetika
Plot konsentrasi obat dengan waktu dan orde Hixson-Crowell lebih besar (R2=0,994),
fraksi obat yang dilepaskan terhadap akar maka formula F4 cenderung melepaskan
kuadrat waktu tidak linear. Hal ini mengikuti kinetika orde Hixson-Crowell
menggambarkan bahwa kinetika pelepasan (Gambar 5).
teofilin tidak mengikuti orde nol dan Rani, et al., 2010, telah melakukan
Higuchi. Plot logaritma fraksi obat terhadap penelitian dengan bahan matriks kitosan
waktu, akar pangkat tiga fraksi obat yang diperoleh pelepasan bahan obat mengikuti
tersisa terhadap waktu dan log persentase orde Higuchi. Murtaza, et al., 2012, juga
kumulatif pelepasan obat dengan log waktu memperoleh hasil yang sama. Ini
relative linear, namun koefisien regresi menunjukkan bahwa model pelepasan
analisis kinetika orde Hixson-Crowell lebih teofilin dari granul kitosan cenderung
besar (R2=0,989), maka formula F2 mengikuti orde Higuchi(16,25). Namun, hasil
cenderung melepaskan mengikuti kinetika penelitian menunjukkan kecenderungan
orde Hixson-Crowell (Gambar 3). bahwa pelepasan teofilin mengikuti orde
Hubungan waktu dengan kadar Hixson-Crowell, kitosan belum dicampur
teofilin formula F3 untuk masing-masing dengan cross-linking agent, seperti
(16,25)
analisis regresi dapat dilihat pada Tabel 4. glutaraldehida .
Plot konsentrasi obat dengan waktu, fraksi
obat yang dilepaskan terhadap akar kuadrat
waktu dan log persentase kumulatif
pelepasan obat dengan log waktu tidak
linear. Hal ini menggambarkan bahwa

74 AKADEMI FARMASI SAMARINDA


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

Tabel 2. Hubungan Waktu dengan Kadar Teofilin dari Teofilin Formula F1

Gambar 2. Hasil Analisis Regresi Kinetika (A= Orde Nol, B= Orde Satu, C = Orde Higuchi, D
= Hixson-Crowell dan E = Korsemeyer-Peppas) Pelepasan Teofilin Formula F1

AKADEMI FARMASI SAMARINDA 75


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

Tabel 3. Hubungan Waktu dengan Kadar Teofilin dari Teofilin Formula F2

Gambar 3. Hasil Analisis Regresi Kinetika (A= Orde Nol, B= Orde Satu, C = Orde Higuchi, D
= Hixson-Crowell dan E = Korsemeyer-Peppas) Pelepasan Teofilin Formula F2

76 AKADEMI FARMASI SAMARINDA


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

Tabel 4. Hubungan Waktu dengan Kadar Teofilin dari Teofilin Formula F3

Gambar 4. Hasil Analisis Regresi Kinetika (A= Orde Nol, B= Orde Satu, C = Orde Higuchi, D
= Hixson-Crowell dan E = Korsemeyer-Peppas) Pelepasan Teofilin Formula F3

AKADEMI FARMASI SAMARINDA 77


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

Tabel 5. Hubungan Waktu dengan Kadar Teofilin dari Teofilin Formula F4

Gambar 5. Hasil Analisis Regresi Kinetika (A= Orde Nol, B= Orde Satu, C = Orde Higuchi, D
= Hixson-Crowell dan E = Korsemeyer-Peppas) Pelepasan Teofilin Formula F4

78 AKADEMI FARMASI SAMARINDA


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

SIMPULAN System: A Review. Asian Pac. J. Health


Kinetika pelepasan teofilin sediaan Sci. 2015; 2(1): 179-185.
granul formula F1 mengikuti orde satu. 10. Miyazaki, S., Yamaguchi, H., Yokouchi,
Sedangkan formula F2, F3, dan F4 mengikuti C., Takada, M dan How, W.M.
orde Hixson-Crowell. Peningkatan Sustained Release of Indomethacin from
konsentrasi kitosan cenderung pelepasan Chitosan Granules in Beagle Dogs. J.
teofilin mengikuti orde Hixson-Crowell. Pharm. Pharmacol. 1988; 40: 642 –
643.
DAFTAR PUSTAKA 11. Nagendrakumar, D., Keshavshetti, G. G
1. Aiache, J.M. Farmasetika 2. Biofarmasi. and Shardor, A. G. An overview: Matrix
Edisi Kedua. Surabaya: Airlangga tablets as sustained release. Recent
University Press; 1993. p. 154-339. Research in Science and Technology.
2. Barnes, P.J. Theophylline. 2013; 5(4): 36-45
Pharmaceuticals. 2010; 3: 725-747. 12. Ninama.U., Pal, J.T., Chaudhary, S.,
3. Bhowmik, D., Gopinath and Bhimani, B., and Dalsaniya, D. Lipid
Kumar,K.P.S., Controlled Release Drug Matrix Tablet as Sustaind Drug Delivery
Delivery Systems. The Pharma System: A Review. IJPRBS. 2015; 4(2):
Innovation Journal. 2012; 1(10): 24-32. 98-114.
4. Dash, S., Murthy, P.N., Nath, L., and 13. Patnaik, N.A., Nagarjuna1, T and
Chowdhury, P. Kinetic Modeling on Thulasiramaraju, T.V. Sustained Release
Drug Release from Controlled Drug Drug Delivery System: A Modern
Delivery Systems. Acta Poloniae Formulation Appoach. International
Pharmaceutica - Drug Research. 2010; Journal of Research in Pharmaceutical
67(3): 217-223. and Nano Sciences. 2013; 2(5): 586-
5. Dixit, N., Maurya, S.D and Sagar, 601.
B.P.S., Controlled Release Drug 14. Ramakrishna, S., Mihira, V., Vyshnavi,
Delivery Systems. Indian Journal of K.R and Ranjith, V. Design and
Research in Pharmacy and Evaluation of Drug Release Kinetics of
Biotechnology. 2013; 1(3): 305-310 Meloxicam Sustained Release Matrix
6. Kakar, S., Singh, R and Semwal, A., Tablet. Int J Curr Pharm Res. 2012; (1):
Drug Release Characteristics of Dosage 90-99.
Forms: A Review. Int. J. Recent Adv 15. Ramteke K.H., Dighe P.A., Kharat A. R
Pharm Res. 2014); 4(1): 6-17. and Patil, S.V. Mathematical Models of
7. Lokhandwala, H., Deshpande, A., and Drug Dissolution: A Review. Sch. Acad.
Deshpande, S., Kinetic Modeling and J. Pharm. 2014; 3(5): 388-396.
Dissolution Profil Comparison: An 16. Rani, M., Agarwal, A., Maharana, T.,
Overview. Int. J. Pharm. Bio. Sci. . dan Negi, Y.S. A Comparative Study for
2013; 4(1): 728 – 737. Interpenetrating Polymeric Network
8. Lordi, N.G. Bentuk Sediaan Pelepasan (IPN) of Chitosan Amino Acid Beads
Berkesinambungan. Dalam: Teori dan for Controlled Drug Release. African
Praktek Farmasi Industri. Edisi Ketiga. Journal of Pharmacy and
Jilid 2. Editor: Leon Lachman, H.A. Pharmacology. 2010; 4(2): 35-54.
Lieberman dan J.L. Kanig, Jakarta: UI- 17. Robinson, J.R., Hon, V. dan Lee, L.
Press; 1994. Hal. 893-940. Methode to Achieve Sustained Drug
9. Mandhar, P and Joshi, G. Development Delivery. Dalam: Sustained and
of Sustained Release Drug Delivery Controlled Release Drug Deliver

AKADEMI FARMASI SAMARINDA 79


JURNAL ILMIAH MANUNTUNG, 2(1), 70-80, 2016 SUPRIANTO

Systems. Editor: J.R. Robinson. New 22. Vashi, V.I. and Meyer, M.C. Effect pH
York dan Basel: Marcel Dekker, Inc. ; on the in Vitro Dissolution and in Vivo
1978. p. 146. Absoption of Controlled Release
18. Shargel, L. dan Andrew B.C.Yu. Theophilline in Dogs. J. Pharm. Sci.
Biofarmasetika dan Farmakokinetika 1988; 77(9): 760-764.
Terapan. Edisi Kedua. Surabaya: 23. Clarke EGC. Isolation and Identification
Airlangga University Press; (1988). p. of Drug. London: The Pharmaceutical
454-455. Press; 1969. p. 270-271.
19. Singhvi, G and Singh, M. Review: In- 24. Departemen Kesehatan Republik
Vitro Drug Release Characterization Indonesia. (1995). F'armakope
Models. IJPSR. 2011; 2(1): 77-84. Indonesia. Edisi IV. Jakarta: Depkes RI.
20. Shaikh, H.K., Kshirsagar, R. V. and 25. Murtaza, G., Ahmad, M., Khan, S.A.,
Patil, S. G. Mathematical Model for dan Hussain, I. Evaluation of Cefixime
Drug Release Characterization: A Loaded Chitosan Microspheres:
Review. World Journal of Analysis of Dissolution Data Using
Pharmaceutical Research. 2015); 4(4): DDSolver. [internet]. 2012. [cited 2013
324-338. August 12]. Available from:
21. Voigt, R. Buku Pelajaran Teknologi http://www.dissolutiontech.com/DTreso
Farmasi. Edisi V. Revisi. Yogyakarta: ur/201205Articles/DT201205_A02.pdf
Gajah Mada University Press; 1994. p.
349- 670.

80 AKADEMI FARMASI SAMARINDA

Anda mungkin juga menyukai