Komponen Tumor Campuran Mullerian Malignan pada Serviks Uterina

dengan Karsinoma Neuroendokrin Sel Kecil

Tumor Campuran Mullerian Malignan (MMMTs) pada serviks sangat jarang terjadi, hanya
sebesar 0,005% dari semua kejadian malignansi pada serviks. Diperkirakan hanya 50 kasus yang
telah dilaporkan. Meski beberapa komponen epithelial telah disebutkan dalam MMMTs,
karsinoma neuroendokrin sel kecil (SCC) tidak terdapat dalam literatur. Kami menampilkan
seorang wanita usia 43 tahun, paritas 2 gravida 2, yang memiliki komponen MMMT dengan
SCC dan rabdomiosarkoma di serviks. Wanita tersebut di bawa ke rumah sakit kami karena
terdapat massa di serviks dengan hasil pap smear yang abnormal. Hasil dari biopsy serviks
adalah SCC. Setelah kemoterapi adjuvant dengan metode infus balon occluded intra arterial,
wanita tersebut menjalani histerektomi radikal dengan limfadenektomi pada bagian pelvis. Hasil
analisa histologis terdiri dari komponen SCC dan rabdomiosarkoma. Analisa genotype
mengindikasikan adanya HPV tipe 18. Wanita tersebut menjalani kemoradiasi secara bersamaan.
Setelah 38 bulan pasca operasi, wanita tersebut dinyatakan bebas dari penyakit tersebut dan tidak
ada bukti dari rekurensi penyakit tersebut.

1. Pendahuluan
Tumor Campuran Mullerian Malignan (MMMTs) pada serviks sangat jarang terjadi, hanya
sebesar 0,005% dari semua kejadian malignansi pada serviks dan diketahui dapat berkembang
secara agresif. Diperkirakan hanya 50 kasus yang telah dilaporkan. Dikarenakan kelangkaannya,
tidak ada konsesnsus yang berkaitan dengan terapi, prognosis, dan hasil klinisnya.
Secara histologis, MMMTs terdiri atas komponen epithelial dan stromal, dengan banyak
kombinasi. Bagaimanapun, berdasarkan pengetahuan kami, tidak ada kasus kombinasi karsinoma
neuroendokrin sel kecil (SCC) dan rabdomiosarkoma yang telah dilaporkan.
Kami melaporkan kasus MMMT dengan sifat histologis yang jarang, yang berhasil di terapi
dengan kemoterapi neoadjuvant dengan menggunakan metode infus Balon Occluded intra
arterial (BOAI), tindakan bedah, dan terapi kemoradiasi.

1
2. Laporan Kasus
Seorang wanita, berusia 43 tahun, paritas 2 gravida 2, di bawa ke Departemen Obstetri dan
Ginekologi Rumah Sakit Pusat Osaka Minami karena adanya massa pada serviks uterus dengan
hasil pap smear yang tidak normal. Hasil dari MRI memperlihatkan ukuran massa servikal
sebesar 67 x 54 mm. Berdasarkan hasil pemeriksaan histologis dari specimen dengan
menggunakan metode biopsi punch, diagnosanya adalah SCC, dan kemoterapi neoadjuvant
dengan BOAI dilakukan sebanyak 2 kali dengan cisplatin (100 mg), mitomycin C (10 mg), dab
pirarubicin (50 mg). Ukuran tumor mengecil menjadi 24 x 16 mm dalam 2 bulan. Kemudian
pasien menjalani tindakan histerekomi radikal tipe II dengan limfadenektomi bagian pelvis.
Sebagai terapi pendukung, pasien menjalani 5 siklus kemoterapi dengan 50 mg ciplastin dan
radiasi 40 Gy pada bagian pelvis. Hasil pemeriksaan lanjutan setelah 38 bulan pasca operasi,
sudah tidak ada lagi massa pada serviks.

3. Temuan Patologis
Secara kasar, pada bagian bibir depan serviks uterus diisi oleh massa bulat keras dengan ukuran
27 x 23 mm. Pada pemeriksaan potong lintang, tumor berwarna kuning keputihan dan solid.
Secara mikroskopis, tumor berada di bagian stroma dari serviks uterus (Gambar 1). Tumor terdiri
dari 2 komponen. Komponen A yaitu lembaran, sarang dan trabekula dari sel kecil berbentuk
bulat telur dengan sitoplasma yang sedikit. Nukleus menunjukkan adanya pola kromatin yang
tidak beraturan (Gambar 2(a)). Komponen B yaitu sel besar berbentuk bulat polyhedral dengan
sitoplasma eosinofilik yang banyak (Gambar 2(b)). Beberapa dari sel ini memiliki kumparan,
seperti tali pengikat, dan sitoplasma fibriler. Terkadang goresan lurus dapat terlihat (Gambar 2
(c)). Sel berisi nucleus ireguler yang membesar dengan nucleus prominen. Sel multinukleus
tersebar secara sporadic. Terkadang, 2 komponen ini dapat bercampur secara intim (Gambar 2
(d)). Terlihat fokus nekrotik dan metastasis nodus limfatik pada salah satu nodus limfatik iliaka
eksterna kanan.
Secara patologis, derajat tumor ini adalah ypT1b1 N1 M0. Berdasarkan kriteria dari
International Federation of Gynecologist and Obstetricians (2008) tumor ini masuk dalam
derajat Ib1. Analisa imunohistokimia dilakukan untuk melihat citokertin (CK), CK7,CK20,
membrane antigen epithelial (EMA), vimentin, desmin, aktin otot polos α, S-100, MyoD1,
myogenin, enolase spesifik neuron (NSE), sinaptofisin, kromogranin A, CD56, CD10, CD99,

2
antigen karsinoembriogenik, p53, p63, p16, dan Ki-67. Pada komponen A, sel tumor positif
terhadap EMA, NSE, sinaptofisin (Gambar 3(a)), kromogranin A, CD 56 (Gambar (b)), p53,
p63, dan p16, dan negaif terhadap antibodi sisanya. Label indeks Ki-67 sebesar 9%. Pada
komponen B, sel tumor positif terhadap desmin, MyoD1, myogenin (Gambar 3(c)), CD56
(Gambar 3(d)), dan CD 10, dan negatif terhadap antibodi yang lain. Label indek Ki-67 sebesar
8%. Berdasarkan hasil tersebut, komponen A didiagnosa dengan SCC dan komponen B
didiagnosa sebagai rabdomiosarkoma. Komponen A harus dibedakan dengan karsinoma sel
skuamosa tidak berkeratin dengan sel kecil. Sel tumor pada komponen A menunjukkan cetakan
nucleus dan tidak ditemukan diferensiasi sel skuamosa. Pada komponen ini juga menunjukkan
diferensiasi neuroendokrin secara jelas, dibuktikan dari beberapa penanda neuroendokrin.
Sehingga komponen ini didiagnosa dengan SCC. Spesimen in situ menunjukkan adanya noda
seperti bintik dengan pola integrasi virus pada nukleus kedua komponen (Gambar 3(e) dan 3(f)).
Uji genotype HPV dilakukan dengan analisis HPV GeneSquare menggunakan sampel jaringan
yang ditempelkan dengan paraffin. Hasil uji tersebut menunjukkan keberadaan HPV tipe 18.

4. Diskusi
MMMTs pada serviks uterus sangat jarang terjadi, diperkirakan hanya terdapat 50 kasus yang
telah dilaporkan pada pasien dengan kisaran usia antara 12 – 94 tahun (median 64,5 tahun; mean
60,2 tahun). Gejala yang sangat umum adalah perdarahan pervaginam. Massa servikal dan hasil
pap smear yang tidak normal juga merupakan manifestasi awal yang sering terjadi. Serupa
dengan laporan kasus sebelumnya, pasien kami di bawa ke rumah sakit karena massa serviks dan
hasil pap smear yang tidak normal. Secara kasar, ukuran tumor serviks berkisar antara 1,1 cm
sampai 10 cm. Dapat berbentuk sebagai massa polipoid, fungating, fungiformis, papilari atau
bertangkai dengan konsistensi lunak hingga keras. Secara mikroskopis, komponen epithelial dari
MMMT serviks adalah karsinoma sel skuamosa (SqCC), karsinoma adenoid basalis, karsinoma
adenoid kistik, adenokarsinoma, adenokarsinoma serosa, dan karsinoma diferensiasi buruk.
Sebaliknya pada bagian uterus yang lain, dimana komponen epithelial biasanya adalah
adenokarsinoma, MMMT serviks biasanya memiliki komponen SqCC. Berdasarkan pengetahuan
kami, belum ada laporan mengenai MMMTs dengan komponen SCC; laporan ini merupakan
hasil pertama yang mendeskripsikan SCC sebagai komponen epithelial pada MMMT serviks.

3
Seperti pada kasus kami, karsinoma neuroendokrin sangat jarang tergabung dengan sarkoma
dengan diferensiasi otot rangka. Hanya terdapat 10 kasus serupa yang pernah dilaporkan. Asal
tumor ini dapat berasal dari berbagai lokasi anatomi, seperti kulit, kavum nasi, laring, paru-paru,
usus halus, regio anorektal, pancreas, dan kandung kemih. Tetapi bagaimanapun, belum ada
studi yang melaporkan kasus tumor serupa yang berasal dari serviks uterus, dan kasus kami
merupakan yang pertama. Sesuai dengan definisinya, tumor ini harus diklasifikasikan sebagai
karsinosarkoma karena terdapat komponen karsinoma dan sarkoma. Meskipun secara
histogenesis MMMTs masih kontroversial. Studi sebelumnya menggunakan analisis molekular
menyatakan MMMTs memiliki monoklonal alami. Hasil terbaru dari Grayson dan lain-lain
menemukan gen HPV dari MMMTs serviks, dan 3 neoplasma lain, dimana HPV tipe 16
terdeteksi. Sebaliknya, HPV tipe 18 ditemukan pada kasus kami. Temuan ini menjadi sangat
menarik karena serupa dengan studi sebelumnya, dimana HPV tipe 18 secara spesifik lebih
dominan pada SCCs serviks. Oleh karena itu, secara histogenesis tumor temuan kami lebih mirip
dengan SCCs dibandingkan dengan MMMTs. Pada kasus kami komponen epithelial dan
mesenkimal memiliki hubungan yang sangat erat, dengan kedua komponen menunjukkan
imunohistokimia yang tumpeng tindih pada CK, CK7, CK20, vimentin, dan CD56. Berdasarkan
temuan ini, komponen rabdomiosarkomatos pada kasus kami sepertinya dapat bermetastasis;
oleh karena itu, teori metaplastik karsinoma dapat digunakan pada kasus MMMTs kami.
Bagaimanapun, analisa klonaliti harus dilakukan untuk mengkonfirmasi hipotesa kami.
Prognosis MMMTs serviks bergantung pada derajat klinis penyakit dan lebih baik dibandingkan
yang berasal dari bagian uterus lainnya karena adanya tindakan deteksi dini. Tetapi, masih terlalu
cepat untuk memberikan kesimpulan dikarenakan keterbatasan jumlah pasien dan jangka waktu
follow up yang singkat pada studi sebelumnya. Durasi follow up pada kasus yang telah
dilaporkan sebelumnya hanya kurang dari 5 tahun. Lida dan lain-lain melaporkan kasus pasien
dengan derajat tumor Ib1 yang meninggal setelah 17 bulan menjalani operasi dan radioterapi.
MMMTs serviks dapat diterapi dengan pembedahan, kemoterapi, dan radioterapi. Kemoterapi
dengan cisplatin dilaporkan memiliki angka keberhasilan yang tinggi. Prognosis pasien dengan
SCCs serviks lebih buruk dibandingkan MMMTs. Secara umum, angka keselamatan 5 tahun
pada pasien SCCs dengan derajat I-IIA dan IIB-IV adalah 36,8% dan 8,9%, secara respektif.
Modalitas terapetik untuk SCC pada serviks adalah pembedahan, kemoterapi, dan radiasi. Studi
yang dilakukan oleh Cohen dan lain-lain menyebutkan pada derajat awal (I-IIA), kemoterapi dan

4
histerektomi radikal merupakan faktor prognosis yang independen untuk meningkatkan
keselamatan.
MMMT dan SCC memiliki sifat yang agresif. Pada pasien ini, metastasis nodus limfatik dapat
didiagnosa pada derajat awal sehingga masih dapat dilakukan tata laksana dengan kemoterapi
neoadjuvant dengan BOAI, pada beberapa penulis mengatakan efektif untuk mengatasi kanker
serviks jika dikombinasikan dengan tindakan pembedahan dan terapi kemoradiasi.
Sebagai ringkasannya, kami membawakan kasus MMMT serviks dengan komponen SCC dan
rabdomiosarkoma. Hasil studi ini merupakan studi pertama MMMT serviks dengan hubungan
yang jarang. Meskipun memiliki sifat yang agresif, kasus kami berhasil diterapi dengan
kombinasi kemoterapi neoadjuvant menggunakan BOAI, pembedahan, dan terapi kemoradiasi.
Bagaimanapun, tindakan lanjut yang lebih luas mengenai studi ini sangat penting.