Imunologi Sindrom Nefrotik Idiopatik

Pendahuluan

Sindrom Nefrotik idiopatik / Idiopathic nephrotic syndrome (INS) adalah penyakit glomerular
yang paling sering terjadi pada Anak. INS ditandai dengan proteinuria masif yang disebabkan
oleh kerusakan pada podosit dan penipisan foot process yang menyebabkan perubahan
permeabilitas glomerular. Pemeriksaan mikroskopi elektronik terhadap biopsi ginjal, dapat
ditemukan perubahan foot process; tidak ditemukan foot process [yang disebut sebagai penyakit
perubahan minimal (MCD)], atau didapatkan glomerulosklerosis focal and segmental (FSGS).
NS kongenital disebabkan oleh mutasi genetik pada gen yang mengkodekan protein yang penting
untuk kemampuan filtrasi glomerulus, seperti NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE1, LAMB2 dan
TRPC6, yang berkembang menjadi gagal ginjal terminal. Namun pada sebagian besar bentuk
non-genetik, patogenesis proteinuria terletak di luar ginjal dan merupakan faktor sekunder dari
sirkulasi yang secara langsung atau tidak langsung mengganggu bentuk normal sel podosit.

Efektivitas pemberian imunosupresif yang berbeda dan peran prednison yang sangat penting
dalam pengobatan INS bentuk non-genetik sangat memperkuat adanya pengaruh sistem imun
pada patogenesis penyakit ini. Aktivasi sistem kekebalan tubuh, presentasi antigen, disregulasi
sel-T dan produksi faktor permeabilitas yang beredar merupakan beberapa faktor yang dapat
dinilai berperan. Penelitian terbaru juga mengemukakan bahwa di bawah rangsangan inflamasi,
podosit berperan langsung dalam mengaktifkan jalur sel yang menyebabkan proteinuria.
Perubahan muatan elektrokimia membran basal glomerulus dan komposisi glikokalik yang
melapisi lapisan endotel glomerulus juga dapat memainkan peran yang menyebabkan
albuminuria.

Beberapa mekanisme telah diketahui dapat menghasilkan faktor sirkulasi atau bereaksi pada
podosit dan mengganggu integritas barier filtrasi glomerulus yang menyebabkan proteinuria.
Sebagian besar mekanisme ini melibatkan sistem imun.

1
Kejadian Pemicu

Onset penyakit dan kekambuhan pada Sindrom nefrotik idiopatik sering dikaitkan dengan infeksi
berulang (kebanyakan virus), vaksinasi atau episode alergi (setelah terpapar kedua alergen dan
sengatan serangga). Infeksi saluran napas bagian atas tertentu telah dilaporkan sebagai infeksi
yang lebih sering menyebabkan kekambuhan. Vaksinasi dan atopi juga dikaitkan dengan relaps.
Hal ini menunjukkan bahwa aktivasi sistem imun terlibat dalam eksaserbasi INS.

Sel T

Sel T perifer muncul dari prekursor limfoid yang belum matang yang berasal dari sumsum tulang
yang bermigrasi ke timus, di mana mereka bekerja untuk menangkap antigen yang diproses dan
dipresentasikan oleh sel penyaji antigen khusus (Antigen precenting cell / APC). Antigen
intraselular dipresentasikan melalui molekul MCC kelas I ke sel T sitotoksik CD8+ , yang pada
gilirannya menghasilkan sitotoksin spesifik dan mengeluarkan molekul permukaan yang
menginduksi apoptosis pada sel target. Antigen ekstraselular disajikan melalui molekul MHC
kelas II ke sel T helper (Th) CD4+, yang berdiferensiasi menjadi beberapa subset berdasarkan
sitokin yang dikeluarkan kembali oleh APC sebagai respons terhadap peristiwa pemicu.

Pada tahun 1974, Shalhoub berhipotesis bahwa INS merupakan manifestasi pada ginjal akibat
dari disregulasi sel T sistemik, yang pada akhirnya memproduksi mediator sirkulasi yang
memodifikasi struktur podosit dan menyebabkan penipisan pada foot process. hipotesis ini
didasarkan pada efek tidak langsung, seperti sensitivitas terhadap terapi steroid dan
siklofosfamid, yang diketahui memodifikasi respons sel yang dimediasi, Hubungan antara INS
dengan limfoma sel T dan remisi spontan setelah infeksi campak. yang menyebabkan
imunosupresi pada sel yang dimediasi. berdasarkan asumsi ini, tidak adanya deposisi antibodi di
ginjal meniadakan peran imunitas humoral. Publikasi hipotesis ini mendorong penelitian
berikutnya yang dapat diringkas sebagai berikut:

1. Sebagian besar pasien menunjukkan ketidakseimbangan ekspresi subpopulasi sel T

mereka selama fase aktif, dengan penurunan sel T yang beredar CD4 + dan prevalensi sel
CD8 +, sementara penelitian lain tidak menemukan perbedaan pada subset sel CD4 + dan

2
 CD8 +. Hal yang menarik adalah berkurangnya sel T CD4 + memperparah kerusakan
ginjal pada model tikus INS, menunjukkan peran protektif untuk sel-sel ini.

2. Meskipun peningkatan ekspresi dan produksi IL-13 spesifik-Th2 pada pasien dengan INS
dijelaskan, tidak ada profil Th1 atau Th2 yang berbeda pada INS yang dapat
diidentifikasi dan dikonfirmasi secara definitif.

3. Peningkatan sel Th17, sitokin yang berhubungan dengan Th17 dan endapan IL-17 pada
biopsi ginjal berhubungan dengan berkurangnya jumlah CD4 + CD25 + FoxP3 + Tregs
pada pasien INS. Tingkat keparahan INS juga dikaitkan dengan penurunan aktivitas
Tregs. Selain itu, sindrom IPEX, penyakit yang disebabkan oleh cacat genetik Foxp3
yang menyebabkan rusaknya regulasi sel T diketahui dapat berkembang menjadi INS.
Bertelli dkk. menunjukkan bahwa neutrofil yang diinduksi ledakan oksidatif yang dipicu
oleh infeksi bertambah banyak selama INS relaps karena gangguan regulasi enzim
penghambat yang diekspresikan oleh Tregs. Dalam hipotesis ini, disfungsi Treg
meningkatkan produksi jenis oksigen reaktif, yang berpartisipasi dalam patogenesis INS.

4. Proteinuria yang kuat dan penipisan foot process telah diamati setelah dilakukan
pencakokan ke resipien murine dari sel induk CD34 + yang belum matang (progenitor
timus) yang didapat dari pasien dengan INS relaps, namun hal ini tidak ditemukan pada
sel yang diperoleh dari donor sehat.

Sel B dan Terapi Anti CD-20 pada INS

Sel B yang beredar di sirkulasi bermigrasi sebagai sel B transisional dari sumsum
tulang, di mana prekursor limfoid yang belum matang disimpan, ke perifer, di mana mereka
berkembang ke bentuk fenotipe naif / matang. Resirkulasi berulang sel B ke dalam kelenjar getah
bening sekunder membantu pertemuan dengan antigen dengan kehadiran sel Th dan
menginduksi perkembangan mereka menjadi sel plasma penghasil antibodi atau sel memori B
yang akan menghasilkan imunoglobulin (Ig) M namun kemudian mengalami perpindahan isotipe
ke IgG, IgA, atau sel B yang mensekresi IgE. Sel plasma dibagi menjadi sel plasma berumur

3
pendek dan berumur panjang. sel plasma yang beredar berumur pendek umumnya mati setelah
beberapa hari, sementara sel plasma berumur panjang kembali ke sumsum tulang dan
mempertahankan produksi antibodi secara independen dari paparan antigen.

Kontribusi sel B terhadap patogenesis INS masih diperdebatkan. Bukti pertama dari peran
potensial sel-sel ini dalam patogenesis INS berasal dari laporan mengenai remisi proteinuria
yang tidak terduga pada pasien dengan INS yang dependent steroid yang diobati dengan
rituximab untuk purpura trombositopenik idiopatik. Beberapa penelitian retrospektif dan uji
klinis kemudian menunjukkan kemanjuran obat antibodi anti-CD20 dalam menimbulkan dan /
atau mempertahankan remisi INS meskipun disertai dengan pengobatan imunosupresif secara
bersamaan. CD20 adalah penanda spesifik sel B yang hadir pada tahap diferensiasi yang paling
banyak, kecuali sel induk limfoid dan sel plasma yang mensekresi antibodi. Pengobatan dengan
rituximab secara tidak langsung dapat mendeplesi sel plasma berumur pendek yang terus
dibentuk dari sel B yang diaktifkan CD20+. Hasil penelitian yang dilakukan pada model murine
autoimun menunjukkan bahwa beberapa sel plasma autoreaktif berumur pendek dapat
mempertahankan ekspresi antigen CD20; Pada manusia hal ini belum diketahui pasti. Efek
rituximab pada sel plasma penghasil antibodi berumur panjang yang berada di sumsum tulang
belum diketahui pasti. Kemampuan obat ini untuk menghambat sebagian dari produksi
autoantibodi dengan sedikit gangguan tingkat imunoglobulin total menunjukkan bahwa beberapa
autoantibodi dapat diproduksi oleh sel plasma berumur pendek yang memerlukan penambahan
dari Sel B CD20 +. Pada anak-anak deplesi sel B oleh rituximab dapat menyebabkan penurunan
kadar imunoglobulin yang beredar dalam beberapa minggu setelah pemberian, yang berlangsung
selama bulan dan kadang bertahun-tahun. Efek ini nampaknya lebih sering terjadi bersamaan
dengan pemberian terapi imunosupresif.

Peran antibodi di INS didukung oleh sejumlah pengamatan klinis dan studi eksperimental. Data
dari Dantal dkk. misalnya, menunjukkan bahwa faktor permeabilitas yang menginduksi
albuminuria mungkin berikatan dengan imunoglobulin. Tingkat IgG yang terus menurun juga
telah dijelaskan selama remisi, menunjukkan metabolisme imunoglobulin yang terganggu pada
penyakit ini. Baru-baru ini, adanya antibodi anti-CD40 pada serum pasien FSGS berulang juga
telah dilaporkan.

4
Terlepas dari efek potensial mereka terhadap produksi antibodi, sel B memiliki fungsi lain yang
mungkin terlibat dalam mekanisme aksi rituximab, seperti dijelaskan beberapa penelitian.
sCD23, misalnya, adalah reseptor IgE afinitas rendah yang larut yang merupakan parameter
klasik stimulasi sel B dan telah terbukti meningkat secara nyata selama INS. Virus Epstein-Barr
diketahui mempengaruhi fungsi sel-B dan telah dikaitkan dengan risiko pengembangan INS yang
lebih tinggi. HLA-DQA1 banyak diekspresikan pada permukaan sel B, dan polimorfisme di
lokus ini baru-baru ini dikaitkan dengan INS steroid-sensitif. Namun, indikasi paling penting dari
peran patogenik sel B di INS terlihat pada respons terhadap terapi yang secara langsung atau
tidak langsung mempengaruhi fungsi sel-B. Khususnya, durasi remisi setelah pengobatan
rituximab pada pasien INS yang sensitif terhadap steroid berkorelasi pada kebanyakan pasien
dengan penurunan jumlah sel B. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa efek ini terkait dengan
penurunan jumlah sel memori B yang terus menerus, dibandingkan total Sel B CD19 +. Hal ini
dapat menjelaskan mengapa remisi bertahan lama pada beberapa pasien INS yang diobati dengan
rituximab diikuti oleh pemulihan sel B.

Sebagai alternatif, hasil dari eksperimen in vitro menunjukkan bahwa keefektifan rituximab di
INS dimediasi melalui efek perlindungan langsung pada sitoskeleton aktin podosit. Menurut
hipotesis ini, obat tersebut bereaksi silang dengan sebuah epitop dari SMPDL-3b, sebuah
Spingomielin phosphodiesterase yang dikeluarkan oleh podosit, mencegah gangguan
sitoskeleton aktin dan sinyal sel lainnya. Pada penyakit xenotransplantasi lain , mekanisme yang
sama telah diusulkan untuk menjelaskan efek anti proteinurik rituximab, dengan saran tambahan
bahwa efek ini tidak berhubungan dengan efek sel B. Ofatumumab, antibodi monoklonal anti-
CD20 telah terbukti efektif di INS. Menariknya, obat yang terakhir ini berikatan dengan epitop
CD20 yang berbeda, yang mungkin membantah hipotesis target dari efek langsung rituximab
pada podosit dan peran patogenik sel B.

5
Podosit

Barier filtrasi glomerulus terdiri dari tiga struktur yang berbeda : yaitu lapisan fenestrasi
endothelial yang ditutupi oleh glikokalik, membran basal glomerulus dan podosit. Meskipun
ketiga lapisan memainkan peran dalam barier filtrasi, podosit berperan utama pada INS, yang
termasuk dalam kelompok podocitopati. Bentuk genetik INS yang resisten terhadap pengobatan
medis disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkodekan protein integral dari slit diafragma
atau protein yang secara langsung atau tidak langsung mengatur sitoskeleton aktin podosit dan
metabolisme.

Terlepas dari kelainan genetik ini, perubahan fungsional podosit dapat disebabkan oleh kejadian
yang terkait erat dengan sistem kekebalan tubuh. Bila terkena tekanan spesifik, podosit telah
terbukti dapat meningkatkan fagositosis, mengekspresikan reseptor seperti tol 3 dan 4 (TLR3 dan
TLR4), mingkatkan ikatan IgG melalui bentuk awal dari reseptor Fc, mengaktifkan sel T melalui
presentasi antigen melalui molekul MHC kelas I dan kelas II dan melalui ekspresi molekul
costimulatory, seperti CD80 (B7-1) dan CD40, mengekspresikan reseptor untuk kemokin CC
dan CXC dan menghasilkan beberapa sitokin, termasuk TGF-β, IL-6 dan IL-8. Secara khusus,
ekspresi B7-1, co-stimulasor aktivasi sel T yang umumnya ada pada permukaan sel limfosit B
dan APC dapat diinduksi pada podosit murine dengan stimulasi dengan TLR3 dan TLR4, yang
mengarah ke proteinuria dan penipisan Foot process. Peningkatan kadar B7-1 yang larut pada
urin juga ditemukan pada pasien dengan MCD selama relaps, namun tidak pada pasien yang
remisi. Selanjutnya, ekspresi glomerulus B7-1 baru-baru ini diamati pada hasil biopsi ginjal
beberapa glomerulopati, dan pengobatan dengan agen pemblok B7-1 dapat menyebabkan remisi
parsial atau lengkap pada post-transplant dengan FSGS berulang, yang menunjukkan bahwa B7-
1 Ekspresi bisa menjadi penanda berharga yang memprediksi respons untuk abatacept Namun,
data ini belum terkonfirmasi dalam penelitian lain yang telah mengevaluasi ekspresi B7-1 pada
spesimen biopsi ginjal pasien INS dan hewan. model FSGS.

Kadar CD40 merupakan hal lain yang dapat menggangu fungsi podosit. CD40 adalah protein
transmembran yang terutama diekspresikan oleh APC, terutama pada sel B. Pada Limfosit B,
stimulasi CD40 menginduksi aktivasi sel, dan diferensiasi sel plasma yang memproduksi

6
antibodi. Beberapa ekspresi CD40 yang tidak dapat di induksi ditemukan pada kultur podosit
manusia dan biopsi glomerular pasien FSGS. IgG CD40 yang bersikulasi juga ditemukan pada
serum pasien dengan FSGS, tetapi tidak ditemukan pada pasien dengan kelainan glomerular lain.
Beberapa peneliti megusulkan peran ekspresi CD40 intrarenal dalam patogenesis INS, efek
langsung dari IgG anti CD40 pada sel B pasien dengan FSGS tidak dapat disingkirkan.

Faktor Permeabilitas yang bersirkulasi

Beberapa bentuk INS, dan khususnya yang menghasilkan bentuk FSGS non-genetik, ditandai
oleh adanya faktor sirkulasi yang menyebabkan proteinuria. Selain faktor-faktor yang dapat
larut, seperti sitokin, yang diproduksi oleh limfosit, atau imunoglobulin, seperti anti-CD40 auto-
antibodi, faktor sirkulasi lainnya telah diketahui.

Hemopexin adalah protease yang disekresikan oleh hati dan telah terbukti mengurangi ion
ekspres sialoglikoprotein glomerular dan untuk mengubah integritas kerangka kerja aktin;
isoform sirkulasi teraktifasi meningkat selama relaps MCD.

SuPAR, reseptor yang diekspresikan oleh beberapa sel kekebalan tubuh tetapi juga oleh sel
endotel dan oleh podosit, dapat menginduksi penipisan foot process dan telah ditunjukkan pada
beberapa penelitian meningkat pada plasma pasien FSGS. Tingkat patologis protein ini berasal
terutama dari sel myeloid yang belum matang. Namun, suntikan suPAR tidak menyebabkan pro-
teinuria pada tikus liar, kecuali disuntik dengan agen perusak-podokosit lainnya, seperti antibodi
anti-CD40. Selanjutnya kadar plasma suPAR dipengaruhi oleh fungsi ginjal dan meningkat pada
penyakit ginjal dan hati lainnya. Karena itu, perannya di INS baru saja ditantang.

Potensi lain faktor permeabilitas lainnya adalah Cardiotrophin-like cytokine factor (CLCF-1),
yang diidentifikasi dengan kromatografi afinitas dan spektrometri massa pada sampel plasma
pasien dengan kambuhan FSGS post-transplant. CLCF-1 adalah anggota keluarga IL-6,
diekspresikan oleh beberapa jaringan dan diketahui mengaktifkan sel B. Serupa dengan serum
FSGS yang tidak terfragmentasi, CLCF-1 menginduksi albuminuria pada tikus dan

7
meningkatkan permeabilitas albumin pada glomerulus tikus yang terisolasi melalui pengaktifan
jalur jalan JAK / STAT; Efek ini dapat dibalik oleh inkubasi dengan antibodi anti-CLCF-1 atau
dengan penghambat JAK / STAT.

glomerulus overexpression angiopoietin-like-4 (Angptl4) memiliki efek proteinurik, seperti yang

ditunjukkan pada pasien dengan MCD dan pada model eksperimen. Menariknya, hanya
Hyposialylated Angplt4 yang disekresikan oleh podosit menginduksi proteinuria pada hewan
model, sedangkan normosialylated Angplt4 atau hyposialylated Angplt4 yang diobati dengan
prekursor asam sialat memiliki efek perlindungan.

Terapi Imunosupresif

Terapi INS saat ini didasarkan pada kortikosteroid oral (prednisone), yang menyebabkan remisi
lengkap pada 80-90% anak-anak. Namun, relaps sering dan dependen steroid terjadi pada 40-
50% pasien, sehingga memerlukan penggunaan agen sparing steroid, termasuk siklofosphamide,
penghambat kalsineurin (CNI), azatioprin (AZA) atau mycophenolate mofetil ( MMF). Baru-
baru ini, antibodi monoklonal anti-CD20, yaitu rituximab atau ofatumumab, telah terbukti efektif
dalam menginduksi remisi yang lama dan memungkinkan penurunan penggunaan imunosupresif
lainnya pada pasien dengan INS yang sering relaps. Semua obat ini menurunkan aktivasi,
proliferasi dan / atau diferensiasi sel imun (Tabel 1). Kortikosteroid bertindak melalui pengikatan
reseptor glukokortikoid, faktor transkripsi yang diekspresikan oleh semua sel imun (dan sebagian
besar sel lainnya), memberikan beberapa efek berdasarkan keadaan diferensiasi dan aktivasi sel
individual. Kortikosteroid menginduksi apoptosis dari Sel T dan downregulate produksi sitokin
serta ekspresi molekul adhesi, sehingga mengurangi aktivasi dan migrasi sel T ke tempat
peradangan. Aktivitas imunosupresif ini dimediasi, setidaknya sebagian oleh penghambatan
faktor muklear kappaB (NF-kB), faktor transkripsi yang bertanggung jawab untuk aktivasi sel T.
Namun, subset sel yang berbeda menunjukkan khasiat glukokortikoid yang berbeda dan juga
secara tidak langsung dapat mempengaruhi respons sel B.

Cyclophosphamide diubah menjadi metabolit aktif, mustard fosforamida, dan menginduksi

ikatan silang DNA dan apoptosis berulang pada sel target. Cyclophosphamide mengurangi

8
jumlah sel B total, namun tidak mengubah tingkat sel memori B yang beredar, sel plasma atau
total Tcells. Namun, hal itu dapat mengurangi kadar sel plasma berumur pendek (tapi tidak
berumur panjang), yang merupakan sumber penting.

CNIs siklosporin A dan tacrolimus mengikat reseptor sitoplasma dan menghambat kalsineurin
fosfatase sel. Obat ini mencegah defosforilasi faktor nuklir dari kelompok sel T yang aktif
(NFAT) dan translokasi nuklirnya, yang mengakibatkan downregulasi gen yang dikodekan untuk
sitokin dan reseptor sitokin. Serupa dengan efek yang diamati untuk glukokortikoid, baru-baru
ini telah ditunjukkan bahwa tacrolimus juga mampu menghambat fosforilasi dan translokasi NF-
kB selanjutnya. CNI menekan aktivasi dan proliferasi T-lymphocyte dengan menghambat
produksi sitokin.

Penghambat selektif enzim yang terlibat dalam sintesis purin, seperti AZA andmycophenolic
acid (MPA), inhibitor spesifik dari inosine-50-monophosphate dehydrogenase dimana MMF
adalah obat pro, mengurangi sintesis guanesin nukleotid. Hal ini memiliki efek sitostatik pada
Sel T proliferasi dan mengakibatkan penurunan ikatan Sel T ke tempat peradangan dengan
mengurangi ekspresi molekul adhesi.

Treg juga dipengaruhi oleh pengobatan imunosupresif: terapi steroid dapat menyebabkan
pengeluaran sel dendritik yang tolerogenik dan sel supresor myeloid-derived, keduanya
meningkatkan diferensiasi Treg. MMF tidak memodifikasi tingkat Treg yang beredar, sementara
siklofosfamid atau CNI dosis rendah mengganggu tingkat dan fungsi Treg.

Kemungkinan besar, rituximab juga dapat memodulasi Homeostasis Sel T dengan mengganggu
crosstalk antara sel B dan T atau dengan langsung mengurangi CD20 + Tcells, namun hipotesis
kedua masih diperdebatkan. Menariknya, rituximab dapat mengurangi respons Th17 dan
mengembalikan frekuensi dan fungsi Treg pada gangguan autoimun lainnya.

Berbeda dengan sel T, sel B kurang baik untuk imunosupresi. Kortikosteroid menginduksi
apoptosis dan menghambat aktivasi awal dan proliferasi sel B, namun setelah aktivitas dan

9
diferensiasi ke sel plasma yang mensekresi antibodi, sel B menjadi resisten terhadap steroid dosis
rendah, sedangkan dosis tinggi mengganggu produksi antibodi dengan memodifikasi produksi
sitokin oleh Sel T. CNI juga menghambat sel B naif, namun tidak pada diferensiasi sel plasma
dan ekspresi immunoglobulin permukaan; Efek penghambatan mereka terhadap respons antibodi
bergantung, setidaknya sebagian, pada efek supresif langsung mereka terhadap sel Th.
Sebaliknya, MPA menghambat proliferasi sel naif dan memori B dan mengurangi produksi
imunoglobulin dengan menghambat diferensiasi sel plasma, namun obat ini tidak efektif dalam
menekan produksi antibodi dengan sel plasma yang berbeda. Seperti yang telah dibahas
sebelumnya, pengobatan rituximab berdampak terutama pada semua tahap diferensiasi limfosit
B, prekursor dan sel plasma yang tidak mengungkapkan CD20, dengan menginduksi apoptosis,
sitotoksisitas selular yang dimediasi antibodi dan sitotoksisitas mediator komplemen.

Selain efek yang dijelaskan di atas pada sel imun, pengobatan imunosupresif juga dapat langsung
menyerang podosit. Dexamethasone meningkatkan stabilitas filamen aktin dengan meningkatkan
aktivitas RhoA GTPase yang menjalankan aktin, menghambat apoptosis podosit dengan
mengembalikan jalur PI3K / Akt dan menurunkan struktur faktor pertumbuhan endotelial dan
produksi sitokin IL-6 melalui sel-sel podosit. Serupa dengan korticosteroid, siklofosfamid
mempertahankan arsitektur podosit dalam model murine dari pasien nephritis lupus. CNI mampu
menstabilkan sitoskeleton aktin dan untuk melindungi terhadap apoptosis yang bergantung pada
mitokondria dengan menghalangi defosforilasi yang dimediasi kalsineurin dari synaptopodin,
yang merupakan pengatur RhoA GTPase, dan sebagian dengan menghambat aktivasi mitogen
protein kinase (MAPK) . Selain itu, tacrolimus juga dapat memberikan efek perlindungan dengan
mengurangi masuknya kalsium yang dimediasi oleh membran sel podosit yang berhubungan
dengan transient potential cation channel 6 (TRPC-6), yang mutasinya telah dilaporkan dalam
bentuk genetik FSGS. MMF juga baru-baru ini dideskripsikan untuk mempengaruhi homeostasis
in vitro dan in vivo podosit; Hal mengurangi hipetrofi podosit dan apoptosis pada model
eksperimental nefropati diabetes pada tikus. Namun rituximab juga dapat memberikan efek
perlindungan langsung pada actin cytoskeleton podosit dengan mengikat dan mencegah
sphingomyelin phosphodiesterase acid like 3B (SMPDL-3b). Namun, seperti yang disebutkan di
atas, khasiat ofatumumab, yang mengikat epitop molekul CD20 yang berbeda, bertentangan
dengan hipotesis ini.

10
Baru-baru ini, terapi sel berbasis mesenkimal telah diusulkan untuk mencegah penolakan setelah
transplantasi ginjal dan mungkin mewakili potensi pengobatan baru, juga untuk INS yang
resisten atau dipenden steoroid, melalui efek imunomodulator dan parakrin mereka.

Kesimpulan

Patogenesis INS masih belum dapat dijelaskan dengan baik. Bentuk non-genetik tampaknya
berasal dari interaksi yang kompleks antara protein yang beredar, sel imun dan podosit. INS
bukanlah penyakit tunggal dengan dasar patogenik yang unik. Pada pasien yang berbeda,
beragam mekanisme terlibat terhadap heterogenitas pengamatan eksperimental. Studi lebih lanjut
yang menilai profil pasien yang dipersonalisasi, berdasarkan deskripsi biomarker baru dan
mekanisme patologis INS, dapat membantu menentukan target tepat dan terukur untuk
mengembangkan obat baru, yang mengarah pada terapi spesifik untuk tiap pasien.

11