G Model

MEDCLI-4329; No. of Pages 8 ARTICLE IN PRESS

Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx

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Revisión

Interacciones farmacológicas de los anticuerpos monoclonales

José M. Serra López-Matencio a , Alberto Morell Baladrón a y Santos Castañeda b,∗
a
Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital de la Princesa, IIS-Princesa, , Madrid, España
b
Servicio de Reumatología, Hospital de la Princesa, IIS-Princesa, , Madrid, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: Las interacciones farmacológicas de los agentes biológicos no son bien conocidas. Debido a que los fár-
Recibido el 26 de septiembre de 2017 macos biológicos no son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) ni interaccionan
Aceptado el 18 de octubre de 2017 con los transportadores transmembrana, existe la percepción de que estos no presentan interacciones
On-line el xxx
medicamentosas con los fármacos de síntesis química. Sin embargo, el aclaramiento de los agentes bioló-
gicos puede variar en función de la respuesta inmune o si se modifica la expresión de sus células diana, lo
Palabras clave: cual puede ocurrir por la acción de muchos agentes químicos. Además, algunos biológicos son capaces de
Interacciones farmacológicas
modular la expresión de las enzimas del sistema CYP450. En esta revisión, se proporciona una descripción
Farmacodinamia
Agentes biológicos
de las propiedades farmacocinéticas y posibles interacciones de los fármacos biológicos, centrándonos en
Anticuerpos monoclonales los anticuerpos monoclonales, y como estos pueden interaccionar con las moléculas de síntesis química.
Reacciones adversas Creemos que su conocimiento es importante para los clínicos y afecta a varias especialidades médicas.
© 2017 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Pharmacological interactions of the monoclonal antibodies

a b s t r a c t

Keywords: The pharmacological interactions of biological agents are not well known. Because biologic agents are not
Adverse reactions metabolised by cytochrome P450 (CYP) enzymes and do not interact with cell membrane transporters,
Biologics it is generally perceived that they are free from interactions with small molecule drugs. However, the
Monoclonal antibodies
clearance of biological agents varies depending on the modulation of the immune response or by either
Pharmacodynamics
increasing or reducing the expression of target cells of the biological agents, which can occur through
Pharmacological interactions
the action of multiple synthetic chemical agents. Furthermore, some biological agents may modify the
metabolism of chemical drugs through their effects on the expression of P450 system enzymes.. In this
review, we will provide an outline of the pharmacokinetics properties and pharmacologic interactions
of biological drugs, focusing on monoclonal antibodies, and how these can interact with chemical synt-
hesis molecules. We believe knowledge of them is important for clinicians and affects multiple clinical
specialties.
© 2017 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción y hormonas peptídicas. Estos han revolucionado la farmacoterapia

Desde que, a mediados de los años 80, salieron al mercado los
primeros medicamentos biológicos se han aprobado más de 40
agentes distintos, entre los que se incluyen anticuerpos monoclo-
nales (AcMo), factores de crecimiento, citocinas, proteínas de fusión
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: scastas@gmail.com (S. Castañeda).
actual de muchas enfermedades: oncológicas, autoinmunes, car-
diovasculares o inflamatorias. Tradicionalmente su uso se ha visto
limitado en parte debido a su alto coste o a las consecuencias clíni-
cas, muchas veces impredecibles, que estos podían desencadenar,
sobre todo debido a sus características inmunogénicas.
En los últimos años, debido en gran medida a la aparición de los
fármacos biosimilares y al avance en el conocimiento de su manejo,
su uso ha crecido de manera exponencial. De hecho, los AcMo ocu-
paron en 2014 el sexto puesto en venta de fármacos en todo el
mundo1 y esta tendencia parece ir en aumento como indican los

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.037
0025-7753/© 2017 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Serra López-Matencio JM, et al. Interacciones farmacológicas de los anticuerpos monoclonales. Med Clin (Barc).
2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.037
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numerosos estudios que se están llevando a cabo en la actualidad
para el desarrollo de estos fármacos2 (tabla 1).
Por lo tanto, los clínicos afrontamos una nueva era en la tera-
pia farmacológica, en un contexto muy diferente en cuanto a las
características químicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas si
lo comparamos con las terapias farmacológicas tradicionales com-
puestas principalmente a base de pequeñas moléculas (tabla 2).
Esto es especialmente relevante en los pacientes polimedicados,
en los que tanto los medicamentos biológicos como los de síntesis
química pueden sufrir interacciones farmacológicas.
Debido a que estos medicamentos no se metabolizan por la
misma vía que los fármacos tradicionales (tabla 3), la percepción
general es que este tipo de interacciones no tendrían consecuen-
cias clínicamente significativas. No obstante, el clínico tiene cada
vez más agentes biológicos a su disposición, y su utilización en
combinación con fármacos de síntesis química, por ejemplo el
metotrexato (MTX), o con antagonistas del factor de necrosis tumo-
ral alfa (TNF-␣) en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR)3,4
o con otros agentes biológicos, como nivolumab o ipilimumab en
el tratamiento del melanoma5 , se ha convertido en práctica habi-
tual. Por ello, es necesario conocer su naturaleza y mecanismos de
producción de un modo que permita manejarlas con éxito en la
práctica clínica.
Farmacocinética de los anticuerpos monoclonales
Absorción
Debido a su baja biodisponibilidad oral (son rápidamente degra-
dados por las enzimas proteolíticas o desnaturalizados por el pH
ácido del estómago), todos los AcMo aprobados en la actualidad se
administran por vía parenteral, bien en infusión intravenosa (iv),
por vía subcutánea (sc) o intramuscular (im).
Tras su administración im o sc, la absorción de los AcMo se
produce a través del sistema linfático. La alta porosidad de este sis-
tema permite un transporte convectivo de estos por los diferentes

Tabla 1
Anticuerpos monoclonales aprobados en la actualidad (EMA/FDA)

Molécula (nombre comercial) Año de aprobación Diana de acción Tipo de anticuerpo Indicaciones principales

Abciximab (Reopro® ) 1995 GPIIb/IIIa Quimérico Angina, enfermedad coronaria

Rituximab (MabThera® , Rituxan® ) 1998 CD20 Quimérico Linfomas, EAS
Basiliximab (Simulect® ) 1998 IL2R Quimérico Rechazo agudo de órganos
Palivizumab (Synagis® ) 1999 RSV Humanizado VRS
Infliximab (Remicade® ) 1999 TNF Quimérico EAS
Trastuzumab (Herceptin® ) 2000 HER2 Humanizado Ca mama, gástrico
Alemtuzumab (MabCampath, Campath-1H® ) 2001 CD52 Humanizado Esclerosis múltiple
Adalimubab (Humira® ) 2013 TNF Humano EAS
Tositumomab-I131 (Bexxar® ) 2003 CD20 Murino Linfomas
Cetuximab (Erbitux® ) 2004 EGFR Quimérico Ca cabeza, cuello y colorrectal
Ibritumomab tiuxetan (Zevalin® ) 2004 CD20 Murino Linfomas
Omalizumab (Xolair® ) 2005 IgE Humanizado Asma, retinitis
Bevacizumab (Avastin® ) 2005 VEGF Humanizado Ca recto, colon, mama, CPNM. . .
Natalizumab (Tysabri® ) 2006 ␣4-integrin Humanizado Esclerosis
Ranibizumab (Lucentis® ) 2007 VEGF Humanizado Edema macular
Panitumumab (Vectibix® ) 2007 EGFR Humano Ca colorrectal
Eculizumab (Soliris® ) 2007 C5 Humanizado HPN, SHU, MG
Certolizumab pegol (Cimzia® ) 2009 TNF Humanizado EAS
Golimumab (Simponi® ) 2009 TNF Humano Ídem
Canakinumab (Ilaris® ) 2009 IL1b Humano Ídem
Ustekinumab (Stelara® ) 2009 IL12/23 Humano EC
Tocilizumab (RoActemra, Actemra® ) 2009 IL6R Humanizado AR, Still
Ofatumumab (Arzerra® ) 2010 CD20 Humano Leucemia, linfomas
Denosumab (Prolia® ) 2010 RANK-L Humano Osteoporosis
Belimumab (Benlysta® ) 2011 BLyS Humano LES
Ipilimumab (Yervoy® ) 2011 CTLA-4 Humano Melanoma
Brentuximab vedotin (Adcentris® ) 2012 CD30 Quimérico Linfomas
Pertuzumab (Perjeta® ) 2012 HER2 Humanizado Ca mama
Raxibacumab (Abthrax® ) 2013 B. anthracis Humano Ántrax
Infliximab biosimilar (Remsima® : Inflectra y Flixabi) 2013 TNF Quimérico EAS
Ramucirumab (Cyramza® ) 2014 VEGF Humano Ca digestivo, pulmón
Vedolizumab (Entyvio® ) 2014 Integrina ␣4␤7 Humanizado EC, CU
Pembrolizumab (Keytruda® ) 2014 PD-1 Humanizado Linfoma, melanoma, Ca pulmón
Situximab (sylvant® ) 2014 IL-6 Quimérico Enfermedad de Castleman
Mepolizumab (Nucala® ) 2015 IL-5 Humanizado Asma eosinofílica
Alirocumab (Praluent® ) 2015 PCSK9 Humano Hipercol
Evolocumab (Repatha® ) 2015 PCSK9 Humano Hipercol
Dinutuximab (Unituxin® ) 2015 GD2 Quimérico Neuroblastoma
Idarucizumab (Praxbind® ) 2015 Dabigatrán Humanizado Reversión efecto dabigatrán
Secukinumab (Cosentyx® ) 2015 IL-17a Humano EAS
Daratumumab (Darzalex® ) 2015 CD38 Humano Mieloma múltiple
Ixekizumab (Talz® ) 2017 IL-17a Humanizado Psoriasis
Elotuzumab (Empliciti® ) 2017 SLAMF7 Humanizado Mieloma múltiple
Obinutuzumab (Gazyvaro® ) 2017 CD20 Humanizado Leucemia, linfoma

AR: artritis reumatoide; B: bacillus; BLyS: estimulador de linfocitos B; C5: fracción C5 del complemento; Ca: cáncer; CD: clúster de diferenciación; CPNM: cáncer de pulmón no
microcítico; CTLA-4: antígeno citotóxico de linfocitos T; CU: colitis ulcerosa; EAS: enfermedades autoinmunes sistémicas; EC: enfermedad de Cröhn; EGFR: receptor del factor
de crecimiento epidérmico; EpCAM: molécula de adhesión a las células epiteliales; HER: receptor del factor de crecimiento humano epidérmico; Hipercol: hipercolesterolemia;
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistémico; MG: miastenia gravis; PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo
9; PD: muerte programada; RANK-L: ligando del receptor activador de NF-kB; SHU: síndrome hemolítico urémico; SLAM: molécula de activación de la señal linfocitaria; Still:
enfermedad de Still; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; VRS: virus respiratorio sincitial.

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Tabla 2
Principales diferencias en el proceso LADME entre AcMo y moléculas de síntesis química

Farmacocinética Moléculas de síntesis química Anticuerpos monoclonales

Vía de liberación Administración oral* Administración parenteral

(L)
(administración)
Absorción al A través de capilares sanguíneos A través de capilares linfáticos*
torrente
circulatorio (A)
Distribución y VD elevado (alcanzando eficientemente VD bajo (se limitan a alcanzar plasma y tejido
transporte (D) órganos y tejidos) intersticial)
Difusión transmembrana habitual No difusión transmembrana
Unión a proteínas plasmáticas Escasa unión a proteínas plasmáticas

Metabolismo (M) CYP450 y conjugación enzimática Catabolismo a aminoácidos

Excreción por hígado y riñón* Eliminación mediante el SRE
Alto porcentaje de interacciones Bajo porcentaje de interacciones
fármaco-fármaco fármaco-fármaco
Excreción (E) Semivida de horas* Semivida alargada (del orden de semanas)
Aclaramiento frecuentemente no lineal**
Aclaramiento lineal*
*
En la mayoría de los casos.
**
La linealidad o no del aclaramiento de los AcMo depende de muchos factores, tales como su interacción con el receptor FcRn, el Fc-γ o de la naturaleza de la diana
molecular (soluble o unida a membrana) y su concentración (que dependerá del sistema inmune del paciente, medicación concomitante, etc.).
AcMo: anticuerpo monoclonal; LADME: sistema de liberación, absorción, distribución, metabolismo, excreción; SRE: sistema retículo-endotelial; VD: volumen de distribución.

Tabla 3
Superfamilia de enzimas que intervienen en la degradación de fármacos

Enzima Sustratos Inhibidores

Familia CYP1
Subfamilia IA IA2 7-etoxiresorufina (sustrato de Furafinlina, 7-8-benzoflavona,
toda la familia 1 A), cafeína, metoxaleno
teofilina, fenacetina
Familia CYP2
Subfamilia 2A 2A6 Cumarina, nicotina Dietildiocarbamato,
Metoxaleno
Subfamilia 2B 2B6 7-bencil-oxiresorufina, Fluoxetina, sertralina
S-mefenitoina
Subfamilia 2C 2C8 Paclitaxel, tolbutamida Sulfafenazol
(sustrato de toda la subfamilia
2C9 2 C) Sulfafenazol
Fluvoxamina
2C19 Diclofenaco, warfarina Dietilditiocarbamato

S-mefenitoina
Subfamilia 2D 2D6 Bufuralol, destrometorfano, Quinidina, paroxetina,
debrisoquina fluoxetina
Subfamilia 2E 2E1 Clorzoxazona, anilina, Dietilditiocarbamato,
acetamifeno, p-nitrofenol disulfiram, isoniazida

Familia CYP3
Subfamilia 3A 3A4 Diazepam (sustrato de toda la Troleandomicina,
famila 3 A), midazolam, ketoconazol,
flunitrazepam, ciprofloxacino
dextrometorfano, testosterona,
quinina

CYP: citocromo P.

fluidos intersticiales. Sin embargo, el proceso de intercambio entre
el líquido linfático y el sistema vascular es un proceso lento, lo cual
explica que la absorción de los AcMo desde el lugar de inyección
pueda durar h o incluso días. En estudios humanos se ha visto que la
máxima concentración (Cmáx) del AcMo se alcanza transcurridos
1-8 días desde su administración sc o im y que la biodisponibili-
dad varía entre el 50 y 100%. La mayor limitación de la vía sc viene
marcada por el limitado volumen disponible, pero sobre todo por
la poca solubilidad de los AcMo (aproximadamente 100 mg/ml)6 .
Distribución
Los AcMo no circulan en plasma unidos a proteínas, depen-
diendo su distribución a los diferentes tejidos únicamente de su
capacidad de difundir a través de las membranas celulares. La extra-
vasación de estos puede darse por procesos de convección, difusión
o endocitosis mediada por receptor. Debido a su gran tamaño y
polaridad, las IgG no difunden a través de las barreras en casi nin-
guna ocasión7 .
El transporte convectivo se produce gracias al gradiente de pre-
sión presente entre el torrente sanguíneo y los tejidos, el cual
depende del gradiente de presión osmótica y de la naturaleza de
los poros paracelulares (diámetro, número, forma. . .). Debido a su
baja capacidad de difusión, la concentración del AcMo en el fluido
intersticial en el estado estacionario es mucho menor que en la
circulación, por ello su volumen de distribución (VD) es relativa-
mente bajo, siendo aproximadamente igual al volumen plasmático,
independientemente de la dosis utilizada.

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f tampoco por los transportadores celulares. Por ello, en principio,
Y
Y
∗ los mecanismos de interacción medicamentosa tradicionales no
a End
∗∗ e duzca un elevado número de interacciones con los medicamentos
b
YY
Y +
c
Y
H
d
Lis
Figura 1. Mecanismo de protección celular de la IgG por parte del FcRn.
La larga semivida de las IgG se debe en parte a su interacción con el receptor neo-
natal Fc (FcRn). El FcRn ( ) se une a las IgG (Y) con alta afinidad en el endosoma
(End), impidiendo su liberación al lisosoma (Lis) y posibilitando su vuelta a la cir-
culación sistémica. Sin esta interacción, las IgG serían capturadas como cualquier
otra proteína por la célula y serían rápidamente catabolizadas por la fusión entre el
endosoma y el lisosoma. a: entrada de las IgG en las células; b: entrada de proto-
nes (H+ ) en el endosoma, reduciendo el pH, haciendo que las IgG se unan a FcRn; c:
fusión del endosoma con el lisosoma, pero el complejo IgG-FcRn no se libera al liso-
soma; d: liberación del IgG libre al lisosoma y catabolismo del mismo por parte de
las proteasas; e: fusión del endosoma con la membrana plasmática, exposición del
complejo IgG-FcRn al pH fisiológico; f: liberación de la IgG al plasma. FcRn: receptor
neonatal Fc. *IgG libre. **IgG unido al receptor FcRn.
Por otra parte, el receptor neonatal Fc (FcRn) desempeña un
papel fundamental en la farmacocinética de las AcMo, ya que al
interaccionar con la IgG provoca su vuelta a la circulación sisté-
mica, evitando su rápida degradación por parte de los lisosomas8
(fig. 1).
Eliminación
Debido a su alto peso molecular, solo una pequeña porción sufre
filtración glomerular. Así pues, las inmunoglobulinas son elimina-
das mediante su degradación a péptidos y aminoácidos por parte
del sistema retículo endotelial (SRE). La eliminación mediada por
el receptor también desempeña un papel importante en la elimi-
nación de los AcMo. Esta consiste en la internalización del AcMo a
través del receptor con el consecuente catabolismo intracelular por
parte de los lisosomas8 .
Es importante apuntar también que la eliminación de los AcMo
es un proceso dependiente de concentración, siendo de hecho a
menudo un proceso saturable que depende en gran medida de la
expresión del receptor. Así, su aclaramiento desciende en gene-
ral con la dosis. Esto ocurre sobre todo en los AcMo cuya diana se
expresa en la membrana celular como Her2 o EGFR8 . Sin embargo,
en AcMo cuya diana la representa un antígeno soluble como VEGF,
el aclaramiento no varía tanto con la dosis.
La semivida de la IgG murina es del orden de 1-2 días, muy corta
en comparación con la IgG humana. Esto es en gran medida debido
a la poca afinidad de los primeros por el FcRn, lo cual impide su
recaptación y consecuente protección de un catabolismo acelerado.
En general, la semivida de los AcMo aumenta desde los anticuerpos
murinos (2-3 días) y quiméricos (8-10 días) hasta los humanizados
o los totalmente humanos (20-30 días)8 .
En general, la mayoría de los AcMo muestran un perfil farmaco-
cinético caracterizado por un modelo bicompartimental lineal con
una rápida fase de eliminación, caracterizado por un corto proceso
de distribución, seguido de un proceso más lento de eliminación
mediado por un aclaramiento no específico dependiente del SRE y
de la interacción con los FcRn.
Interacciones farmacocinéticas de los medicamentos
biológicos
Las diferentes características farmacológicas de los agentes bio-
lógicos hacen que tanto su metabolismo como su distribución y
eliminación no estén mediados por el citocromo P450 (CYP450) ni
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2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.037
son aplicables a estos agentes y tampoco es de esperar que se pro-
de síntesis química9 (tabla 2).
Sin embargo, algunos agentes biológicos pueden afectar de
manera indirecta a los diferentes pasos del metabolismo hepá-
tico en los que se ven implicados los medicamentos tradicionales,
pudiendo modificar la actividad de varias interleucinas (IL), que
a su vez están directamente relacionadas con la expresión celu-
lar y con la actividad de varios citocromos. Por otro lado, algunos
medicamentos inmunosupresores tradicionales como MTX, mico-
fenolato de mofetilo, azatioprina y/o ciclosporina A, entre otros,
pueden interferir en el aclaramiento de los agentes biológicos al
reducir la formación de anticuerpos frente a estos (tabla 2). Ade-
más, si un medicamento de síntesis química afecta a la expresión
de la diana molecular de un agente biológico en concreto, puede
estar afectando de forma indirecta a su metabolismo10–14 (fig. 2).
Interacciones entre biológicos y moléculas de síntesis química
dependientes de citocinas
Numerosas citocinas son dianas moleculares en el tratamiento
de enfermedades inmunológicas como la AR, la enfermedad de
Crohn o la celiaquía. Ya en los años 90 se estudió la influencia que
tienen la IL-1␤, IL-4, IL-6, el TNF-␣ o el interferón (IFN)-ϒ en la
expresión de varios citocromos y otras enzimas como la epóxido
hidroxilasa del hígado, demostrándose una alta inhibición de la
expresión de varias isoenzimas del citocromo hepático (IL-6 inhibió
en más de un 40% la expresión de estas)10 . Estudios más recientes
han demostrado que la IL-6 inhibe específicamente la expresión de
mRNA de los citocromos CYP3A4, 2B6 y 2C811,12 . Además, en otros
estudios se ha visto una relación inversa entre los niveles de IL-
6 y el aclaramiento de fármacos metabolizados por el CYP450 en
pacientes con diferentes procesos13,14 .
Las citocinas se encuentran en niveles bajos en sujetos sanos,
pero en presencia de episodios inflamatorios, infectivos o en cier-
tas enfermedades crónicas de tipo autoinmune, sus niveles pueden
aumentar de forma significativa produciéndose una disminución
en la actividad del CYP450. Este efecto quedaría neutralizado pre-
sumiblemente al administrar al paciente un biológico que llevara
los niveles de estas citocinas a la normalidad. Es decir, se provo-
caría de forma indirecta una interacción entre fármacos biológicos
y los de síntesis química mediada en este caso por el estado de la
enfermedad del paciente11 .
Ensayos in vitro han demostrado que el tocilizumab (TCZ), un
antagonista de la IL-6, inhibe la supresión de la expresión del
CYP3A4 en el hígado13 , sugiriendo que la administración de TCZ
junto a medicamentos metabolizados por este citocromo haría que
el paciente estuviera menos expuesto a sus efectos. En un estu-
dio realizado a 12 pacientes con AR y con una proteína C reactiva
mayor de 1,5 mg/dl (marcador que suele indicar niveles elevados de
IL-6) cuya terapia farmacológica incluía TCZ y simvastatina (subs-
trato del CYP450)14 , se demostró que algunos de los parámetros
farmacocinéticos relacionados con simvastatina (Cmáx o AUC) dis-
minuyeron de forma significativa, tanto a la semana uno como 5
semanas después de la infusión del TCZ15 , estando por tanto el
paciente menos expuesto a los efectos de la misma. Puesto que la
semivida de TCZ es aproximadamente de 13 días, este efecto debe-
ría permanecer varias semanas después de su última dosis. Todo
lo expuesto sugiere que los pacientes tratados concomitantemente
con TCZ y con medicamentos cuyo metabolismo está relacionado
con el CYP3A4, 1A2 o 2C9 deben ser objeto de monitorización, sobre
todo aquellos fármacos con estrecho margen terapéutico (como
atorvastatina, teofilina, warfarina, ciclosporina o fenitoína entre
otros)16 .
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A ADMINISTRACIÓN
DEL AcMo

FARMACOS X FORMACIÓN DE
INMUNOSUPRESORES IgG ANTI AcMo

REDUCCIÓN DE LA
ELIMINACIÓN DEL
AcMo
DEGRADACIÓN DEL
ACMO POR EL
SISTEMA INMUNE

B
TNF-α,IL-6,IL-1β

X AUMENTO DEL METABOLISMO

AcMo ANTI TNF-α,IL-6,IL-1β DE LAS MOLECULAS DE
SINTESIS QUIMICA SUBSTRATO
DE CYP3A4,2B6 Y 2C8
INHIBICIÓN DE LA
EXPRESIÓN DE
CYP3A4,2B6 Y 2C8

C
ADMINISTRACIÓN
DEL AcMo

FARMACOS FORMACIÓN DEL

AUMENTO O REDUCCIÓN
MODULADORES DE LA COMPLEJO AcMo
DEL ACLARAMIENTO DEL
EXPRESIÓN DE LA DIANA
AcMo
MOLECULA DIANA

DEGRADACIÓN DE AcMo
MEDIANTE MECANISMO
RECICLAJE DIANA
DEPENDIENTE

Figura 2. Mecanismos de interacción entre AcMo y moléculas de síntesis química.

A) La administración de anticuerpos monoclonales (AcMo) puede producir la producción endógena de anticuerpos frente a estos, los cuales determinarán su degradación.
La administración concomitante de fármacos inmunosupresores interferirá en la eliminación del fármaco biológico al reducir la formación de autoanticuerpos. B) TNF␣, IL-6
y IL-1␤ son inhibidores de la expresión del CYP3A4, CYP2B6 y del CYP2C8, por lo que al administrar AcMo inhibidores de TNF-␣, IL-6 o IL-1␤ se producirá un aumento de
la expresión de estas isoformas con el consecuente aumento en la degradación de los fármacos en cuyo metabolismo estén implicadas. C) La eliminación de los anticuerpos
está mediada parcialmente por el sistema de eliminación de la diana. La administración de fármacos modificadores de la expresión de esta diana modificará también la
eliminación del AcMo.
IL: interleucinas; CYP: citocromo P; TNF␣: factor de necrosis tumoral alfa.

El nivolumab, un anticuerpo monoclonal que actúa unién-
dose a los ligandos de muerte celular programada PD-L1 y PD-L2
(“programmed death ligands”), ha demostrado en estudios in vitro
aumentar la respuesta de los linfocitos T en la producción de citoci-
nas inflamatorias en respuesta a ciertos agentes externos, aunque
hasta el momento no se ha observado incremento en la acción del
CYP, siendo necesarios más estudios para desestimar esta posible
interacción17 .
El basiliximab, un AcMo quimérico dirigido frente al receptor-
␣ de IL-2 en linfocitos humanos resultó interaccionar con
tacrolimus (substrato del CYP3A4) en un estudio, haciendo que
aumentaran sus concentraciones plasmáticas18 . Este efecto es
debido posiblemente a que el receptor-␣ de IL-2 aumenta-
ría la expresión del CYP3A419 . Un efecto similar es observado
con sirukumab, un AcMo completamente humanizado dirigido
frente a IL-6. Así, en un estudio en el que se seleccionaron
12 pacientes con AR y un nivel de PCR mayor de 0,8 mg/dl
a los que se les administraron al mismo tiempo varias sus-
tancias metabolizadas por diferentes isoenzimas del CYP450
(midazolam, warfarina, omeprazol, cafeína y vitamina K), la
coadministración de sirukumab redujo la exposición sistémica
del paciente tanto a omeprazol como a midazolam en más
de un 40%, con efectos similares aunque más discretos para
warfarina19 .

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Un fármaco actualmente en estudio por sus posibles interaccio-
nes farmacológicas es blinatumomab, un AcMo biespecífico frente
a CD3/CD19 de las células T, con el que se ha observado un incre-
mento en las concentraciones plasmáticas de IL-10, IL-6 e IFN-ϒ
tras la infusión intravenosa continua del mismo durante 48 h. En
base a esto se ha construido un modelo farmacocinético que per-
mite manejar el riesgo y duración de la supresión del CYP hepático
al administrar blinatumomab y así poder predecir las interacciones
farmacológicas derivadas de ello20 .
Del mismo modo y según lo anteriormente indicado, agentes
biológicos cuya diana son otras IL como IL-1␤, TNF-␣ o IFN-ϒ
(infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab, tofacitinib o
canakinumab) pueden influir determinantemente en el metabo-
lismo de los fármacos metabolizados por el CYP3A4 y, por tanto,
deberían ser monitorizados especialmente al ser administrados de
forma conjunta. De hecho, en la ficha técnica de los productos
biológicos más recientes con este mecanismo de acción, como cana-
kinumab o golimumab, ya se incluyen recomendaciones en cuanto
al manejo de las posibles interacciones en pacientes tratados con
fármacos metabolizados por este citocromo y con estrecho margen
terapéutico21,22 .
Interacciones entre biológicos y moléculas de síntesis química
dependientes del sistema inmune
Dada su naturaleza proteica, los fármacos biológicos pueden
ser reconocidos tras su administración por el sistema inmune
(SI) del paciente, con la consiguiente formación de anticuerpos
antifármaco23 . Hay que recordar que, con el paso de los años,
los avances científicos han conseguido disminuir este potencial
efecto, ya que, en su mayoría, los nuevos AcMo son plenamente
humanizados24 . Sin embargo, ya que estos pueden presentar aún
pequeñas diferencias con respecto a los anticuerpos humanos
(sobre todo a nivel de modificaciones postraduccionales), el riesgo
de activar el sistema inmune del paciente todavía no ha sido elimi-
nado por completo24 .
La formación de anticuerpos frente a los agentes biológicos
puede llevar a la eliminación del mismo a través del SRE25 , por
lo que los medicamentos que actúen sobre el sistema inmune del
paciente, lo harán también, indirectamente, sobre el metabolismo
del fármaco. De hecho, varios estudios han demostrado la altera-
ción en la farmacocinética de los biológicos al ser administrados en
pacientes de manera concomitante con inmunosupresores26,27 . Un
estudio llevado a cabo en animales con lenercept, una proteína de
fusión dirigida a inhibir el TNF-␣, demostró que el aclaramiento del
mismo coincidía con el aumento de anticuerpos frente al fármaco
en el suero de los animales28 .
El MTX es un medicamento ampliamente utilizado en variedad
de enfermedades reumáticas y autoinmunes. Aproximadamente el
75% de los pacientes con AR son tratados con MTX, debido en parte a
su gran eficacia y a su bajo coste. Los antagonistas del TNF-␣ suelen
ser coadministrados con MTX dado su efecto sinérgico en pacientes
con AR4,26,27 . Esta interacción suele ser beneficiosa, siendo el medi-
camento inmunosupresor que ha sido sometido a mayor cantidad
de estudios en este sentido. Los resultados de un estudio sugie-
ren un efecto sinérgico en las concentraciones séricas de infliximab
(IFX) en pacientes con AR tratados al mismo tiempo con MTX28 .
Así, al administrarse el IFX a dosis de 1, 3 y 10 mg/kg, las tasas de
inmunogenicidad resultaron ser del 53, 21 y 7% respectivamente,
mientras que al administrarse junto con MTX fueron reducidas a
15, 7 y 0%29 . En cuanto a las concentraciones plasmáticas, tras 4
semanas de una única infusión de IFX en dosis de 1 mg/kg, estas
fueron indetectables en los pacientes que no recibieron a la vez
MTX y en cambio permanecieron estables y detectables los que sí lo
recibieron29 . Del mismo modo, las concentraciones alcanzadas con
las dosis de 3 y 10 mg/kg fueron considerablemente más altas en los
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2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.037
pacientes que recibían al mismo tiempo MTX. Todo esto induce a
pensar que el MTX reduce el aclaramiento de IFX presumiblemente
debido a su efecto inmunosupresor.
Otros inmunosupresores como azatioprina o mercaptopurina
también han demostrado aumentar las concentraciones séricas de
IFX al administrarse de forma conjunta30 .
Lo mismo ocurre al administrar adalimumab a pacientes que
están recibiendo MTX, tanto en dosis única como en dosis múltiples,
disminuyendo el aclaramiento del adalimumab en un 29 y un 44%,
respectivamente31 .
Estos estudios farmacocinéticos resultan especialmente intere-
santes con golimumab, puesto que este está aprobado para su uso
en combinación con MTX22 . En el estudio GO-REVEAL (ensayo clí-
nico de fase III), se concluyó que las concentraciones en el estado
estacionario de golimumab eran un 30% menor en los pacientes que
recibían concomitantemente MTX31 . Sin embargo, esto solo ocurrió
al administrar golimumab en dosis de 50 mg pero no a 100 mg.
Este hallazgo unido a que en un estudio más reciente, realizado en
pacientes con AR tratados con golimumab 100 mg vía subcutánea
cada 4 semanas31 , los parámetros farmacocinéticos obtenidos fue-
ron los mismos en el grupo tratado con MTX y en el que no, hacen
llegar a la conclusión de que la administración conjunta de ambos
fármacos no varía de forma significativa los niveles del golimumab.
Sin embargo, ninguna de las fichas técnicas de adalimumab, IFX
ni golimumab recomiendan por el momento un ajuste de dosis al
ser administrados conjuntamente con MTX.
Interacciones entre biológicos y moléculas de síntesis química
mediadas por la diana molecular
El aclaramiento del fármaco biológico mediado por su diana
molecular tiene gran importancia, siendo en gran parte el res-
ponsable de la farmacocinética no lineal de estos después de ser
administrados por vía parenteral. Este puede variar en un mismo
paciente dependiendo del estado patológico o también de si está o
no recibiendo otros fármacos al mismo tiempo.
Varios estudios han demostrado, por ejemplo, que el complejo
trastuzumab-Her2 presenta un aclaramiento más rápido que el
trastuzumab no unido a su diana, sugiriendo que el aclaramiento
de este anticuerpo estaría en relación con los niveles circulantes del
dominio extracelular Her2, los cuales a su vez estarían relacionados
con la carga tumoral32 .
Como se ha comentado anteriormente, el estado patológico del
paciente puede influir en el nivel que presentan de las dianas mole-
culares de ciertos fármacos, siendo este el caso de los pacientes con
AR en los que los niveles de TNF-␣ son mayores que en los indivi-
duos sanos y por tanto el aclaramiento del biológico anti TNF-␣ será
mayor. Este es también el caso de certolizumab pegol, cuyo aclara-
miento es mayor en pacientes con AR que en sanos (21 y 12 ml/h,
respectivamente)33 .
Del mismo modo han sido demostradas diferencias farmaco-
cinéticas con golimumab. De hecho, la semivida de este fármaco
aumenta considerablemente con la dosis (8 días con dosis de
0,1 mg/kg y 20 días con dosis de 10 mg/kg) en pacientes con AR.
Sin embargo, este aumento no es significativo en pacientes sanos
(10,8 días a dosis de 50 mg y 11,9 días a dosis de 10 mg)34 .
Alirocumab, evolocumab y bococizumab se unen con alta afini-
dad y especificidad a la proproteína convertasa subtilisina/kexina
tipo 9 (PCSK9)35–37 y representan una nueva generación de AcMo
con acción hipocolesteremiante. Estos agentes biológicos están
destinados a ser utilizados junto con los inhibidores de la HMG-
CoA reductasa, es decir, las estatinas, por lo que el estudio de sus
interacciones farmacocinéticas se presume imprescindible.
En pacientes tratados concomitantemente con evolocumab y
estatinas se observa un incremento significativo del aclaramiento
del primero por encima de un 20%, presumiblemente debido a las
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altas concentraciones de PCSK936 . Sin embargo, esto no reduce
el efecto hipocolesteremiante del evolocumab, por lo que no se
recomienda un ajuste de dosis de ninguno de estos dos fárma-
cos al ser utilizados conjuntamente. En los estudios realizados
con alirocumab, la exposición al fármaco se redujo en un 40,
15 y 35% al ser administrado cada dos semanas en pacientes
cuya medicación habitual incluía estatinas, ezetimiba o fenofi-
brato, respectivamente35 . Pero el nivel de colesterol LDLse mantuvo
durante los intervalos de dosis de alirocumab, no recomendándose
un ajuste de dosis del mismo en estas situaciones. Sin embargo,
al ser fármacos de reciente comercialización, estos cambios en los
parámetros farmacocinéticos deberían tenerse en cuenta a la hora
de su manejo clínico diario.
Asimismo, varios interferones (interferón-␣, interferón-ϒ o
peginterferón ␣-2a) actúan inhibiendo la expresión del CYP5639,
hecho que habría que tener en cuenta a la hora de administrar-
los concomitantemente con sustancias metabolizadas a través de
dicho citocromo38 .
Interacciones directas entre agentes biológicos
Las interacciones que se pueden producir entre fármacos bioló-
gicos están cobrando importancia debido a que cada vez se están
realizando más estudios que combinan varios agentes biológicos
para tratar a un mismo paciente39 . El mecanismo de acción de una
posible interacción entre estos estaría mediado por el receptor FcRn
(fig. 1). Sin embargo, y dado que la cantidad total de IgG endógena
varía entre 50-100 mg, la dosis habitual usada para la mayoría de
los biológicos menor de 10 mg/kg, no debería saturar este proceso.
De hecho, los parámetros farmacocinéticos de bevazizumab no
fueron alterados ni tras la administración de rituximab ni tras la de
trastuzumab40 .
La terapia intravenosa con inmunoglobulinas, cuya eficacia ha
sido mostrada en la púrpura trombocitopénica idiopática así como
en otras enfermedades autoinmunes e infecciones, parece tener
efecto sobre el aclaramiento de los llamados anticuerpos antifár-
maco, al producirse una competición de las inmunoglobulinas con
estos autoanticuerpos por el receptor FcRn (fig. 1)39 . Esta hipótesis
se basa en un estudio farmacocinético de un AcMo antiplaquetario
(7E3) realizado en ratones, en el cual la terapia con inmunoglo-
bulinas a una dosis de 1.000 mg/kg incrementaba la eliminación
del AcMo debido a la saturación del FcRn41 . A raíz de ello ha sido
diseñado un modelo farmacocinético que incorpora el efecto del
FcRn en la disposición y aclaramiento de las inmunoglobulinas.
Otro ejemplo de interacción entre agentes biológicos se puede
encontrar en un estudio realizado con inotuzumab ozogamizina,
un AcMo dirigido frente a CD-22, que ha sido desarrollado para el
tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkiniano o con leuce-
mia linfoblástica aguda con positividad para el receptor CD-22. Este
fármaco se caracteriza por presentar 2 tipos de comportamientos
farmacocinéticos, siendo uno de ellos lineal y el otro no (tiempo
dependiente). El comportamiento cinético no lineal depende en
gran medida de la cantidad de linfocitos B. Al ser administrado con-
juntamente con rituximab, que produce una depleción de los linfo-
citos B, el aclaramiento del fármaco disminuye en más del 14%41 .
La interacción entre biológicos también puede ocurrir de manera
diferida como muestra un estudio realizado con trastuzumab en
ratones que habían sido pretratados con bevacizumab y en los
que la administración del primero producía menos efectos de los
esperados, efecto atribuido a la reducción en la permeabilidad
vascular y perfusión sanguínea en el tejido tumoral, lo cual pro-
voca menor acceso del fármaco a su diana32 . El mismo efecto
se ha mostrado al administrar T84.66, un AcMo dirigido frente
al antígeno carcinoembrionario, junto a bevacizumab en tumores
colorrectales42 . Recientemente ha sido confirmado que el trata-
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2017. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.10.037
7
miento con sorafenib, molécula con propiedades antiangiogénicas,
disminuye la vascularización del tumor dificultando la llegada del
AcMo al mismo43 .
La farmacocinética de ofatunumab, un AcMo dirigido frente a
CD-20, ha sido alterada al ser administrado al mismo tiempo que
otros anticuerpos anti CD-20, sugiriéndose que al estar ocupada su
diana molecular por otros fármacos, los parámetros de este pueden
verse alterados44 .
Otros tipos de interacciones
Ciertos estudios han mostrado en la última década que la expre-
sión de varios transportadores plasmáticos de fármacos puede
estar alterada en situaciones patológicas o inflamatorias45,46 . Así,
la inflamación producida en la madre a causa de complicaciones
obstétricas puede alterar el transporte de fármacos a través de la
placenta ya que se produce una alteración en la expresión de ciertos
trasportadores o canales iónicos (esto puede ocurrir sobre todo en
la corioamnionitis)47 . Del mismo modo, son sobradamente conoci-
das las alteraciones que pueden provocarse en el metabolismo de
varios fármacos como ciclosporina48 , amitriptilina49 , verapamilo
o ciprofloxacino50 entre otros, a través de una alteración en los
transportadores de membrana dependientes de ATP.
En el estudio EUCALIPTUS se midieren los niveles de expresión
en colon de CYP3A4 mRNA así como la PCR en suero de pacientes
con colitis ulcerosa en tratamiento con etrolizumab, AcMo frente
a la integrina beta 7, sin encontrar alteraciones significativas, por
lo que no se supone alteración clínica. La enterocolitis necrosante
también ha sido objeto de estudio, llegándose a la conclusión de
que puede alterar la regulación del neuropéptido transportador de
taurocolato y de la proteína 251 .
Conclusiones
Las diferentes vías metabólicas que presentan los fármacos bio-
lógicos, en comparación con los de síntesis química, hacen que
la probabilidad de que se produzcan interacciones directas sea
pequeña, lo cual ha hecho que el estudio de sus interacciones
no haya sido tan prioritario ni haya llamado tanto la atención
del clínico. Sin embargo, se han realizado algunos estudios que
demuestran que pueden interaccionar de manera indirecta. Ade-
más, cada vez es más frecuente la utilización de varios fármacos
biológicos en combinación, con el consiguiente riesgo de interac-
ciones directas.
En esta revisión ponemos de manifiesto algunas interacciones
que pueden tener relevancia clínica como las de TCZ con fármacos
metabolizados en el CYP3A4, 1A2 o 2C9 (sobre todo los de estre-
cho margen terapéutico), sirukumab con omeprazol, midazolam
y warfarina o las que tienen lugar entre los agentes anti-TNF con
inmunosupresores como el MTX o la ciclosporina.
En la actualidad, las autoridades competentes ya están tomando
medidas pertinentes, como por ejemplo en el caso de canakinumab
o golimumab, en cuyas fichas técnicas se incluyen recomen-
daciones en cuanto al manejo de las posibles interacciones al
administrarse con fármacos metabolizados por el CYP450. Con-
sideramos que el conocimiento actual sobre las interacciones de
los fármacos biológicos está todavía en una fase incipiente, siendo
necesarios estudios que permitan predecir su aparición y valo-
rar su relevancia clínica real. Estamos convencidos de que con la
incorporación de nuevos fármacos a la práctica clínica actual, estas
interacciones dejarán de ser una mera curiosidad, convirtiéndose
en una realidad importante en la clínica diaria.Conflicto de intere-
sesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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MEDCLI-4329; No. of Pages 8 ARTICLE IN PRESS
8 J.M. Serra López-Matencio et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
Agradecimientos
Los autores desean expresar su agradecimiento a la Dra. Azucena
Aldaz Pastor, del Departamento de Farmacia de la Clínica Universi-
taria de Navarra así como a todo el equipo de la Unidad de Farmacia
del Hospital Universitario de La Princesa, por su incalculable ayuda
en la elaboración y revisión crítica del manuscrito y por su constante
colaboración.
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