Anda di halaman 1dari 11

Kemajuan terbaru dalam patofisiologi disebarluaskan

koagulasi intravaskular: peran histones yang bersirkulasi dan


perangkap ekstraseluler neutrofil [versi 1; wasit: 2 disetujui]

pengantar
Koagulasi intravaskular diseminata (DIC) merupakan penyebab utama
disfungsi dalam sistem hemostatik, yang bersifat fisiologis
Menanggapi cedera vaskular. Setelah cedera, interaksi langsung
antara komponen dinding pembuluh darah dan sirkulasi darah
menyebabkan aktivasi jalur ekstrinsik dan intrinsik
koagulasi untuk menghasilkan ledakan trombin. Thrombin segera
pro-koagulan dalam mengubah fibrinogen menjadi fibrin tetapi juga
memediasi jalur anti-koagulan dengan berinteraksi dengan trombomodulin
(TM) untuk mengaktifkan jalur protein C (PC). Ini
mengontrol tingkat pembentukan bekuan lokal, tetapi ketika cedera
sifat sistemik atau berkelanjutan, regulasi generasi trombin
hilang dengan konsekuensi fungsional yang merugikan. Karena itu
Sifat trombin yang ada di mana-mana dalam mempengaruhi koagulasi, fibrinolisis,
dan peradangan1–3
, ini bisa mengakibatkan DIC dan menyebabkan organ
kegagalan trombosis mikrovaskuler dan penghalang endothelial

gangguan.
Kompleksitas dinamis dalam patogenesis DIC ini secara klinis
penting karena kehadirannya divalidasi dengan baik sebagai independen
prediktor mortalitas4
. Pengembangan DIC secara signifikan
meningkatkan risiko kematian di luar patologi yang mendasarinya.
Misalnya, pengembangan DIC pada pasien dengan sepsis dan trauma
menggandakan risiko kematian5
. Terlepas dari kesadaran ini, dan
Kenyataan bahwa akronimnya bisa berarti 'kematian akan datang', tetap saja
kurang dikenal oleh dokter perawatan kritis dan tidak dikelola dengan baik
karena kurangnya bukti berkualitas tinggi. Diagnosis DIC adalah
berdasarkan penilaian sejumlah parameter hemostatik6
. Meskipun
pengukuran waktu protrombin, fibrinogen, trombosit, dan
Produk terkait fibrin umumnya tersedia, perubahan di semua
parameter ini mungkin tidak terjadi pada saat yang sama dan dapat ditunda
pengakuan dan diagnosis. Di beberapa setting perawatan kritis, tidak semua
Tes ini mungkin diminta. Bersama dengan kurangnya pemahaman
bahwa manifestasi DIC dapat bervariasi bergantung pada
pendorong khusus penyakit khusus generasi trombin di Indonesia
menyebabkan kegagalan multi-organ, ini mengakibatkan manajemen yang buruk

dan tingkat mortalitas 50% 7


.
Dengan tujuan keseluruhan untuk meningkatkan pemahaman kita tentang bagaimana
DIC berkontribusi terhadap hasil klinis yang merugikan, ulasan ini akan
membangun kriteria kunci dalam DIC. Ini ditentukan oleh
Masyarakat Internasional tentang Trombosis dan Hemostasis (ISTH)
Subkomite Ilmiah dan Standardisasi (SSC) dalam mendeskripsikan
Bagaimana DIC bisa timbul dari pembuluh darah tapi juga penyebabnya
kerusakan pada vasculature4
. Selanjutnya, kopling langsung dari
Peradangan pada proses koagulasi memfasilitasi perkembangan
disfungsi organ. Khususnya dalam ulasan ini, kami akan
Periksa bagaimana histon ekstraseluler dan ekstraselular neutrofil
jebakan (jaring) sesuai dengan kriteria dan prinsip kunci DIC di dalam
pemahaman tentang patogenesis DIC. Wawasan tentang ini dengan cepat
area penelitian yang berkembang dapat membuka jalan untuk perbaikan
pemahaman dokter dan pendekatan yang lebih baik untuk mengelola
sabar dengan DIC
Histon ekstraselular dan ekstraselular neutrofil
perangkap
Sedangkan fungsi intra-nuklir histones sebagai protein itu
paket DNA ke dalam nukleosom telah dipahami dengan baik7,8
, ini
peran mereka saat dirilis secara ekstrasel pada kerusakan seluler atau
kematian yang menarik dan relevan dengan DIC. Sitotoksisitasnya
dari histone ekstraseluler, di mana netralisasi mereka pada sepsis
model dengan antibodi anti-histone atau PC yang diaktifkan (APC)
menyampaikan manfaat kelangsungan hidup pertama kali dijelaskan pada tahun 20099
. Ini
penemuan, diikuti oleh lebih lanjut secara in vitro dan in vivo, telah
diterjemahkan ke dalam studi pada pasien dengan sepsis, trauma, dan pankreatitis
untuk menggambarkan relevansi klinis dari histone ekstraseluler
dan kompleks histone-DNA (nukleosom) ke peradangan sistemik,
microvascular thrombosis10-14, cedera organ10,11,15–18, dan
kematian. Histone ekstraselular dapat ditemukan dalam sirkulasi
(baik bebas atau dikomplekskan dengan 'nukleosom' DNA) atau dilokalisasi
(dan dimodifikasi) sebagai bagian dari perangkap ekstraseluler yang dilepaskan
kerusakan atau aktivasi sel berinti, terutama neutrofil. Itu
berbagai peran neutrofil sebagai modulator kunci dari kompleks
interaksi antara kekebalan bawaan, peradangan, dan koagulasi
(Juga dikenal sebagai ‘immunothrombosis’) semakin meningkat
diakui dan baru-baru ini ditinjau dengan baik oleh Stiel dkk.
19. The
fokus ulasan ini adalah pada satu aspek kontribusi neutrofi
yang merupakan mediasi oleh NET.
NET pertama kali dijelaskan pada 2004 sebagai neutrofil yang diturunkan
amalgam elastasis, histon, dan DNA yang secara kolektif menjebak
dan membunuh bakteri20. Seperti histones, NET memiliki fisiologis yang penting
tetapi manifestasi patologis potensial. Mereka tidak terkendali
atau pelepasan yang tidak tepat oleh neutrofil dapat berkontribusi
patogenesis sepsis, trombosis mikro dan makro-vaskular,
dan banyak cedera organ21–26. Konsekuensi dari NETs adalah
biasanya spesifik situs, namun produk rusak, seperti bebas sel
Kompleks DNA (cfDNA) atau DNA-myeloperoxidase (DNA-MPO)
dapat ditemukan dalam sirkulasi27–31. Namun, cfDNA bisa
timbul dari sel yang rusak dan tidak hanya dari NETs32. Dengan demikian,
tingkat cfDNA yang bersirkulasi tinggi tidak boleh diasumsikan berkorelasi
langsung dengan formasi in vivo NET. Selanjutnya, NET utuh
secara struktural berbeda dan secara fungsional tergantung pada yang terkait
isi secara lokal dan ketika dibelah dan disajikan di
sirkulasi33,34
Yang penting, ada hubungan bi-directional antara NET
dan histones (Gambar 1). Pertama, NETs terkena histones (dan
banyak enzim ampuh seperti elastase) pada meshwork mereka
dan karena itu memfasilitasi sitotoksisitas histone-mediated lokal,
efek pro-koagulan dan pro-inflamasi. Histones juga bisa
dilepaskan dari NET ke dalam sirkulasi untuk menyebarluaskannya
efek merugikan35,36. Kedua, histones bisa langsung merangsang
neutrofil membentuk NETs10,37,38 dan karena itu ada yang ganas
lingkaran dipicu oleh cedera seluler yang kemudian disebarkan oleh ini
hubungan bi-directional antara histones dan NET untuk dipromosikan
generasi trombin lebih lanjut dan berkontribusi terhadap patogenesis DIC.
Ini akan dijelaskan secara khusus di bawah ini dalam menangani bagaimana
berbagai aspek patofisiologis dari DIC dapat dikontribusikan
dengan mengedarkan histones dan NETs.
Relevansi histones dan ekstraseluler neutrofil
perangkap untuk koagulasi intravaskular diseminata
Diskusi akan dibagi ke bagaimana histones dan NET
berkontribusi pada inisiasi, amplifikasi, dan propagasi
aktivasi koagulasi (Tabel 1).
Halaman 3 dari
546/5000
Memicu koagulasi
• Ekspresi faktor jaringan pada sel endotel dan makrofag (dimediasi oleh reseptor seperti Toll
dan pro-inflamasi
jalur: protein faktor-kappa B dan protein penggerak 1) 12,39
• Perangkap ekstraseluler Neutrofil yang mengandung faktor jaringan40-42
• Pelepasan sitokin pro-inflamasi, produksi, dan aktivasi10,43–48
• Aktivasi dan cedera seluler, termasuk trombosit9,10,13,26,49-54
Amplifikasi koagulasi
• Mengurangi aktivitas anti-koagulan endogen dengan konsumsi, kerusakan hati, dan
ekstravasasi ekstravaskuler 12,16,55-59
Aktivasi jalur intrinsik60-63
• Fibrinolysis terganggu64–66
Membajak koagulasi
• Efek sitotoksik dalam sirkulasi9,10,49,59,67-69
• Beredar efek mikropartikel70-73
• Cedera organ jauh9,10,15,74
Faktor yang memicu koagulasi disebarluaskan
koagulasi intravaskular
Ekspresi faktor jaringan. Hal ini dapat diterima secara luas paling banyak
pemicu koagulasi penting pada sepsis dan trauma
DIC adalah ekspresi faktor jaringan yang berlebihan (TF) dengan sirkulasi
monosit dan paparannya dari sub-endotel pembuluh darah
berikut injury75. Hal ini didukung oleh pengamatan itu
pasien dengan DIC memiliki tingkat sirkulasi yang lebih tinggi secara signifikan
TF dibandingkan dengan kontrol76. Ekspresi TF yang berlebihan pada septik
dan trauma DIC secara historis dikaitkan dengan peradangan sistemik
dipicu oleh mikroorganisme yang menyerang atau racunnya
(seperti lipopolisakarida) 39-41. Namun, dua studi terbaru
telah menunjukkan bahwa histone ekstraseluler dapat secara langsung menginduksi TF
ekspresi dengan cara tergantung dosis dan waktu pada permukaan
sel endotel dan makrofag melalui reseptor mirip-Pulsa-4
(TLR-4) dan TLR-2 dan aktivasi faktor nuklir-kappa B
(NF-κB) dan jalur protein aktivator 1 (AP-1 )12,42. Dengan
Berkaitan dengan NET, penelitian terbaru telah melaporkan bahwa NET beruang
TF dan berkontribusi pada trombosis pada infark miokard77 dan
anti-neutrofil terkait antibodi sitoplasma vaskulitis78,79.
Satu studi dalam pengaturan kanker melaporkan interaksi yang signifikan
dan korelasi antara komponen NET (terutama beredar
DNA dan nukleosom) dan mikropartikel yang mengandung TF
memuncak di DIC43 terbuka. Menariknya, keduanya adalah TF-bearing NETs
dan mikropartikel TF-bearing ditemukan dipicu
dengan melengkapi C5a79, menyoroti interaksi yang signifikan
antara sistem kekebalan koagulan dan bawaan yang termasuk
melengkapi dalam memberikan kontribusi terhadap patologi.
Keterlibatan sitokin pro-inflamasi. Pada sepsis dan trauma,
proses DIC terhubung langsung ke, dan dipicu oleh,
respon host inflamasi sistemik, yang pro-inflamasi
sitokin memainkan peran penting di luar induksi ekspresi TF44.
Aktivitas sitokin yang berlebihan mengganggu keseimbangan dan persilangan
Berbicara antara koagulan, anti koagulan, dan jalur inflamasi
untuk menambah fenotipe pro-koagulan44,45. Histones bisa
langsung menginduksi pelepasan beberapa sitokin pro-inflamasi,
termasuk interleukin-6 (IL-6), IL-1β, dan nekrosis tumor
faktor-alpha (TNF-α)
10,46-48. NET berfungsi sebagai scaffolds untuk mempotensiasi IL
produksi dan aktivasi80-82. Sebaliknya, sitokin bisa menginduksi
NETosis83 dalam hubungan bi-directional yang serupa dengan itu
histones dan NETs (Gambar 1).
Aktivasi trombosit. Platelet penting bagi keduanya
inisial
meledak dan rezeki lebih lanjut dari generasi thrombin dengan bertindak sebagai
perancah di mana aktivasi koagulasi lebih lanjut terjadi84
dan melalui platelet-diturunkan polyphosphate aktivasi faktor
XI85. Trombosit juga mempromosikan fenotipe pro-koagulan
melalui ekspresi P-selectin yang memungkinkan kepatuhan terhadap vaskular
endotelium dan leukosit sementara juga menambah TF
ekspresi49 dan paparan fosfatidilserin pada monosit 50,51
yang secara kolektif meningkatkan pembangkit trombin51. Histones
dapat secara langsung menginduksi aktivasi trombosit melalui kalsium masuk dengan
agregasi trombosit dan konsumsi in vitro dan
in vivo13,52,86. Histones juga dapat mendorong pembentukan thrombin dalam
trombosit tergantung cara melalui ekspresi P-selectin, phosphatidylserine
paparan, dan FV
690/5000
Ekspresi TF yang diinduksi histone dan trombin berikutnya
generasi selanjutnya dapat mengaktifkan trombosit. Dalam hal relevansi klinis,
sebuah studi kasus kontrol pada pasien perawatan intensif baru-baru ini
menggambarkan hubungan yang kuat antara tingkat histone tinggi dan
selanjutnya konsumsi trombosit dan trombositopenia untuk diterjemahkan
temuan trombositopenia yang diinduksi histone pada hewan
models88. Secara paralel, NETs dapat berinteraksi dengan trombosit untuk menginduksi
agregasi platelet, pelepasan polifosfat, dan selanjutnya
pembentukan thrombin menyebabkan koagulasi intravaskular pada septik
tikus26 Sebaliknya, trombosit dapat langsung menginduksi NETosis33,89,90
(Gambar 1) dan berkontribusi pada patologi, termasuk yan
676/5000
Cedera endotel vaskular. Endotelium vaskular, satu
dari organ terbesar di dalam tubuh, memiliki anti-koagulan alami
permukaan dimediasi oleh generasi APC91, faktor jaringan
pathway inhibitor (TFPI) 92, dan ekspresi heparan sulfat dan
glikosaminoglikan yang menyampaikan aktivitas anti-trombin (AT) 93.
Sel-sel endotel juga berpartisipasi dalam fibrinolisis melalui pelepasan
aktivator plasminogen jaringan (tPA) pada aktivasi94,95.
Oleh karena itu, kerusakan atau disfungsi endotelium vaskular
adalah aspek penting lainnya dari patogenesis DIC. Untuk akhir ini,
Toksisitas yang diinduksi histone pada endotelium vaskular dengan baik
didokumentasikan9
dan selanjutnya diperluas dalam studi klinis dengan
korelasi kuat yang diamati antara tingkat histones yang bersirkulasi
dan TM terlarut, penanda cedera sel endotel, di
pasien sakit kritis10. Selain itu, histones telah dilaporkan
untuk menginduksi pelepasan faktor von Willebrand ultra-besar (vWF)
multimers96, yang terlibat dalam adhesi platelet, platelet
konsumsi, dan trombosis mikrovaskuler. Laporan pada pasien
Dengan sepsis memang mendokumentasikan peningkatan kadar ultra-besar
multimers dari vWF bersamaan dengan kekurangan disintegrasi dan
metaloproteinase dengan motif thrombospondin tipe 1, anggota
13 (ADAMTS-13), yang bertanggung jawab atas degradasi ini
multimers53,54, namun efek langsung histon pada ADAMTS-13
saat ini tidak diketahui. Sedangkan untuk NET, sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa
sel endotel vaskular memiliki kapasitas fagositik terbatas untuk
NET, yang bisa berakibat pada pembersihan NET yang buruk dan selanjutnya
Kerusakan persimpangan ketat endothelial untuk meningkatkan pembuluh darah
permeabilitas77. Studi lain menggambarkan bahwa matriks metaloproteinase
dalam NET berkontribusi terhadap disfungsi endotel67.
Memang, sel endotel yang diaktifkan juga bisa menginduksi NETosis98. Sebagai
Seperti, perubahan histone dan NET-induced ini juga cenderung terjadi
memainkan peran yang relevan dalam patogenesis DIC.
Konsekuensi fisik dari cedera seluler yang disebabkan oleh histone
dan NETs adalah pemaparan fosfolipid bermuatan negatif
permukaan dari gangguan membran99. Ketersediaan fosfolipid seperti itu
permukaan sangat pro-koagulan dan dapat dipercepat
reaksi prothrombinase sebesar 250.000 kali lipat100. Sebagai tambahan,
histones dapat langsung mengikat protrombin dan menyebabkan autoaktivasi
ke dalam trombin. Implikasinya adalah histones
dapat langsung menghasilkan trombin tanpa membutuhkan koagulasi
aktivasi101. Meski reaksi ini memakan waktu sekitar delapan jam dan
karena itu mungkin tidak relevan secara fisiologis, yang tersedia
bukti menunjukkan keragaman bagaimana histones berkontribusi secara langsung
untuk pembentukan thrombin dan menyebarkan aktivasi koagulasi.
Faktor-faktor yang memperkuat koagulasi disebarluaskan
koagulasi intravaskular
Mengurangi aktivitas anti-koagulan endogen. Tiga
jalur anti-koagulan endogen — AT, PC, dan TFPI — mainkan
peran penting dalam mengatur tingkat pembentukan gumpalan. Semua
jalur ini secara signifikan dikompromikan dalam DIC. Menolak
tren di tingkat AT dan PC dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien dalam
tahap non-terang dari DIC sebelum dekompensasi penuh6
. AT rendah dan
Tingkat PC telah divalidasi sebagai prediktor kematian yang kuat
pasien dengan sepsis dan DIC55,102.
Meskipun rendah tingkat anti-koagulan endogen dapat disebabkan
ntuk konsumsi patologis oleh koagulopati yang berlebihan di
DIC, mekanisme lain juga berkontribusi terhadap berkurangnya aktivitas dan
level103. Terkait dengan histones dan NET adalah dua penelitian yang menunjukkan
bahwa histones dapat mengganggu jalur PC dengan pengaturan rendah
TM12 atau meredam TM-dependent PC activation56. Ini akan
Merusak APC anti koagulan, antiinflamasi, dan cyto-protective
functions57, termasuk kemampuannya untuk membelah proteolitik
histones9
. Elastasis NET-terkait dapat dengan kuat menurunkan AT
dan TFPI58-60. Selain itu, dua mekanisme potensial lainnya
kehilangan anti-koagulan endogen berkurang sintesis oleh
hati dan kehilangan ruang ekstravaskuler dari vaskular yang ditingkatkan
permeabilitas60. Histon berpotensi memberi kontribusi pada keduanya
mekanisme ini dengan menginduksi cedera hati dan peradangan16,61
dan secara signifikan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah melalui
kerusakan endotel9,10.
Aktivasi jalur intrinsik Secara fisiologis, intrinsi
pembentukan thrombin dan mempercepat pembentukan bekuan hemostatik.
Ini juga dicontohkan oleh masalah perdarahan yang signifikan
pada pasien tanpa faktor VIII atau IX. cfDNA- dan NET-bound
DNA dapat memberikan efek pro-koagulan melalui pengaktifan
jalur intrinsik koagulasi via FXI dan FXII62,63. Juga,
histones dapat mengaktifkan jalur intrinsik melalui FXIIdependent
mekanisme, dan kompleks histone-DNA secara signifikan
berkontribusi terhadap peningkatan FXII pada pasien dengan DIC104 terbuka.
Secara tidak langsung, pelepasan polipfosfat trombosit secara histone
dapat menstimulasi aktivasi otomatis faktor XI serta mempercepatnya
aktivasi trombin yang dimediasi105.
Gangguan fibrinolisis. Gangguan atau fibrinolisis yang berlebihan adalah
Perkembangan cedera organ multipel semakin meningkat
pembentukan dan disfungsi thrombin di DIC. Mikrovaskular
Trombosis dapat dipicu oleh faktor-faktor yang dibahas di atas
menyebabkan iskemia dan kegagalan organ. Ada peningkatan pemahaman
dari peran yang dimediasi oleh histones beredar pada khususnya.
Selain menyebabkan cedera langsung pada endotel dan lainnya
sel hematopoietik9,10,52,99, histones telah terbukti memediasi
cidera organ dan disfungsi jauh. Pada model tikus trauma10
dan sepsis15, histones adalah mediator utama paru-paru dan jantung
cedera dan disfungsi, masing-masing. Relevansi klinis ini
Temuan juga telah ditunjukkan pada kohort yang sakit kritis
pasien dengan trauma10 dan sepsis15. Bukti untuk yang jauh
sifat merusak organ histones dalam trauma berasal dari
akibatnya perkembangan cedera paru akut setelah signifikan
trauma non-toraks. Relevansi terjemahan didukung oleh
Peningkatan perkembangan cedera paru akut pada pasien dengan berat
trauma non-toraks dengan tingkat histone tinggi. Demikian pula sepsis
Pasien tanpa penyakit jantung yang sudah ada sebelumnya secara signifikan
lebih mungkin untuk mengembangkan aritmia jantung onset baru (sembilan kali lipat
peningkatan) dan disfungsi ventrikel kiri (kenaikan dua kali lipat) jika
mereka memiliki kadar histon yang tinggi15. Sama, histon yang beredar bisa
menengahi ginjal108, liver91,109, dan luka otak109. Khususnya, the
inkubasi plasma atau serum dari pasien sakit kritis (dengan
sepsis, trauma, atau pankreatitis) dengan sel endotel yang berbudaya atau
kardiomiosit menginduksi kematian sel, yang dapat dicegah dalam
Kerusakan sel dikaitkan dengan pembentukan mikropartikel
dan lepaskan70,71. Properti pro-koagulan mereka termasuk TF
expression43,78,79, seperti yang dibahas di atas. Beredar mikropartikel
dari sel hematopoietik yang rusak atau teraktivasi juga telah terpapar
723/5000
phosphatidylserine dan permukaan ini menyediakan situs lampiran
untuk faktor koagulasi, yang berkontribusi terhadap komplikasi trombotik
dalam gangguan inflamasi72. Tingkat yang sangat tinggi
mikropartikel dari sel-sel endotel yang diaktifkan dan neutrofil
baru-baru ini ditunjukkan dalam septic shock-induced DIC
pasien yang mengalami peningkatan kadar penanda pengganti NET (untuk
Contoh, nukleosom dan kompleks DNA-MPO yang beredar)
yang terbukti73. Mikropartikel ini mungkin memiliki prokoagulan yang sinergis
efek dengan NETs72 dan neutrofil prima untuk menjalani
NETosis dengan memfasilitasi lingkungan pro-inflamasi,
termasuk pelepasan sitokin pro-inflamasi74,110.
Efek sitotoksik yang diinduksi histone ini tidak hanya a mani-
festasi trombosis mikro dan makro-vaskular akibat
efek pro-koagulan yang dijelaskan di atas tetapi juga berasal dari
Sitotoksisitas langsung dimediasi oleh histon yang mengikat ke seluler
membran dengan formasi pori konsekuen, kalsium masuknya, dan
kelebihan beban10,11,52,99,111. Fattahi dkk. telah menunjukkan itu setelah
infus histone ke tikus, histones melokalisasi (dalam urutan konsentrasi)
di paru-paru, limpa, ginjal, plasma, hati, jantung, dan
otak112 Saat histon terurai dari ikatan DNA sebagai bagian dari nukleosom,
sitotoksisitas mereka menjadi jelas karena mereka
kemampuan untuk mengikat fosfolipid membran sel. Namun, secara utuh
nukleosom, tempat pengikatan histone ditutupi oleh DNA,
tidak ada sitotoksisitas yang dapat diperoleh86. Secara kolektif, data ini menunjukkan
bahwa histon bersirkulasi pada pasien dengan sepsis atau trauma
DIC adalah mediator utama dari cedera organ yang jauh dan
783/5000
Ringkasan dan wawasan untuk masa depan
Dalam tinjauan ini, kami telah menyoroti bagaimana histon ekstraselular
dan NET memenuhi prinsip-prinsip yang paling penting dari patofisiologi DIC,
seperti yang ditetapkan oleh ISTH SSC4
. Pertama, histones
dapat timbul dari sel-sel endotelial setelah kerusakan atau dari suatu
Respon inflamasi berlebihan dan pada gilirannya bisa menengahi
kerusakan signifikan lebih lanjut pada sel endotel vaskular. Langsung
dan secara tidak langsung, histone dapat menyebabkan sitokin pro-inflamasi
melepaskan dan berkontribusi pada 'peradangan yang hilang amok', seperti yang dijelaskan
dalam komunikasi ISTH4
. Dengan hubungan dua arah
antara histones dan NETs, bersama dengan konsekuensi fungsionalnya
(Gambar 2), histon bisa dianggap mediator
cedera organ yang jauh dengan NET menjadi efektor multi-organ
Bagaimana temuan ini bisa diterjemahkan menjadi pengakuan yang lebih baik
DIC, ada sejumlah penelitian yang menunjukkan kompleks histone-DNA
sebagai prognostikator penting pada pasien dengan DIC113, dan
tingkat mereka berkorelasi dengan peningkatan skor DIC114. Dengan demikian, disana
tampaknya berpotensi menggunakan molekul ini sebagai biomarker
di awal DIC sebelum dekompensasi penuh terjadi. Ini bisa jadi a
kemajuan besar dalam diagnosis dan manajemen secara kritis
pasien sakit pada risiko DIC. Salah satu alasannya adalah arus itu
rekomendasi bergantung pada panel tes koagulasi secara kolektif
membentuk 'skor DIC', yang menandakan bahwa fenomena tersebut
sudah berjalan atau memang maju (terangnya DIC)
dari menyajikan target untuk intervensi terapeutik awal. Selanjutnya,
sistem penilaian dapat bervariasi antara masyarakat yang berbeda dan
negara (misalnya, skor ISTH, Asosiasi Jepang untuk
Kriteria Obat Akut, dan Kementerian Kesehatan Jepang dan
Skor kesejahteraan), dan ini sangat berdampak pada kekhususan
Salah satu kesulitan yang dihadapi pelaksanaan biomarker tersebut adalah
bahwa tidak ada tes cepat dan sederhana untuk menghitung histones itu
bisa cocok untuk rumah sakit akut. Selanjutnya, disana
adalah kontroversi mengenai tingkat histon yang bersirkulasi; beberapa
makalah mengutip tingkat mikrogram per mililiter dengan menggunakan
Kuantifikasi blotting Barat10,15,88, sedangkan yang lain menyarankan itu
tingkat berada dalam nanogram per mililiter atau pikogram per mililiter
range menggunakan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 13,
Dari pengalaman kami, ELISA saat ini tidak cukup spesifik
untuk pengukuran histone dalam sampel klinis dan ini adalah karena gangguan
dari protein plasma lainnya. Masalah yang sama berlaku untuk NET
pengukuran dalam sampel pasien. Saat ini, sebagian besar penelitian mengandalkan
mengukur kompleks cfDNA, histone-DNA, dan DNA-MPO sebagai
penanda pengganti formasi NET27-31. Meski tes ini
adalah perkembangan yang baik, mereka juga terkait dengan masalah
berkaitan dengan spesifisitas, terutama ketika cfDNA mungkin
dilepaskan dari sel-sel sekarat lainnya dan tidak harus dari
NETs. Studi terbaru telah mengilustrasikan potensi yang menjanjikan untuk
penggunaan fluoresensi sisi neutrofil sebagai penanda neutrofil
dekondensasi kromatin (maka NETosis) dalam memprediksi DIC
perkembangan pada pasien dengan syok septik117. Penanda baru ini
berkorelasi secara signifikan (namun dengan koefisien korelasi yang lemah)
dengan nukleosom yang beredar dan kompleks DNA-MPO di
pasien dengan DIC73. Standardisasi untuk histone dan NET
Pengukuran dengan menggunakan teknik output tinggi yang akurat oleh karena itu a
kebutuhan mendesak.
Meskipun demikian, ini adalah tantangan yang mengasyikkan untuk diatasi. Ada
potensi pendekatan terapeutik baru menggunakan modalitas itu
menetralkan histones (APC9
, antibodi anti-histone10,11,15, rekombinan
TM13, dan heparin118) atau NETs (DNase20, ADAMTS-13119,
dan terapi yang ditargetkan PAD434) atau keduanya. Banyak dari intervensi ini
jelas anti koagulan dan bisa menyebabkan perdarahan
Resiko pada penderita DIC jika tidak digunakan dengan hati-hati. Ini akan
memerlukan uji coba acak yang dirancang dengan baik dengan menggunakan yang sesuai
Populasi pasien DIC (misalnya, dengan sirkulasi tinggi
Histones atau NETs atau keduanya) serta potensi untuk dimodifikasi
versi non-anti koagulan seperti halnya non-anti koagulan
heparin, yang dapat menetralkan histones yang bersirkulasi
Singkatan
ADAMTS-13, disintegrin dan metalloproteinase dengan thrombospondin
motif tipe 1, anggota 13; APC, protein aktif C;
AT, anti-trombin; cfDNA, DNA bebas sel; DIC, disebarkan
koagulasi intravaskular; ELISA, enzyme-linked immunosorbent
pengujian kadar logam; IL, interleukin; ISTH, Masyarakat Internasional tentang Trombosis
dan Hemostasis; MPO, myeloperoxidase; NET, ekstraseluler neutrofil
perangkap; PC, protein C; SSC, Scientific and Standardization
Sub-komite; TF, faktor jaringan; TFPI, jalur faktor jaringan
inhibitor; TLR, reseptor seperti tikus; TM, trombomodulin; tPA,
aktivator plasminogen jaringan; vWF, faktor von Willebrand.
Singkatan
Synonyms of singkatan
noun
penyingkatan, ringkasan
 penyingkatan, pemendekan
 ringkasan, kependekan

 ringkasan, ikhtisar

3 more synonyms
Translations of singkatan
noun
abbreviation singkatan, kependekan, ringkasan, perpendekan, rumus

contraction kontraksi, penyusutan, singkatan, penciutan, kerutan, kepadatan

compendium ringkasan, ikhtisar, singkatan

epitome lambang, contoh, ringkasan, intisari, inti, singkatan

abridgement pembatasan, singkatan, penyingkatan, pemendekan, pelanggaran


abridgment pembatasan, pemendekan, penyingkatan, pelanggaran, singkatan
resume ringkasan, ikhtisar, rangkuman, ijmal, singkatan, simpulan