Anda di halaman 1dari 5

!

ii
'
\ i- r

PERAN ANTI TROMBIN III PADA DIC

Johan Kurnianda
Subbagian Hematologi-Onkologi Medik
Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gadiah Mada/
RSUP DR. Sardjito
Yogyakarta

Disseminated intravascular coagulation lDlC) adalah suatu sindroma dapatan


d;tandai oleh aktivasi sistem koagulasi dan fibrinolisis intra vaskular dan disebabkan
oleh berbagaijenis penyakit seperti sepsis, kelainan obstetri dan penyakit keganasan.
Aktivasi sistem koagulasi dan tibrinolisis ini akan menyebabkan deposisi fibrin
intra vaskular yang luas dengan akibat kerusakan bertiagai organ dan jaringani.r.
Dalam 2 dekade terakhir ini banyak penelitian yang menunjukkan bahwa AT lll
mempunyai peran penting pada pato{isiologi DlC. Peran penting ini membawa
impljkas; berupa potensi penggunaan AT lll pada manajemen DlC.
Pada dakalah ini akan dibahas mengenai fisiologi AT lll, peran AT t dalam
kaskade koagulasi, AT lll sebagai faktor prognostik pada DIC dan suplemen AT tll
pada terapi DlC.

Fisiologi AT lll
AT lll merupakan glikoprotein rantai-tLtnggal yang terdapat di dalam plasma dan
termasuk dalam kelompok serpin lserine prctease inhibitol. AT lll disintesis di dalam
parenkim sel sel hepar dan konsentrasinya di dalam plasma adalah sebesar 1 1 2 - 140
mg/L. Waktu paruh normal AT lll adalah 2-3 hari. Pada penderita dengan konsumsi
AT lli yang meningkat, seperti yang lerjadi pada penderita DlC, waktu paruh AT lll
akan memendek hingga I ;14 jam. Fungsi utama AT lll adalah sebagai inhibitor
sislem koagulasi. dan Jungsi ini dilakukan dengan kemampuannya untuk menetralisasi
enzim enzim yang terbentuk selama aktivasi sistem koagulasi, khususnya trombin,
faktor Xa dan faktor lxa. Adanya heparin akan menyebabkan kemampuan AT lll
untuk menetralisasi enzim enzim faktor koagulasi tersebut meningkat sekurang-
kurangnya 10OO kali lebih kuat dan terjadi dalam waktLt yang amat singkat 11O 60
mdetik). Hal inilah yang menerangkan efek terapuitik dari heparin3.
AT lll juga mempunyai potensi sebagai zat anti inflamasi. Suplemen AT lll
pada tikus yang dipapar dengan endotoksin terbukti dapat mencegah kerusakan
pembuluh darah paru. Efek anti lnJlamasi AT lll ini diduga terladi karena adanya
interaksi antara AT lll dengan heparin like glycosaminoglycans (cAGsi pada
permukaan sel endotel. Efek terapuitik AT lll ini mungkin bermanfaat untuk
memperbaiki gagal mLrlti organ yang sering terjadi pada DlC. lronisnya, heparin
f

akan menghambat efek anti inflamasi AT lll dengan cara mencegah ikatan AT lll
dengan GAGso.

DIC dan defisiensi AT Ill


Defisiensi AT lll dapat terjadi secara bawaan atau dapatan. Defisiensi AT lll
bawaan terdiri dari 2 bentuk : defisiensi AT lll sejali (tipe l) dan abnormalitas dari
molekul AT lll yang menyebabkan fungsinya menurun (tipe ll). Defisiensi AT lll
dapatan disebabkab oleh 3 hal yaitu insuJisiensi sintesis, kebocoran plasma dan
meniDgkatnya konsumsi intra vaskular. lnsufisiensi sintesis terjadi pada penyakit
hepar lanjut seperti sirosis hati, kebocoran plasma terjadi pada luka bakar yang
luas dan sindrom netrolik, sedangkan peningkatan konsumsi intra vaskular terjadi
pada DlC5.
Pada DIC terjadi aktivasi sistem koagulasi secara serentak dan menyelu.uh,
akibatnya akan terjadi deJisiensi trombosit dan faktor koagulan karena jumlah
trombosil dan faktor koagulan yang digunakan pada proses tersebut lauh lebih
besar dari jumlah yang mampu diproduksi oleh sumsum tulang dan sel sel parenkim
hepar. Pada saat kadar t.ombosit dan faktor koagulan turun di bawah ambang
minimal yang dibutuhkan untuk mempertahankan hemostasis yang normal, akan
terjadi manifestasi klinis berupa perdarahan yang masif. Di samping aktivasi sistem
koagulasi, pada DIC juga terjadi aktivasi sistem fibrinolisis, tetapi aktivasi ini tidak
sekuat dan seluas aktivasi sistem koagulasi. Akibatnya akan terjadi gangguan
keseimbangan sistem hemostasis yang memicu terjadinya deposisi tibrin dan akan
menyebabkan sumbatan mikrosirkulasi. Pada gilirannya sumbatan mikrosirkulasi
ini akan menyebabkan gagal multi organs.
Aktivasi sistem koagulasi juga akan memacu aklrvasr srstem anti koagulasi
(terdiri dari AT lll, prorein C dan protein S) sebagai usaha unluk mempertahankan
keseimbangan hemostasis. Konsekuensinya konsumsi/penggunaan AT lll, protein
C dan protein 5 juga akan meningkat sehingga tinbul defisiensi ketiga faktor anti
koagulan tersebut.

Kadar AT lll dalam penegakan dianosis DIC


Aktivasi sistem koagulasi pada DIC merupakan suatu proses kompleks yang
melibatkan berbagai komponen dalam sistem koagulasi. Unluk tujuan praktis proses
kompleks tersebut dapat dikelompokkan dalam 4 (empat) bagian yaitu aktivasi
enzim prokoagulan, aktivasi sistem tibrinolisis, turunnya kadar inhibitor koagulan
dan adanya kerLrsakan multi organ. Penegakan diagnosis DIC memerlukan konfirmasi
laboratoris mengenai adanya 4 proses di atas di samping uji penapisan rrrrin
berupa penurunan angka trombosit, pemanjangan masa beku, masa perdarahan,
APTT dan PPT3 (lihat tabel).

Tabel. Uii Laboratoris untuk DIC

Proses Parameter

Akrivasi prokoagulan kompleks trombin antitrombin


Aktivasi fibrinolisis D dimer dan FDP
Konsumsi inhibitor koaqulan kadar AT lll
Kerusakan orEan target kreatinin dan LDH; < pH dan pa O,

29
Kadal AT lll sebagai laktor prognostik
Akhir-akhir ini banyak penelitian yang menunjukkan bahwa kadar AT lll dapat
digunakan sebagai laktor prognosis pada penderita DlC, sepsis, luka bakar dan
trauma. Pada suatu penelitian terhadap penderita yang akan dioperasi dengan
atau tanpa sepsis, kadar AT lll < 700,6 (angka normal 75% 12oo/ol berkorelasi
kuat dengan 907o mortalitas dan kadar < 60% berkorelasi dengan I OOTo mortalitas6.
Penelitian lain pada penderita sepsis menunjukkan penurunan kadar AT lll di bawah
500,6 merupakan prediktor kuat untuk terjadinya mortalitas dengan sensitivitas
96010 dan spesilitas 76% (p < O,OOIl'.
Kadar AT lll juga merupakan prediktor yang baik terhadap kemungkinan
t:mbulnya infeksi. SLratu penelitian menunjukkan penderita yang dirawat dengan
trauma dan mengalami sepsis mempunyai kadar AT lll yang lebih rendah secara
bermakna dari pada penderita yang tidak mengalami sepsis dan penderita yang
tidak mengalami infeksi. Tidak seorangpun penderita dengan kadar AT lll >70olo
mengalami sepsis atau kematian dan tidak seorangpun dari penderita yang
mempunyai kadar AT lll > 9oo/o mengalami inleksi. Penelitian ini juga menunjukkan
penderita yang mengalami infeksi selama perawatan/ kadar AT lll nya turun secara
bermakna (>24%) dalam waktu 48 jam8.

Terapi AT lll pada DIC


Ada 3 prinsip pokok dalam terapi DIC : pertama, terapi terhadap penyebab
lunde ying dlsease) DIC ; kedua, terapi suplemen dari komponen pembekLran
darah yang hilang atau menurun jumlahnya seperti trombosit dan faktor koagulasi,
dan ketiga kontrol terhadap gangguan koagulasi. Contoh dari terapi terhadap
penyebab DIC misalnya adalah pemberian antibiotik pada penderita sepsis, evakuasi
janin pada kasus /rlta uterin fetal death. Terapi suplemen berupa transfusi trombosit
dan frcsh frdzen plasma IFFP) dilakukan pada kasus DIC dengan perdarahan masif
Kontrol terhadap gangguan koagulasi secara klasik dilakukan dengan memberikan
heparin, dan akhir-akhir ini dengan memberikan suplemen AT llle.
Bukti adanya korelasi antara rendahnya kadar AT lll dengan mortalitas dan
inleksi, merupakan dasar rasional dari penggunaan AT lll sebagai terapi suplemen
pada DlC. Penelitian awal pada binatang primata menuniukkan bahwa in{us AT lll
sesudah paparan bakteri ecoii dosis letal, mampu mereduksi proses koagulopati,
kerusakan sel dan kematian. Penelitian ini mengindikasikan 2 hal penting. Pertama,
tampaknya pada binatang yang mengalami sepsis dibutuhkan kadar AT lll di atas
normal untuk menghindari kematian, dan kedua, elek positif suplemen AT lll
terhadap penderita sepsis tidak terbatas pada eleknya sebagai anti koagulan tetapi
juga oleh eleknya sebagai zat anti inllamasilo
Penelitian mengenai penggunaan AT lll di dalam klinis pertama kali dilaporkan
pada tahun 1978. Pada penelitian ini suplemen AT lll diberikan pada 3 penderita
seps;s berat, dan dilaporkan sesudah kadar AT lll mencapai nilai normal, kadar
taktor koagulan dan trombosit juga dapat dipertahankan dalam batas normal"r.
Sesudah penelitian tersebut, banyak penelitian lain dengan desain lebih baik
yang dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui apakah suplemen AT lll pada
penderita DIC dapat menekan simtom dan kemat;an akibat DIC
Suatu penelitian klinis acak yang membandingkan antara terapi AT Ill dan
heparin pada penderita sepsis, menunjukkan simrom DIC pada kelompok pen.lerira
yang mendapat AT lll lebih cepat mereda secara bermakna dibandingkan kelompok

30
I

penderita yang mendapat heparin. Penelitian tersebut juga menunjukkan kebutuhan


transfusi lebih besar pada kelompok yang mendapat terapi heparinr,.
Pada penelitian lain dibandingkan efek heparin dan AT lll terhadap survival
penderila sepsis berat. Pada penelitian yang melibatkan 170 penderita tersebut
(85 penderita tiap kelompok), kelompok penderita yang mendapat AT lll mempunyai
prosentase survival yang lebih tinggi secara bermakna dibandlngkan dengan
kelompok penderita yang mendapat heparin (7oolo vs 18%; p < O,O01)r3.

Evaluasi kritis rerapi AT lll pada DIC


Meskipun AT lll mempunyai potensi untuk digunakan sebagai terapi pada
penderita DlC, ada beberapa hal yang perlu diingat agar penggunaannya pada
DIC dapat optimal.
1. Penelilian klinis mengenai manfaat AT lll pada DIC umumnya dalakukan pada
penderita DIC yang disebabkan trauma dan sepsis. Bagaimana manJaat AT Ill
pada DIC yang disebabkan penyakit lain belum jelas.
2. Dosis AT lll yang digunakan pada penelitian penelitian klinis sangat bervanasi,
tetapa dosis yang banyak digunakan adalah AT lll 3OOO LU pada hari 0
dilanjutkan dosis 1500 l.U riap 12 jam hari 1 5.
3. Target terapi AT lll masih kontroversial. Beberapa peneli{i menyebltkan target
terapi adalah mencapai kadar AT lll plasma diatas normal (> 125olo)r, sedang
menurut beberapa peneliti lain target terapi adalah mempertaharrkan kadar AT
lll plasma 7O BO% nilai normal'). Sebelum ada hasil penelitian yang lebih
definitif, target terakhir tampaknya lebih realistik untuk dicapai.
4. lntervensi dini AT lll akan meningkatkan kemungkinan keberhasilan t€rapi dan
memungkinkan digunakannya dosis yang lebih kecil'.

Kepuslakaan
1. Biewaid, M & Ries, H., lieatment options for clinically recogn zed dissemrnatecl intravascolar
coagulation. .Scrrr4 Trronrb Hemostas, 1998j 24 : 53
59.
2. Vervloet, M.G., Thijs, L.G. & Hack, C.E., 1998 Derangements otcoagulation and fibrinolysis
ln critically ill patients wilh sepsis and septic shock. Senin Thrcnb Henosaas, 1998, 24 : 33

3. Bick,R.L., Disseminated intravascular coagulation: pathophysiological mechanisms and man


festations. Semi, Thromb Hemostas,24 : 1a.3
4. Mamnnen, E.F., Antithrombin r its physroloqrcalimpoflance and roteinDtC. Semin Thrcmb
Heltostas, 1998, 24 : 19 25.
5. Okajima,K & Uchiba,M, The antr inflammatory properties of antithrombin lll ; new therapeu
iic implications. Semrr Ihrcmb Hemostas, 199a, 24 : 2l - 32.
6. Wilson, R.F., Mammen, E.F., Robson, M.C. et al., Antithrombin, prekallikrein, and fibronectin
levels in surqical patients. Arch Surg, 1986, 121 : 635 640.
/. Fot)t(iet, F., Chopin C., Goudemand, J. et al., Septic shock, multiple organ fallure and DlC.
Chest, 1992; 101: 816 823.
I Wilson, R.F., N,4ammen. E.F., Tyburski. J.G. et al., Antithrombin levelc related to infecnons and
or]lcome. The Journalof Trauma : htjutv lnfection and CiticalCare,1996,40 :234 42.
L Schusler, H P., Epilogue : disseminated inta vasclrlar coagulation and antithrombin lll in inten-
slve care meclicine : pathophysiological insighls and therapeutic hopes. Sel77/r7 Thtotnb Henlostas,
1998, 24 : 81 - 83.

31
10. Eiseib, B & L6mv M., Clinical axperionce with Antithrombin lll concentrstes in critically ill
patienb with 6€psis 6nd multiple oroan {silura Semin mamb Hemostas. 24 | 71 - 80.
1't. Schippor, H.G., Jenkins, c"S.q Kahl. L,H. et il., Antithrombin lll translusion in disseminated
intrevascllar corgulation. kncct 1978 : I i 854 - 56.
12- Blouhut, &, Krama., H,, Vinazzor, H.6tsl., Substitution of antithrombin lll in shock and DIC:
a rcndomizod stvdv. Thrcnb Bes, 1 985, 29 : 81 - 89.
13. Viilasser, H., Antithrombin lll in shock snd disseminated intravascular coagulation- CIin Appl
Thnmb/Hehos6s,1995, 1:62 - 65.