Anda di halaman 1dari 17

PERCOBAAN TERKONTROL TERKAIT DENERVASI GINJAL PADA

HIPERTENSI RESISTEN
Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., David E. Kandzari, M.D., William W. O’Neill, M.D.,
Ralph D’Agostino, Ph.D., John M. Flack, M.D., M.P.H., Barry T. Katzen, M.D.,
Martin B. Leon, M.D., Minglei Liu, Ph.D., Laura Mauri, M.D., Manuela Negoita, M.D.,
Sidney A. Cohen, M.D., Ph.D., Suzanne Oparil, M.D., Krishna Rocha-Singh, M.D.,
Raymond R. Townsend, M.D., and George L. Bakris, M.D.,
for the SYMPLICITY HTN-3 Investigators*

ABSTRAK

Latar Belakang
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa denervasi arteri ginjal berbasis
kateter mampu mengurangi tekanan darah pada pasien dengan hipertensi resisten.

Metode
Kami merancang suatu percobaan prospektif secara acak dengan metode
pembutaan tunggal dan palsu terkontrol. Para pasien dengan hipertensi resisten yang
berat secara acak diberi rasio 2:1 untuk menjalani prosedur denervasi ginjal atau
prosedur palsu. Sebelum pengacakan, pasien terlebih dahulu menerima rejimen anti
hipertensi stabil yang melibatkan minimal tiga obat dengan dosis maksimal yang dapat
ditoleransi, termasuk diuretik. Titik akhir efikasi primer adalah perubahan tekanan darah
sistolik pada 6 bulan, sedangkan titik akhir efikasi sekunder adalah perubahan pada
tekanan darah sistolik ambulatori rata- rata dalam 24 jam. Titik akhir aman primer
adalah gabungan dari kematian, penyakit ginjal stadium akhir, kejadian embolik yang
mengakibatkan kerusakan organ tingkat akhir, komplikasi renovaskular, atau krisis
hipertensi pada 1 bulan atau stenosis arteri ginjal baru lebih dari 70% pada 6 bulan.

Hasil
Sebanyak 535 orang pasien menjalani prosedur pengacakan. Rata-rata (± deviasi
standar) perubahan tekanan darah sistolik pada 6 bulan adalah -14,13 ± 23,93 mmHg
pada kelompok denervasi dibandingkan dengan -11,74 ± 25,94 mmHg pada kelompok
prosedur palsu (P < 0,001 untuk kedua perbandingan perubahan dari nilai awal), dengan
selisih sebesar -2,39 mmHg (interval konfidens 95%: -6,89 sampai 2,12; P = 0,26 untuk
superioritas dengan margin 5 mmHg). Perubahan tekanan darah sistolik ambulatori 24

1
jam adalah -6,75 ± 15,11 mmHg pada kelompok denervasi dan -4,79 ± 17,25 mmHg
pada kelompok prosedur palsu, dengan perbedaan sebesar -1,96 mmHg (interval
konfidens 95%: -4,97 sampai 1,06; P = 0,98 untuk superioritas dengan margin 2
mmHg). Tidak ada perbedaan keamanan yang signifikan antara kedua kelompok.

Kesimpulan
Uji coba dengan pembutaan ini tidak menunjukkan penurunan tekanan darah
sistolik yang signifikan pada pasien dengan hipertensi resisten pada 6 bulan setelah
denervasi arteri ginjal dibandingkan dengan kontrol palsu. (Didanai oleh Medtronic;
SYMPLICITY HTN-3 ClinicalTrials.gov nomor, NCT01418261.)

Karena penuaan populasi dan meningkatnya tingkat obesitas, maka hipertensi


[1]
turut meningkat dalam prevalensi di seluruh dunia. Sekitar 10% pasien dengan
hipertensi yang terdiagnosis memiliki hipertensi resisten, di mana kondisi ini
didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik sebesar 140 mmHg atau lebih tinggi
meskipun telah menerima setidaknya tiga dosis obat antihipertensi dengan dosis
[1-4]
maksimal, termasuk diuretik pada dosis yang sesuai. Pasien dengan hipertensi
resisten yang menerima terapi medis yang sesuai tetap memiliki tingkat komplikasi
kardiovaskular yang tinggi, serta memiliki sedikit pilihan pengobatan.
Sistem saraf simpatis (khususnya aktivitas simpatik antara ginjal dan otak)
[5]
tampaknya memainkan peran penting dalam kondisi dari hipertensi resisten. Di era
sebelumnya, penelitian tanpa metode pengacakan menunjukkan bahwa simpatektomi
bedah adalah pengobatan yang efektif untuk beberapa pasien dengan hipertensi yang
tidak terkontrol, namun kondisi orthostasis mendalam biasanya terjadi setelah prosedur
tersebut, sehingga menjadi jarang digunakan lagi hingga saat ini. [6,7]
Dalam beberapa tahun terakhir, radiofrekuensi berbasis kateter terkait kondisi
denervasi arteri ginjal telah muncul sebagai pengobatan potensial untuk hipertensi
resisten dan sudah digunakan secara klinis di lebih dari 80 negara, termasuk di negara-
[8-10]
negara Eropa, Amerika Selatan, Australia, dan Kanada. Beberapa penelitian tanpa
pembutaan sebelumnya, baik tanpa maupun dengan metode pengacakan awal telah
menunjukkan penurunan tekanan darah yang cukup besar, seperti yang diukur pada saat
[11,12]
melakukan kunjungan ke kantor setelah denervasi ginjal. Namun, beberapa

2
keterbatasan dimiliki oleh penelitian ini, termasuk ukuran sampel yang kecil, penilaian
tekanan darah ambulatori yang terbatas, kurangnya metode pembutaan, dan kurangnya
prosedur palsu sebagai kontrol, sehingga membuat penerapan temuan yang luas ini
menjadi tidak dapat diandalkan. Oleh karena itu, penelitian SYNPLICITY HTN-3
dirancang secara hati-hati untuk mengatasi kekurangan metodologis ini. [13]

METODE

Desain dan Keterbatasan Penelitian

[13]
Desain uji coba SYMPLICITY HTN-3 telah dilaporkan sebelumnya.
Singkatnya, para pasien yang berusia 18 sampai 80 tahun dengan hipertensi resisten
secara acak diberi rasio 2: 1 untuk menjalani denervasi arteri ginjal atau prosedur palsu
dan diikuti selama 6 bulan, pada saat mana titik akhir efikasi primer dan titik akhir
aman primer sudah dipastikan. Semua pasien telah mengisi persetujuan tertulis.
Uji coba ini dirancang oleh penulis pertama dan terakhir serta sponsor
(Medtronic). Data dikumpulkan oleh sponsor. Institut Penelitian Klinis Harvard secara
independen memvalidasi analisisnya, dengan dana dari sponsor. Penulis pertama dan
terakhir menyiapkan draf pertama dari manuskrip penelitian ini, yang kemudian ditinjau
dan diedit oleh rekan penulis lainnya. Sponsor memiliki hak untuk meninjau namun
tidak menyetujui naskah akhir. Penulis pertama dan terakhir menerima tanggung jawab
penuh atas keakuratan dan kelengkapan analisis serta interpretasi data yang dilaporkan,
dan mereka menjamin kesesuaian penelitian terhadap protokol (artikel ini tersedia
sebagai teks lengkap di NEJM.org).

Pasien Penelitian

Pasien dengan hipertensi resisten yang berat didaftarkan secara prospektif dalam
penelitian ini. Pada pemeriksaan awal, para pasien diharuskan memiliki tekanan darah
sistolik sebesar 160 mmHg atau lebih tinggi [rata-rata tiga pengukuran pada kunjungan
ke kantor (selanjutnya disebut sebagai tekanan darah kantor) saat pasien duduk] dan
untuk menerima dosis yang dapat ditoleransi dengan maksimal. Dari tiga atau lebih obat

3
antihipertensi kelas komplementer, salah satunya harus diuretik dengan dosis yang
sesuai. Tidak ada perubahan obat antihipertensi dalam 2 minggu sebelumnya yang
diperbolehkan. Selama 2 minggu berikutnya, pasien mencatat tekanan darah mereka di
rumah (selanjutnya disebut tekanan darah di rumah) di pagi hari dan di malam hari,
lalu menyimpan catatan harian yang menunjukkan kepatuhan mereka terhadap terapi
medis. Kemudian dilakukan pemeriksaan skrining konfirmatori, dimana tekanan darah
sistolik sebesar 160 mmHg atau lebih tinggi dikonfirmasi, kepatuhan terhadap obat
telah didokumentasikan, dan pemantauan tekanan darah ambulatori 24 jam secara
otomatis dilakukan untuk memastikan tekanan darah sistolik sebesar 135 mmHg atau
lebih tinggi. Kriteria eksklusi klinis adalah telah diketahui penyebab sekunder dari
hipertensi dan lebih dari satu hospitalisasi untuk keadaan darurat hipertensi pada tahun
sebelumnya. Kriteria eksklusi anatomi adalah stenosis arteri ginjal lebih dari 50%,
aneurisma arteri ginjal, intervensi arteri ginjal sebelumnya, arteri renal ganda, arteri
ginjal berdiameter kurang dari 4 mm, atau segmen yang dapat diobati kurang dari 20
mm panjangnya.
Para pasien diharuskan menjalani prosedur pemeriksaan angiografi ginjal
sebelum prosedur pengacakan dilakukan . Pada 6 bulan, pasien di kelompok kontrol
diperbolehkan berpindah ke kelompok denervasi jika mereka masih memenuhi kriteria
inklusi untuk penelitian ini.

Pengobatan dalam Penelitian

Pasien dalam kelompok perlakuan menjalani denervasi arteri ginjal dengan


penggunaan energi radiofrekuensi yang diberikan oleh kateter denervas ginjal
Symverity (Medtronic). Para pasien tidak menyadari apakah mereka menjalani
denervasi arteri ginjal atau angiografi ginjal saja (kontrol palsu). (Prosedur pembutaan
dijelaskan secara lebih rinci dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org.) Penilai
tekanan darah juga tidak mengetahui tugas kelompok penelitian. Indeks yang
membutakan berdasarkan tanggapan terhadap kuesioner dihitung pada debit di rumah
[14]
sakit dan pada 6 bulan untuk memverifikasi keefektifan dari metode pembutaan.
Indeks pembutaan berkisar dari 0 (semua pasien menebak dengan benar tugas kelompok
penelitian mereka) hingga 1 (semua pasien tidak mengetahui tugas kelompok penelitian

4
mereka), dengan nilai yang lebih besar dari 0,5 menunjukkan keberhasilan dari metode
pembutaan. Perubahan obat antihipertensi tidak diperbolehkan selama masa tindak
lanjut 6 bulan kecuali jika dianggap perlu secara klinis.

Titik Akhir

Titik akhir efikasi primer adalah perubahan rata-rata tekanan darah sistolik dari
awal sampai 6 bulan pada kelompok denervasi, dibandingkan dengan perubahan rata-
rata pada kelompok kontrol palsu, dengan margin superior 5 mmHg. Penelitian ini juga
didukung untuk menilai titik akhir efikasi sekunder: perubahan tekanan darah sistolik 24
jam rata-rata pada 6 bulan. Titik akhir aman primer adalah gabungan dari kejadian
buruk utama, yang didefinisikan sebagai kematian akibat sebab apapun, penyakit ginjal
stadium akhir, peristiwa embolik yang mengakibatkan kerusakan organ tingkat akhir,
arteri ginjal atau komplikasi vaskular lainnya, krisis hipertensi dalam 30 hari, atau
stenosis arteri ginjal baru lebih dari 70% dalam waktu 6 bulan. Kriteria kinerja obyektif
untuk titik akhir aman primer adalah tingkat kejadian buruk utama sebesar 9,8%, yang
berasal dari data historis. Semua pasien harus diikuti setiap tahunnya selama 5 tahun
setelah pengacakan.

Analisis Statistik

Uji coba ini didukung untuk mendapatkan titik akhir keamanan primer dan titik
akhir efikasi primer, serta untuk perubahan tekanan darah sistolik ambulatori rata-rata
dalam 24 jam pada 6 bulan (titik akhir efikasi sekunder). Berdasarkan kriteria kinerja
keselamatan 9,8%, sebanyak 316 orang pasien diminta pada kelompok denervasi ginjal
untuk memberikan daya 80%, dengan tingkat signifikansi satu sisi sebesar 0,05. Karena
rasio pengacakan adalah 2:1, maka 158 orang pasien diminta bergabung dengan
kelompok kontrol. Setelah memperhitungkan pengurangan pasien yang diharapkan,
maka kami menghitung bahwa kami perlu mendaftarkan 530 orang pasien lagi. Sesuai
dengan peraturan dari Administrasi Makanan dan Obat- obatan, keunggulan denervasi
atas prosedur palsu ditetapkan dengan selisih 5 mmHg untuk titik akhir efikasi primer
dan dengan selisih 2 mmHg untuk titik akhir efikasi sekunder. Margin superioritas 5

5
sebesar mmHg untuk titik akhir efikasi primer dianggap sebagai pengurangan tekanan
darah yang bermakna secara klinis berdasarkan penurunan morbiditas kardiovaskular
yang diamati dengan penurunan tekanan darah sistolik (2 sampai 5 mmHg) dengan
[15]
terapi farmakologis. Rincian kekuatan dan perhitungan ukuran sampel telah
dipublikasikan sebelumnya. [13]
Analisis dilakukan berdasarkan prinsip untuk mengobati. Rata- rata dan standar
deviasi dari variabel kontinu disajikan sesuai kelompok perlakuan. Perbedaan
antarkelompok dan perbedaan dari awal sampai 6 bulan penilaian tindak lanjut masing-
masing diuji dengan penggunaan uji t berpasangan dan tidak berpasangan. Untuk
variabel terkait kategori, jumlah dan persentase disajikan menurut kelompok perlakuan,
di mana nilai diuji dengan menggunakan uji pasti untuk variabel biner dan uji chi-
kuadrat untuk variabel dengan kategori bertingkat. Semua analisis sub-kelompok yang
dilaporkan sudah ditentukan sebelumnya.

HASIL

Karakteristik dari Pasien Penelitian

Sebanyak 1.441 orang pasien dinilai kelayakannya, dan dari keseluruhan pasien
tersebut, sejumlah 535 orang pasien (37,1%) dari 88 lokasi di Amerika Serikat
didaftarkan dalam penelitian antara bulan Oktober 2011 dan Mei 2013 (Gambar S1A
dan Gambar S1B dalam Lampiran Tambahan). Karakteristik awal ditunjukkan pada
Tabel 1. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Tabel S1 pada
Lampiran Tambahan menunjukkan karakteristik prosedural untuk kedua kelompok.
Pasien menerima rata-rata lima obat antihipertensi, dan rata-rata empat dari obat ini
diberi dosis maksimal yang dapat ditoleransi (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan).
Mayoritas pasien menerima hydrochlorothiazide (Tabel S3 di Lampiran Tambahan).
Jumlah dan jenis obat antihipertensi pada 6 bulan sama dengan yang ada pada kelompok
awal dari kedua kelompok. Tabel S4 di Lampiran Tambahan menunjukkan bahwa
indeks pembutaan secara signifikan lebih besar dari 0,5 saat debit dan pada kunjungan
tindak lanjut pada 6 bulan, di mana hal ini menunjukkan metode pembutaan yang
berjalan dengan tepat.

6
Titik Akhir

Hasilnya berkaitan dengan titik akhir efikasi primer (perubahan tekanan darah
sistolik pada 6 bulan) dan titik akhir efikasi sekunder (perubahan tekanan darah
ambulatori pada 6 bulan) yang masing- masing ditunjukkan pada Gambar 1 dan 2.
Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam perubahan tekanan darah
di kantor pada 6 bulan: -14,13 ± 23,93 mmHg pada kelompok denervasi dan -11,74 ±
25,94 mmHg pada kelompok prosedur palsu, dengan selisih -2,39 mm Hg (interval
konfidens 95%: -6,89 sampai 2,12; P = 0,26 dengan margin superioritas sebesar 5
mmHg). Perubahan tekanan darah ambulatori pada 6 bulan adalah sebesar -6,75 ± 15,11
mmHg pada kelompok denervasi dan -4,79 ± 17,25 mmHg pada kelompok prosedur
palsu, dengan perbedaan -1,96 mmHg (interval konfidens 95%, -4,97 sampai 1,06; P =
0,98 dengan margin superioritas sebesar 2 mmHg). Gambar S2 dalam Lampiran
Tambahan menunjukkan perubahan tekanan darah sistolik di rumah, di mana tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok.
Pengamatan mengenai tekanan darah sistolik konsisten bila tekanan darah
diastolik turut diperiksa (Tabel S5 pada Lampiran Tambahan). Proporsi pasien dengan
penurunan tekanan darah sistolik atau diastolik kantor minimal 5 mmHg atau paling
sedikit 10 mmHg ditunjukkan pada Tabel S6 pada Lampiran Tambahan. Tanggapan
yang berkaitan dengan tekanan darah sistolik dan diastolik secara signifikan lebih besar
pada kelompok denervasi dibandingkan pada kelompok prosedur palsu.
Perbedaan antar kelompok dalam perubahan tekanan darah sistolik di kantor dari
awal sampai 6 bulan di berbagai sub-kelompok yang telah ditentukan sebelumnya
ditunjukkan pada Gambar 3. Meskipun perbedaan antara kelompok-kelompok di
beberapa sub-kelompok secara nominal adalah signifikan, namun besaran perbedaan
mutlak yang didapat sangatlah kecil (< 10 mmHg), dan perbedaannya tidak signifikan
dengan penggunaan margin superioritas 5 mmHg atau setelah penyesuaian untuk
beberapa perbandingan. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
denervasi dan prosedur palsu sebagai fungsi dari tekanan darah sistolik awal. Juga tidak
ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam perubahan denyut jantung dari

7
awal sampai 6 bulan (-3,8 ± 11,2 denyut per menit pada kelompok denervasi dan -2,7 ±
10,9 denyut per menit pada kelompok prosedur palsu, P = 0,30).
Tabel 2 menunjukkan titik akhir aman primer dan kejadian aman lainnya. Ada
beberapa kejadian buruk primer dalam penelitian ini: lima orang pada kelompok
denervasi (1,4%) dan satu orang pada kelompok prosedur palsu (0,6%), dengan
perbedaan 0,8 poin pada persentase (interval konfidens 95%: -0,9 sampai 2,5; P = 0,67).
Tabel S5 di Lampiran Tambahan mencantumkan rincian pengukuran tekanan darah di
kantor, ambulatori, dan di rumah pada awal dan 6 bulan. Seperti ditunjukkan pada Tabel
S7 di Lampiran Tambahan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok
dalam fungsi ginjal pada setiap titik waktu, dan juga tidak ada perbedaan yang
signifikan pada sub-kelompok pasien dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus kurang
dari 60 ml per menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh. Tidak ada perbedaan
antarkelompok yang signifikan dalam perubahan kadar hemoglobin terglikasi dari awal
hingga 6 bulan secara keseluruhan (0,06 ± 0,93% pada kelompok denervasi dan -0,06 ±
0,87% pada kelompok prosedur palsu, P = 0,19) atau pada kelompok sub-kelompok
penderita diabetes (0,12 ± 1,15% pada kelompok denervasi dan -0,22 ± 1,14% pada
kelompok prosedur palsu, P = 0,051). Tabel S8 pada Lampiran Tambahan menunjukkan
persentase pasien yang memiliki "takik" pada angiografi, yang mengindikasikan kondisi
yang cukup untuk menyebabkan spasme pada arteri.

Tabel 1. Karakteristik Dasar dari Populasi Penelitian. *


Kelompok Kelompok
Denervasi Prosedur
Karakteristik
Ginjal Palsu
(n = 364) (n = 171)
Usia (tahun) 57,9 ± 10,4 56,2 ± 11,2
Jenis kelamin laki- laki [jumlah (%)] 215 (59,1) 110 (64,3)
Indeks massa tubuh† 34,2 ± 6,5 33,9 ± 6,4
Ras [jumlah/jumlah total (%)]‡
Hitam 90/363 (24,8) 50/171 (29,2)
Putih 265/363 (73,0) 119/171 (69,6)
Asia 2/363 (0,6) 0/171

8
Lainnya 6/363 (1,7) 2/171 (1,2)
Riwayat medis [jumlah (%)]
Insufisiensi renal § 34 (9,3) 17 (9,9)
Stenosis arteri renal 5 (1,4) 4 (2,3)
Apnea tidur obstruktif 94 (25,8) 54 (31,6)
Strok 29 (8,0) 19 (11,1)
Serangan iskemik sesaat 28 (7,7) 13 (7,6)
Penyakit arteri perifer 19 (5,2) 5 (2,9)
Penyakit kardiak
Penyakit arteri koroner 101 (27,7) 43 (25,1)
Infark miokard 32 (8,8) 11 (6,4)
Diabetes
Tipe 1 0 0
Tipe 2 171 (47,0) 70 (40,9)
Hiperlipidemia [jumlah (%)] 252 (69,2) 111 (64,9)
Merokok saat ini [jumlah (%)] 36 (9,9) 21 (12,3)
Riwayat hipertensi dalam keluarga [jumlah/jumlah 305/361 (84,5) 140/170 (82,4)
total (%)]
Riwayat hipertensi [jumlah (%)]
Hospitalisasi karena krisis hipertensif 83 (22,8) 38 (22,2)
Hospitalisasi karena hipotensi 8 (2,2) 4 (2,3)
Jumlah medikasi antihipertensi 5,1 ± 1,4 5,2 ± 1,4
Jenis medikasi antihipertensi [jumlah (%)]
Penghambat enzim pengkonversi
angiotensin
Pasien yang mendapatkan medikasi 179 (49,2) 71 (41,5)
Pasien yang mendapatkan dosis toleransi 167 (45,9) 64 (37,4)
maksimal
Penghambat reseptor angiotensin
Pasien yang mendapatkan medikasi 182 (50,0) 91 (53,2)
Pasien yang mendapatkan dosis toleransi 180 (49,5) 88 (51,5)
maksimal

9
Antagonis aldosterone 82 (22,5) 49 (28,7)
Penghambat adrenergik alfa 40 (11,0) 23 (13,5)
Penghambat beta (β-blocker) 310 (85,2) 147 (86,0)
Penghambat saluran kalsium
Pasien yang mendapatkan medikasi 254 (69,8) 125 (73,1)
Pasien yang mendapatkan dosis toleransi 208 (57,1) 109 (63,7)
maksimal
Agen simpatolitik kerja terpusat 179 (49,2) 75 (43,9)
Penghambat renin kerja langsung 26 (7,1) 12 (7,0)
Vasodilator kerja langsung 134 (36,8) 77 (45,0)
Diuretik
Pasien yang mendapatkan medikasi 363 (99,7) 171 (100)
Pasien yang mendapatkan dosis toleransi 351 (96,4) 167 (97,7)
maksimal
* Nilai plus-minus adalah rata- rata ± deviasi standar. Semua perbedaan yang terdapat
dalam karakteristik antarkelompok tidaklah signifikan.
† Indeks massa tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam
meter.
‡ Ras ditentukan oleh laporan pribadi.
§ Insufisiensi ginjal didefinisikan sebagai perkiraan laju filtrasi glomerulus yang kurang
dari 60 ml per menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh.

Gambar 1. Titik Akhir dengan Efikasi Primer.


Perubahan yang signifikan dari awal sampai 6 bulan terkait dengan tekanan darah
sistolik diamati pada kedua kelompok penelitian. Perbedaan antara kelompok (titik

10
akhir dengan efikasi primer) tidak memenuhi uji superioritas dengan margin sebesar 5
mmHg. Palang I menunjukkan suatu deviasi standar.

Gambar 2. Titik Akhir dengan Efikasi Sekunder.


Perubahan yang signifikan dari awal sampai 6 bulan pada tekanan darah sistolik rata-
rata ambulatori dalam 24 jam diamati pada kedua kelompok. Perbedaan antar kelompok
(titik akhir dengan efikasi sekunder) tidak memenuhi tes superioritas dengan margin
sebesar 2 mmHg. Palang I menunjukkan suatu deviasi standar.

Gambar 3. Analisis Sub-kelompok yang Dipilih.


Tampak di atas adalah perbedaan di antara kelompok terkait dengan perubahan tekanan
darah sistolik dari awal sampai 6 bulan pada sub-kelompok yang dipilih. Indeks massa
tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter. GFR
menunjukkan laju filtrasi glomerulus.

11
Tabel 2. Titik Akhir Aman. *
Kelompok Kelompok Perbedaan
Denervasi Prosedur Titik
Titik Akhir Ginjal Palsu Persentase
Jumlah Pasien / Jumlah (IK 95%)
Total (%)
Kejadian buruk utama † 5/361 (1,4) 1/171 (0,6) 0,8 (-0,9
sampai 2,5)
Gabungan dari titik akhir aman pada 14/354 (4,0) 10/171 (5,8) -1,9 (-6,0
6 bulan‡ sampai 2,2)
Kejadian spesifik dalam 6 bulan
Kematian 2/352 (0,6) 1/171 (0,6) 0,0 (-1,4
sampai 1,4)
Infark miokard 6/352 (1,7) 3/171 (1,8) 0,0 (-2,4
sampai 2,3)
Penyakit ginjal stadium akhir 0/352 0/171 -
onset baru
Kenaikan kreatinin serum > 5/352 (1,4) 1/171 (0,6) 0,8 (-0,8
50% dari nilai awal sampai 2,5)
Kejadian embolik yang 1/352 (0,3) 0/171 0,3 (-0,3
mengakibatkan kerusakan sampai 0,8)
organ tingkat akhir
Intervensi arteri renal 0/352 0/171 -
Komplikasi vaskular yang 1/352 (0,3) 0/171 0,3 (-0,3
memerlukan pengobatan sampai 0,8)
Krisis hipertensif atau 9/352 (2,6) 9/171 (5,3) -2,7 (-6,4
hipertensi darurat sampai 1,0)
Strok 4/352 (1,1) 2/171 (1,2) 0,0 (-2,0
sampai 1,9)
Hospitalisasi untuk gagal 9/352 (2,6) 3/171 (1,8) 0,8 (-1,8
jantung onset baru sampai 3,4)
Hospitalisasi untuk atrial 5/352 (1,4) 1/171 (0,6) 0,8 (-0,8

12
fibrilasi sampai 2,5)
Stenosis arteri renal > 70% 1/332 (0,3) 0/165 0,3 (-0,3
yang baru sampai 0,9)
* IK menunjukkan interval konfidens.
† Titik akhir aman primer adalah gabungan dari kejadian buruk utama yang
didefinisikan sebagai kematian akibat sebab apapun, penyakit ginjal stadium akhir,
peristiwa embolik yang mengakibatkan kerusakan organ tingkat akhir, komplikasi pada
arteri renal atau komplikasi vaskular lainnya, atau krisis hipertensi dalam 30 hari atau
stenosis arteri ginjal baru yang lebih banyak daripada 70% dalam waktu 6 bulan.
Kriteria kinerja obyektif untuk titik akhir aman primer adalah tingkat kejadian buruk
utama sebesar 9,8%, yang berasal dari data historis. Tingkat pada kelompok denervasi
ginjal adalah sebesar 1,4% dengan batas atas IK 95% satu sisi sebesar 2,9%. Oleh
karena itu, kriteria kinerja dipenuhi dengan nilai P < 0,001.
‡ Titik akhir ini adalah gabungan dari kematian dari penyebab apapun, penyakit ginjal
stadium akhir, peristiwa embolik yang mengakibatkan kerusakan organ tingkat akhir,
komplikasi arteri ginjal atau komplikasi vaskular lainnya, krisis hipertensi, atau stenosis
arteri ginjal baru yang lebih dari 70 % dalam waktu 6 bulan.

DISKUSI

Percobaan acak dan terkontrol dengan prosedur palsu ini tidak menunjukkan
manfaat dari denervasi arteri ginjal sehubungan dengan salah satu dari titik akhir efikasi
dimana penelitian ini mendukungnya (penurunan tekanan darah sistolik atau ambulatori
pada 6 bulan). Temuan ini bertentangan dengan data klinis yang dipublikasikan
mengenai denervasi ginjal, yang menunjukkan penurunan tekanan darah 6 bulan setelah
denervasi serta pada percobaan SYMPLICITY HTN-2 yang dilakukan tanpa metode
pembutaan, di mana tidak ada pengurangan tekanan darah sistolik pada para pasien
[8,9,16]
kontrol. Suatu meta-analisis uji coba obat antihipertensi memprediksi bahwa
perubahan tekanan darah sistolik akan lebih kecil daripada yang dilaporkan dalam dua
percobaan terkait denervasi ginjal awal (-22 mm Hg11 dan -28 mmHg16) saat suatu
[17]
desain penelitian yang lebih ketat digunakan untuk mengurangi bias. Uji coba saat
ini menggarisbawahi pentingnya melakukan penilitian dengan pembutaan yang disertai

13
dengan prosedur palsu dalam evaluasi perangkat medis baru sebelum melakukan adopsi
klinis mereka. [18]
Ada beberapa penjelasan yang mungkin dapat digunakan sehubungan dengan
[11,12]
perbedaan antara temuan kami dan hasil penelitian denervasi ginjal sebelumnya.
Penelitian tanpa metode pengacakan sebelumnya membandingkan hasil pengobatan
dengan pengamatan awal dan bukan dengan hasil pada kelompok kontrol, yang
menyebabkan kesan palsu tentang efikasi dari pengobatan. Regresi dengan rata-rata
mungkin telah diintervensi sedemikian rupa sehingga pasien yang memiliki tekanan
darah sistolik yang tinggi pada hari mereka terdaftar dalam penelitian mungkin
memiliki pengukuran yang lebih rendah berikutnya, di mana hal ini menunjukkan
pengurangan yang sebenarnya merupakan artefak dari kriteria inklusi penelitian terkait
[19]
dengan tekanan darah sistolik. Selain itu, tanpa kelompok kontrol, maka efek
pengobatan yang diamati mungkin merupakan hasil partisipasi dari percobaan, di mana
penurunan tekanan darah sistolik terjadi karena perawatan yang baik dan tingkat
kepatuhan yang tinggi terhadap terapi antihipertensi sebagai akibat dari tindak lanjut
pada pasien (yaitu efek Hawthorne). [20,21]
Percobaan acak sebelumnya mencakup kelompok kontrol, namun kurangnya
penyimpangan mungkin telah menimbulkan bias. Baik pasien maupun asesor dapat
mengalami bias dalam mendukung pengobatan baru yang diharapkan dapat
meningkatkan efikasi. Efek samping dari efek plasebo sebagai efek pengobatan adalah
[22,23]
kemungkinan pembatasan penelitian denervasi ginjal sebelumnya. Analisis kami
menunjukkan bahwa ada efek plasebo yang penting. Mungkin efek plasebo ini
ditekankan oleh penggunaan prosedur invasif pada kelompok kontrol (yaitu pungsi
arteri femoralis dan angiografi ginjal), yang mungkin telah meningkatkan kepatuhan
terhadap pengobatan dan diet. Apapun itu, temuan ini memiliki implikasi terapeutik
yang penting untuk merancang uji coba terkait dengan pengobatan, perangkat, dan
strategi antihipertensi (dan lainnya).
Keterbatasan dari penelitian ini adalah bahwa kepatuhan terhadap pengobatan
tidak dapat dikonfirmasi. Lebih dari 50% pasien dengan hipertensi resisten diketahui
[24]
tidak patuh pada pengobatan. Meskipun kami tidak mengukur kadar obat
antihipertensi dalam urin, namun pasien memiliki instruksi khusus untuk terus
menggunakan obat antihipertensi mereka pada dosis mereka saat ini, dan penggunaan

14
obat didokumentasikan selama 2 minggu di buku harian sebelum awal dan sebelum 6
bulan dari kunjungan tindak lanjut. Kami tidak menemukan bukti adanya perbedaan
yang signifikan dalam kepatuhan pengobatan antarkelompok. Perubahan medikasi
antara kunjungan skrining mungkin menyebabkan ketidakstabilan tekanan darah di
awal, namun hanya pada 31 orang pasien (5,8%) yang mengalami perubahan
pengobatan selama periode ini, tanpa perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam
tekanan darah di kantor pada kunjungan skrining (Tabel S2 di Lampiran Tambahan).
Idealnya, tekanan darah akan diukur di pagi hari seperti yang direkomendasikan oleh
Asosiasi Jantung Amerika. [25] Meskipun tekanan darah tidak selalu diukur di pagi hari,
namun pengukuran ini dapat dilakukan pada waktu yang hampir bersamaan baik pada
awal dan kunjungan tindak lanjut 6 bulan.
Periode 6 bulan dari awal sampai penentuan titik akhir primer mungkin terlalu
singkat jika efek plasebo menurun seiring waktu, walaupun penelitian sebelumnya
menunjukkan efek yang besar dalam 6 bulan (yang dipertahankan selama 3 tahun).
Pasien dalam penelitian kami akan diikuti sampai 5 tahun, termasuk mereka yang tidak
berpindah antarkelompok penelitian. Percobaan tidak didukung untuk mendeteksi
perbedaan kecil pada tekanan darah sistolik atau diastolik atau efek potensial pada sub-
kelompok. Kurva operator penelitian dapat mempengaruhi keberhasilan dari prosedur
intervensi, meskipun semua prosedur telah diolah. Kami mengamati tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam hasil antara operator yang melakukan lima atau lebih
prosedur dan mereka yang melakukan kurang dari lima prosedur, dan kami tidak
menemukan bukti kurva penelitian untuk operator bervolume tinggi bila prosedur
sebelumnya dibandingkan dengan yang terakhir. Tidak ada pengukuran langsung untuk
memastikan bahwa saraf ginjal sebenarnya didenervasikan melalui prosedur, karena
tidak ada tes yang dapat dilakukan dengan mudah dalam percobaan yang besar. Namun,
sistem kateter Symplicity memperbolehkan konfirmasi mengenai pengiriman energi,
dan adanya “takik” pada pemeriksaan angiografi menunjukkan efek biologis dari
pemberian energi pada arteri. Akhirnya, hasil uji coba ini adalah spesifik untuk
penelitian yang menggunakan kateter dan belum tentu dapat digeneralisasikan ke sistem
denervasi lainnya.
Denervasi ginjal dalam penelitian saat ini tampaknya aman, tanpa efek samping
yang tidak diantisipasi. Namun, efek signifikan pada tekanan darah sistolik tidak

15
teramati. Evaluasi lebih lanjut pada uji klinis yang dirancang dengan ketat akan
diperlukan untuk memvalidasi metode alternatif sehubungan dengan denervasi ginjal
atau untuk mengkonfirmasi manfaat denervasi ginjal yang telah dilaporkan sebelumnya
pada pasien dengan hipertensi resisten.

Supported by Medtronic.
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
We thank Xiaohua Chen, M.S., and Lanyu Lei, M.S., from Harvard Clinical Research Institute for
statistical analyses; Colleen Gilbert, Pharm.D., from Medtronic for help in preparing the manuscript;
Sandeep Brar, M.D., and Juan Wu, M.S. (both from Medtronic), for data-analysis support; and Vanessa
DeBruin, M.S., Denise Jones, R.N., B.S.N., Dan Jolivette, M.D. (all from Medtronic), and the entire
SYMPLICITY HTN-3 study team for dedicated research support.

Referensi
1. Sarafidis PA, Georgianos Professional Education 850-71.
P, Bakris GL. Committee 8. Bhatt DL, Bakris GL. The
Resistant hypertension — its of the Council for High promise of
identification Blood Pressure renal denervation. Cleve
and epidemiology. Nat Rev Research. Hypertension Clin J Med 2012;
Nephrol 2008;51:1403- 79:498-500.
2013;9:51-8. [Erratum, Nat 19. 9. Thukkani AK, Bhatt DL.
Rev Nephrol 5. Bakris G, Nathan S. Renal Renal denervation
2013;9:492.] denervation therapy for hypertension.
2. Kumbhani DJ, Steg PG, and left ventricular mass Circulation
Cannon CP, regression: 2013;128:2251-4.
et al. Resistant hypertension: a benefit beyond blood 10. Myat A, Redwood SR,
a frequent pressure reduction? Qureshi AC, et al.
and ominous finding among J Am Coll Cardiol 2013 Renal sympathetic
hypertensive November 25 denervation therapy
patients with (Epub ahead of print). for resistant hypertension: a
atherothrombosis. Eur 6. Smithwick RH, Thompson contemporary
Heart J 2013;34:1204-14. JE. synopsis and future
3. Smith SM, Gong Y, Splanchnicectomy for implications.
Handberg E, et al. essential hypertension; Circ Cardiovasc Interv
Predictors and outcomes of results in 1,266 cases. J Am 2013;6:184-97.
resistant hypertension Med 11. Krum H, Schlaich M,
among patients with Assoc 1953;152:1501-4. Whitbourn R,
coronary 7. Grimson KS, Orgain ES, et al. Catheter-based renal
artery disease and Anderson B, sympathetic
hypertension. J Hypertens Broome RA, Longino FH. denervation for resistant
2013;32:635-43. Results of treatment hypertension:
4. Calhoun DA, Jones D, of patients with hypertension a multicentre safety and
Textor S, et al. by proof-of-principle
Resistant hypertension: total thoracic and partial to cohort study. Lancet
diagnosis, evaluation, total lumbar 2009;373:1275-81.
and treatment — a scientific sympathectomy, 12. Esler MD, Krum H,
statement splanchnicectomy and celiac Sobotka PA,
from the American Heart ganglionectomy. Ann Surg Schlaich MP, Schmieder RE,
Association 1949;129: Böhm M.

16
Renal sympathetic 17. Howard JP, Nowbar AN, 22. Václavík J, Sedlák R,
denervation in patients Francis DP. Plachy M, et al.
with treatment-resistant Size of blood pressure Addition of Spironolactone
hypertension (the reduction from in Patients
SYMPLICITY HTN-2 renal denervation: insights with Resistant Arterial
Trial): a randomised from metaanalysis Hypertension
controlled trial. Lancet of antihypertensive drug (ASPIRANT): a randomized,
2010;376:1903-9. trials of double-blind,
13. Kandzari DE, Bhatt DL, 4,121 patients with focus on placebo-controlled trial.
Sobotka PA, trial design: Hypertension
et al. Catheter-based renal the CONVERGE report. 2011;57:1069-75.
denervation for Heart 2013;99: 23. Bakris GL, Lindholm
resistant hypertension: 1579-87. LH, Black HR,
rationale and design 18. Leon MB, Kornowski R, et al. Divergent results using
of the SYMPLICITY HTN-3 Downey WE, clinic and
Trial. Clin et al. A blinded, randomized, ambulatory blood pressures:
Cardiol 2012;35:528-35. placebocontrolled report of a
14. James KE, Bloch DA, trial of percutaneous laser darusentan-resistant
Lee KK, Kraemer myocardial revascularization hypertension trial.
HC, Fuller RK. An index for to improve Hypertension 2010;56:824-
assessing angina symptoms in patients 30.
blindness in a multi-centre with severe 24. Jung O, Gechter JL,
clinical trial: coronary disease. J Am Coll Wunder C, et al.
disulfiram for alcohol Cardiol Resistant hypertension?
cessation — a VA 2005;46:1812-9. Assessment of
cooperative study. Stat Med 19. Barnett AG, van der Pols adherence by toxicological
1996;15:1421- JC, Dobson urine analysis.
34. AJ. Regression to the mean: J Hypertens 2013;31:766-74.
15. Staessen JA, Wang JG, what it is and 25. Pickering TG, Hall JE,
Thijs L. Cardiovascular how to deal with it. Int J Appel LJ, et al.
protection and blood Epidemiol Recommendations for blood
pressure 2005;34:215-20. pressure
reduction: a meta-analysis. 20. McCambridge J, Witton measurement in humans and
Lancet 2001; J, Elbourne experimental
358:1305-15. [Erratum, DR. Systematic review of animals: part 1: blood
Lancet 2002;359: the Hawthorne pressure measurement
360.] effect: new concepts are in humans: a statement for
16. Esler MD, Krum H, needed to study professionals
Schlaich M, research participation from the Subcommittee of
Schmieder RE, Böhm M, effects. J Clin Professional and Public
Sobotka PA. Epidemiol 2014;67:267-77. Education of the
Renal sympathetic 21. Gale EA, Beattie SD, Hu American Heart Association
denervation for treatment J, Koivisto V, Council on
of drug-resistant Tan MH. Recruitment to a High Blood Pressure
hypertension: oneyear clinical trial Research. Circulation
results from the improves glycemic control in 2005;111:697-716.
SYMPLICITY HTN-2 patients with Copyright © 2014
randomized, controlled trial. diabetes. Diabetes Care
Massachusetts Medical Soc
Circulation 2007;30:2989-
2012;126:2976-82. 92.
iety.

17