Anda di halaman 1dari 14

Gambaran Infeksi Human Papillomavirus Oral pada Pasien Kanker Serviks

Elisabeth A U Sirait

Abstrak

Human papillomavirus (HPV) merupakan faktor etiologi kanker serviks dan menjadi salah satu
faktor etiologi kanker rongga mulut dan orofaring, namun masih sedikit yang diketahui tentang
hubungan infeksi HPV oral dan HPV serviks. Oleh karena adanya kesamaan morfologi antara
mukosa serviks dan oral yang rentan terhadap infeksi HPV dan telah diketahuinya sifat
epiteliotropik HPV, maka hubungan lesi oral daninfeksi HPVmenjadi fokus studi metanalisis.
Berbeda dengan kanker serviks, sampai saat ini data infeksi HPV oral pada pasien karsinoma
serviks di Indonesia belum diketahui. Metode pemeriksaan deteksi HPV yang terbaik adalah
dengan Polymerase Chain Reaction (PCR) karena dapat mengidentifikasi keberadaan DNA dan
mRNA virus secara langsung dan mengetahui tipe HPV tersebut. Oleh karena itu penting untuk
mendeteksi prevalensi infeksi HPV oral pada pasien kanker serviks dan menilai faktor risiko
yang berperan dalam terjadinya infeksi.

Kata kunci: Human papillomavirus, infeksi HPV oral, infeksi HPV genital, kanker orofaring,
kanker serviks

Abstract

Human papillomavirus (HPV) is an etiologic agent for both oropharyngeal and cervical cancers,
yet little is known about the interrelationship between oral and cervical HPV infections. Due to
the morphological similarities between the cervical and oral mucosa and the well-known
epitheliotropic nature of HPV, a link between certain oral epithelial lesions and HPV has been
the focus of a metaanalysis study. In contrast to cervical cancer, the data of oral HPV infection
of woman with cervical cancer is not yet known.HPV detection by Polymerase Chain Reaction
(PCR) is the best methode as it can identify the presence of viral DNA and mRNA directly and
determine the HPV type.Therefore, it is important to detect the prevalence of oral HPV infection
of women with cervical cancer and to evaluate the risk factors which contribute to its
occurrence.

Keywords: Human papillomavirus, oral HPV infection, genital HPV infection, oropharyngeal
cancer, cervical cancer.

Pendahuluan epidemiologi baru-baru ini membuktikan


peran human papillomavirus (HPV) dalam
Jumlah kanker terus meningkat. Peran etiologi kanker orofaring. Infeksi HPV oral
penting dalam etiologi kanker salah satunya dikaitkan dengan risiko kanker orofaring
adalah faktor virus, virus onkogenik, seperti dibuktikan dalam suatu studi kasus-kontrol.
Human Papillomavirus. Studi molekuler dan Dalam penelitian terbaru dari HPV terkait

Universitas Indonesia 1
keganasan masih sedikit yang diketahui prevalensi infeksi HPV oral lebih sedikit
tentang epidemiologi infeksi HPV oral. dibanding dengan infeksi anogenital pada
Sampai sejauh mana ekstrapolasi data dari pekerja seks berisiko tinggi dan pada
infeksi HPV serviks untuk infeksi HPV oral perempuan dengan riwayat infeksi HPV
masih belum jelas. Studi awal menunjukkan serviks. Beberapa studi pada kelompok
bahwa infeksi HPV oral analog dengan risiko yang tinggi, hubungan infeksi HPV
infeksi HPV serviks, terkait dengan perilaku oral dan infeksi HPV serviks masih belum
seksual dan keadaan imunosupresi. 1,2 diteliti.1

Banyak peneliti telah mempelajari Beberapa aspek dari hubungan infeksi HPV
infeksiHPV oral dan genital untuk oral dengan infeksi HPV serviks belum
menemukan apakah infeksi genital oleh dapat dijelaskan, hal ini disebabkan adanya
virus ini bisa menyebabkan infeksi di tempat perbedaan letak anatomi, prevalensi HPV
lain, seperti pada rongga mulut dan dan distribusi jenis HPV. Prevalensi infeksi
orofaring. Adanya hubungan kausal antara HPV oral atau serviks yang bersamaan dan
HPV onkogenik dan keganasan ini apakah infeksi HPV tersebut merupakan tipe
menunjukkan pentingnya mendeteksi dan yang sama masih tidak ketahui 1
membedakan tipe HPV tertentu baik HPV
risiko rendah maupun risiko tinggi untuk Evaluasi infeksi HPV oral dan anogenital
pemantauan dan menatalaksana yang bersamaan dapat memungkinkan untuk
perkembangan dan progresifitas suatu mengetahui perbedaan dan persamaan antara
infeksi HPV. Selain itu, HPV risiko rendah infeksi HPV oral dan infeksi HPV
juga berdampak negatif pada kualitas hidup. anogenital dan bagaimana kemungkinan
Tes yang mampu membedakan antara tipe saling terkait.1
HPV yang berhubungan dengan kanker serta
yang terlibat dalam perkembangannya akan Diagnosis dari suatu HPV positif terkait
memfasilitasi pemahaman epidemiologi dan keganasan mempunyai implikasi diagnostik
patologi HPV. 3 dan terapeutik serta implikasi untuk
pencegahan dan skrining.2
Perjalanan penyakit karsinoma serviks
merupakan salah satu model karsinogenesis
yang melalui tahapan. Human Epidemiologi
papillomavirus menjadi primadona yang
diteliti secara molekular dan proteomik, Infeksi oleh virus Human Papilloma (HPV)
dimana infeksi HPV merupakan faktor adalah salah satu penyakit menular seksual
penting dalam masuknya karsinogen pada yang paling sering di seluruh dunia. Insiden
karsinoma serviks.4 infeksi HPV sekitar 5,5 juta di seluruh dunia
dan dikatakan hampir 75% laki-laki maupun
Studi infeksi HPV oral masih sedikit perempuan yang telah melakukan hubungan
dibandingkan studi infeksi HPV genital, hal seksual pernah terpapar dengan HPV dalam
ini dikaitkan dengan perbedaan pengambilan hidupnya.2,5
sampel, metode deteksi HPV, dan perilaku
seksual berisiko pada populasi penelitian. Infeksi HPV dapat timbul asimtomatik dan
Dalam beberapa penelitian di mana infeksi menghilang secara spontan atau dapat
HPV oral dan genital yang diteliti secara persisten membentuk suatu lesi jinak
bersamaan dalam populasi yang sama, ataupun ganas. Saat ini lebih dari 150

Universitas Indonesia 2
genotype HPV yang sudah diketahui yang sama dengan hasil penemuan pada
dapat dikelompokkan menjadi dua karsinoma serviks.2,10,11,12
kelompok yaitu HPV risiko rendah dan
tinggi. Infeksi HPV tipe risiko rendah dapat Data mengenai epidemiologi HPV di
menimbulkan penyakit sepertiCondyloma Indonesia lebih sering dikaitkan dengan
acuminatumpada perempuan maupun laki- risiko karsinoma serviks dengan subjek
laki. Infeksi yang persisten dari HPV tipe penelitian perempuan. Penelitian tersebut
risiko tinggi dapat menimbulkan keganasan. mencari prevalensi infeksi HPV di Indonesia
Keganasan yang paling sering terjadi pernah dilakukan oleh Vet13 dkk pada tahun
dikaitkan dengan karsinoma serviks pada 2008. Penelitian epidemiologi tersebut
perempuan dan karsinoma anogenital dilakukan di Jakarta, Tasikmalaya, dan Bali
lainnya (vulva, vagina, penis, dan anus) dengan subjek penelitian sebanyak 2686
dihubungkan dengan cara transmisi virus orang. Semua subjek dilakukan pap smear
tersebut.6,7,8,9 kemudian diperiksa genotyping DNA
HPVnya, didapatkankan sebanyak 305
Infeksi HPV terdeteksi pada 99,7% kanker orang (11,4%) mempunyai status HPV
serviks, sehingga infeksi HPV merupakan positif dengan genotype HPV 16 yang
infeksi yang sangat penting pada perjalanan terbanyak ditemukan.13
penyakit kanker serviks. Pada penelitian
kasus kontrol, prevalensi infeksi HPV pada Prevalensi HPV 16, 18 dan 33 diteliti pada
kanker serviks jenis karsinoma sel skuamosa karsinoma sel skuamosa rongga mulut di
dijumpai sejumlah 78,4-98,1% dan pada Jepang dan Cina dengan polymerase chain
kanker serviks jenis adenokarsinoma reaction (PCR) didapatkan HPV 16 dan 18
dijumpai sejumlah 85,7-100%.4 masing-masing yang terdeteksi 23,3% dan
33,3% di Jepang dan 36,7% dan 16,7% di
Hubungan infeksi HPV dengan keganasan di Cina.4
daerah kepala leher dikatakan meningkat
dalam dua dekade ini. Hal ini terjadi karena Penelitian di Malaysia yang dilakukan oleh
peningkatan antara lain berupa hubungan Saini14 dkk. pada perempuan dengan
dengan berganti pasangan, hubungan karsinoma serviks didapatkan prevalensi
sejenis, dan perilaku seksual yang infeksi HPV oral risiko tinggi sebanyak
melibatkan daerah orogenital. Perilaku 5,71%.14 Canadas15 dkk. melakukan
hubungan seksual berisiko tersebut penelitian pada 187 perempuan populasi
dikatakan dapat menimbulkan infeksi HPV risiko tinggi yang memeriksa infeksi HPV
di daerah oral, orofaring, hingga laring yang dengan sampel yang diambil pada 5 bagian
kemudian dapat menimbulkan keganasanan tubuh yaitu serviks, vagina, vulva, anal dan
jika terjadi infeksi virus yang persisten. oral. Hasil penelitian didapatkan prevalensi
Secara ilmiah adanya hubungan infeksi HPV infeksi HPV serviks dan oral yang
dengan karsinoma kepala leher dibuktikan bersamaan adalah 12,7%, dimana tipe HPV
pertama kali oleh Syrjanen dikutip dari 16 ditemukan sebanyak 5%.15
Khangura dkk. Syrjanen dkk. pada tahun
1981 menemukan dugaan keterlibatan HPV Data dari Survei Kesehatan dan Gizi
pada lesi prekarsinoma dan karsinoma Nasional di Amerika Serikat tahun 2009-
orofaring dengan menggunakan mikroskop 2010, menunjukkan bahwa prevalensi
cahaya dan mendapatkan gambaran yang infeksi human papillomavirus (HPV) pada
serviks adalah 42,7% sedangkan pada

Universitas Indonesia 3
rongga mulut 3,8%. Prevalensi infeksi HPV keganasan kepala dan leher sangat
oral pada perempuan dengan infeksi HPV tergantung pada lokasinya, seperti kanker
serviks adalah 5 kali lipat lebih tinggi orofaring dan rongga mulut yang mencakup
dibandingkan dengan perempuan tanpa mukosa dasar lidah, tonsil lingual, tonsil
infeksi HPV serviks (7,0 % vs 1,4 %).16 palatin, palatum molle, dan dinding faring
posterior. Jumlah penderita kanker orofaring
Adanya infeksi HPV di daerah dan rongga mulut yang dikaitkan infeksi
servikovaginal perempuan AS telah dipantau human papilloma virus (HPV) dilaporkan
melalui Survei Kesehatan dan Gizi Nasional meningkat dengan angka kejadian per tahun
sejak tahun 2002. Data yang dikumpulkan 0,80%. Peningkatan ini terutama didapatkan
antara 2003 dan 2006, sebelum pengenalan pada laki-laki kaukasia. Serotipe HPV tipe
vaksin HPV, menunjukkan prevalensi 16 dan tipe 18 merupakan yang paling
keseluruhan 43 % antara perempuan 14-59 sering didapatkan yaitu sekitar 30% dari
tahun. Hubungan infeksi HPV dengan seluruh keganasan orofaring dan rongga
kanker kepala dan leher mendorong minat mulut.2
dalam menyelidiki prevalensi infeksi HPV
di rongga mulut. Bilas mulut untuk Data ini menunjukkan bahwa rongga mulut
menentukan prevalensi infeksi HPV di dan orofaring dapat menjadi reservoir
seluruh rongga mulut, termasuk lidah dan infeksi HPV dengan prevalensi yang cukup
tonsil, telah dikumpulkan melalui sejak 2009 tinggi untuk mempengaruhi dinamika
dengan prevalensi keseluruhan 7% di antara penularan HPV pada populasi.1,2
14-59 tahun laki-laki dan perempuan pada
tahun 2009-2010.16
Anatomi
Perempuan dengan infeksi HPV genital
memiliki frekuensi yang lebih tinggi Orofaring berjalan dari anterior melalui
mengalami infeksi HPV oral sesuai fauces, atau isthmus faringeal, degan rongga
penelitian yang dilakukan Giraldo17 dkk mulut. Batasan dari fauces adalah batas atas
didapatkan prevalensi HPV oral pada posterior palatum molle, arkus palatine pada
perempuan dengan infeksi genital sebanyak bagian lateral dan dorsum lidah. Bagian
37,1%.17 bawah fauces, dinding anterior faring, adalh
bagian posterior atau dorsum lidah.18
Dalam suatu penelitian Fakhry dkk tahun Bagian posterior dorsum lidah terdapat
2006 mendapatkan pada 221 perempuan nodul ireguler jaringan atau yang dikenal
prevalensi infeksi HPV Oral dan serviks dengan tonsil lingual. Bagian dinding lateral
bersamaan sebanyak 16,7%. Infeksi oral fauces ialah tonsil palatine. Tonsil lingual
lebih sering di kalangan perempuan dengan pada bagian anterior, tonsil palatine pada
infeksi HPV serviks dibandingkan di antara bagian lateral dan tonsil faringeal atau
perempuan tanpa infeksi serviks (25,5% vs adenoid pada bagian superior dan posterior
7,9%).1 membentuk cincin jaringan limfoid yang
dikenal dengan cincin Waldeyer.18
Sebuah studi yang dipublikasikan oleh The
New England Journal of Medicine Orofaring merupakan bagian tengah dari
menunjukkan bahwa lesi infeksi oleh HPV faring yang menghubungkan nasofaring dan
32 kali lebih beresiko menjadi kanker mulut rongga mulut dengan hipofaring. Area ini
dan orofaring. Alur tatalaksana untuk dibayangkan sebagai bidang horizontal yang
membentang dari palatum durum hingga os

Universitas Indonesia 4
hyoid. Pada sisi anterior, berhubungan berdrainase ke kedua sisi leher. Dinding
dengan rongga mulut dan dibatasi oleh faring posterior dan regio tonsil yang
papilla sirkumvalata, sisi tonsil anterior, dan berdrainase ke nodus limfatikus retrofaring
area peralihan palatum molle dan palatum yang pada akhirnya akan ke nodus
durum. Secara klinis, orofaring dibagi limfatikus level II leher.19
menjadi dinding lateral tonsil, dinding faring
posterior, dasar lidah, dan palatum molle. Rongga mulut dilapisi oleh membran
Dinding faring terdiri banyak lapisan, yaitu: mukosa yang terdiri dari epitel skuamosa
lapisan mukosa, submukosa, fascia berlapis dan lamina propria yang terbentuk
faringobasiler, muskulus konstriktor dan dari jaringan ikat padat.Lapisan epitel
fascia bukofaringeal. Anatomi superfisialis skuamosa berkeratinisasi dan bertanduk
dari dinding lateral termasuk diantaranya: terdapat pada gusi, palatum durum dan
sisi tonsil anterior, muskulus palatoglossus, dorsum lidah, sedangkan pada bibir, bukal,
fossa tonsilaris. Muskulus palatofaringeal, mukosa alveolar, dasar mulut, palatum
dan dinding lateral faring. Tonsil palatin molle merupakan lapisan epitel tidak
terletak di dalam fossa tonsilaris, dan bila berkeratinisasi.
terdapat peradangan, mempunyai permukaan
tidak rata terisi oleh kripte yang merupakan
Etiopatogenesis, Histopatologi
epitel tubulus di dalam permukaan tonsil.19
Human papillomavirus
Palatum molle merupakan struktur
fibromuskuler yang terletak posterior dari Human papillomavirus adalah virus yang
orofaring. Struktur ini terdiri dari m. tensor memiliki materi genetik DNA, termasuk
veli palatine, levator veli palatine, uvula, familia Papillomaviridae. Virus ini
m.palatoglossus, dan m. palatofaringeal. berstruktur ikosahedral yang terdiri atas 72
Dasar lidah terletak anterior dari orofaring kapsomer dan 2 protein kapsid, tidak
dan terbentang hingga papilla sirkumvalata mempunyai enveloped, berdiameter 50-55
sampai lipatan faringoepiglotis dan nm. Virus ini terdiri atas genom sirkuler dari
glossoepiglotis. Tonsil lingual terletak DNA rantai ganda yang panjangnya 8 kb.
superfisial dan lateral sehingga membuat Virus ini bersifat epiteliotropik yaitu
permukaannya tidak rata.19 menginfeksi kulit dan mukosa kemudian
melakukan replikasi pada tempat infeksinya
Area orofaring dipersarafi oleh divisi tersebut yang dapat memicu terjadinya
sensorik dan motorik melalui nervus IX perubahan genetik di tempat tersebut. 6-8, 20-
(nervus glossofaringeus) dan nervus X 22

(nervus vagus). Nervus XII (nervus


hipoglossus) dan nervus V2 dan V3 (nervus Struktur HPV terdiri atas tiga sub bagian,
trigeminus) yang mempersarafi divisi yakni Upstein Regulatory Region (URR),
motorik dan sensorik dari palatum molle.19 Early Region (ER), dan Late Region (LR).
Upstein Regulatory Region adalah bagian
Area orofaring sebagian besar diperdarahi nonkode yang berperan penting sebagai
oleh cabang dari arteri karotis eksterna. pengatur pembentukan dan transkripsi
Drainase limfatik area ini sebagian besar rangkaian Early Region. Early region dan
melalui level II dan III leher, dengan Late Region mengandung cetakan bacaan
struktur utama yaitu dasar lidah, palatum yang terbuka (Open Reading Frame = ORF)
molle, dan dinding faring posterior yang yaitu bagian genom yang punya kemampuan
untuk membaca jenis protein. Early Region
Universitas Indonesia 5
terbentuk pertama kali pada siklus hidup Para ahli menemukan keterlibatan HPV tipe
virus dan mengkode protein yang sangat 16 dan 18 dalam 70% kejadian karsinoma
berperan pada pembentukan virus, serviks, sedangkan sisanya disebabkan HPV
sedangkan Late Region dibentuk kemudian tipe 31, 33 dan 35. Hal ini juga berlaku pada
untuk mengkode struktur protein virus keganasan daerah kepala dan leher. Para ahli
dalam bentuk virion.4,6-8 menemukan keterlibatan HPV genotype 16
sebanyak 90%-95% pada kasus karsinoma
Upstein Regulatory Region adalah bagian orofaring dengan HPV positif, sedangkan
regulator yang sangat kompleks. Perandan tipe risiko tinggi lain 31, 33, 35 hanya
fungsinya dalam siklus hidup virus belum sebagian kecil..6-8
diketahui dengan jelas. Bagian ini
mengandung tempat ikatan berbagai faktor
transkripsi seperti protein aktivator, faktor
transkripsi keratinositik spesifikdan faktor Transmisi HPV
transkripsi lainnya. Ikatan-ikatan ini diatur
Masa tunas infeksi HPV dapat terjadi selama
oleh Early Region ORF.6-8
1-2 tahun dengan rata-rata delapan bulan
Early Region ORF mengkode protein yang setelah terjadi kontak. Sekitar 70% dari
diperlukan pada proses kerja dari protein E1, seluruh orang yang kontak dengan HPV
E2, E4, E5, E6 dan E7. E1 dan E2 akan mengalami seronegatif pada 24 bulan
mengkode proteinDNA dan mengatur proses pascainfeksi.4
transkripsi. E4 mengkode rangkaian protein
Infeksi HPV 95% terjadi melalui kontak
yang penting pada proses pematangan dan
mukosa dari hubungan seksual, dan
pembentukan virus. E5 mengkode protein
berganti-ganti pasangan merupakan faktor
dan punya daya transformasi namun lemah.
risiko tinggi terjadinya infeksi. Kejadian
E6 dan E7 berperan sebagai onkoprotein
transmisi vertikal dari ibu hamil ke bayi
yang akan berikatan dengan gen suppressor
mempunyai risiko sangat kecil. Transmisi
tumor. 6-8
horizontal dari orang ke orang melalui
Berdasarkan sifat klinisnya, HPV dapat kontak tidak langsung dapat terjadi melalui
dibagi dua yaitu tipe kulit dan tipe mukosa. pemakaian handuk bersama, bahkan dapat
Tipe kulit mengakibatkan tumor jinak kulit ditularkan dari kuku yang terkontaminasi
atau kutil sedangkan tipe mukosa dapat HPV. 4
menginfeksi orofaring, rongga mulut, laring,
dan saluran genital.
Siklus hidup HPV
Berdasarkan sifat onkogeniknya HPV dibagi
menjadi dua yaitu virus tipe low-risk (risiko Siklus hidup HPV belum diketahui pasti,
rendah) dan high-risk (risiko tinggi). Saat ini namun secara garis besar proses timbulnya
HPV yang sudah teridentifikasi sekitar 200 lesi sudah banyak diketahui. Tempat infeksi
genotype tetapi baru 100 yang genomnya HPV pertama kali adalah sel epitel skumosa
sudah diisolasi dan urutannya sudah di lapisan basal.5-8
lengkap. HPV yang termasuk risiko tinggi
antara lain genotype 16, 18, 31, 33, 34, 35, Secara umum siklus hidup HPV dimulai dari
39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 dan 82, proses infeksi HPV melalui kontak HPV
sedangkan yang termasuk risiko rendah pada mukosa akibat microwound atau proses
antara lain genotype 6, 11, 42, 43, 44, 54, abrasi. Setelah terjadi infeksi HPV, virus
61, 70, 72 dan 81.5-8 akan menuju sel basal dari epitel dan

Universitas Indonesia 6
mengadakan pembentukan di sitoplasma sel kemudian menjadi banyak jumlahnya dan
basal serta mengekspreksikan protein virus membentuk efek merusak sel yang bisa
E1, E2, E4, E5, E6 dan E7. Pertama sekali dideteksi dengan cara sitologi dan
virus akan mengekspresikan protein E1 dan histopatologi.4-8
E2, masing-masing mengkode DNAbinding
protein yang berfungsi untuk menjaga
stabilitas virus. Protein E1 berperan dalam Mekanisme Transformasi Keganasan
proses insisi dan elongasi dari pembentukan
Mekanisme pembelahan sel yang terdiri 4
DNA, sedangkan E2 berperan dalam
fase yaitu gap (G)1, sintesis (S), G2 dan
regulasi positif dan negatif dari ekspresi gen
mitosis (M) harus dijaga dengan baik.
melalui interaksi dengan early promoter.
Selama fase S terjadi replikasi DNA dan
Integrasi protein E2 ini dengan pejamu akan
pada fase M terjadi pembelahan sel atau
memicu pelepasan E6 dan E7 yang akan
mitosis, sedangkan fase G berada sebelum
berikatan dengan gen suppressor tumor
fase S dan fase M. Dalam siklus sel p53 dan
yaitu p53 dan pRb. Sel basal yang terinfeksi
pRb berperan penting sebagai gen
HPV akan terus berdiferensiasi dan migrasi
suppressor tumor, p53 berpengaruh pada
hingga ke permukaan lapisan epitel
transisi dari fase G2 ke fase M dan juga
skuamosa mengikuti proses maturasi sel. Di
transisi dari fase G1 ke fase S sedangkan
permukaan HPV yang telah terintegrasi
pRb berpengaruh pada transisi dari fase G1
dengan pejamu akan mengekspresikan
ke fase S.5-8
protein L1 dan L2 untuk mempermudah
masuknya DNA virus ke pejamu dan Sejak virus menginfeksi, maka terjadi
kemudian akan mereplikasi virus dalam integrasi genom DNA virus ke dalam
jumlah banyak. 5-8 nukleus pejamu yang akan mengekspresikan
onkoprotein E6 dan E7. Mekanisme utama
Infeksi HPV yang terjadi pada sel basal
onkoprotein E6 dan E7 HPV dalam proses
tersebut dibagi menjadi dua jenis yakni
perkembangan karsinoma adalah melalui
infeksi virus laten dan infeksi virus
interaksi dengan protein p53 dan pRb.
produktif. Infeksi virus laten yaitu infeksi
Onkoprotein E6 akan berikatan dengan p53
virus yang tidak menghasilkan virus yang
sehingga terjadi degradasi p53 dengan
infeksius. Pada saat ini yang terjadi adalah
mekanisme proteolisis melalui jalur
virus tidak berhasil menembus lapisan
ubiquitin. Ikatan tersebut akan menyebabkan
mukosa untuk dapat melekat pada
sel kehilangan kemampuan untuk
permukaan basalnya atau dapat terjadi
mengadakan apoptosis atau kematian sel
virus sudah berhasil menembus sel hingga
yang terprogram. OnkoproteinE7 akan
lapisan basalnya tetapi gagal melakukan
berikatan dengan Rb sehingga sel
perkembangbiakan dan tidak terjadi
kehilangan sistem kontrol dan terjadi
pematangan dari partikel-partikel virus.
proliferasi terus menerus. Proses terjadinya
Pada fase ini kelainan struktur sel tidak
karsinoma akibat pembelahan sel yang tidak
ditemukan dan HPV hanya bisa dideteksi
dapat dikontrol sedangkan apoptosis tidak
dengan metode biomolekuler. 4-8
berjalan sehingga terbentuk jaringan
Fase virus produktif yaitu terjadinya tumor.5-8
pembentukan DNA virus yang infeksius
Aktivitas onkoprotein E6 akan menghambat
yang disebut virion. Pembentukan DNA
proses transisi dari fase G2 ke M dan E7
virus ini terjadi di sel intermediet dan
akan menghambat proses transisi dari fase
permukaan epitel sel skuamosa. Virion
G1 ke S dalam siklus sel.5-8
Universitas Indonesia 7
Onkoprotein E6 dan E7 selalu ditemukan kelemahan. Human papillomavirus
pada karsinomamulut rahim. Protein E6 dan menginfeksi lapisan basal epitel skuamosa
E7 pada HPV tipe risiko tinggi mempunyai retikular pada kripta tonsil. Lapisan epitel
ikatan yang lebih kuat terhadap p53 dan retikular merupakan bentuk modifikasi
pRb, jika dibandingkan dengan HPV yang epitel skumosa berlapis yang mengandung
tergolong risiko rendah.5-8 limfosit, sel plasma, makrofag yang
bermigrasi antara epitel retikular dan lapisan
Daerah orofaring yang paling sering timbul stroma limfoid. Oleh karena itu lapisan basal
lesi akibat infeksi HPV adalah tonsil dan pada kripta tonsil terganggu untuk
pangkal lidah. Persamaan aksesibilitas memungkinkan limfosit dan antigen
antara jaringan tonsil dengan jaringan pada presenting cell dari lingkungan luar
servikal uteri diduga menyebabkan mengapa orofaring masuk ke jaringan limfoid tonsil.
prevalensi kanker servik uteri dan tonsil Berdasarkan fungsi tonsil ini, bagian kripta
terkait HPV paling tinggi. Dugaan lainnya ini memungkinkan lapisan basal rentan
ialah karena secara histologis tonsil terhadap pada infeksi HPV.25
memiliki banyak invaginasi sehingga
menjadi tempat masuk yang paling cocok
bagi HPV mencapai daerah sel basal Pemeriksaan HPV
epitel.23
Metode pemeriksaan untuk membuktikan
Mekanisme yang menjelaskan mengapa dan infeksi HPV pada jaringan tubuh manusia
bagaimana orofaring menjadi organ yang sudah sangat berkembang saat ini, mulai
paling rentan terhadap transformasi HPV dari metode sitologi/ histopatologi hingga
belum diketahui dengan pasti. Terdapat metode biomolekuler.
kemiripan antara orofaring dengan serviks
uteri yaitu lokasi anatomis yang Secara histopatologi infeksi HPV ditegakkan
memudahkan akses infeksi dan berdasarkan adanya gambaran efek sitopatik
perkembangan embrional sama-sama berasal yang sama seperti yang ditemukan pada
dari lapisan endoderm. Permukaan mukosa karsinoma serviks.Efek sitopatik yang
tonsil juga memiliki invaginasi atau lekukan menjadi karakteristik HPV adalah
yang dalam dan dianggap menjadi lokasi koilositotik yaitu terdapatnya gambaran
tempat melekatnya antigen dan memungkin koilosit berupa rongga perinuklear jernih
kan akses virus ke sel basal.24 yang dikelilingi oleh lingkaran sitoplasma
Pada serviks daerah sambungan padat dengan inti sel yang membesar,
skuamokolumnar merupakan daerah yang hiperkromatik atau berwarna lebih gelap,
rentan terhadap infeksi HPV onkogenik. berkeriput, dengan kromatin yang tidak
Sambungan skuamokolumnar merupakan teratur.26-27
daerah sambungan antara epitel skuamosa
dan epitel kolumnar. Pada daerah ini Pemeriksaan ditingkat biologi molekular
terdapat kelemahan yaitu tidak terdapat dapat dibagi menjadi pemeriksaan langsung
lapisan epitel yang menutupi sehingga HPV terhadap HPV dan pemeriksaan tidak
dapat menginfeksi lapisan basal. Pada langsung. Pada pemeriksaan langsung yang
orofaring tidak terdapat daerah sambungan dicari adalah keberadaan struktur virus pada
skuamokolumnar namun tonsil dan pangkal bahan pemeriksaan, sedangkan yang tidak
lidah dengan lapisan epitel khusus langsung adalah mencari ekspresi protein
(retikular) pada kripta juga memiliki tertentu yang dihasilkan tubuh manusia
sebagai reaksi terhadap proses infeksi virus

Universitas Indonesia 8
tersebut. Metode pemeriksaan HPV secara ini dapat mendeteksi DNA HPV yang
langsung dapat menggunakan berbagai terintegrasi dengan pejamu dan juga tipe
teknik seperti PCR, Southernblot, hibridisasi dari HPV yang terlibat. Metode hibridisasi
in situ, dan imunohistokimia terhadap in situ mempunyai spesifisitas yang tinggi
onkoprotein E6 dan E7.28 hampir 100% namun sensitivitasnya rendah
pada bahan pemeriksaan dengan viral load
Pemeriksaan PCR dianggap superior yang rendah sehingga teknik ini tidak ideal
dibanding pemeriksaan tingkat selular dijadikan pemeriksaan untuk penapisan
karena spesifisitas dan sensitivitas yang HPV.28
lebih tinggi. Metode PCR ini dapat
mengidentifikasi keberadaan DNA dan Pemeriksaan imunohistokimia juga bisa
mRNA virus secara langsung dan digunakan untuk mendeteksi langsung
mengetahui tipe HPV tersebut. Untuk adanya onkoprotein E6 dan E7 HPV. Teknik
identifikasi DNA dapat menggunakan bahan ini dianggap sebagai indikator yang baik
blok parafin sedangkan untuk identifikasi untuk membuktikan adanya infeksi HPV
mRNA harus dilakukan pada jaringan yang pada tahap transkripsi tanpa melihat status
segar karena akan lebih mudah ada tidaknya DNA dari HPV.
dibandingkan menggunakan bahan blok
parafin. Kekurangan metode ini adalah biaya Teknik pengambilan sampel oral
pemeriksaan mahal dan dapat terjadi hasil membutuhkan perhatian khusus dimana ini
positif palsu juga negatif palsu. Positif palsu menjadi peran penting dalam deteksi
dapat disebabkan adanya kontaminasi keberadaan HPV secara akurat. Teknik
sedangkan negatif palsu akibat hilangnya pengambilan sampel oral tersebut harus
segmen tertentu dari DNA atau RNA virus dapat memperoleh DNA yang berkualitas
saat integrasi virus ke DNA pejamu yang tinggi. Adapun cara pengumpulan sampel
diperlukan pada tahap amplifikasi. sel-sel pada rongga mulut dan orofaring
Pemeriksaan PCR ini juga tidak dapat untuk mendapatkan DNA virus yang sering
membuktikan proses onkogenesis akibat dilakukan adalah brushing dan metode
adanya virus tersebut.28 kumur atau bilas mulut.29,30,32

Pemeriksaan HPV dengan teknik Southern Metode brushing pada superfisial mukosa
blot dapat memeriksa keberadaan DNA oral telah berhasil dilakukan untuk
virus dalam bentuk episomal atau hanya mendapatkan sel-sel rongga mulut dan
berupa materi genetik virus dan juga dalam orofaring pada beberapa studi, namun pada
bentuk integrasi DNA virus dengan DNA studi yang lain juga mengatakan metode ini
pejamu. Teknik ini memiliki spesifisitas tidak dapat memperoleh sel yang mewakili
tinggi akan tetapi kekurangannya harus lesi yang akan diperiksa keberadaan HPV
menggunakan bahan pemeriksaan yang diakibatkan beberapa faktor seperti lesi yang
segar dengan pemeriksaan yang memiliki berada pada lokasi yang sulit dijangkau, lesi
tingkat kesulitan tinggi.28 yang sulit dilihat, dan lesi yang nyeri baik
pada saat pemeriksaan maupun tidak. Oleh
Pemeriksaan HPV menggunakan teknik karena itu dibutuhkan teknik brushing yang
hibridisasi in situ dilakukan dengan baik dan benar, untuk lesi yang nyeri
menggunakan kromogen atau fluoresensi memerlukan teknik brushing yang lebih
yang bisa dilihat dengan mikroskop pada pelan dan hati-hati, juga diperlukan
hapusan atau jaringan hasil biopsi. Teknik tambahanbrushing pada daerah mukosa

Universitas Indonesia 9
normal sekitar lesi (sebab HPV juga Prevalensi infeksi HPV oral masih sedikit
menginfeksi daerah sekitar lesi) sehingga diketahui, hal ini sangat berbeda
lebih akurat untuk mendeteksi prevalensi denganinfeksi HPV genital yang sudah ada
HPV. Pada mukosa normal atau lesi yang menurut data kesehatan global.31
hendak diperiksa dapat dilakukan 5 kali
gerakanbrushing ke depan dan ke belakang Prevalensi infeksi HPV genital jauh lebih
pada tiap sisi. Alat brush tersebut lalu banyak dibandingkan infeksi HPV oral. Hal
dimasukkan ke tabung yang berisi phosphat- ini mungkin dapat disebabkan adanya
buffered saline, kemudian dilakukan ekstrasi produksi saliva yang dapat mendilusi sinyal
DNA.29,32 HPV. Beberapa peneliti menyebutkan
bahwa saliva dapat menjadi proteksi
Metode kumur atau bilas mulut dengan terhadap HPV karena kandungan
cairan mouthwashatau saline juga sering antimikrobial seperti lisozim, laktoferin,
digunakan untuk mendeteksi infeksi HPV imunoglobulin A yang berperan pada infeksi
oral. Sel-sel epitel yang sudah terlepas dan virus.31
sel-sel yang terdapat pada saliva merupakan
sumber DNA yang tepat untuk diperiksa Suatu studi metaanalisis dilakukan oleh
dengan mudah, tidak invasif.Pasien yang Termine dkk32. untuk mengetahui prevalensi
diperiksa diminta untuk berkumur dengan infeksi HPV oral pada perempuan dengan
10 ml ScopeR (merek mouthwash yang infeksi genital dan prevalensi tipe HPV yang
sering digunakan) atau dengan saline selama sama pada infeksi HPV genital dan oral
30 detik lalu meludahkan ke dalam suatu tersebut. Studi tersebut menganalisis
wadah steril. Bilasan mulut ini kemudian di penelitian yang dipublikasikan sejak tahun
sentrifugasi lalu diberi 1,5ml phosphat- 1992 hingga tahun 2010 didapatkan 10
buffered saline kemudian dilanjutkan penelitian yang termasuk kriteria inklusi.32
ekstrasi DNA.29,30,32
Menurut studi metanalisis tersebut
Studi yang dilakukan Garcia dkk29 didapatkan prevalensi infeksi HPV oral pada
membandingkan metode kumur dan perempuan adalah sebanyak 18,1%. Hal ini
brushing untuk memperoleh genom DNA lebih banyak dari prevalensi infeksi HPV
disimpulkan bahwa dalam satu sampel oral yang pernah dilaporkan pada populasi
mouthwash didapatkan jumlah DNA yang umum sebanyak 2,9-9,2% dan pada
lebih banyak dibandingkan dengan dua perempuan tanpa infeksi genital sebanyak 0-
sampel brushing, namun kedua metode ini 7,9%. Menurut hasil ini dapat disimpulkan
adekuat dalam mengisolasi DNA yang bahwa infeksi HPV genital dapat menjadi
diperlukan untuk pemeriksaan PCR. faktor predisposisi terjadinya infeksi HPV
Mouthwash dapat merupakan metode yang oral, walaupun hubungan sebab akibat tidak
lebih disukai untuk mengetahui dapat dinilai dengan pasti pada studi potong
epidemiologi DNA HPV oral, namun lintang.32
kemungkinan untuk memperoleh sampel
positif yang luas dapat digunakan gabungan Studi tersebut juga menganalis grup yang
beberapa metode pengambilan sampel oral diteliti berdasarkan status HIV, dimana
bersamaan.29 didapatkan prevalensi HPV oral pada subjek
dengan HIV positif sebanyak 27,2% dan
Infeksi HPV oral dan infeksi HPV genital pada subjek dengan HIV negatif sebanyak
15,5%. Dari hasil tersebut dapat

Universitas Indonesia 10
disimpulkan pasien dengan status HIV 27% menurut studi metaanalisis. Status HIV
positif lebih rentan terkena infeksi HPV oral positif juga meningkatkan prevalensi tipe
oleh karena terganggunya respon imun pada HPV yang sama pada genital dan oral
pasien tersebut.32 sebanyak 3 kali lipat yaitu 46,8% pada
pasien HIV positif dan 15,6% pada pasien
Metode pengambilan sampel oral baik HIV negatif. Hal ini dapat dipengaruhi
dengan metode brushing atau oral rinsetidak berbagai faktor bias pada beberapa studi
mempengaruhi prevalensi infeksi HPV yaitu kebiasaan seksual dan perbedaan
oral.32 gambaran infeksi genital pada pasangannya,
dimana pada beberapa studi didapatkan
Prevalensi tipe HPV yang sama pada prevalensi tipe HPV yang sama adalah 0.32
imfeksi HPV oral dan genital didapatkan
Peneliti Lokasi Perempu Status Metode Metode Perempua Perempuan
an HIV pengambil pemeriksaan n dengan dengan
dengan an sampel DNA HPV infeksi infeksi tipe
infeksi oral HPV oral HPV yang
HPV dan sama
genital genital
Kellokoski Finlandia 309 Negatif Brushing Hibridisasi 12 (3,8%) 3 (25%)

Badaracco Itali 10 Negatif Brushing PCR 5 (50%) 3 (60%)

Smith Amerika 165 Negatif Rinse PCR 6 (3,6%) 0

Fakhry Amerika 35 Negatif Rinse PCR 5 (14,3%) 0

110 Positif 32 (29%) 14 (43,7%)

Giraldo Brazil 70 Negatif Brushing PCR 26 -


(37,1%)
Marais Afsel 64 Negatif Brushing PCR 16 (25%) 0

34 Positif 9 (26,5%) 5 (55,%)

Richter Afsel 29 Positif Brushing PCR 6 (20,7%) 3 (50%)

Termine Italia 76 Negatif Brushing PCR 2 (2,6%) 0

Castro Brazil 17 Negatif Brushing PCR 0 -

Termine Italia 98 Negatif Rinse PCR 14 3 (21,4%)


(14,3%)
Kesimpulan oral tidak ada di Indonesia. Oleh karena itu
diperlukan data prevalensi infeksi HPV oral
Human papillomavirus merupakan agen terutama pada pasien karsinoma serviks
penyakit menular seksual yang berhubungan untuk mengetahui transmisi virus pada
dengan genital dan oral. Tipe HPV mukosa oral dan faktor yang mempengaruhi
onkogenik merupakan penyebab kanker terjadinya infeksi HPV oral yang bersamaan
serviks dan telah dibuktikan berhubungan infeksi HPV serviks.
dengankanker orofaring dan rongga mulut.
Sampai saat ini data prevalensi infeksi HPV

Universitas Indonesia 11
Daftar Pustaka Papillomavirus (HPV) in Human
1. Fakhry C, D’souza G, Sugar E, Pathology: Description,
Weber K, Goshu E, Minkoff H, et al. Pathogenesis, Oncogenic Role,
Relationship between Prevalent Oral Epidemiology and Detection
and Cervical Human Papillomavirus Techniques. The Open Dermatology
Infections in Human Journal. 2009;3:90-102.
Immunodeficiency Virus-Positive 9. Mu˜noz N, Castellsagu X, Gonz´alez
and -Negative Women. Journal of AD, Gissmann L. Chapter 1: HPV in
Clinical Microbiology. the etiology of human cancer.
2006;24:4479-85 Vaccine. 2006;2(3):1-10.
10. Khangura R, Sengupta, Sircar K,
2. Fakhry C, Gourin CG. Human Sharma B, Singh S, Rastogi V. HPV
Papillomavirus and the involvement in OSCC: Correlation
Epidemiology of Head and Neck of PCR results with light
Cancer. In: Cummings microscopic features. J Oral
Otolaryngology Head and Neck Maxillofac Pathol. 2013;17(2):195-
Surgery 6th Ed. Philadelphia: 200.
Saunders. 2015; 75:1083-87. 11. Ragin C, Modugno F, Gollin SM.
The Epidemiology and Risk Factors
3. Seaman WT, Andrews E, Couch M,
of Head and Neck Cancer: a Focus
Kojic EM, Cu-Uvin S, Palefsky J, et
on Human Papillomavirus. J Dent
al. Detection and quantitation of
Res 2007;86(2):104-14.
HPV in genital and oral tissues and
12. Nelke KH, Łysenko L, Leszczyszyn
fluids by real time PCR. Virology
J, Gerber H. Human papillomavirus
Journal. 2010;7:1-17.
and its influence on head and neck
4. Andrijono. Kanker Serviks. 4 ed. cancer predisposition. Postepy Hig
Jakarta: Divisi Onkologi Departemen Med Dosw. 2013;67: 610-6.
Obstetri-Ginekologi FKUI; 2012. 7- 13. Vet J, Boer MD, Akker V, Siregar B,
33 Lisnawati. Prevalence of human
papillomavirus in Indonesia: a
5. Hernán F, Hernández J, Cano J, population-based study in three
Campo J, Romero JD. Oral cancer, regionsBritish Journal of Cancer.
HPV infection and evidence of 2008;99:214-8.
sexual transmission. Med Oral Patol 14. Saini R, Khim TP, Rahman SA et al.
Oral Cir Bucal. 2013;18 (3):439-44. High-risk human Papillomavirus in
6. Kirnbauer R, Lenz P. Human the oral cavity of women with
Papillomaviruses. In: Bolognia JL, cervical cancer and their children.
Jorizzo JL, Schaffer JV, editors. Virology Journal. 2010;7(131):1-6.
Dermatology. 3 ed. London: elsevier 15. Can˜adas MP, Bosch FX, Junquera
Health Sciences; 2012. p. 1303-19. ML et al. Concordance of Prevalence
7. Doorbar J, Quint W, Banks L, Bravo of Human Papillomavirus DNA in
I, Stoler M, Broker T. The biology Anogenital and Oral Infection in a
and life-cycle of human High-Risk Population. Journal of
papillomaviruses. Vaccine. Clinical Microbiology. 2004;42:
2012;30(5):55-70. 1330-2.
8. Alba A, Cararach M, Rodríguez-
Cerdeira C. The Human

Universitas Indonesia 12
16. Steinau M, Hariri S, Gillison ML et oropharyngeal squamous cell
al. Prevalence of Cervical and Oral carcinoma: A review. World J Clin
Human Papillomavirus Infection Cases 2014; 2(6): 172-193.
Among US Women. The Journal of 26. Miyahara G, Simonato L.
Infectious Diseases. 2014;209:1739- Correlation between koilocytes and
43. human papillomavirus detection by
17. Giraldo P, Goncalves AK, Pereira PCR in oral and oropharynx
SA et al. Human Papillomavirus in squamous cell carcinoma biopsies.
the oral mucosa of women with Mem Inst Oswaldo Cruz.
genital human papillomavirus 2011;106(2):166-9.
lesions. European Journal of 27. Krawczyk E, Suprynowicz F, Liu X,
Obstetrics &Gynecology and Dai Y, Hartmann D, Hanover J.
Reproductive Biology. Koilocytosis: a cooperative
2006;126:104-6. interaction between the human
18. Shah J, Patel S. Head and Neck papillomavirus E5 and E6
Surgery and Oncology. 4th ed. oncoproteins. Am J Pathol.
Mosby; 2010 pp 173-174 2008;173(3):682-8.
19. Bailey, B, Johnson, J, Newlands, T, 28. Fakhry C, Westra W, Li S, Cmelak
et al. Head & Neck Surgery A, Ridge J, Pinto H. Improved
Otolaryngology, 4th Edition: survival of patients with human
Lippincott Williams & Wilkins: papillomavirus-positive head and
2006. P. 1674-1675 neck squamous cell carcinoma in a
20. Marur S, D'Souza G, Westra W, prospective clinical trial. J Natl
Forastiere A. HPV-associated head Cancer Inst. 2008;20(100(4)):261-9.
and neck cancer: a virus-related 29. Garcia-Closas M, Egan KM,
cancer epidemic. Lancet Oncol. Abruzzo J, et al. Collection of
2010;11(8):781-9. genomic DNA from adults in
21. Novel S, Safi R, Nuswantara S. epidemiological studies by buccal
Human Papillomavirus (HPV). 2012. cytobrush and mouthwash. Cancer
22. Zheng Z, Baker C. Papillomavirus Epidemiol Biomarkers Prev.
Genome Structure, Expression, and 2001;10(6):687–96.
Posttranscriptional Regulation. Front 30. Broutian TR, He X, Gillison ML.
Biosci. 2006;11:2286-302. Automated high throughput DNA
23. Sasanti, H. Infeksi Human isolation for detection of HPV in oral
Papillomavirus. Cetakan ke-1. Badan rinse samples. Journal of clinical
Penerbit Fakultas Kedokteran Virology. 2011; 50: 270-5.
Universitas Indonesia; 2013 pp 141- 31. Vidotti LR, Vidal FCB, Monteiro
2. SCM et al. Association between oral
24. Adham, M. Infeksi Human DNA-HPV and genital DNA-HPV. J
Papillomavirus. Cetakan ke-1. Badan Oral Pathol Med. 2014;43:289-92.
Penerbit Fakultas Kedokteran 32. Termine N, Giovannelli L, Matranga
Universitas Indonesia; 2013 pp 148- D et al. Oral human papillomavirus
157. infection in women with cervical
25. Woods RSR, O’Regan EM, Kennedy HPV infection: New data from an
S, Martin C, O’Leary JJ, Timon C. Italian cohort and a metanalysis of
Role of human papillomavirus in

Universitas Indonesia 13
the literature. Oral oncology.
2011;47:244-50.

Universitas Indonesia 14