Anda di halaman 1dari 10

Farmaka

Suplemen Volume 14 Nomor 2 288

REVIEW : TEKNIK PENINGKATAN KELARUTAN OBAT

Willybrordus Yoga P.A.P., Rini Hendriani


Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
Jl. Raya Bandung Sumedang km 21 Jatinangor 45363
willybrordus1908@gmail.com

ABSTRAK

Kelarutan merupakan parameter penting bagi suatu obat dalam mencapai konsentrasi yang
dibutuhkan untuk menghasilkan respon farmakologi. Banyak obat memiliki kelarutan yang
buruk di dalam air, padahal obat harus berada dalam bentuk terlarut ketika akan diabsorpsi.
Banyak teknik yang telah dikembangkan untuk peningkatan kelarutan obat meliputi
modifikasi fisik, modifikasi kimia, ataupun teknik lain.

Kata kunci: Kelarutan, Peningkatan, Obat

ABSTRACT

Solubility is an important parameter in pharmaceutical. The solubility of drugs have a role to


determine concentration to achieve the required pharmacological response. Any drugs to be
absorbed must be in the form of solution. Many techniques have been developed to increase
the solubility which include physical and chemical modification and other method.

Keywords : Solubility, Increase, Drugs

Pendahuluan

Kelarutan merupakan keadaan menghasilkan respon farmakologi (Edward

suatu senyawa baik padat, cair, ataupun dan Li, 2008; Vemula et al., 2010). Obat

gas yang terlarut dalam padatan, cairan, yang memiliki kelarutan rendah dalam air

atau gas yang akan membentuk larutan sering membutuhkan dosis yang tinggi

homogen. Kelarutan tersebut bergantung untuk mencapai konsentrasi terapeutik

pada pelarut yang digunakan serta suhu setelah pemberian oral. Umumnya obat

dan tekanan (Lachman, 1986). Di bidang yang bersifat asam lemah atau basa lemah

farmasi, kelarutan memiliki peran penting memiliki kelarutan terhadap air yang buruk

dalam menentukan bentuk sediaan dan (Savjani et al., 2012).

untuk menentukan konsentrasi yang Pada sepuluh tahun terakhir ini,

dicapai pada sirkulasi sistemik untuk jumlah obat yang memiliki kelarutannya
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 289

rendah semakin meningkat. Kelarutan obat Dalam review ini akan dijabarkan

ini berkorelasi dengan bioavaibilitas beberapa penelitian tentang berbagai cara

(Speiser, 1988). Umumnya obat dengan dalam meningkatkan kelarutan suatu obat.

kelarutan rendah, memiliki permeabilitas Metode

yang baik sehingga sering digolongkan Untuk review ini, digunakan

dalam kelas II menurut Biopharmaceutics sumber data primer dari internet dengan

Classification System (BCS). Efek negatif menggunakan mesin pencari/search engine

dari obat yang memiliki kelarutan rendah secara online seperti Google, NCBI,

yaitu penyerapan buruk, efektivitas obat Sciencedirect, Researchgate, Portalgaruda.

akan berkurang, dan dosis yang dibutuhkan Penelusuran lebih lanjut dilakukan secara

akan lebih tinggi (Yellela, 2010; Sharma et manual berdasarkan pada daftar pustaka

al., 2009; Kumar et al.,, 2011). yang relevan sehingga didapatkan sumber

Dilakukan pendekatan baru untuk pencarian lain seperti menggunakan e-book

memudahkan dan meningkatkan kelarutan ataupun e-journal. Pustaka dipisahkan

serta laju disolusi obat dengan berbagai berdasarkan kualitas baik secara

cara berupa : perubahan bentuk fisik, internasional ataupun secara nasional yang

perubahan bentuk kimia (Savjani et al., terakreditasi.

2012), penambahan eksipien hidrofilik, Hasil

hingga memodifikasi dan merubah struktur Teknik untuk memperbaiki

zat dengan dijadikan bentuk garamnya kelarutan suatu obat dapat dikategorikan

ataupun dijadikan bentuk kokristalnya ke dalam modifikasi fisik, modifikasi

(Setyawan dkk., 2013) kimia, dan teknik lainnya (Savjani et al.,

2012).
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 290

Tabel 1.1. Teknik Memperbaiki Kelarutan berdasarkan Modifikasi Fisik, Kimia, dan Teknik

Lain

Teknik Contoh

Modifikasi Fisik / physical modification Pengecilan ukuran partikel (mikronisasi &

nanosuspensi)

Ko-kristal

Solid disperse

Teknik kriogenik

Modifikasi kimia / chemical modification Pembentukan garam

Penggunaan buffer

Perubahan pH

Teknik lain Penggunaan adjuvant (surfaktan)

Penggunaan kosolven

Hydrotrophy

Supercritial Fluid Process

Tabel 1.2. Teknik dan Peningkatan Kelarutan Obat dengan Berbagai Metode

Teknik Metode Kelarutan Referensi

Teknik lain Kombinasi penambahan surfaktan Meningkat (Noviza dkk.,

(Penggunaan Ryoto sugar ester dan kosolven 2015)

Surfaktan) propilen glikol dalam

peningkatan kelarutan

parasetamol

Modifikasi Fisika Pencampuran Kalsium Meningkat (Gozali dkk.,

(Pembentukan Artovastatin dengan Koformer 2014)


Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 291

KoKristal) Isonikotinamid dengan metode

solvent drop grinding

Modifikasi Fisika Pencampuran Didanosin dengan Meningkat (Alatas dkk.,

(Pembentukan koformer nikotinamid 2014)

KoKristal) menggunakan metode slurry dan

pencampuran Didanosin dengan

menggunakan koformer L-arginin

dengan metode solvent

evaporation

Teknik lain Pembentukan kompleks inklusi Meningkat (Indrawati

(Supercritical Fluid Ketoprofen dengan β- dkk., 2013)

Process) Siklodekstrin dengan metode

Karbondioksida Superkritis

Metode Fisika ( Ko- Pembentukan komplek inklusi Meningkat (Widjaja dkk.,

presipitasi) Ketoprofen dengan 2014)

Hidroksipropil β-Siklodekstrin

Modifikasi Fisika Pembentukan mikro-emulsi Meningkat (Qureshi et

(Mikro-emulsi) Lovastatin al., 2015)

Modifikasi Fisika Pembentukan dispersi padat Meningkat (Sharma dan

(Dispersi padat) Carvedilol dengan PVP K30 Jain, 2010)

Modifikasi Fisika Pembentuka disperse padat Meningkat (Patel et al.,

(Dispersi padat) Benfotiamin dengan PVP K30 2012)

dan HPMC E4

Pembahasan ukuran partikel. Mikronisasi dapat

Mikronisasi meningkatkan laju disolusi obat dengan

Mikronisasi merupakan salah satu meningkatkan luas permukaannya. Ukuran

teknik konvensional untuk mengurangi partikel berkurang maka luas permukaan


Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 292

akan meningkat sehingga meningkatkan dapat menggunakan homogenizer

laju disolusinya. Umumnya mikronisasi konvensional, sonikator ataupun high

tidak cocok untuk obat yang memiliki shear fluid processor. Sediaan dibuat

dosis tinggi karena tidak akan mengubah dalam bentuk suspensi kemudian

kejenuhan kelarutan obat tersebut (Blagden dimasukkan kedalam katup dan ditekan

et al., 2007). dengan tekanan tinggi. Sehingga air akan

Nanosuspensi menjadi gelembung dan akan keluar dari

Teknologi nanosuspensi merupakan katup yang memiliki ukuran nanopartikel.

teknik yang efisien untuk obat – obat yang Mekanisme ini dapat memecah partikel

bersifat hidrofobik. Nanosuspensi dapat menjadi ukuran yang lebih kecil. Pada

digunakan untuk obat yang memiliki penggilingan basah, zat disemprotkan

kelarutan yang buruk di dalam air ataupun dengan pelarut organik yang mudah

minyak. Ukuran partikel padat yang menguap kedalam larutan yang dipanaskan

terdistribusi biasanya kurang dari satu sehingga akan terbentuk endapan dengan

mikron dengan ukuran partikel rata – rata adanya surfaktan (Patel et al., 2011).

200nm dan 600nm (Muller et al., 2000). Solid Dispersi

Nanosuspensi dilakukan dengan membuat Solid dispersi / dispersi padat termasuk

zat aktif menjadi nanokristal kemudian salah satu teknik dalam meningkatkan

ditambahkan solven ataupun surfaktan. disolusi, absorpsi dan efek terapi suatu

Nanosuspensi telah diaplikasikan untuk obat. Dispersi padat mengacu kepada

obat oral dan parenteral dan memiliki hasil produk solid yang minimal terdiri atas dua

yang baik. komponen yang berbeda, yang memiliki

Pembuatan nanosuspensi dapat matriks hidrofilik dan hidrofobik. Untuk

dilakukan dengan cara homogenisasi dan senyawa hidrofilik yang umum digunakan

penggilingan basah. Homogenisasi adalah polyvinylpyrrrolidone (PVP), poli

biasanya dilakukan untuk mengurangi etilen glikol (PEG). Surfaktan seperti

ukuran partikel dalam skala industri dan Tween-80 juga dapat digunakan dalam
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 293

dispersi padat (Savjani et al., 2012). Pada dibawah vakum sehingga akan

penelitian peningkatan kelarutan obat menghasilkan padatan. Metode ini

indometasin dengan menggunakan pertama kali dilakukan dengan

PEG4000 dan Gelucire 50/13 didapatkan menggunakan beta-karoten lipofilik

hasil bahwa stuktur indometasin dengan dengan pvp (Tachibana dan

PEG4000 akan menghasilkan bentuk Nakamura, 1965).

seperti Kristal dan terjadi peningkatan Teknik Kriogenik

disolusi (El-badry et al., 2009). Berbagai Teknik kriogenik telah dikembangkan

teknik dispersi padat digunakan untuk obat untuk meningkatkan kelarutan suatu obat

yang memiliki sifat hidrofobik dengan dengan menciptakan partikel obat

tujuan meningkatkan kelarutan yaitu : berbentuk amorf dengan struktur

a. Hot melt method / metode panas nanopartikel dan memiliki porositas yang

leleh : penggunaan metode ini tinggi dengan kondisi suhu yang sangat

untuk mempersiapkan campuran rendah. Sehingga terbentuk serbuk kering

eutektik yang sederhana. yang dapat diperoleh dari proses

Sulfatiazol dan urea digunakan pengeringan seperti freeze drying

sebagai matriks yang dilelehkan (Leuenberger, 2002).

kemudian didinginkan. Campuran Pembentukan Garam

obat dan pembawa hanya Metode yang paling mudah dan paling

mengalami pemanasan dengan umum untuk dilakukan adalah obat yang

suhu tinggi selama satu menit memiliki sifat asam atau basa diubah

sehingga obat termolabil dapat menjadi bentuk garamnya sehingga

diproses (Sekiguchi dan Noboru, kelarutannya dan laju disolusinya dapat

1961). meningkat seperti aspirin, teofilin dan

b. Solvent evaporation method : Obat barbiturat (Patil dan Sahoo, 2010).

dan pembawa dilarutkan dengan Pengaturan pH

pelarut kemudian pelarut diuapkan


Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 294

Obat dapat ditingkatkan penambahan senyawa asam akan

kelarutannya dalam air dengan adanya meningkatkan kelarutan senyawa yang

pengaturan pH. Penggunaan buffer yang kurang larut dalam air, proses ini disebut

sesuai kapasitas dan tolerabilitas pH sangat salting in sedangkan zat yang menurunkan

penting dalam pengaturan pH. Bila kelarutan disebut salting out. Beberapa

eksipien yang terlarut menyebabkan pH garam dengan jumlah kation dan anion

lingkungan lebih tinggi dibandingkan pKa yang besar memiliki kelarutan yang tinggi

obat asam lemah maka meningkatkan dalam larutan berair. Klasifikasi senyawa

kelarutan obat tersebut (Jain et al., 2004). hidrotrop berdasarkan struktur molekul

Penambahan Surfaktan sangat sulit, karena banyak variasi

Penggunaan surfaktan khususnya senyawa yang memiliki sifat ini seperti

surfaktan non-ionik dapat meningkatkan etanol, alcohol aromatik, alkaloid (kafein

kelarutan obat. Telah dilakukan penelitian dan nikotin) dan surfaktan ionik seperti

terhadap enrofloksasin dengan SDS (Sodium dodecyl sulphate) (Patil dan

menggunakan surfaktan dan kelarutannya Sahoo, 2010).

meningkat hingga 26 kali (Seedher dan Supercritial Fluid Process / Fluida

Agarwal, 2009). Superkritis

Hidrotropi Fluida superkritis yaitu ketika suatu

Hidrotropi merupakan proses zat berada pada suhu dan tekanan yang

pelarutan dengan penambahan sejumlah berada di atas titik termodinamika. Teknik

besar zat terlarut lain untuk meningkatkan Fluida superkritis ini dapat diterapkan

kelarutan zat terlarut yang diinginkan di untuk meningkatkan kelarutan obat. Dalam

dalam air. Senyawa yang bertindak sebagai penelitian ini, disperse padat karbamazepin

agen hidrotropi merupakan senyawa ion dengan PEG4000 di dalam aseton di

garam organik, senyawa asam/basa. sebuah bejana. Kemudian ditambahkan

Senyawa hidrotropi umumnya senyawa ion CO2 superkritis sehingga didapatkan

garam organik, dengan adanya partikel bebas pelarut. Penggunaan gas


Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 295

karbon dioksida ini memiliki keuntungan Kelarutan obat merupakan salah

karena suhunya rendah dan tekanan yang satu tahapan penting dalam absorpsi obat

membuat dapat menarik obat – obat yang di dalam saluran pencernaan. Berbagai

memiliki sifat termolabil, selain itu gas teknik dapat digunakan untuk

karbon dioksida tidak toksik dan murah meningkatkan kelarutan obat. Dapat

(Sareen et al., 2012; Dohrn et al., 2007). digunakan satu metode atau kombinasi

Ko-kristal metode (metode fisika , kimia ataupun

Kokristal merupakan senyawa teknik lain) agar mencapai tujuan

padat yang terdiri atas dua atau lebih formulasi yang lebih baik, bioavaibilitas

komponen padat yang membentuk satu kisi obat yang lebih, mampu untuk mengurangi

kristal yang berbeda dan dihubungkan dosis bahkan mengurangi biaya produksi.

dengan adanya ikatan antar molekul seperti Ucapan Terima Kasih

ikatan hydrogen dan Van der Waals. Dalam menyelesaikan review ini,

Metode kokristal memiliki berbagai penulis menyadari banyak pihak yang telah

keuntungan yaitu tidak akan membantu. Penulis ingin mengucapkan

mempengaruhi farmakologi dan hanya terima kasih kepada Bapak Rizky

mempengaruhi kelarutan, laju disolusi dan Abdullah selaku dosen metodologi dan

kompresibilitas (Zaini dkk., 2011). penelitian, dan kepada teman-teman

Dilakukan penelitian kokristal dengan Farmasi UNPAD 2013 yang telah

menggunakan artovastatin dengan membantu.

isonikotinamid dan memiliki hasil Daftar Pustaka

peningkatan kelarutan sebesar 85.53% Alatas F, Soewandhi SN, Sasongko L.


Kelarutan dan Stabilitas Kimia
selain itu dengan dibentuk kokristal terjadi Kompleks Didanosin Dengan
Nikotinamid Atau L-Arginin. J
peningkatan disolusi sebesar 3.28% Sains Mater Indones.
2014;15(2):94–102.
(Gozali, 2014). Blagden, N., M. de Matas, P.T. Gavan,
dan P.York. Crystal Engineering
Simpulan of Pharmaceutical Ingredient to
Improve Solubility and
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 296

Dissolution Rates. Elsevier, Leuenberger H. Spray Freeze Drying –


2007;59:617-630. The Process of Choice for Low
Dohrn R., Bertakis E., Behrend O., Water Soluble Drugs? Journal
Voutsas E., Tassios D. Melting of Nanoparticle Research.
Point Depression by Using 2002;4(1):111-119.
Supercritical CO2 for A Novel Muller RH, Jacobs C, Kayser O.
Melt Dispersion Micronization Nanosuspensions for the
Process. J Mol Liq, formulation of poorly soluble
2007;131:53-59. drugs. Pharmaceutical
Edward K.H. dan D.Li. “Solubility” in Emulsions and Suspensions.
Drug Like Properties : Concept, 2000;105:383-407.
Structure, Design, and Methods, Noviza D, Febriyanti N, Umar S.
from ADME to Toxicity Solubilsasi Parasetamol dengan
Optimization. Elsevier.2008;56 Ryoto ® Sugar Ester dan
El-badry Mahmoud, Gihan Fetih, Propilen Glikol. J Sains Farm
Mohamed Fathy. Improvement Klin. 2015;01(02):132–9.
of Solubility and Dissolution Patel SM, Patel RP, Prajapati BG.
Rate of Indomethacin by Solid Solubility enhancement of
Dispersions in Gelucire 50/13 benfotiamine, a lipid derivative
and PEG4000. Saudi of thiamine by solid dispersion
Pharmaceutical Journal. technique. Journal of Pharmacy
2009;17(3):217-225. & Bioallied Sciences.
Gozali Dolih, Husein H.Bahti, Sundani 2012;4:104-S105.
N.Soewandhi, dan Marline Patel, Vishal R., and Y. K. Agrawal.
Abdassah. Pembentukan Nanosuspension: An Approach
Kokristal Antara Kalium to Enhance Solubility of
Atorvastatin dengan Drugs. Journal of Advanced
Isonikotinamid dan Pharmaceutical Technology &
Karakterisasinya. Jurnal Sains Research . 2011;2(2): 81–87.
Materi Indonesia, Patil S.V, dan Sahoo S.K. Pharmaceutical
2014;15(2):103-110. Overview of Spherical
Indrawati S, Rohmah N, Rahmawati Y. Crystallization. Der Pharmacia
Penggunaan Karbondioksida Letter. 2010;2(1):421-426.
Superkritis dalam Pembentukan Qureshi MJ, Mallikarjun C, Kian WG.
Kompleks Inklusi. J Tek Enhancement Of Solubility And
POMITS. 2013;2(1):1–3. Therapeutic Potential Of Poorly
Jain A, Ran Y, Yalkowsky SH. Effect of Soluble Lovastatin By SMEDDS
pH-sodium lauryl sulfate Formulation Adsorbed On
combination on solubilization of Directly Compressed Spray
PG-300995 (an Anti-HIV Dried Magnesium
agent): A technical note. AAPS Aluminometasilicate Liquid
PharmSciTech. 2004;5(3):65-67. Loadable Tablets: A Study In
Kumar A., S. K. Sahoo, K. Padhee, P. S. Diet Induced Hyperlipidemic
Kochar, A. Sathapathy, and N. Rabbits. Asian J Pharm Sci. ;
Pathak. Review on Solubility 2015;10(1):40–56.
Enhancement Techniques for Sareen S, Mathew G, Joseph L.
Hydrophobic Drugs. Pharmacie Improvement In Solubility Of
Globale.2011;3(3): 001–007. Poor Water-Soluble Drugs By
Lachman L., H.Lieberman dan J.N. Solid Dispersion. International
Kanig. The Theory and Practice Journal of Pharmaceutical
of Industrial Pharmacy Edisi ke- Investigation. 2012;2(1):12-17.
3. Amerika Serikat : Lea & Savjani Ketan T., Anuradha K. Gajjar,
Febiger.1986. dan Jignasa K. Savjani. “Drug
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2 297

Solubility: Importance and by Using Water-Soluble


Enhancement Techniques.” Polymers: Dispersion of Beta-
ISRN Carotene by
Pharmaceutics.2012;(2012): Polyvinylpyrralidone. Kolloid-Z.
195727. Polym. 1965;203(2):130-133.
Seedher N, Agarwal P. Various Solvent Vemula V.R., V.Lagishetty, dan
Systems for Solubility S.Lingala. Solubility
Enhancement of Enhancement Techniques.
Enrofloxacin. Indian Journal of International Journal of
Pharmaceutical Sciences. Pharmaceutical Science Review
2009;71(1):82-87. and Research. 2010;5(1):41 –
Sekiguchi Keiji, dan Noboru Obi. Studies 51.
on Absorption of Eutectic Widjaja B, Radjaram A, Utami HW.
Mixture.I. A Comparison of The Studi Kelarutan Dan Disolusi
Behavior of Eutectic Mixture of Kompleks Inklusi Ketoprofen-
Sulfathiazole and that of Hidroksipropil  -Siklodekstrin
Ordinary Sulfathiazole in Man. (Dibuat Dengan Metode
Chem Pharm Bull. 1961;9:866- Kopresipitasi). J Farm dan Ilmu
872. Kefarmasian Indonesia.
Setyawan Dwi, Retno Sari, Helmy Yusuf, 2014;1(1):31–3.
Riesta Primaharinastiti. Yellela, S.R.K. Pharmaceutical
Preparation and Characterization Technologies for Enhancing
of Artesunate-Nicotinamide Oral Bioavability of Poorly
Cocrystal by Solvent Soluble Drugs. Journal of
Evaporation and Slurry Method. Bioequivalence & Bioavaibilit.
Asian Journal of 2010;2(2):28-36.
Pharmaceutical and Clinical Zaini E., A.Halim, S.N.Soewandhi dan
Researc. 2013;7(1):62-65. D.Setiawan. "Peningkatan Laju
Sharma A, Jain CP. Preparation and Pelarutan Trimetoprim Melalui
characterization of solid Metode Ko-Kristalisasi Dengan
dispersions of carvedilol with Nikotinamida." Jurnal Farmasi
PVP K30. Research in Indonesia, 2011;5(4); 205 -212.
Pharmaceutical Sciences.
2010;5(1):49-56.
Sharma D., M. Soni, S. Kumar, and G. D.
Gupta, “Solubility
Enhancement—Eminent Role in
Poorly Soluble Drugs,”
Research Journal of Pharmacy
and Technology. 2009;2(2):220–
224.
Speiser, PP. Poorly soluble drugs: a
challenge in drug delivery. In
Müller RH, Benita S, Böhm B
(eds). Emulsions and
nanosuspensions for the
formulation of poorly soluble
drugs. Medpharm Stuttgart:
Scientific Publishers, pp. 15–28.
1998.
Tachibana T, Nakamura A,. A Method Of
Preparing An Aqueous Colloidal
Dispersion of Organic Materials