Anda di halaman 1dari 12

CLINICAL PRACTICE 2012

KETERLAMBATAN PUBERTAS
Author: Mark R. Palmert, M.D., Ph.D., and Leo Dunkel, M.D., Ph.D. Based On:
Clinical Practice Journal Of NEJM. Translated By: Fitria Ningsih M.D

Bentuk jurnal ini dimulai dengan sebuah kasus klinik, kemudian dilanjutkan dengan beragam
strategi penanganan yang dilengkapi dengan bukti-bukti, diikuti dengan sebuah pedoman
penatalaksanaan yang resmi. Pada akhir jurnal, terdapat rekomendasi klinik mengenai
masalah yang dibahas yang merupakan kesimpulan dari penulis.

Seorang anak laki-laki berumur 14 tahun dengan riwayat gangguan perkembangan


pubertas. Anak tersebut memiliki tubuh relatif pendek dengan kecepatan pertumbuhan
yang lebih lambat dibandingkan dengan kawan sebayanya. Tinggi badan anak tersebut
adalah 146 cm (57.5 inchi, < 3 persentil umurnya), beratnya adalah 37 kg (82 lb, 3
persentil). Ayahnya yang memiliki tinggi 168 cm (66.1 inchi), pertumbuhannya
berlanjut sampai tahun keduanya di universitas; Ibunya memiliki tinggi 153 cm (60.2
inchi) dan mengalami menstruasi pertama pada umur 14 tahun. Target tinggi pasien
berdasarkan tinggi kedua orang tuanya adalah 167 cm (65.8 inchi). Dari pemeriksaan
fisik memperlihatkan penilaian rambut pubik berada pada stadium tanner 1 dengan
ukuran testis prapubertas. Apa yang harus dilakukan dalam diagnosis dan penanganan
pasien ini?

MASALAH KLINIK

Pubertas merupakan tanda dari kematangan seksual dan kemampuan reproduksi. Pubertas
memerlukan kerja aksis hipotalamus-hipofisis-gonad (HHG) yang baik yang telah
dipersiapkan secara pasif dengan pengeluaran gonadotropin releasing hormon (GnRH)
selama masa kanak-kanak. GnRH menstimulasi sekresi luteinizing hormon (LH) dan follicle
stimulating hormon (FSH), yang kemudian akan merangsang kematangan gonad dan
memproduksi hormon steroid seks. Telah banyak diketahui mengenai komponen aksis HHG,
namun faktor yang memicu onset pubertas masih menyisakan pertanyaan. Masih belum dapat
dipahami mengapa seorang anak laki-laki memulai pubertas pada umur 10 tahun sedangkan
anak laki-laki lainnya pada umur 14 tahun.
Definisi keterlambatan pubertas adalah tidak adanya pembesaran testis pada anak laki-laki
atau perkembangan payudara pada anak perempuan pada umur 2-2.5 tahun lebih terlambat
dari rata-rata populasi yang seharusnya (biasanya pada umur 14 tahun pada anak laki-laki dan
13 tahun pada anak perempuan). Meskipun demikian, oleh karena onset pubertas dipengaruhi
oleh keturunan (gen), baik di Amerika Serikat maupun negara lainnya, serta adanya
perbedaan waktu pubertas diantara kelompok ras dan etnik, beberapa peneliti telah
menetapkan defenisi terbaru mengenai umur onset pubertas yang meliputi seluruh populasi
secara umum atau kemungkinan hanya untuk negara atau kelompok entnik dan ras tertentu.
Perkembangan rambut pubis tidak selalu dimasukkan dalam definisi pubertas oleh karena
perkembangannya dipengaruhi oleh kematangan kelenjar adrenal (adrenarke). Selain itu,
onset perkembangan rambut pubik dapat berdiri sendiri tanpa aktivasi aksis HHG.
Keterlambatan pubertas dapat berdampak pada perilaku psikososial, dimana pasien,
keluarga dan dokter biasanya berfokus pada dampak tinggi badan. Tinggi badan akhir dapat
dipengaruhi namun rata-rata biasanya sedikit lebih pendek dari target genetik. Banyak remaja
yang mengalami keterlambatan pubertas disertai dengan riwayat tinggi badan keluarga yang

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 1


CLINICAL PRACTICE 2012
Poin Kunci Klinik
Keterlambatan Pubertas
 Keterlambatan pubertas didiagnosis ketika tidak terdapat pembesaran testis pada anak laki-laki pada umur 2-
2.5 tahun lebih terlambat dibandingkan umur rata-rata pubertas yang seharusnya terjadi pada populasi
(umumnya 14 tahun pada anak laki-laki dan 13 tahun pada anak perempuan).
 Keterlambatan pertumbuhan dan pubertas dasar (Constitutional delay of growth and puberty (CDGP))
merupakan satu-satunya penyebab tersering dari keterlambatan pubertas pada kedua jenis kelamin, namun
penyakit ini dapat didiagnosis setelah penyakit yang mendasari dikeluarkan.
 Penyebab CDGP belum diketahui, namun sebagian besar pasien dengan CDGP memiliki riwayat keluarga
dengan keterlambatan pubertas.
 Penanganan CDGP melibatkan terapi hormon steroid seks dosis rendah.
 Ketika penanganan dilakukan, tujuan terapi adalah untuk menginduksi munculnya karakteristik seksual
sekunder atau mempercepat pertumbuhan dan untuk mengurangi kesulitan psikososial yang berhubungan
dengan keterlambatan pubertas dan tinggi badan pendek.
 Penggunaan rutin hormon pertumbuhan, steroid anabolik, atau inhibitor aromatase tidak direkomendasikan.

relatif pendek, gabungan kedua masalah permanen (ditandai dengan kadar LH dan
tersebut membutuhkan kerjasama beberapa FSH yang rendah oleh karena penyakit
dokter subspesial dibandingkan dengan jika hipotalamus atau hipofisis), dan
hanya mengalami satu masalah. hipogonadisme hipogonadotropik trasient
Keterlambatan pubertas pada anak laki- (hipogonadisme hipogonadotropik
laki ditandai dengan adanya perbedaan fungsional) dimana keterlambatan pubertas
waktu pubertas dari spektrum waktu pubertas disebabkan oleh keterlambatan kematangan
yang seharusnya, sebuah bentuk aksis HHG, yang bersifat sekunder karena
perkembangan yang merujuk sebagai penyakit tertentu (tabel 1).
keterlambatan pubertas dan pertumbuhan Penyebab CDGP belum diketahui, namun
konstitusional (constitutional delay of memiliki dasar penyakit keturunan yang
growth and puberty [CDGP]). Pada sebuah kuat. Telah diperkirakan bahwa 50-80%
penelitian berseri, ditemukan 65% anak laki- keterlambatan pubertas pada manusia
laki dan 30% anak perempuan dengan disebabkan oleh faktor genetik, dan 50-75%
keterlambatan pubertas mengalami CDGP. pasien dengan CDGP memiliki riwayat
Meskipun demikian, karena data didapatkan keluarga dengan keterlambatan pubertas.
dari pusat tersier, nilai persentase tersebut Pewarisan CDGP cukup beragam namun
kemungkinan dibawah perkiraan frekuensi umumnya bersifat konsisten dengan bentuk
CDGP yang terdapat pada pusat pengobatan dominan autosom, dengan atau tanpa
primer. Penilaian dan penanganan CDGP penetrasi lengkap. CDGP tidak spesifik
pada anak laki-laki merupakan fokus utama terhadap seks tertentu dan ditandai dengan
pada review ini, namun pertimbangan keterlambatan pubertas relatif diantara
mengenai penyebab keterlambatan pubertas anggota keluarga (rata-rata umur menarke
lainnya tetap diberikan dan hasil dari tulisan ibu pasien dengan CDGP adalah 14.3 tahun,
ini juga spesifik untuk anak perempuan. dibandingkan dengan nilai mean kontrol
Meskipun CDGP merupakan satu- sebesar 12.7 tahun) atau bukti CDGP sejati.
satunya penyebab tersering keterlambatan Pemeriksaan pasien dengan sindrom
pubertas pada kedua jenis kelamin, penyakit Kalmann dan hipogonadisme
ini dapat didiagnosis hanya setelah penyakit hipogonadotropik tertutup mengarah ke
pokok dihilangkan. Diferensial diagnosis identifikasi gen yang memainkan peran
CDGP dapat dibagi dalam tiga kategori: penting pada perkembangan dan regulasi
hipogonadisme hipergonadotropik (yang aksis HHG, namun mutasi yang telah
ditandai oleh peningkatan kadar LH dan FSH diidentifikasi pada beberapa gen tidak
yang terjadi oleh karena tidak adanya menyebabkan CDGP, kecuali pada beberapa
mekanisme feedback negatif dari gonad), kasus, namun jarang terjadi. Meskipun
hipogonadisme hipogonadotropik demikian, gen penyebab 60-70% kasus
Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 2
CLINICAL PRACTICE 2012
Tabel 1. Frekuensi Dan Penyebab Tersering Keterlambatan Pubertas Selain Keterlambatan Pubertas
dan Pertumbuhan Konstitusional [Constitutional delay of growth and puberty (CDGP])*
Keterlambatan Hipogonadisme Hipogonadisme Hipogonadisme
Pubertas Hipergonadotropik Hipogonadotropik Hipogonadotropik
Permanen Fungsional
Frekuensi (%)
Anak laki-laki 5-10 10 20
Anak Perempuan 25 20 20
Penyebab Tersering Sindrom Turner, Tumor atau penyakit Penyakit sistemik
Disgenesis Gonad, infiltrasi sistem saraf (inflamatory bowel
kemoterapi atau Terapi pusat, defisiensi GnRH disease, penyakit celiac,
radiasi. (hipogonadisme anoreksia nervosa atau
hipogonadotropik bulimia), hipotiroidisme,
tertutup, sindrom latihan berkelebihan.
Kalmann), kombinasi
defisiensi hormon
hipofisis, kemoterapi atau
terapi radiasi.

sindrom Kalmann dan hipogonadisme diagnosis hipogonadisme hipogonadotropik


hipogonadotropik tertutup masih belum tertutup juga mungkin dapat ditetapkan, jika
diketahui. Lokus yang berhubungan dengan hipogonadisme kembali ditemukan setelah
menarke juga telah diidentifikasi, namun penghentian hormon steroid seks, yang
lokus utama ini juga tidak berhubungan terjadi pada sekitar 10% pasien dengan
dengan CDGP. hipogonadisme hipogonadotropik tertutup.
Pasien dan kedua orang tuanya harus
STRATEGI DAN BUKTI ditanyakan mengenai riwayat atau gejala
Pemeriksaan First-Line penyakit kronik, utamanya penyakit spesifik
Menyingkirkan Penyakit yang mendasari (misalnya penyakit celiac, penyakit tiroid,
Tujuan utama pemeriksaan first-line adalah dan anoreksia) yang dapat menyebabkan
untuk menyingkirkan penyakit penyebab keterlambatan pubertas sementara
yang mendasari keterlambatan pubertas (hipogonadisme hipogonadotropik
(tabel 2). Keterlambatan pubertas diperiksa fungsional). Selain itu, informasi lainnya
secara klinik dan biokimia yang berisi yang dapat ditanyakan adalah penggunaan
informasi penting untuk konseling dan obat, status gizi, dan fungsi psikososial.
perkiraan perkembangan pubertas lebih Perkembangan kognitif terlambat yang
lanjut. Perkembangan normal akhir pubertas berhubungan dengan obesitas atau tanda-
meragamkan diagnosis CDGP. Dimana jika tanda dismorfik kemungkinan merujuk pada
setelah onset pubertas, perkembangan sindrom genetik tertentu. Tanda
melambat atau berhenti bahkan tidak ada kriptorkidisme bilateral atau penis kecil pada
konsisten dengan hipogonad permanen. waktu lahir dan hiposmia (anosmia) merujuk
pada hipogonadisme hipogonadotropik
Riwayat Keluarga permanen. Riwayat kemoterapi atau
Informasi riwayat keluarga yang harus radioterapi kemungkinan mengindikasikan
didapatkan adalah bentuk pertumbuhan masa kegagalan gonad primer (gambar 1).
kanak-kanak dan onset umur pubertas kedua
orang tua. Keterlambatan pubertas pada Pemeriksaan Fisik
kedua orang tua atau saudara kandung yang Pengukuran berat badan dan tinggi badan
diikuti dengan onset spontan pubertas harus dilakukan dan direncanakan sehingga
merujuk pada CDGP. Meskipun demikian, perkembangan longitudinal dapat
jika perkembangan pubertas pada anggota diperkirakan dengan cermat (gambar 2).
keluarga diinduksi oleh hormon steroid seks, Keterlambatan pubertas biasanya

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 3


CLINICAL PRACTICE 2012
KETERLAMBATAN PUBERTAS

Anamnesis :
Riwayat Keluarga dengan Keterlambatan Pubertas.
Riwayat Penyakit Kronik: Kriptorkidisme, Anosmia,
Anoreksia, Radioterapi, atau Kemoterapi.
PEMERIKSAAN
Fisis:
FIRST-LINE Fisis Laju Pertumbuhan, Staging Tanner, dan Volume
Testis.

Laboratorium:
Analisa biokimia, radiografi umur tulang, kadar basal serum
LH, FSH, IGF-1, tirotropin, tiroksin bebas, testosteron
(male), estrogen (female).

Kadar LH dan FSH serum normal atau rendah Peningkatan FSH


pada stadium Tanner awal

Laju Pertumbuhan Sesuai Dengan Laju Pertumbuhan Dibawah Stadium


Stadium Prapubertas Prapubertas

DIAGNOSIS Defisiensi GnRH atau Keterlambatan Hipogonadisme Hipogonadotropik Defisiensi GnRH atau Keterlambatan
Pubertas Konstitusional (CDGP) Fungsional Pubertas Konstitusional (CDGP)
KERJA (65% pada male, 30% pada female) (Penyakit Sekunder dari penyakit kronik, (65% pada male, 30% pada female)
anoreksia)
(20% pada male, 20% female)
Hipogonadisme Hipogonadotropik
Permanen atau Hipopituarisme
(10% pada male, 20% pada female)

Pemeriksaan GnRh
Pemeriksaan Lanjutan Untuk Pemeriksaan Lanjutan Untuk
Pemeriksaan Stimulasi hCG
PEMERIKSAAN Pemeriksaan kadar serum Inhibin B
Penyakit Kronik: Penyakit Penyebab:
MRI, Prolaktin kariotipe, kadar inhibin B serum (Male)
Pemeriksaan Fungsi Olfaktorius
SECOND-LINE Pemeriksaan Genetik
Pemeriksaan MRI

IMT RENDAH IMT NORMAL IMT TINGGI

DIAGNOSIS Penyakit GI Hipotireosis Kelebihan


Glukokortikoid
SECOND-LINE Hiperprolaktinem (Iatrogenik,
Kurang Nafsu
ia Penyakit
Makan
Cushing)
Defisiensi GH
Anoreksia Hipotiroidisme
Defisiensi Hormon
Hipofisis Multiple

FOLLOW UP TERAPI DENGAN STEROID SEKS


PENANGANAN OBATI PENYAKIT PENYEBAB
EVALUASI KEBUTUHAN UNTUK
INDUKSI KARAKTERISTIK
SEKSUAL SEKUNDER

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 4


CLINICAL PRACTICE 2012
meja Bayley-Pinneau mengoveretimasikan
tinggi dewasa pada pasien CDGP, jika umur
tulang terlambat lebih dari 2 tahun (tabel 2).

berhubungan dengan tinggi badan yang


pendek dan pertumbuhan yang lambat
berdasarkan umur meskipun tinggi dan laju
pertumbuhan prepubertasnya masih dalam
skala normal. Anak dengan berat badan
rendah berdasarkan tinggi memiliki
kemungkinan menderita penyakit tertentu
yang melambatkan aktivasi aksis HHG.
Sebaliknya, pada anak laki-laki, tidak seperti
anak perempuan, menjadi overweight dapat
berhubungan dengan keterlambatan pubertas
dimasa yang akan datang. Pemeriksaan yang
sering digunakan dalam mengukur laju
pubertas adalah sistem staging tanner
(gambar 3). Pada anak laki-laki,
penampakan genital stage tanner 2 ditandai
dengan pembesaran skrotum dan testis dan
perubahan tekstur serta warna kulit skrotum.
Volume testis harus diukur, jika ukurannya 3
ml mengindikasikan inisiasi pubertas awal.
Pada pasien dengan CDGP, adrenarke dan
aktivasi hormonal gonad, keduanya biasa
muncul setelah umur rata-rata, namun pada
hipogonadisme hipogonadtropik tertutup,
adrenarke biasanya muncul pada umur
normal.

Radiografi Umur Tulang (Bone-Age)


Umur tulang harus ditinjau oleh dokter yang
berpengalaman melalui interpretasi
radiografi. Keterlambatan umur tulang
merupakan karakteristik namun bukan
diagnostik CDGP dan juga dapat terjadi pada
pasien dengan penyakit kronik,
hipogonadisme hipogonadotropik atau
kegagalan gonad. Perkiraan tinggi dewasa
merupakan bagian penting dari konseling,
jika tinggi badan pendek yang didapatkan,
dokter harus mengetahui bahwa pemeriksaan
Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 5
CLINICAL PRACTICE 2012
Pengukuran Kadar Hormon dan Imaging hipogonadisme hipogonadotropik tertutup
Otak (tabel 2). Jika kadar gonadotropin basal tidak
Onset pubertas ditandai dengan penekanan meyakinkan, penggunaan stimulasi GnRh
sekresi diurnal gonadotropin dan testosteron atau agonis GnRh bisa membantu.
(anak laki-laki) dan estrogen (anak Perangsangan kadar LH pada skala pubertas
perempuan) sebelum perubahan fenotipik mengindikasikan bahwa aksis HHG telah
terlihat. Kadar basal LH dan FSH rendah direaktivasi dan perkembangan sekunder
pada pasien dengan CDGP atau seksual dapat terjadi dalam waktu 1 tahun.
hipogonadisme hipogonadotropik, Meskipun demikian, pemeriksaan GnRh saja
sebaliknya setiap hormon tersebut akan biasanya tidak dapat membedakan CDGP
meningkat pada kegagalan gonad. dari hipogonadisme hipogonadotropin
Pemeriksaan kadar insulin growth factor-1 tertutup karena nilai GnRH prapubertas yang
(IGF-1) dapat membantu dalam penilaian diobservasi pada hipogonadisme
defisiensi hormon pertumbuhan namun harus hipogonadotropik tertutup atau pada pasien
diintrepretasikan secara hati-hati karena CDGP masih menggunakan aksis HHG
kadarnya rendah pada umur kronologi dan yang belum teraktivasi. Beberapa data
dalam batas normal pada skala umur tulang. terbaru memperlihatkan bahwa pemeriksaan
Pemeriksaan fungsi tiroid rutin dilakukan. kadar baseline inhibin B kemungkinan dapat
MRI otak diindikasikan ketika terdapat tanda memudahkan pembedaan kedua penyakit ini,
atau gejala yang mengarah pada lesi sistem namun replikasi dibutuhkan sebelum
saraf pusat. Meskipun beberapa klinisi secara pemeriksaan ini atau pemeriksaan lainnya
rutin melakukan pemeriksaan ini, penundaan disetujui dilakukan secara rutin.
pemeriksaan harus dilakukan sampai pasien Sekresi hormon pertumbuhan pada
berumur 15 tahun, dengan pemahaman keadaan basal, seperti setelah pemeriksaan
bahwa beberapa pasien dengan CDGP akan provokatif, kemungkinan menurun pada
mengalami pubertas spontan dan tidak pasien dengan CDGP. Jika perhatian
memerlukan pemeriksaan lebih lanjut. mengenai pertumbuhan cukup menjamin
Pemeriksaan neuroendokrin lengkap stimulasi pemeriksaan hormon pertumbuhan,
digaransikan pada pasien dengan tumor hormon steroid seks utamanya estrogen dan
hipotalamus-hipofisis yang menyebabkan testosteron dibutuhkan untuk mendapatkan
hipogonadisme hipogonadtropik, sejak hasil terpercaya pada pasien dengan
pasien tersebut mengalami defisiensi hormon keterlambatan pubertas; estrogen
hipofisis tambahan. merangsang sekresi hormon pertumbuhan
endogen, dan memudahkan identifikasi
Pemeriksaan Second-Line apakah kadar hormon yang didapatkan
Sebagian besar pasien tidak akan merupakan defisiensi hormon pertumbuhan
memperlihatkan penyebab alternatif sejati atau karena sekresi fisiologi hormon
keterlambatan pubertas pada pemeriksaan pertumbuhan yang rendah dari stem kadar
awal, yang mengesankan CDGP sebagai estrogen yang rendah. Jika pasien memiliki
diagnosis. Meskipun demikian, tidak ada laju hormon pertumbuhan yang normal,
satupun pemeriksaan yang dapat dipercaya pemeriksaan provokasi hormon pertumbuhan
dalam membedakan CDGP dengan tidak dibutuhkan, mengingat kadar IGF-1
hipogonadisme hipogonadtropik tertutup, yang rendah akan menurunkan jaminan
sehingga diagnosis CDGP tidak dapat dibuat pemeriksaan kecepatan pertumbuhan.
dengan pasti. Observasi biasanya
memecahkan teka-teki ini; hipogonadisme PENANGANAN
hipogonadotropik tertutup didiagnosis jika Pasien dengan CDGP
pubertas endogen tidak dimulai sampai pada Pilihan penanganan CDGP adalah dengan
umur 18 tahun. Beberapa test telah diajukan terapi testosteron kadar rendah (pada laki-
untuk membedakan CDGP dari hipogonad
Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 6
CLINICAL PRACTICE 2012
laki) atau estrogen (pada perempuan) (tabel badan bukan merupakan perhatian utama.
3). Jika masa pubertas telah dimulai, Cukup sering terjadi pasien kembali dengan
pemeriksaan klinik atau biokimia dan tinggi perkiraan tinggi dewasa tercapai. Saat terapi

Tabel 2. Acuan Pemeriksaan Pada Keterlambatan Pubertas


Variabel Interpretasi
First-Line
Laju Pertumbuhan Pada masa remaja awal di kedua jenis kelamin, laju pertumbuhan tahunan
kurang dari 3 cm merujuk kepada sebuah penyakit yang secara spesifik
menghambat pertumbuhan (misalnya defisiensi hormon pertumbuhan,
hiperkortisol dan hipertiroid), namun beberapa laju pertumbuhan terlambat
juga dapat dilihat pada CDGP. Anak laki-laki dengan keterlambatan
pubertas dengan berat badan overweight cenderung memiliki tinggi dan
perkiraan tinggi dewasa konsisten dengan tinggi genetiknya.
Staging Tanner Pada anak perempuan, Staging tanner 2 untuk perkembangan payudara
biasanya merupakan tanda pertama fisik pubertas. Pada laki-laki, volume
testis > 3 ml merupakan indikator terpercaya sebagai onset pubertas
dibandingkan staging tanner 2 untuk perkembangan genital.
Volume Testis Volume testikuler > 3 ml (panjang > 2.5 cm ) mengindikasikan pubertas
(Anak laki-laki) sentral. Sebagian besar anak laki-laki sehat dengan volume lebih dari 3 ml
akan memiliki peningkatan volume testis lebih lanjut atau stadium rambut
pubis atau keduanya saat pemeriksaan ulang 6 bulan kemudian.
Umur Tulang Umur tulang lebih dari 2 tahun telah digunakan sebagai kriteria CDGP
namun tidak spesifik. Umur tulang lebih dari 4 tahun telah dihubungkan
dengan nilai mean di atas prediksi tinggi dewasa yakni sepanjang 8 cm.
Pada anak-anak dengan tinggi badan pendek yang tidak memiliki
keterlambatan umur tulang, tinggi dewasanya biasanya dibawah perkiraan
pemeriksaan meja The Bayley-Pinneau.
Analisis Biokimia Untuk menghilangkan penyakit kronik, dapat dilakukan beberapa
pemeriksaan termasuk pemeriksaan darah lengkap, laju sedimentasi
eritrosit, kreatinin, elektrolit, bikarbonat, alkalin fosfatase, albumin,
tirotropin dan tiroksin bebas. Pemeriksaan tambahan mengenai riwayat
penyakit keluarga, termasuk screening penyakit celiac dan inflamatory
bowel disease.
LH Serum Pada kadar rendah, nilai diperoleh dengan pemeriksaan
immunochemiluminometric (ICMA) paling tidak 50% dibawah dari
pemeriksaan immunofluorometric (IFMA). Nilai < 0.1 IU per-liter tidak
spesifik untuk hipogonadisme hipogonadotropik. Nilai > 0.2 IU per-liter
pada ICMA atau > 0.6 IU per-liter pada IFMA spesifik namun tidak sensitif
untuk inisiasi pubertas sentral; pada beberapa orang dewasa di masa
pubertas awal memiliki nilai yang lebih rendah. Pada keterlambatan
pubertas, peningkatan nilai LH merujuk pada hipogonad primer. Secara
umum, LH merupakan marker terbaik dalam inisiasi pubertas dibandingkan
dengan FSH.
FSH Serum Pada kadar rendah, nilai yang diperoleh dengan pemeriksaan ICMA adalah
sekitar 50% dibawah hasil pemeriksaan IFMA. Nilai < 0.2 IU per-liter
pada ICMA dan < 1.0 IU per-liter pada IFMA merujuk pada
hipogonadisme hipogonadotropik namun tidak bersifat diagnostik. Pada
keterlambatan pubertas, nilai di atas batas range normal pada pemeriksaan
bersifat sensitif dan tanda spesifik untuk kegagalan gonad primer.
IGF-1 Serum Pengukuran dilakukan untuk memantau defisiensi hormon pertumbuhan.
Peningkatan kadar pada saat follow up atau selama atau setelah penanganan
dengan hormon steroid seks menjadikan diagnosis defisiensi hormon
pertumbuhan berkurang. Pemeriksaan provokasi hormon pertumbuhan
dibutuhkan untuk mendiagnosis defisiensi hormon pertumbuhan.
Testosteron Serum Nilai pada pagi hari adalah 20ng per-dl (0.7 nmol per-liter) diperkirakan
(Anak laki-laki) dapat memunculkan tanda-tanda pubertas dalam 12-15 minggu.
Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 7
CLINICAL PRACTICE 2012

Tabel 2. (Sambungan) Acuan Pemeriksaan Pada Keterlambatan Pubertas

Variabel Interpretasi
Second-Line
Pemeriksaan Gonadotropin- Respon dominan LH melebihi FSH setelah stimulasi atau pada puncak LH
releasing hormone (GnRH)† dengan kadar 5-8 IU per-liter (bergantung pada pemeriksaan) merujuk pada
onset pubertas sentral. Meskipun demikian, pasien dengan CDGP atau
hipogonadisme hipogonadotropik kemungkinan memilik respon
prapubertas.
Pemeriksaan Human chorionic Puncak kadar testosteron lebih rendah pada pasien dengan hipogonadisme
gonadotropin (hCG)† hipogonadotropik dibandingkan pada pasien dengan CDGP.
Inhibin B Serum† Anak laki-laki prapubertas dengan kadar baseline inhibin B > 35 pg per-ml
memiliki resiko yang lebih tinggi untuk menderita CDGP. Pada anak laki-
laki, inhibin B yang tidak terukur mengindikasikan kegagalan germinal
primer.
Prolaktin Serum Peningkatan kadar prolaktin mengindikasikan tumor hipotalamus-hipofisis
yang disebabkan oleh hipogonadisme hipogonadotropik. Pada beberapa
kasus, defisiensi hormon hipofisis kemungkinan dapat ditemukan.
Pengukuran makroprolaktin (bentuk inaktif prolaktin secara fisiologi)
direkomendasikan pada pasien dengan hiperprolaktinemia yang tidak dapat
dijelaskan.
MRI Otak Gambaran MRI dilakukan untuk mengeliminasi penyakit mendasar pada
sistem saraf pusat. Gambaran MRI pada sindrom Kalmann biasanya
memperlihatkan bulbus olfaktorius dan aplasia sulkus atau hipoplasia dan
kemudian dapat membantu membedakan antara sindrom kalmann dari
hipogonadisme hipogonadotropik pada pasien dengan tanda-tanda normal
atau sulit untuk melakukan pembauan.
Pemeriksaan genetik Genotipe yang diketahui sebagai monogenik ditemukan pada prosedur
penelitian terbaru dan tidak ada jaminan untuk melakukan pemeriksaan ini
pada praktek klinik secara rutin.
Keterangan:
†Pemeriksaan-pemeriksaan ini digunakan untuk membedakan CDGP dari hipogonadotropik hipogonad. Meskipun demikian,
pengesahan penelitian luas dan independent dibutuhkan sebelum beberapa pemeriksaan dilakukan yang dapat disahkan
secara keseluruhan. Biasanya, follow up klinik dibutuhkan untuk konfirmasi diagnosis; tidak terdapat puberas endogen
sampai umur 18 tahun didiagnostik sebagai hipogonadotropik hipogonad.

dimulai, biasanya mengurangi kesulitan samping signifikan, umur tulang cepat


psikososial yang kemungkinan diperoleh dari berkembang namun menurunkan tinggi
interaksi negatif dengan teman sebaya, dewasa. Data yang sama tidak tersedia untuk
penurunan penghargaan diri, dan kecemasan anak perempuan, namun hasil yang sama
mengenai laju pertumbuhan atau kebiasaan bisa didapatkan selama terapi dilakukan
tubuh. dengan dosis estrogen yang rendah dan
Beberapa penelitian mengenai sesuai.
penanganan CDGP pada anak laki-laki telah Untuk pasien yang dicurigai dengan
dilaporkan. Penelitian dilakukan secara CDGP, tinggi badan yang pendek lebih
random, terkontrol pada sejumlah kecil dikhawatirkan dibanding dengan
subjek yang telah diobservasi secara luas keterlambatan pubertas. CDGP
dengan menggunakan androgen dosis dipertimbangkan oleh beberapa observer
rendah. Data memperlihatkan bahwa sebagai penyakit yang masuk dalam
penanganan dengan androgen dosis rendah subgroup penyakit tinggi badan pendek
dapat meningkatkan kelajuan pertumbuhan idiopatik (idiopathic short Stature).
dan kematangan seksual serta secara positif Meskipun, FDA (Food and Drug
berdampak pada perilaku psikososial. Selain Administration) telah menyetujui
itu, terapi tersebut tidak memiliki efek penggunaan hormon pertumbuhan pada

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 8


CLINICAL PRACTICE 2012
penanganan idiopathic short Stature dengan tinggi badan 2.25 SD dibawah rata-rata
umur, terapi ini memiliki efek penyembuhan dengan hipogonadisme hipogonadotropin,
sedang untuk tinggi dewasa pada remaja penanganan dengan estrogen membutuhkan
dengan CDGP, dan penggunaannya pada kombinasi progestin untuk siklus
CDGP tidak direkomendasikan. endometrium.
Pada anak laki-laki dengan CDGP dan
tinggi badan pendek, pendekatan terapi
potensial lainnya adalah inhibitor aromatase,
namun penanganan ini memerlukan
penelitian lebih lanjut sebelum digunakan di
praktek secara rutin. Inhibitor aromatase
menghambat konversi androgen menjadi
estrogen; karena estrogen merupakan
hormon predominan yang dibutuhkan dalam
penutupan epifisis, penggunaan inhibitor
aromatase dapat memperpanjang
pertumbuhan linear dan meningkatkan tinggi
badan dewasa potensial. Pada penelitian
terkontrol yang dilakukan pada anak laki-laki
dengan tinggi badan pendek atau
keterlambatan pubertas, inhibitor aromatase
memperlambat kematangan tulang dan
meningkatkan tinggi orang dewasa.
Meskipun demikian, jumlah penambahan
tinggi dengan terapi inhibitor aromatase
selama waktu, dosis dan durasi optimal
masih belum pasti. Lebih lanjut, harus
dipertimbangkan efek samping potensial
yang dimilikinya yakni dapat merusak
perkembangan trabekula tulang dan
deformitas vertebra tubuh. Hal tersebut telah
diobservasi pada anak laki-laki dengan
idiopathic short stature yang telah diterapi
dengan letrozole.

Hipogonad Permanen
Pada anak laki-laki dan anak perempuan
dengan hipogonadisme hipogonadotropik,
dosis terapi awal hormon steroid seks sama
dengan CDGP, namun dosisnya meningkat
secara gradual untuk memenuhi kebutuhan
tubuh selama periode kurang lebih 3 tahun
(tabel 3). Pada hipogonadisme
hipogonadtropik, testosteron eksogen tidak
menginduksi pertumbuhan testis atau
spermatogenesis dan estrogen eksogen tidak
menginduksi ovulasi. Induksi fertilitas pada
kedua jenis kelamin membutuhkan
penanganan dengan GnRH pulastil atau
gonadotropin eksogen. Pada anak perempuan
Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 9
CLINICAL PRACTICE 2012
Tabel 3. Obat-obat untuk penanganan Constitutional Delay Growth And Puberty (CDGP)
Obat dan Formulasi Anak Dengan CDGP Efek Samping
Anak Laki-laki
Testosteron Eritrositosis, kenaikan berat badan, hiperplasia prostat, dosis tinggi dapat menyebabkan
penutupan epifisis prematur; tidak digunakan pada anak laki-laki dengan umur tulang <10
tahun.
Enanthate, cypionate, and propionate Tidak direkomendasikan sebelum berumur 14 tahun; Semua digunakan dalam bentuk injeksi intramuskuler; efek samping lokal: nyeri, eritema,
Dosis awal: 50-100 mg setiap 4 minggu untuk 3-6 reaksi inflamasi, dan abses steril; priapism dapat terjadi pada pasien dengan penyakit sel
bulan; pengobatan ulang dengan peningkatan dosis sabit; durasi waktu untuk efek enanthate lebih panjang dibandingkan propinate.
menjadi 25-50 mg (tidak melebihi 100 mg).
Undecanoate† Tidak ada data yang tersedia untuk injeksi Iritasi lokal; digunakan secara topikal pada waktu tidur; setelah penggunaan harus
intramuskuler. menghindari kontak kulit dengan yang lain.
Transdermal preparations Tidak tersedia data.
Inhibitor Aromatase Belum terdapat indikasi; setelah onset pubertas, kemungkinan dapat meningkatkan sekresi
gonadotropin dan kadar testosteron sirkulasi.
Letrozole Oral 2.5 mg per-hari Menurunkan kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi, eritrositosis, dan deformitas
vertebra.
Anastozole Oral 1.0 mg per-hari Kurang potensial dibandingkan letrozole.
Anak Perempuan
Estrogen
Ethinyl estradiol (pil) Dosis awal, 2 μg per-hari; meningkat menjadi 5 μg Toksisitas hati, peningkatan kadar plasma-binding protein, memiliki resiko potensial yang
per-hari setelah 6–12 bulan; pil dengan dosis rendah lebih besar untuk mendapatkan tromboemboli dan hipertensi arteri dibandingkan dengan
terdapat di Eropa. estrogen alami.
17β-Estradiol Oral Dosis awal, 5 μg/kgBB/hari; meningkat menjadi 10 Estrogen alami, lebih baik daripada estrogen sintetis; rute transdermal memiliki manfaat
μg/kgBB/hari setelah 6–12 bulan. yang lebih dibandingkan penggunaan secara oral.

Transdermal patch Ditempel semalaman: Dosis awal, 3.1–6.2 μg per-24 Tidak terdapat data dengan dosis ekuivalen antara tempelan estradiol dan gel yang tersedia
jam (1-8 ke 1-4 dosis 25-μg 24 jam); meningkat pada pasien yang lebih muda.
menjadi 3.1–6.2 μg per 24 jam setiap 6 bulan.
Estrogens equine terkonjugasi Dosis awal: 0.1625 mg perhari untuk 6-12 bulan Tidak terdapat prekursor estradiol; penggunaan dipertanyakan secara fisiologi dan karena
dengan dosis penyesuaian 0.325 mg per-hari; dosis laporan meningkat pada resiko kardiovaskluer pada wanita postmenopause.
bergantung pada formula
Progestin
Beragam pilihan (biasanya oral) Biasanya dibutuhkan hanya jika penanganan estrogen Penambahannya akan menginduksi siklus endometrium setelah 12-18 bulan terapi
berlanjut sampai 12 bulan. estrogen (kemudian jika dosis estrogen meningkat secara pelan maka lebih cepat
perdarahan akan terjadi).

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 10


CLINICAL PRACTICE 2012
AREA KETIDAKPASTIAN KESIMPULAN DAN REKOMENDASI
Penelitian lebih jauh dibutuhkan untuk Kasus pasien di atas merupakan kasus
menetapkan umur keterlambatan pubertas keterlambatan pubertas. Dari anamnesis
yang jelas pada kelompok ras dan etnik yang diketahui bahwa pasien berjenis kelamin
berbeda serta pemahaman yang lebih baik laki-laki dan memiliki riwayat keluarga
mengenai dasar fisiologi CDGP. Telah dengan perkembangan pubertas terlambat,
diketahui penyebab CDGP adalah CDGP merupakan diagnosis yang paling
peningkatan total pengeluaran energi dan mungkin. Sebelum membuat diagnosis ini,
peningkatan sensitivitas insulin, namun tidak dibutuhkan penilaian cermat untuk
ada penyebab definitif yang telah menghilangkan penyakit lainnya; khususnya
diidentifikasi. Lalu, penelitian lebih lanjut buat anak perempuan, yang sering disertai
harus menilai dengan cermat tekanan dengan penyakit tertentu. Pada CDGP
psikososial diantara anak-anak dengan dengan keterlambatan pubertas transient,
keterlambatan pubertas, apakah tekanan ini keputusan mengenai pengobatan harus
memiliki gejala sisa jangka panjang, dan apa dibuat oleh pasien; tujuan terapi, waktu
efek samping dari suplementasi hormon pengobatan, kesemuanya adalah untuk
steroid pada hasil yang didapatkan. Selain menginduksi percepatan pertumbuhan
itu, masih belum jelas apakah keterlambatan karakteristik seksual sekunder dan untuk
pubertas berefek pada massa tulang dewasa mengurangi kesulitan psikososial. Anak laki-
dan apakah hal tersebut menjadi alasan laki yang dipersiapkan untuk terapi, kami
medis untuk menginisiasi terapi hormon obati dengan injeksi awal testosteron ester 50
steroid seks. Pembedaan antara CDGP dan mg secara intramuskuler selama 3-6 bulan;
hipogonadisme hipogonadotropik masih sulit regimen ini dapat diulang untuk 3-6 bulan
dilakukan pada beberapa kasus, dan berikutnya dengan dosis yang meningkat
pemeriksaan lebih lanjut dari inhibin B atau (tabel 3). Jika pubertas spontan tidak
marker lainnya untuk tujuan ini dibutuhkan. didapatkan setelah 1 tahun, diagnosis lainnya
Pemeriksaan random dibutuhkan untuk seperti hipogonadisme hipogonadotropik
membandingkan beragam formulasi permanen, harus dipertimbangkan dan
estrogen, cara penggunaan (oral vs diindikasikan untuk pemeriksaan MRI otak.
transdermal) dan regimen obat untuk terapi Kami meyakini bahwa ketika CDGP
optimal anak perempuan dengan diterapi, terapi harus dilakukan dengan
keterlambatan pubertas. Penelitian terbaru testosteron saja. Bahkan jika tinggi badan
dibutuhkan untuk mengidentifikasi gen yang menarik perhatian (terlalu pendek), kami
menyebabkan CDGP yang juga menjelaskan tidak menggunakan hormon pertumbuhan
faktor regulasi pubertas. atau steroid anabolik untuk keterlambatan
pubertas, dan kami tidak merekomendasikan
inhibitor aromatase untuk indikasi ini.
GUIDELINE Semuanya masih menunggu beberapa data
Sepengetahuan penulis, tidak terdapat dari percobaan random.
guideline terbaru yang berkenaan dengan
pemeriksaan dan penanganan CDGP.

REFERENSI:
1. Sun SS, Schubert CM, Chumlea WC, et al. 3. Susman EJ, Houts RM, Steinberg L, et al. 5. Sørensen K, Aksglaede L, Petersen JH,Juul
National estimates of the timing of sexual Longitudinal development of secondary A. Recent changes in pubertal timing in
maturation and racial differences among US sexual characteristics in girls and boys healthy Danish boys: associations with body
children. Pediatrics 2002;110:911-9. between ages 9 and 15 years. Arch Pediatr mass index. J Clin Endocrinol Metab
2. Wu T, Mendola P, Buck GM. Ethnic Adolesc Med 2010;164:166-73. 2010;95:263-70.
differences in the presence of secondary sex 4. Aksglaede L, Sørensen K, Petersen JH, 6. Albanese A, Stanhope R. Predictive factors
characteristics and menarche among US Skakkebaek NE, Juul A. Recent decline in in the determination of final height in boys
girls: the Third National Health and age at breast development: the Copenhagen with constitutional delay of growth and
Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Puberty Study. Pediatrics 2009;123(5): puberty. J Pediatr 1995;126:545-50.
Pediatrics 2002;110:752-7. e932-e939. 7. Sedlmeyer IL, Palmert MR. Delayed
puberty: analysis of a large case series from

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 11


CLINICAL PRACTICE 2012
an academic center. J Clin Endocrinol 24. Resende EA, Lara BH, Reis JD, Ferreira 37. Hero M, Norjavaara E, Dunkel L.
Metab 2002;87:1613-20. BP, Pereira GA, Borges MF. Assessment of Inhibition of estrogen biosynthesis with a
8. Gajdos ZK, Henderson KD, Hirschhorn JN, basal and gonadotropin-releasing hormone- potent aromatase inhibitor increases
Palmert MR. Genetic determinants of stimulated gonadotropins by predicted adult height in boys with
pubertal timing in the general population. immunochemiluminometric and idiopathic short stature: a randomized
Mol Cell Endocrinol 2010;324:21-9. immunofluorometric assays in normal controlled trial. J Clin Endocrinol Metab
9. Sedlmeyer IL, Hirschhorn JN, Palmert MR. children. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6396-402.
Pedigree analysis of constitutional delay 007;92:1424-9. 38. Wickman S, Sipilä I, Ankarberg-lindgren
of growth and maturation: determination of 25. Grinspon RP, Ropelato MG, Gottlieb S, et C, Norjavaara E, Dunkel L. A specific
familial aggreation and inheritance patterns. al. Basal follicle-stimulating hormone and aromatase inhibitor and potential increase in
Endocrinol Metab 2002;87:5581-6. peak gonadotropin levels after adult height in boys with delayed puberty: a
10. Wehkalampi K, Widén E, Laine T, Palotie gonadotropin-releasing hormone infusion randomised controlled trial. Lancet
A, Dunkel L. Patterns of inheritance of show high diagnostic accuracy in boys with 2001;357:1743-8.
constitutional delay of growth and puberty suspicion of hypogonadotropic 39. Shulman DI, Francis GL, Palmert
in families of adolescent girls andboys hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab MR,Eugs er EA. Use of aromatase
referred to specialist pediatric care. J Clin 2010;95:2811-8. inhibitors in children and adolescents with
Endocrinol Metab 2008;93:723-8. 26. Wu FC, Brown DC, Butler GE, Stirling disorders of growth and adolescent
11. Gajdos ZK, Butler JL, Henderson KD, et HF, Kelnar CJ. Early morning plasma development. Pediatrics 2008;121(4):e975-
al. Association studies of common variants testosterone is an accurate predictor of e983.
in 10 hypogonadotropic hypogonadism imminent pubertal development in 40. Hero M, Toiviainen-Salo S, Wickman S,
genes with age at menarche. J Clin prepubertal boys. J Clin Endocrinol Metab Mäkitie O, Dunkel L. Vertebral morphology
Endocrinol Metab 2008;93:4290-8. 993;76:26-31. in aromatase inhibitor-treated males with
12. Vaaralahti K, Wehkalampi K, Tommiska 27. Segal TY, Mehta A, Anazodo A, idiopathic short stature or constitutional
J, Laitinen EM, Dunkel L, Raivio T. The Hindmarsh PC, Dattani MT. Role of delay of puberty. J Bone Miner Res
role of gene defects underlying isolated gonadotropin-releasing hormone and human 2010;25:1536-43.
hypogonadotropic hypogonadism inpatients chorionic gonadotropin stimulation tests in 41. Wickman S, Dunkel L. Inhibition of P450
with constitutional delay of growth and differentiating patients with aromatase enhances gonadotropin secretion
puberty. Fertil Steril 2011;95:2756-8. hypogonadotropic hypogonadism from in early and midpubertal boys: evidence for
13. Bianco SD, Kaiser UB. The genetic and those with constitutional delay of growth a pituitary site of action of endogenous E. J
molecular basis of idiopathic and puberty. J Clin Endocrinol Metab 2009; Clin Endocrinol Metab 2001;86:4887-94.
hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev 94:780-5. 42. Pitteloud N, Hayes FJ, Boepple PA, et al.
Endocrinol 2009;5:569-76. 28. Coutant R, Biette-Demeneix E, Bouvattier The role of prior pubertal development,
14. Elks CE, Perry JR, Sulem P, et al. Thirty C, et al. Baseline inhibin B and anti- biochemical markers of testicular
new loci for age at menarche identifiedby a Mullerian hormone easurements for maturation, and genetics in elucidating the
meta-analysis of genome-wide association diagnosis of hypogonadotropic phenotypic heterogeneity of idiopathic
studies. Nat Genet 2010;42:1077-85. hypogonadism (HH) in boys wth delayed hypogonadotropic hypogonadism. J Clin
15. He C, Kraft P, Chen C, et al. Genomewide puberty. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Endocrinol Metab 2002;87:152-60.
association studies identify loci associated 5225-32. 43. Pitteloud N, Hayes FJ, Dwyer A, Boepple
with age at menarche and age at natural 29. Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, et al. PA, Lee H, Crowley WF Jr. Predictors of
menopause. Nat Genet 2009;41: 724-8. Reversal of idiopathic hypogonadotropic outcome of long-term GnRH therapy in
16. Ong KK, Elks CE, Li S, et al. Genetic hypogonadism. N Engl J Med 2007;357: men with idiopathic hypogonadotropic
variation in LIN28B is associated with the 863-73. hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab
timing of puberty. Nat Genet 2009;41:729. 30. Gia netti E, Tusset C, Noel SD, et al. 2002;87:4128-36.
17. Perry JR, Stolk L, Franceschini N, et TAC3/TACR3 mutations reveal preferential 44. Warne DW, Decosterd G, Okada H, Yano
al.Meta-analysis of genome-wide activation of gonadotropin-releasing Y, Koide N, Howles CM. A combined
association data identifies two loci hormone release by neurokinin B in analysis of data to identify predictive
influencing age at menarche. Nat Genet neonatal life followed by reversal in factors for spermatogenesis in men with
2009;41:648-50. adulthood. J Clin Endocrinol Metab hypogonadotropic hypogonadism treated
18. Sulem P, Gudbjartsson DF, Rafnar T, et al. 2010;95:2857-67. with recombinant human follicle-
Genome-wide association study identifies 31. Marshall WA, Tanner JM. Variations in stimulating hormone and human chorionic
sequence variants on 6q21 associated with pattern of pubertal changes in girls. Arch gonadotropin. Fertil Steril 2009;92:594-604.
age at menarche. Nat Genet 2009;41:734-8. Dis Child 1969;44:291-303.32. Idem. 45. Liu PY, Baker HW, Jayadev V, Zacharin
19. Tommiska J, Wehkalampi K, Vaaralahti Variations in the pattern of pubertal changes M, Conway AJ, Handelsman DJ. Induction
K, Laitinen EM, Raivio T, Dunkel L. in boys. Arch Dis Child 1970;45:13-23. of spermatogenesis and fertility during
LIN28B in constitutional delay of growth 33. Counts DR, Pescovitz OH, Barnes KM, et gonadotropin treatment of
and puberty. J Clin Endocrinol Metab al. Dissociation of adrenarche and gonadotropindeficient infertile men:
2010;95:3063-6. gonadarche in precocious puberty and in predictors of fertility outcome. J Clin
20. Lee JM, Kaciroti N, Appugliese D, isolated hypogonadotropic ypogonadism. J Endocrinol Metab 2009;94:801-8.
Corwyn RF, Bradley RH, Lumeng JC. Body Clin Endocrinol Metab 1987;64:1174-8. 46. Han JC, Balagopal P, Sweeten S, Darmaun
mass index and timing of pubertal initiation 34. Richman RA, Kirsch LR. Estosterone D, Mauras N. Evidence for
in boys. Arch Pediatr Adolesc Med treatment in adolescent boys with hypermetabolism in boys with
2010;164:139-44. cnstitutional delay in growth and constitutional delay of growth and
21. Nathan BM, Sedlmeyer IL, Palmert MR. development. N Engl J Med maturation. J Clin Endocrinol Metab
Impact of body mass index on growth in 1988;319:1563-7. 2006;91:2081-6.
boys with delayed puberty. J Pediatr 35. Rosenfeld RG, Northcraft GB, Hintz RL. 47. Wilson DA, Hofman PL, Miles HL, et al.
Endocrinol Metab 2006;19:971-7. A prospective, randomized study of Enhanced insulin sensitivity in prepubertal
22. Biro FM, Lucky AW, Huster GA, testosterone treatment of constitutional children with constitutional delay of growth
Morrison JA. Pubertal staging in boys. J delay of growth and development in male and development. J Pediatr 2010;156:308-
Pediatr 1995;127:100-2. [Erratum, J Pediatr adolescents. Pediatrics 1982;69:681-7. 12.
1995;127:674.] 36. Soliman AT, Khadir MM, Asfour M. 48. Gilsanz V, Chalfant J, Kalkwarf H, et al.
23. Wit JM, Rekers-Mombarg LT. Final Testosterone treatment in adolescent boys Age at onset of puberty predicts bone mass
height gain by GH therapy in children with with constitutional delay of growth and in young adulthood. J Pediatr 2011;
idiopathic short stature is dose dependent. J development. Metabolism 1995;44:1013-. 158:100-5.
Clin Endocrinol Metab 2002; 87:604-11.

Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.

LET’S EXPLORE OUR MEDICAL WORLD IN EXPERIANZA DOCTOR

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 12