Anda di halaman 1dari 4

Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome: Pathophysiology and clinical management

Tromboemboli komplikasi pada sindrom nefrotik: Patofisiologi dan manajemen klinis

Introduction

The nephrotic syndrome, first described in 1827 [1], is defined by a urinary protein level exceeding 3.5
g/l.73 m2 /day occurring in association with edema, hypoalbuminemia, hyperlipidemia, and infectious and
thromboembolic complications [2]. Thromboembolic disease is an important complication in patients with
nephrotic syndrome, as both arterial and venous complications occur and the consequences are often severe. On
the other hand, many patients are asymptomatic, leading to diffi culties in establishing the diagnosis and with
controversy existing regarding the role of prophylactic anticoagulant therapy. Much evidence suggests that a
hypercoagulable state exists in the setting of the nephrotic syndrome, but the exact mechanisms are poorly
understood [2].

Sindrom nefrotik, pertama kali dijelaskan pada tahun 1827 [1], didefinisikan oleh tingkat protein urin melebihi 3,5 g
/ l.73 m2 / hari terjadi dalam hubungan dengan edema, hipoalbuminemia, hiperlipidemia, dan komplikasi infeksi
dan tromboemboli [2]. Penyakit tromboemboli adalah komplikasi penting pada pasien dengan sindrom nefrotik,
karena komplikasi arteri dan vena terjadi dan konsekuensinya sering berat. Di sisi lain, banyak pasien yang
asimtomatik, yang menyebabkan kesulitan dalam menegakkan diagnosis dan dengan kontroversi yang ada
mengenai peran terapi antikoagulan profilaksis. Banyak bukti menunjukkan bahwa keadaan hypercoagulable ada
dalam pengaturan sindrom nefrotik, tetapi mekanisme yang tepat kurang dipahami [2].

In this review, we shall discuss the epidemiology and clinical spectrum of thromboembolic disease
occurring in the nephrotic syndrome, the patho physiology of the hypercoagulable state observed in the nephrotic
syndrome, the diagnosis of renal vein thrombosis (RVT) in nephrotic syndrome, and the evidence supporting
prophylactic and thera- peutic anticoagulation for these thromboembolic disorders.

Dalam ulasan ini, kita akan membahas epidemiologi dan spektrum klinis penyakit thromboemboli yang terjadi pada
sindrom nefrotik, fisiologi patho keadaan hiperkoagulasi yang diamati pada sindrom nefrotik, diagnosis trombosis
vena ginjal (RVT) pada sindrom nefrotik, dan bukti. mendukung profilaksis dan terapi antikoagulasi untuk gangguan
thromboembolic ini.

Epidemiology of thromboembolic disease and clinical manifestations

Etiology of the nephrotic syndrome and risk renal vein thrombosis

Venous thromboembolic complications in nephrotic syndrome include deep venous thrombosis,


pulmonary embolism and, in particular, RVT. Early observations led researchers to believe that renal vein
obstruction itself led to the development of nephrosis [3—5]. However, advanced roentgenographic techniques
and renal vein catheterization have made it clear that RVT is a consequence of the nephrotic syndrome [6—8].

Komplikasi tromboemboli vena pada sindrom nefrotik termasuk trombosis vena dalam, emboli pulmonal dan,
khususnya, RVT. Pengamatan awal membuat para peneliti percaya bahwa obstruksi vena ginjal itu sendiri
menyebabkan perkembangan nefrosis [3-5]. Namun, teknik roentgenografi canggih dan kateterisasi vena ginjal
telah membuat jelas bahwa RVT adalah konsekuensi dari sindrom nefrotik [6-8].

Nephrotic syndrome of any etiology can be associated with RVT. Estimates of risk associated with different
glomerular diseases have been hampered by differences in disease distribution in patient populations, and
methodologic limitations in studies. Nonetheless, 5 observational studies evaluated patients with nephrotic
syndrome who underwent renal venography [7—11]. One of these studies specifically assessed patients with
membranous glomerulopathy [10], while another did not provide details on underlying disease distribution [11].
The findings from these 5 studies are summarized in Table 1. Taken together, these studies show that the
prevalence of RVT is highest, at 37%, in patients with membranous glomerulonephritis. However, the risk is still
clinically important in other primary glomerular diseases, particularly membranoproliferative glomerulonephritis
and minimal change disease. Furthermore, the risk of developing RVT may be underestimated in these largely
cross-sectional studies, since patients who initially were found not to have RVT may subsequently develop this
complication during the course of their disease. Other studies have attempted to measure the risk for RVT in the
nephrotic syndrome but have methodologic limitations, including a retrospective study design or lack of
standardized and accurate methods to detect RVT [12—15]. Preliminary data from one prospective study found a
prevalence of RVT in 54 patients with nephrotic syndrome of only 1.9% [16].

Sindrom nefrotik dari setiap etiologi dapat dikaitkan dengan RVT. Perkiraan risiko yang terkait dengan penyakit
glomerulus yang berbeda telah terhambat oleh perbedaan distribusi penyakit pada populasi pasien, dan
keterbatasan metodologi dalam penelitian. Meskipun demikian, 5 penelitian observasional mengevaluasi pasien
dengan sindrom nefrotik yang menjalani venografi ginjal [7-11]. Salah satu studi ini secara khusus menilai pasien
dengan glomerulopati membranosa [10], sementara yang lain tidak memberikan rincian tentang distribusi penyakit
yang mendasari [11]. Temuan dari 5 penelitian ini dirangkum dalam Tabel 1. Secara bersama-sama, penelitian ini
menunjukkan bahwa prevalensi RVT tertinggi, pada 37%, pada pasien dengan glomerulonefritis membranosa.
Namun, risiko ini masih penting secara klinis pada penyakit glomerular primer lainnya, terutama glomerulonefritis
membranoproliferatif dan penyakit perubahan minimal. Selain itu, risiko pengembangan RVT mungkin diremehkan
dalam studi cross-sectional ini, karena pasien yang awalnya ditemukan tidak memiliki RVT dapat mengembangkan
komplikasi ini selama perjalanan penyakit mereka. Penelitian lain telah mencoba untuk mengukur risiko untuk RVT
dalam sindrom nefrotik tetapi memiliki keterbatasan metodologi, termasuk desain penelitian retrospektif atau
kurangnya metode standar dan akurat untuk mendeteksi RVT [12-15]. Data awal dari satu studi prospektif
menemukan prevalensi RVT pada 54 pasien dengan sindrom nefrotik hanya 1,9% [16].

In the largest prospective study assessing RVT in 151 patients with nephrotic syndrome, RVT was identified
prospectively in 33 (22%) patients [7].In 4 of these patients, thrombosis occurred acutely, and presented with one
or more symptoms of acute flank pain, gross hematuria, and acute deterioration of renal function. The patients
with acute RVT tended to be young adults (mean age: 20 years), whereas patients with chronic RVT or without RVT
were older (mean age, 38 and 36 years, respectively) [7]. These findings suggest that the disease process
underlying the nephrotic syndrome may play a role in the pathogenesis of RVT [17].

Dalam studi prospektif terbesar menilai RVT pada 151 pasien dengan sindrom nefrotik, RVT diidentifikasi secara
prospektif pada 33 pasien (22%) [7] .Di 4 pasien ini, trombosis terjadi akut, dan disajikan dengan satu atau lebih
gejala nyeri panggul akut. , gross hematuria, dan kerusakan fungsi ginjal akut. Pasien dengan RVT akut cenderung
menjadi dewasa muda (usia rata-rata: 20 tahun), sedangkan pasien dengan RVT kronis atau tanpa RVT lebih tua
(usia rata-rata, 38 dan 36 tahun, masing-masing) [7]. Temuan ini menunjukkan bahwa proses penyakit yang
mendasari sindrom nefrotik dapat memainkan peran dalam patogenesis RVT [17].

The nephrotic syndrome and the risk for deep vein thrombosis and pulmonary embolism

Deep vein thrombosis of the lower extremities is also observed in the nephrotic syndrome and can occur in
isolation in up to 15% of patients [9], or in association with RVT [7]. RVT can also extend beyond the renal veins to
involve the inferior vena cava [8]. Pulmonary embolism may complicate deep vein thrombosis involving the lower
extremities, inferior vena cava or RVT. Thus, in a case series of 151 patients with nephrotic syndrome [7], in whom
94 patients underwent ventilation—perfusion lung scanning symptomatic pulmonary embolism was observed in 4
of 20 (20%) patients with chronic RVT, 1 of 4 (25%) patients with acute RVT, and 7 of 70 (10%) patients

Sindrom nefrotik dan risiko terjadinya trombosis vena dalam dan emboli pulmonal
Trombosis vena dalam dari ekstremitas bawah juga diamati pada sindrom nefrotik dan dapat terjadi dalam isolasi
pada hingga 15% pasien [9], atau dalam hubungan dengan RVT [7]. RVT juga dapat melampaui vena renal untuk
melibatkan vena cava inferior [8]. Emboli pulmonal dapat mempersulit trombosis vena dalam yang melibatkan
ekstremitas bawah, vena cava inferior atau RVT. Dengan demikian, dalam serangkaian kasus 151 pasien dengan
sindrom nefrotik [7], di antaranya 94 pasien menjalani ventilasi-perfusi paru-paru pemindaian embolisme paru
simtomatik diamati pada 4 dari 20 (20%) pasien dengan RVT kronis, 1 dari 4 (25%). ) pasien dengan pasien RVT
akut, dan 7 dari 70 (10%) pasien

without chronic RVT. Overall, the incidence of asymptomatic perfusion deficits on ventilation— perfusion
scanning was 12.8%. One retrospective study assessed 102 patients with severe nephrotic syndrome (serum
albumin b2.0 g/dl), of whom 89 patients had complete clinical data and underwent ventilation—perfusion lung
scanning [18]. In this study, pulmonary angiography was performed in patients with a low- or intermediate-
probability ventilation—perfusion lung scan and a high pre-test probability for pulmonary embolism. Pulmonary
embolism was diagnosed in 32% of patients, based on a high-probability lung scan or a positive pulmonary
angiogram. It is noteworthy that decreased antithrombin and fibrinogen levels were the only laboratory markers
associated with pulmonary embolism. Similar findings have been described in pediatric patients with steroid-
responsive minimal change glomerulonephritis [19]. Other prospective case series reported a lower incidence of
pulmonary embolism in patients with nephrotic syndrome, but lung scanningwas done only in symptomatic
patients with clinically suspected pulmonary embolism, with the potential to underestimate the true incidence of
thromboembolic disease [8,9,16,20].

tanpa RVT kronis. Secara keseluruhan, insidensi defisit perfusi asimtomatik pada ventilasi — perfusi scanning
adalah 12,8%. Satu penelitian retrospektif menilai 102 pasien dengan sindrom nefrotik berat (serum albumin b2.0 g
/ dl), 89 pasien di antaranya memiliki data klinis lengkap dan menjalani ventilasi — perfusi paru scanning [18].
Dalam penelitian ini, angiografi pulmonal dilakukan pada pasien dengan ventilasi probabilitas rendah atau
menengah - perfusi paru-paru dan probabilitas pre-test yang tinggi untuk emboli paru. Emboli pulmoner
didiagnosis pada 32% pasien, berdasarkan pemindaian paru probabilitas tinggi atau angiogram pulmonal positif.
Perlu dicatat bahwa penurunan kadar antitrombin dan fibrinogen adalah satu-satunya penanda laboratorium yang
terkait dengan emboli paru. Temuan serupa telah dijelaskan pada pasien pediatrik dengan perubahan
glomerulonefritis minimal yang responsif-steroid [19]. Serangkaian kasus prospektif lainnya melaporkan insidensi
emboli paru yang lebih rendah pada pasien dengan sindrom nefrotik, tetapi pemindaian paru hanya dilakukan pada
pasien dengan gejala emboli paru yang diduga secara klinis, dengan potensi meremehkan insidensi penyakit
tromboemboli yang sebenarnya [8,9,16,20 ]

Many clinical studies have demonstrated an association between hypoalbuminemia and venous thromboembolism,
but serum albumin levels in patients with and without thromboembolic events were not significantly different
[7,9,17,21]. For example, in a large prospective study involving patients with the nephrotic syndrome [7], the mean
serum albumin concentration at presentation in patients with chronic RVT, with acute RVT, and without RVT was
2.2, 2.1, and 2.4 g/dL, respec- tively ( P N0.05). However, another study demon- strated that serum albumin b2.5
g/dL, at presentation, was a significant risk factor for the occurrence of venous thromboembolism (40.0% vs. 2.7%,
P b0.0l), and for combined arterial and venous thromboembolic events (28.6% vs. 5.5%, P b0.01) [22]. These data
suggest that hypoalbu- minemia is associated with, but not a prerequisite for, the development of RVT. As discussed
below, hypoalbuminemia may be linked to the development of RVT or may be a surrogate marker for abnormalities
in antithrombin and fibrinogen that predispose to thrombosis.

Banyak studi klinis telah menunjukkan hubungan antara hipoalbuminemia dan tromboemboli vena, tetapi tingkat
serum albumin pada pasien dengan dan tanpa kejadian tromboemboli tidak berbeda secara signifikan [7,9,17,21].
Sebagai contoh, dalam penelitian prospektif besar yang melibatkan pasien dengan sindrom nefrotik [7], konsentrasi
serum albumin rata-rata pada presentasi pada pasien dengan RVT kronis, dengan RVT akut, dan tanpa RVT adalah
2,2, 2,1, dan 2,4 g / dL, masing-masing - tively (P N0.05). Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa serum
albumin b2.5 g / dL, pada presentasi, merupakan faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya tromboemboli vena
(40,0% vs 2,7%, P b0,0l), dan untuk gabungan arteri dan peristiwa tromboemboli vena (28,6% vs 5,5%, P b0,01)
[22]. Data ini menunjukkan bahwa hipoalbemia berhubungan dengan, tetapi bukan prasyarat untuk,
pengembangan RVT. Seperti yang dibahas di bawah ini, hipoalbuminemia mungkin terkait dengan pengembangan
RVT atau mungkin penanda pengganti untuk kelainan pada antitrombin dan fibrinogen yang menjadi predisposisi
terjadinya trombosis.

Summary

The nephrotic syndrome is complicated by the induction of a hypercoagulable state and various venous
and arterial thromboembolic phenomena. RVT is the most common of these findings, is usually asymptomatic, and
is most commonly identified in patients with membranous glomerulopathy. Untreated RVT can predispose to
serious sequelae such as pulmonary embolism, and once identified, should be treated with anticoagulation.
Although many derangements in the hemostatic system have been described in the nephrotic syndrome, clinical
association between specific features of coagulation and thromboembolic complications is not well established.
Platelet activation and aggregation, elevation in factor VIII and fibrinogen levels, hypoalbuminemia, and anti-
thrombin and PAI-1 deficiency appear to be some of the more relevant hemostatic abnormalities identified.

Sindrom nefrotik dipersulit oleh induksi keadaan hiperkoagulasi dan berbagai fenomena tromboemboli vena dan
arteri. RVT adalah yang paling umum dari temuan ini, biasanya asimtomatik, dan paling sering diidentifikasi pada
pasien dengan glomerulopati membranosa. RVT yang tidak diobati dapat mempengaruhi sekuele serius seperti
emboli paru, dan sekali diidentifikasi, harus diobati dengan antikoagulasi. Meskipun banyak gangguan dalam sistem
hemostatik telah dijelaskan pada sindrom nefrotik, hubungan klinis antara fitur spesifik koagulasi dan komplikasi
tromboemboli belum diketahui dengan baik. Aktivasi dan agregasi platelet, peningkatan pada faktor VIII dan tingkat
fibrinogen, hipoalbuminemia, dan anti-trombin dan defisiensi PAI-1 tampaknya merupakan beberapa kelainan
hemostatik yang lebih relevan yang diidentifikasi.

Despite newer roentgenographic techniques including CT and MRI, selective renal venography appears to
be the only accurate method of reliably detecting chronic RVT; these other modalities may be helpful in the
diagnosis of acute and RVT although this remains unproven. Nevertheless, routine venography in patients with the
nephrotic syndrome has not gained wide acceptance due its invasive nature. Therapy of diagnosed venous
thromboembolism in nephrotic syndrome is similar to that in the general population and includes heparin and
warfarin; treatment should probably be continued for as long as the patient remains nephrotic. Given the high
frequency of thromboembolic complications, patients at high risk for thromboembolic events, including patients
with membranous glomerulopathy and a serum albumin b2.0 g/dL, may warrant prophylactic anticoagulation.
Randomized controlled trials are needed to evaluate the role of prophylactic anticoagulation therapy in such
patients in the current treatment era, which includes anti-proteinuric agents such as angioten- sin-converting-
enzyme inhibitors, lipid-lowering therapy, and immunosuppressive treatment.

Meskipun teknik roentgenografi yang lebih baru termasuk CT dan MRI, venografi ginjal selektif tampaknya menjadi
satu-satunya metode akurat untuk mendeteksi RVT kronis secara akurat; modalitas lain ini dapat membantu dalam
diagnosis akut dan RVT meskipun ini masih belum terbukti. Namun demikian, venografi rutin pada pasien dengan
sindrom nefrotik belum mendapatkan penerimaan yang luas karena sifatnya yang invasif. Terapi tromboemboli
vena yang didiagnosis pada sindrom nefrotik mirip dengan pada populasi umum dan termasuk heparin dan
warfarin; pengobatan mungkin harus dilanjutkan selama pasien tetap nefrotik. Mengingat tingginya frekuensi
komplikasi tromboembolik, pasien yang berisiko tinggi untuk kejadian tromboembolik, termasuk pasien dengan
glomerulopati membranosa dan albumin serum b2.0 g / dL, mungkin menjamin antikoagulasi profilaksis. Uji coba
terkontrol secara acak diperlukan untuk mengevaluasi peran terapi antikoagulasi profilaksis pada pasien tersebut
pada era pengobatan saat ini, yang termasuk agen anti-proteinurik seperti inhibitor angioten-converting-enzyme,
terapi penurun lipid, dan pengobatan imunosupresif.