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Licenciatura en Producción de Bioimagenes UBA Capacitación en Radioterapia

José Antonio Achabal TRMN2458. Registro de la Dirección Nacional del Derecho de Autor N°
415711.

UNIDAD IV. Nociones de Radiobiología

Concepto

Las armas que utilizamos en radioterapia son las radiaciones ionizantes. La Radiobiología se
encarga del estudio de la acción de estas radiaciones sobre los seres vivos, y en particular, sobre
las células tumorales.

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Los efectos biológicos a tener en cuenta son: la respuesta, la reparación de los tejidos y el
fraccionamiento. Estos fenómenos se observan una vez que la energía que aporta la radiación es
absorbida por el tejido. Al morir, la célula pierde su capacidad para la proliferación indefinida.

Hechos a tener en cuenta:

• La interacción radiación – células puede ocurrir o no y si ocurre puede dañar o no a la


célula, de donde inferimos que se trata de un hecho probabilístico.

• La radiación cede su energía en forma muy rápida, del orden de 10 ¹7 segundos.

El efecto de la radiación sobre una célula no es selectivo, ni tiene afinidad específica por ninguna
estructura celular en particular. La injuria por radiación no es única, ni específica, ni se puede
distinguir de otras agresiones. Una característica mencionable es el período de latencia, que
desde el momento de la irradiación puede oscilar entre minutos y años hasta que aparezca una
lesión radioinducida.

El período de latencia depende de la dosis recibida y es menor cuando la dosis es más alta.

¿Dónde ocurren las interacciones?

La interacción de una radiación con una célula, podrá ocurrir con las grandes macromoléculas
biológicas como ADN, ARN, mitocondrias, enzimas, proteínas, etc., o podrá hacerse con el medio
donde estén suspendidas, fundamentalmente el agua. Es por ello que los efectos a nivel celular se
han dividido en:

 Acción directa: cuando la acción es sobre las macromoléculas.

 Acción indirecta: cuando la acción se efectúa sobre el medio.

Acción directa

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La teoría de la acción directa fue propuesta en 1922. Según esta teoría, ocurriría cuando un
paquete de energía de un haz de radiación impacta con una macromolécula y es absorbido por
dicho compuesto químico. En alguno o algunos de sus átomos se producirán ionizaciones,
excitaciones, etc.; transformándose así la macromolécula, en un compuesto anormal. Muchas
moléculas pueden constituir los blancos posibles para el daño radioinducido y si bien la
interacción de la radiación con la materia viva es al azar, se puede decir que existen moléculas
clave, como el ADN, por ejemplo. Existen pruebas de que el núcleo es una 1.000 veces más
sensible que el citoplasma; y como el componente más importante del núcleo es el ADN, este es el
blanco más importante.

Acción indirecta

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Iotización (radiolisis) del agua.

La acción indirecta, que fue propuesta en 1931, se produce por la acción de la radiación sobre el
medio, donde están suspendidas macromoléculas y organelas. El medio está formado
fundamentalmente por agua y la absorción de la energía aportada por la radiación provoca la
expulsión de un electrón con la consiguiente formación de un ion positivo, según:

HOH«HOHÅ + e

El electrón desprendido podrá ser capturado por otra molécula de agua, formándose un ion
negativo

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HOH + e¯ =HOH

Siempre que en el medio haya moléculas de agua normales, estos iones son inestables y se
fracturan, formando otros iones y radicales libres. Las siguientes reacciones dan lugar a radicales
libres:

 + +

 HOH = H + OH°

 - -

 HOH = OH + H°

 + +

 Los iones H y OH pueden seguir dos caminos: o combinarse para formar una nueva
molécula de agua, o reaccionar químicamente con las macromoléculas y alterarlas. Es de
mencionar que la probabilidad de recombinación es mayor que la de reacción y afectación
celular.

Radicales libres

Hemos mencionado que los radicales libres son muy reactivos, iniciando reacciones que
provocan lesiones en sitios distantes del punto de impacto, dentro de la célula, ya que su acción se
propaga a través del medio. Otro compuesto tóxico que forman los radicales libres es el agua
oxigenada. Los radicales libres se unen con moléculas o macromoléculas de las inmediaciones,
dando lugar a compuestos alterados. Debido a que el compuesto que más abunda en una célula es
el agua, es más probable que las lesiones radioinducidas sean mediadas por la acción indirecta, y
que estas lesiones y modificaciones puedan producirse lejos del lugar donde se produjo la
interacción con la radiación.

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Efectos biológicos

De acuerdo al periodo de latencia:

 Estocásticos, tardíos o a largo plazo: Ocurren en función de la dosis. No existe dosis


umbral. Cáncer. Efectos hereditarios. Por pequeña que sea la dosis puede haber efectos.

 Efectos deterministicos, agudos o a corto plazo: Corto periodo de latencia. Dosis mínima.
La gravedad del efecto aumenta a partir de la dosis umbral.

La dosis prescrita para y recibida por un paciente, se define como la dosis o cantidad de energía
requerida y absorbida en determinado momento por el paciente desde el haz de radiación. La
unidad es el Gray (Gy). El haz de radiación, en su trayectoria cede su energía al medio,
produciendo ionización. Si esta se produce cuando atraviesa el aire hablamos de exposición y su
unidad es el Coulomb por kilogramo <C/Kg.> que representa la radiación que libera una carga
eléctrica de 1 C en un Kg. de aire, pero la unidad más utilizada ha sido el roentgen (R).

1 R = 2,58 x 10¯ 4 C/Kg.

Como para la radiobiología, especialmente para la radioterapia lo que interesa es la dosis


absorbida, esta se define como la energía absorbida o cedida a la materia por unidad de masa y
en el sitio de interés.

La unidad fundamental, entonces, es el Gy (Gray) que corresponde a la absorción de un joule por


kilogramo. Hasta hace poco se utilizó el rad (radiation absorbed dose ). 1 Gy =100 rad y un
centigray (cGy) es igual a 1 rad. Entonces:

1 Sv (Sievert) = 1000 mSv (miliSieverts) = 100 rems= 100 cGy = 1 Gy

Transferencia lineal de energía y eficacia biológica relativa.

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Partiendo del hecho de que las diferentes radiaciones ionizantes, se mueven a través de la materia
(en nuestro caso particular, la célula viva); y que al hacerlo, por medio de una serie de
interacciones, ceden su energía al medio, esta transferencia se hace al azar.

El daño provocado por las radiaciones ionizantes, sean estas, fotones electromagnéticos X o
gamma, partículas cargadas o neutrones, es fundamentalmente el mismo, lo que difiere es el
monto de daño producido y esto radica en la cantidad de energía cedida por la radiación a lo largo
de su trayecto. Esta propiedad es intrínseca para cada tipo de radiación y dependería de su masa y
de su carga.

La transferencia lineal de energía se define como el monto de energía cedido al medio por
unidad de longitud y se cuantifica por KeV por micrón < KeV/mm >. Las radiaciones de más alta
LET son: partículasa, neutrones y protones. Las que tienen baja LET son: rayos X, rayos gamma y
electrones acelerados.

Hemos visto que el daño radiobiológico producido por los diferentes tipos de radiaciones es el
mismo, aunque varía la efectividad con que ese daño es producido según los tipos de radiación
que intervienen.

Para que una célula quede destruida la energía cedida por la radiación debe quedar depositada en
un determinado número de blancos críticos dentro de la célula.

La eficacia biológica relativa de un tipo de radiación es la relación que existe entre una dosis de
esta radiación para producir determinado efecto y una dosis de radiación patrón o de referencia,
para producir el mismo efecto. Habitualmente se utiliza la dosis de rayos X de una energía de 250
KeV .

 Dosis de rayos X de 250 KeV < radiación patrón >

 RBE = ------------------------------------------------------------------------

 Dosis de radiación en cuestión

La eficacia biológica relativa de una radiación depende de la cantidad de ionizaciones que produce
en su trayecto. Para que una radiación sea eficaz debe tener una LET de unos 100 KeV/mm. Las
radiaciones de baja LET son poco eficaces y entre estas tenemos, precisamente, las más difundidas
en radioterapia: fotones X y g, pero es que son las más penetrantes, si queremos llegar con una
dosis tumor suficiente a una profundidad considerable. Citaremos como ejemplo que 2 Gy
suministrados con neutrones tienen un efecto biológico mayor que 2 Gy aplicados con fotones
gamma de 1,25 MeV de cobalto 60.

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Baja LET, baja EBR

Alta LET, alta EBR

Efectos sobre el ADN y otros componentes celulares.

El compuesto clave para la vida celular y su mantenimiento es el ácido desoxirribonucleico (ADN),


esta molécula es el blanco más importante ante una irradiación, y como el ADN está en el núcleo,
este es el punto más vulnerable.

La radiación daña al ADN en modos diferentes:

 Produce cambios o pérdidas en las bases, como la secuencia de estas se altera, se


produce una mutación; ya que las bases almacenan y transportan la información
genética.

 Los enlaces o puentes de hidrógeno que mantienen unidas las dos cadenas de la doble
hélice que configura una molécula de ADN se rompen, esto podría repararse
rápidamente.

 Se pueden romper una o ambas cadenas de ADN, en el primer caso es posible que se
repare sin daños ulteriores; en el segundo caso, ya es más difícil que se pueda reparar,
ya que los fragmentos pueden unirse a radicales libres que impiden la reparación. La
probabilidad de rotura de ambas cadenas aumenta con el aumento de la transferencia
lineal de energía.

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 Gran parte de los cambios se reparan, por lo que no siempre existirá lesión celular,
otros cambios ocurren en áreas del ADN que no se dividen o no tienen significado
biológico - bioquímico trascendental.

Otras alteraciones sí provocarán daño celular. Este daño se circunscribirá a la propia célula, si
esta es somática o afectará a su descendencia si es una célula germinal.

En las células irradiadas se producen roturas cromosómicas, estas roturas responden al daño
producido tanto por la acción directa, como por la indirecta y esto necesita un depósito de
energía importante. Los fragmentos de cromosomas rotos pueden adherirse entre sí o con
otros cromosomas formando aberraciones cromosómicas. No obstante, los fragmentos
cromosómicos pueden tener diferente comportamiento:

Cambios en el ADN

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 Se pueden reagrupar normalmente, volviendo a su configuración original y la siguiente
división celular ser normal.

 Puede que la reagrupación no sea la correcta y que, como se ha visto, ocurra una
aberración.

 Pueden adherirse a otras a otras fracciones, lo que dará lugar a la muerte celular en la
siguiente división celular.

Efectos sobre otros componentes celulares.

La radiación provoca daños importantes en otros puntos de la célula no sólo en el ADN y los
cromosomas, por ejemplo: al ser dañada la membrana celular, se altera su permeabilidad. Esto
juega un importante rol en la letalidad post - irradiación. Se ve afectada la actividad enzimática y
se altera la síntesis y estructura de las proteínas que conducen a su desnaturalización. Algo a
tener en cuenta con altas dosis de radiación, es que estas causan la muerte celular inmediata por
falla mitocondrial, que desorganiza las crestas mitocondriales alterando la cadena de fosforilación
oxidativa con la consiguiente falla del proceso de respiración celular.

Efectos en general

Todas estas alteraciones se traducen a nivel morfológico. Los cambios morfológicos de una célula
irradiada pueden ser:

 Picnosis del núcleo, que consiste generalmente en una coagulación de la cromatina.


Puede ser observada, a veces, pocos minutos después de la irradiación.

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 Cariorrexis: el núcleo celular se desintegra y sus fragmentos se distribuyen por el
citoplasma.

Picnois

Cariorrexis

 Licuefacción de la masa celular con formación de vacuolas. Todo lo que queda,


finalmente son fragmentos de cromatina. Debido, como ya vimos, a dosis altas de
radiación, lo que primero se visualiza es la alteración de las mitocondrias. Este
fenómeno se puede detectar con métodos de tinción adecuados.

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 Estos cambios dependen de la dosis de radiación y son característicos, pero no
específicos de las radiaciones ionizantes.

 A los cambios morfológicos hay que agregarles los efectos funcionales, o sea, las
alteraciones de la función vital de la célula irradiada:

 Cambios en la motilidad, que puede no ser modificada, pero que puede quedar
restringida o suprimida. La supresión de la motilidad celular es signo de muerte de la
célula. Pero se debe tener en cuenta que, aunque la motilidad continúe existe la
posibilidad de un daño por radiación.

 El potencial reproductor puede quedar restringido o suprimido. La mitosis puede


detenerse, o ser anormal con, por ejemplo, formación de células gigantes.

 También el crecimiento celular quede quedar suprimido o restringido. Los efectos


sobre el crecimiento se hacen presentes después de un período de latencia, este
período depende de la dosis e intensidad de la radiación.

Daños por radiación y reparación.

 Daño letal, que sucede por lesión irreparable de puntos vitales de la célula, ésta
morirá al intentar dividirse.

 Daño subletal, este tipo de daño puede quedar reparado horas después de la
irradiación. Si en este período (de reparación) la célula sufre un daño adicional por
otra irradiación (fraccionamiento de las dosis en radioterapia), el daño pasa a ser letal,
es decir, la célula muere.

 Se denomina daño potencialmente letal a la lesión radioinducida que puede ser


modificada por circunstancias ambientales posteriores a la irradiación.

Reparación y radioterapia

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Con un margen de bajas dosis, la célula puede reparar parte de la injuria producida por la
radiación, o sea estamos ante una reparación del daño subletal. En general, en las células de
mamíferos el tiempo medio de reparación del daño subletal es de 1 hora. Este proceso de
reparación del daño subletal debe ser considerado para proteger a los tejidos normales, cuando
se emplea una dosis repartida en muchas fracciones.

Ciclo celular

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Ciclo celular

El ciclo celular constituye una serie de procesos metabólicos que están destinados principalmente
a la replicación del material genético. Este ciclo comprende el período que va desde el
nacimiento de una célula hasta su posterior división en dos células hijas. El nacimiento de la
célula se hace a partir de una división celular previa.

Fases del ciclo celular

 M < mitosis >: En esta fase se produce la división del material genético. La duración
de la mitosis es similar entre los distintos tipos celulares y varía entre treinta minutos
y dos horas y media, aproximadamente.

 G1 < presíntesis de ADN >: Es muy variable en su duración, puede ser inaparente, de
corta duración o durar meses (que no está comprobado).

 S < Síntesis de ADN >. Su duración en algunos tumores humanos puede alcanzar hasta
20 horas, pero este tiempo varía, en un mismo tejido, dependiendo de las patologías
que lo afecten.

 G2 < post-síntesis de ADN >: aquí se pueden reconocer distintos tipos funcionales de
células. Están las que salen de S y comienzan una nueva mitosis, sin pasos
metabólicos intermedios, otras células salen del ciclo. G2 fluctúa entre 1 a 7 horas y
suele ser más largo en tumores o células en cultivo.

Respuesta celular a la radiación.

Luego de una injuria por radiación la célula reacciona de distintas formas:

La célula muere en interfase, puede ocurrir en cualquier célula, pero lo hace con mayor
frecuencia en las más radiosensibles. La lesión de las mitocondrias, que conduce a la pérdida o
disminución de la capacidad de producir energía, la lesión de la membrana plasmática y de otras
organelas como los lisosomas, como ya se vio, terminan en una lisis celular que mata a la célula.
La radiación provoca un retraso en la entrada de las células en mitosis, disminuyendo el índice

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mitótico. Este representa la relación entre el número de células que están en mitosis y el número
total de células.

El retraso mitótico depende de la dosis y de la fase del ciclo celular en que se encuentra la célula
irradiada, además del tipo celular. La radiación pone a todas las células, momentáneamente, en
las fases menos sensibles del ciclo. Aunque su causa es desconocida, es el tipo de lesión por
radiación más frecuente.

Curva de supervivencia celular

Estudiando células de carcinoma de cérvix humano (células He - La) en cultivo y sometiéndolas a


distintas dosis de radiación y contando la colonias de células que eran capaces de formar, Puck y
Marcus, analizaron el fallo reproductivo y graficaron el cálculo en lo que llamaron curva de
supervivencia celular. De esto se dedujo que siendo el daño por radiación un hecho al azar, la
muerte celular será, casi, una función exponencial de la dosis.

Graficando se obtiene una curva con una región casi plana al principio (hombro) que corresponde
a dosis bajas (menores de 1,5 Gy). Este hombro significa que la irradiación a dosis bajas es mucho
menos efectiva que a dosis altas y es la más importante en radioterapia, porque allí se
encuentran las dosis utilizadas en los fraccionamientos convencionales.

Como ya hemos visto, un grupo de células será lesionada en todos sus blancos, sufrirá daños
letales, mientras que otras células recibirán daños subletales y un último grupo no será dañado. A
medida que aumenta la dosis, se acumulan las lesiones; y cuanto mayores las dosis, la curva se
transforma en una recta con una pendiente cada vez más pronunciada. A esta altura la misma
dosis mata siempre el mismo porcentaje de células.

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Curva de supervivencia celular

Radiosensibilidad y factores que la modifican.

Se pudo visualizar que las radiaciones parecían afectar en mayor medida a los tejidos tumorales
que a los tejidos sanos o normales, así como también que unos tejidos parecían más afectados
que otros. Estas observaciones obligaron a estudiar estas características y en 1906, Bergonië y
Tribondeau postularon la ley de la radiosensibilidad que propone que “la radiación ionizante
afecta más a las células con actividad mitótica, indiferenciadas o menos especializadas y con
muchas divisiones celulares”.

Según esta ley, la sensibilidad sería inherente a la célula y no a la radiación o al medio. La


radiosensibilidad celular es siempre la misma, pero el tiempo que tardan en aparecer los daños
radioinducidos varía con el estrés a que está sometida la célula y a condiciones previas o
posteriores a la irradiación.

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El factor más importante es la mitosis, ya que es el mayor estrés biológico al que se halla
sometida la célula (la radiosensibilidad del tejido germinal es diferente al del tejido nervioso, ya
que tienen muy diferente actividad mitótica).

Los cinco grupos de Rubin

 Las células de mayor radiosensibilidad son de vida muy corta, indiferenciadas, de muy
rápida división, y entre éstas se encuentran: las células basales de la epidermis, las
células que tapizan las criptas intestinales, los eritroblastos (precursores de los
eritrocitos), etc. Las denominaron células intermitóticas vegetativas.

 Un poco menos radiosensibles, pero con una actividad mitótica importante y un


poco más diferenciadas que las anteriores son las espermatogonias intermedias. A
este grupo lo llamaron de células intermitóticas diferenciadas.

 En un tercer grupo ubicaron a las células de tejidos multipotenciales, de división


irregular y mucho más diferenciadas que las anteriores: células endoteliales y
fibroblastos.

 En el cuarto grupo, al que llamaron de células postmitóticas reversibles, ubicaron a


las células que normalmente carecen de mitosis, pero conservan la capacidad de
llevarla a cabo en determinadas circunstancias, tienen larga vida y el grado de
diferenciación es mayor, aún, que las anteriores. En este grupo ubicaron a los
linfocitos maduros, que son la excepción a la ley de Bergonië y Tribondeau, ya que los
linfocitos son unas de las células más sensibles del organismo.

 El quinto y último grupo está constituido por células que carecen de mitosis y son
muy diferenciadas: neuronas, células musculares, óseas, hematíes, etc. Se les dio el
nombre de células postmitóticas fijas.

A dosis suficientemente altas, ninguna célula es radiorresistente, por eso el concepto de


radiorresistencia es relativo.

Existe una serie de factores (químicos o físicos) que modifican la radiosensibilidad, haciendo
variar la curva de supervivencia celular. Estos factores son:

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 Factores físicos. A mayor dosis, mayor número de ionizaciones, por lo tanto mayor es el
número de lesiones radioinducidas. Las radiaciones de transferencia lineal de energía
más alta, depositan gran cantidad de energía por unidad de longitud. Por desgracia, las
radiaciones electromagnéticas X y gamma, las más utilizadas en radioterapia tienen baja
LET, por lo que su efecto radiobiológico será menor. Si se irradia la misma población
celular con radiaciones de distinta LET, mueren más células con las radiaciones de alta
LET que con la de baja LET a dosis iguales. Se define tasa de dosis como la cantidad de
energía cedida al medio por unidad de tiempo y se mide en cGy/minuto. Si la tasa de
dosis es baja se hace lenta la cesión de energía al medio y pueden actuar los mecanismos
de reparación, a mayor tasa de dosis esto no sucede, los mecanismos no tienen tiempo de
reparar nada, la cesión de energía es rápida. Por eso, a mayor tasa de dosis, mayor efecto
biológico.

 Factores químicos. Diversas sustancias o compuestos pueden modificar los efectos de la


radiación. Estas sustancias pueden potenciar (radiosensibilizadores) o disminuir
(radioprotectores) tales efectos. Ambos tienen importancia cuando se trata de radiaciones
de baja transferencia lineal de energía. Recordemos los rayos X y los fotones gamma.
Radiosensibilizadores: Aumentan el efecto letal de una determinada dosis de radiación.
De los radiosensibilizadores, el compuesto más importante es el oxígeno.
Experimentalmente se ha visto que potencia la acción de la radiación en células tanto de
mamíferos, como de bacterias. Esto se explicaría porque el oxígeno estimularía la
formación de radicales libres y compuestos tóxicos y/o intervendría en la reversibilidad
de muchas lesiones causadas por la irradiación en ausencia de oxígeno.

 El efecto oxígeno produce un descenso en el hombro de la curva y un aumento de la


pendiente. La mayor intensidad del efecto oxígeno se da, cuando la célula está bien
oxigenada, o se administra oxígeno junto con la radiación. En la actualidad, se acepta un
modelo tumoral que semeja un esferoide y que contendría tres tipos diferentes de
células: en las capas internas (centrales) habría células hipóxicas y células anóxicas no
proliferativas. En las capas más externas se acumularían, por el contrario, células aerobias
proliferativas. La disminución de la radiosensibilidad de las capas hipóxicas o anóxicas
más internas puede ser importante, pues se vio que la dosis necesaria para destruir las
capas internas es 3 veces mayor que para las capas oxigenadas. Cierta cantidad de células
se oxigena en el transcurso de la irradiación. Para explicar este fenómeno se planteó que al
desaparecer rápidamente las células mejor oxigenadas, que son más radiosensibles,
aumenta la cantidad de oxígeno disponible, reoxigenándose entonces las células
hipóxicas restantes. De todas maneras, la hipoxia, es un factor de resistencia mal conocido

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y complejoSe ha intentado la radioterapia de algunos tumores, haciendo respirar al
paciente, durante la irradiación, oxígeno a una presión de varias atmósferas (hiperbaria),
saturando la sangre circulante y logrando una mayor difusión del oxígeno. Si bien en
algunos estudios se ha logrado mejorar el control local, también ha habido un aumento
de la toxicidad.

Modelo hipotético tumoral.

Existen otros compuestos químicos que actúan como radiosensibilizadores, como la actinomicina
D , la hidroxiurea, la vitamina K, las pirimidinas halogenadas, el metronidazol, el misonidazol,
etc. El uso de estos compuestos, si bien ha logrado algunas mejoras en el control de tumores de
SNC o de cabeza y cuello, sigue en estudio y en combinación con distintos esquemas de
tratamiento, pero se deben tener en cuenta sus efectos tóxicos colaterales.

Radioprotectores: Tienen como objeto proteger los tejidos normales de la injuria causada por la
radiación. Actúan reduciendo la radiación efectiva que recibe la célula. Un grupo importante son
los compuestos que contienen un grupo sulfhidrilo (SH) como los aminoácidos cisteína y
cisteamina. Aunque el mecanismo de acción no es bien conocido, se planteó que los grupos
sulfhidrilos se unirían a los radicales libres, inactivándolos.

 Factores biológicos.

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 Desde Bergonië y Tribondeau se sabe que la radiosensibilidad depende de la propia
célula y se hizo hincapié en la mitosis. De datos experimentales se extrajo que las
células son más sensibles en las fases G2 y M del ciclo celular y más resistentes en la
fase S. Por otro lado, los mecanismos de reparación celular, dependen de las enzimas
celulares y sólo funcionan con tasas de dosis bajas, o en el intervalo que separa una
dosis de otra (en horas).

 Una misma dosis total administrada en una sola vez será más efectiva que si se la
fracciona en varias dosis separadas, pues actuarán los mecanismos de reparación
´´sanando´´ algunas lesiones. Los mecanismos de reparación son más eficaces en las
células normales que en las tumorales.

El haz de radiación. Concepto de dosis y fraccionamiento de la misma.

El haz de radiación, en su trayectoria cede su energía al medio, produciendo ionización. Si esta se


produce cuando atraviesa el aire hablamos de exposición y su unidad es el Coulomb por
kilogramo <C/Kg.> que representa la radiación que libera una carga eléctrica de 1 C en un Kg. de
aire, pero la unidad más utilizada ha sido el roentgen (R). 1 R = 2,58 x 10¯ 4 C/Kg.

Como para la radiobiología, especialmente para la radioterapia lo que interesa es la dosis


absorbida, esta se define como la energía absorbida o cedida a la materia por unidad de masa y
en el sitio de interés.

La unidad fundamental es el Gy (Gray) que corresponde a la absorción de un joule por kilogramo.


Hasta hace poco se utilizó el rad (radiation absorbed dose ). 1 Gy =100 rad = 100 cGy y un
centigray (cGy) es igual a 1 rad.

Fraccionamiento de la dosis.

La premisa es aportar la mayor dosis posible al tumor con un margen de seguridad adecuado,
evitando dañar los tejidos sanos circundantes, es decir reducir la toxicidad.

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Se observó que ciertos esquemas de tratamiento, por ejemplo dosis altas en cortos tiempos, si
bien lograban la destrucción del tumor causaban complicaciones importantes inmediatas y a
largo plazo.

Son importantes los trabajos de Coutard, Regaud y Laccassagne.

El fraccionamiento de la dosis permite que entren en funcionamiento los mecanismos celulares


de reparación, corrigiendo las lesiones radioinducidas y protegiendo a las células normales que
soportan mayor número de injurias por radiación. Hemos visto, también que el fraccionamiento
de la dosis permite la reoxigenación de las células tumorales hipóxicas

Otros efectos del fraccionamiento, no menos importantes son: la división de las células irradiadas,
ya sean normales o tumorales (efecto más importante en las células sanas), esta división permite
la repoblación y por otra parte pone a todas las células en la misma fase del ciclo celular
(redistribución).

La reparación, la reoxigenación, la repoblación y la redistribución constituyen las cuatro R de la


radioterapia. En 1959, se postuló que cuando se fraccionaba una dosis total en partes iguales,
cada fracción disminuía la misma fracción de células supervivientes y todas las curvas de
supervivencia son exactamente iguales.

Diversos estudios condujeron al hecho de que el fraccionamiento standard consiste en la


administración de 180 – 200 cGy por día, en 5 sesiones por semana, ya que la regeneración de la
piel y las mucosas se mantiene con esta dosis.

Tolerancia.

La radiosensibilidad total de un órgano depende de las distintas radiosensibilidades de los tejidos


que los componen y de las células de éstos.

La dosis total que recibe un determinado tejido y a partir de la cual el daño aumenta en forma
significativa se conoce como tolerancia. En la práctica clínica se utiliza el término dosis de
tolerancia, que es la dosis total que se aplica con un fraccionamiento standard pero que
produzca una tasa de toxicidad mínima (5%) o máxima (50%) a los 5 años. Las dosis de tolerancia
de cada tejido han sido estudiadas y comprobadas y son las que limitan las dosis totales a aplicar

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en radioterapia. De lo anterior se desprende que el esquema de tratamiento efectuado influye en
el efecto biológico de la radiación aplicada.

Modelos para comparar esquemas de tratamientos diferentes.

Relacionando la dosis total con el tiempo global de tratamiento que se necesita para la
erradicación de diversos cánceres y para que se produzcan reacciones en los tejidos normales
permitió la comparación entre diferentes tratamientos y se la representó en “curvas de isoefecto”.

Modelo de Ellis

Ellis definió el concepto de dosis nominal standard <NSD> y consideró a esta como la dosis total
necesaria para producir un isoefecto y que es proporcional al número de fracciones y al tiempo
global de tratamiento.

Esto se representa mediante la fórmula:

D = NSD . T°’¹¹ . N°’²4

Donde D: dosis total, T: tiempo global y N: número de fracciones.

Esta dosis permite comparar tratamientos sin sumarlos.

Modelo TDF

TDF (TIEMPO, DOSIS, FRACCIONAMIENTO) permite sumar tratamientos. Esta fórmula es


aceptable cuando se toman los efectos agudos de la radiación, pero no con los efectos tardíos.
Además no toma en cuenta las diferencias de radiosensibilidades de las distintas estirpes
celulares, ni el volumen irradiado.

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Respuestas de los tejidos sanos y tumorales.

Al aplicar una dosis de radiación ionizante aparecen lesiones agudas o tardías, y esto depende de
las células individuales y de la cinética de la población.

Los tejidos que conforman un órgano tienen una estructura compleja formada por células de
distintos orígenes y que se disponen en dos grandes compartimentos: el parénquima y el
estroma, la radiosensibilidad del tejido, es más que la suma de las sensibilidades de los diferentes
tipos de células que lo componen.

Cuando un tejido u órgano es irradiado, los efectos vendrán dados por las sensibilidades del
parénquima y de los tejidos de sostén.

La lesión radioinducida puede dividirse en aguda o temprana y tardía.

 La lesión aguda está constituida por inflamación, hiperemia, descamación, infiltrado


inflamatorio y edema. Son afectadas las capas basales de la piel, la mucosa intestinal
y de la vejiga, la de la vagina y la de la orofaringe, los eritroblastos, y las células
primitivas espermatogénicas. Por ejemplo, al irradiar el intestino la mucosa se
adelgaza y si se aumenta la dosis, se despega y elimina. El tejido se regenerará de
acuerdo a la supervivencia de células intermitóticas vegetativas, pero puede que esto
no suceda y que sobrevenga fibrosis. Con altas dosis la microcirculación se ocluye
terminando en una necrosis tardía.

 La lesión tardía, que aparecerá al cabo de meses o años, es más grave y difícil de
reparar. Existen fenómenos de retracción y fibrosis, necrosis, defectos en la
vascularización y telangiectasias, ulceración recurrente, etc.

Lesión aguda: radiodermitis.

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Lesión aguda: mucositis + candidiasis

No se pudo demostrar la presencia de células hipóxicas en tejidos normales.

El daño producido dependerá de la dosis aplicada y de su esquema de fraccionamiento y dosis


por fracción, del volumen irradiado y de la transferencia lineal de energía.

Existe una estrecha relación entre la lesión tardía y la dosis por fracción. Es por ello que se han
restringido solo a algunos casos los fraccionamientos de 300 cGy/día, 3 ó 5 veces por semana,
siendo el standard, como ya vimos, 180-200 cGy/día, 5 sesiones semanales.

El parénquima es más sensible que el estroma o tejidos de sostén. Si la injuria es leve se repara
regenerando el mismo parénquima. Al aumentar el daño, el parénquima no prolifera y es
sustituido por tejido fibroconectivo, lo que provocará secuelas tanto morfológicas como
funcionales.

La dosis total en radioterapia se halla limitada por las lesiones tardías. Estas son: necrosis,
fibrosis, ulceración tórpida y no curable, lesión de órganos críticos, fistulización. Se debe prestar
especial atención, al planificar un tratamiento radiante, a los órganos críticos interpuestos en los
haces de radiación. La lesión tardía estaría dada por las lesiones vasculares (en estudio) y por
otros factores como la disminución de células parenquimatosas.

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Los tumores tienen una compleja estructura formada por diferentes grupos celulares, algunos de
los cuales hemos visto: células hipóxicas, células bien oxigenadas, células proliferativas y no
proliferativas,. Todos estos grupos tienen diferentes radiosensibilidades.

Son factores de importancia la histología y el grado de diferenciación. Esta heterogeneidad


tumoral es mayor que en los tejidos sanos, no sólo desde el punto de vista de la hipoxia. El tiempo
y la administración de radioterapia y/o quimioterapia hacen que este concepto sea dinámico, ya
que los mecanismos de resistencia varían de acuerdo a los diferentes tipos celulares. Existe una
importante influencia del microentorno que rodea a la célula tumoral. Debido a su
radiosensibilidad no homogénea, una única dosis total de radioterapia es poco efectiva.

La fracción de células hipóxicas o en fase S del ciclo celular son muy radiorresistentes; pero el
tamaño de la fracción hipóxica no es igual en todos los tumores. El fraccionamiento permite
aumentar el efecto de la radiación, ello se explicaría por las cuatro R de la radioterapia, ya vistas
anteriormente.

La reoxigenación permite que la fracción hipóxica sea cada vez menor y se haga mayor el número
de células bien oxigenadas, que al ser más radiosensibles, son destruidas con cada fracción.

Las células que se encuentran en las fases más sensibles del ciclo celular que son la mitosis (M) y
la fase de síntesis de proteínas (G2) se destruyen en primera instancia, por lo que las células que
se hallen en reposo intermitótico (G0), entrarán en el ciclo y se hacen radiosensibles.

Si la célula después de ser irradiada, dispone de cierto tiempo, reparará el daño subletal. En 8
horas podría quedar reparado el 80% del daño radioinducido tomando como ejemplo la rotura
simple de una cadena de ADN. Aparte de esta reparación rápida, habría otra más lenta, en los
tejidos de lenta proliferación. Las condiciones del medio como hipoxia, pH, nutrientes, etc.,
condicionan la capacidad de reparación. Después de una irradiación, se puede detectar fácilmente
la disminución del índice mitótico, que al principio no se recupera, pero en unas 4 semanas se
produce una repoblación acelerada. La eficacia de cada dosis decae en forma progresiva, hasta
que la inactivación y la repoblación se hacen equivalentes.

Diferencias de respuesta entre tejido sano y tejido tumoral.

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El objetivo de la radioterapia es destruir el tumor, preservando los tejidos sanos, o que estos no
sufran daños graves. Si la mayor parte de los tumores de tipo epitelial o mesenquimático tienen
radiosensibilidades parecidas a los tejidos sanos sobre los que asientan, ¿cómo se explica este
efecto diferencial o selectivo de la radioterapia?. Esto se debería principalmente al
fraccionamiento de la dosis que permite la reoxigenación progresiva de la fracción hipóxica, la
entrada de las células a fases sensibles del ciclo celular y además la capacidad de reparación del
daño subletal de las células sanas es mayor que la del tumor y por otra parte, el tejido sano
prolifera más rápidamente. La dosis de cada fracción deber ser efectiva en forma suficiente (no
menor de 180 cGy), pero no tan alta como para inducir un daño tardío. También la cantidad de
fracciones debe ser suficiente para permitir la reoxigenación y la redistribución de las células
tumorales, pero un fraccionamiento excesivo conduce a la repoblación de células tumorales.

La falta de control después de la radioterapia, aún no está bien aclarada, pero puede deberse a la
estirpe celular del tumor o depender del medio.

Existen diferentes protocolos de tratamiento en radioterapia, siempre teniendo en cuenta la


asociación con otro tipo de tratamientos, previos, simultáneos o posteriores, pero en la práctica
se clasifica a los tumores en tres categorías:

 Tumores radiosensibles, que generalmente son erradicados con dosis totales £ a 5.000
cGy y con un fraccionamiento standard (5 veces x semana). Entran aquí los linfomas,
seminomas, disgerminomas, etc.

 Tumores de moderada sensibilidad, grupo constituido por la mayoría de los carcinomas:


laringe, mama, cuello uterino, próstata, etc. El porcentaje de control es inferior al del 1er.
grupo y las dosis necesarias van de 6.000 a 7.000 cGy.

 Tumores radiorresistentes, con probabilidades de control muy escasas o nulas con dosis y
fraccionamientos habituales: melanomas, sarcomas.

Respuesta a la radioterapia.

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En la mayoría de los tumores irradiados la desaparición no es rápida al finalizar el tratamiento. La
disminución de volumen es progresiva y se observa alrededor de los 3.000 cGy, generalmente
para los carcinomas. L a respuesta definitiva se debe valorar después de pasados 3 meses. La
radiación afecta la capacidad mitótica, pero no provoca la muerte inmediata.

En la actualidad se están ensayando formas de combatir la resistencia y aumentar el control:


hiperbaria, radiosensibilizadores, hiperfraccionamiento acelerado, radiaciones de alta TLE,
asociación teleterapia - braquiterapia, etc.

La dosis total no es el único condicionante de la respuesta. En la práctica y con fraccionamiento


standard la dosis total no es superior a 7.000 cGy para teleterapia y 8.000-9.000 cGy para
braquiterapia.

Dosis de tolerancia de los diferentes órganos críticos.

Un determinado volumen de tejido normal es irradiado, inevitablemente, durante la radioterapia.


Los valores aceptables para estos tejidos se modifican constantemente, tratando de limitarlos. La
siguiente es una lista de las dosis más altas toleradas por los diferentes órganos, usando un
fraccionamiento standard de 200 cGy/día:

 SNC <cerebro total>: 50 – 55 Gy, a dosis mayores, daño del nervio óptico.

 Médula espinal: 44 Gy.

 Plexo braquial: 50 Gy, más allá neuritis, pérdida de las funciones del brazo.

 Todo el pulmón: 20 Gy, con 30 Gy: neumonitis.

 Parte del pulmón: 40 Gy-50 Gy, a partir de este nivel fibrosis irreversible.

 Pericardio: 40 Gy.

 Hígado: 20-30 Gy.

 Tiroides: 30 Gy, antes puede haber ya problemas funcionales.

 Piel: 55 Gy, a este nivel hay depilación reversible, por encima es


permanente.

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 Parótida: 10 Gy, sequedad temporaria, con 40 Gy, permanente.

 Ambos riñones: 20 Gy, ¼ de 1 riñón: 40-50 Gy

 Ovario: 2- 6 Gy, esterilidad permanente.

 Testículo: 3 – 4 Gy: esterilidad permanente.

 Cristalino: 2 – 6 Gy: Formación de cataratas.

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