4
Aptoptosis dan Kematian Sel
Pothana Saikumar dan Manjeri A. Venkatachalam
Pendahuluan
Kematian sel berperan penting pada
organisme multiseluler selama
perkembangan awalnya dalam membelah
diri dan pada masa dewasanya dengan
mengendalikan jumlah sel (homeostasis),
dan kematian sel lebih jauh lagi berperan
untuk melindungi keseluruhan organisme
dengan menyingkirkan semua sel yang
rusak akibat penyakit, penuaan, infeksi,
mutase genetik, dan paparan agen beracun.
Kerr et al. menciptakan istilah “apoptosis”,
yang mengacu pada morfologi tertentu dari
kematian sel fisiologis yang melibatkan
penyusutan sel, kondensasi inti, pelemahan
membran, dan pemecahan inti dalam
bentuk fragmen menjadi membran yang
saling berikatan selama apoptosis tubuh.
Perubahan lipid yang terjadi di membran
akhirnya menyebabkan fagositosis fragmen
sel apoptotik. Seringkali apoptosis
digunakan secara sinonim dengan kematian
sel terprogram, menyiratkan bahwa
kematian diakibatkan oleh aktivasi regular
dari program kematian yang sudah ada
sebelumnya yang dikodekan dalam genom.
Bukti pertama dari sebuah program genetik
yang mengatur kematian sel fisiologis
berasal dari studi perkembangan nematode
Caenorhabditis elegans. Pengetahuan kita
tentang kematian sel dan mekanisme
peraturannya meningkat secara dramatis
dalam dua decade terakhir dengan
ditemukannya beberapa kematian gen di C.
elegans dan juga pada mamalia. Sekarang
jelas bahwa kematian sel apoptosis
memiliki peran biologis yang penting tidak
hanya pada perkembangan dan homeostasis
tetapi juga pada patogenesis beberapa
proses penyakit. Disregulasi apoptosis
ditemukan pada spektrum penyakit
manusia yang luas, termasuk kanker,
penyakit autoimun, penyakit,
neurodegeneratif, penyakit iskemik, dan
infeksi virus. Menariknya, program
kematian selain apoptosis dengan ciri
morfologi yang berbeda juga
dipertimbangkan dalam mengendalikan
jumlah sel. Program kematian ini bisa
diarahkan oleh sel yang dikutuk itu sendiri
atau oleh sel tetangga, dengan atau tanpa
bantuan faktor humoral.
Bentuk Alternatif Kematian Sel
Sebelumnya, kematian sel secara luas
dikategorikan menjadi hanya dua jenis
yang berbeda: apoptosis dan nekrosis.
Namun, semakin jelas bahwa kategorisasi
semacam itu adalah penyederhanaan yang
berlebihan. Ada 12 jenis kematian sel yang
telah dijelaskan dalam literatur, yang dapat
dikelompokkan menjadi hanya lima jenis
utama: apoptosis, nekrosis, autofagi,
paraptosis, dan autoschizis. Bentuk
kematian lainnya dapat diklasifikasikan di
bawah salah satu judul ini. Sebagai contoh,
anoikis dan onkosis adalah bentuk
apoptosis (dipicu oleh pemisahan sel) dan
nekrosis. Karena tumpang tindih dan
pembagian jalur pensinyalan di antara
berbagai program kematian, sulit untuk
memberikan definisi eksklusif untuk
masing-masing program kematian sel ini.
Namun, ada bukti bahwa penghambatan
satu bentuk kematian sel bisa mengarah ke
yang lain. Meskipun istilah "kematian sel
terprogram" digunakan secara khusus
untuk menggambarkan apoptosis, bentuk
kematian sel lainnya mungkin juga
termasuk dalam kategori ini, jika aktivasi
gen diperlukan untuk pelaksanaannya.
Nekrosis
Nekrosis terjadi akibat berbagai tindakan
yang tidak disengaja dan membasmi racun
atau rangsangan fisik atau berhubungan
dengan kondisi patologis, seperti iskemia.
Nekrosis ditandai dengan edema seluler,
pemisahan inti kromatin, gangguan pada
membran plasma, dan pelepasan isi
intraselular ke dalam ruang ekstraselular,
yang mengakibatkan peradangan (lihat
Gambar 4.1). Secara bersamaan, kerusakan
membran terjadi sangat lambat dalam
proses apoptosis, di mana sel-sel mati
ditelan oleh sel tetangga atau fagosit, yang
menyebabkan sedikit atau tidak ada
inflamasi (lihat Gambar 4.1). Meskipun
nekrosis sebagian besar dianggap sebagai
bentuk kematian sel yang tidak disengaja,
data terbaru menunjukkan bahwa nekrosis
juga dapat terjadi sebagai bentuk kematian
sel progam. Ada bukti yang berkembang
bahwa bentuk nekrotik dan apoptosis
kematian sel mungkin memiliki kesamaan.
Meskipun demikian, nekrosis telah terbukti
terjadi pada sel yang memiliki mesin
apoptosis yang rusak atau terjadi proses
penghambatan apoptosis, dan bentuk
kematian sel ini muncul sebagai sesuatu
yang metode terapeutik penting untuk
pengobatan kanker. Beberapa bentuk
kematian sel mungkin memiliki campuran
ciri morfologi nekrosis dan apoptosis dan
disebut sebagai "aponekrosis."
Autofagi
Autofagi, yang disebut sebagai
"macroautofagi" atau kematian sel
terprogram tipe II, ditandai dengan
penyerapan sitoplasma dan organel oleh
struktur ganda atau multimembran yang
disebut autovagic vacuoles, diikuti oleh
degradasi isi vakuola dengan cara menyatu
dengan lisosom sel itu sendiri (lihat
Gambar 4.1). Meskipun peran tepat
autofagi dalam kematian sel tidak jelas,
namun telah lama dianggap sebagai
mekanisme kelangsungan hidup sel,
dimana sel-sel kelaparan menghasilkan
molekul dasar penghasil energi dari
kompleks polimer seperti protein, lipid,
polisakarida, dan asam nukleat melalui
penyerapan dan degradasi beberapa
sitoplasma dan organel. Dalam hal ini,
dikatakan bahwa autofagi dapat membantu
sel kanker untuk bertahan hidup dalam
kondisi kekurangan nutrisi dan oksigen
rendah dan terhadap radiasi ionisasi.
Namun, pengamatan baru-baru ini
menyatakan bahwa ada penurunan autofagi
selama karsinogenesis eksperimental dan
gangguan heterolog pada Beclin 1 (Atg6),
12-14 gen autofagi, pada kanker payudara
dan ovarium menunjukkan bahwa
kerusakan mesin autofagi dapat
menyebabkan perkembangan kanker.
Selain itu, tikus heterozigot Atg6
mengembangkan tumor secara spontan,
menunjukkan aktivitas penekan tumor pada
Atg6. Demikian pula, tikus yang
kekurangan gen autofagi lainnya, Atg4C,
protease sistein, rentan terhadap
karsinogenesis kimiawi. Namun,
mekanisme bagaimana penekanan autofagi
pembentukan tumor masih belum jelas.
Penelitian lain menyoroti hubungan antara
autophagy dan apoptosis. Sebagai contoh,
pengurangan Atg7 dan beclin 1
menghambat kematian akibat zVAD pada
sel U937 manusia dan penghancuran atg5
dan beclin 1 melindungi sel Bax / Bak dari
staurosporin atau etoposide yang
menginduksi proses kematian
nonapoptosis. Namun, penelitian ini
dilakukan di sel yang jalur apoptosisnya
telah dikompromikan. Dengan demikian,
tetap harus dilihat apakah sel-sel dengan
mesin apoptosis utuh juga dapat mati oleh
autofagi dan apakah sel yang berkompeten
pada apoptosis yang kekurangan gen
autofagi akan tahan terhadap rangsangan
kematian lainnya. Dalam setting in vivo,
hubungan rumit antara autofagi dan
apoptosis perlu diklarifikasi. Karena
beberapa sel autofagi akan menjalani
caspase kematian sel independent yang
diaktivasi oleh gen, namun tidak
menunjukkan karakteristik ultra struktural
dari apoptosis termasuk tangga DNA,
autofagi masih dianggap sebagai kematian
sel yang terprogam. Serupa dengan
apoptosis, sel memerlukan ekspresi gen de
novo dengan peningkatan ekspresi gen
mirip ubiquitin. Sistem konveyor protein
ubiquitin dan pembentukan kompleks
kaitan protein dan peleburan lisosom dan
vakuola adalah komponen utama autofagi.
Meskipun rincian molekuler masih
dijelaskan, proses ini tampaknya diatur oleh
berbagai kinase, fosfatase, dan guanosin
trifosfat (GTPase).