Investigação Original

10 de maio de 2004

A eficácia e segurança da sibutramina

para perda de peso
Uma revisão sistemática
David E. Arterburn, MD, MPH; Paul K. Crane, MD, MPH; David L. Veenstra, PharmD,
PhD

Informações sobre o artigo sobreafiliações do autor

Arch Intern. Med. 2004; 164 (9): 994-1003. doi: 10.1001 / archinte.164.9.994

Abstract
Antecedentes O principal objetivo da perda de peso é prevenir ou reduzir a morbidade e
mortalidade associadas à obesidade, melhorando os fatores de risco cardiovascular e
metabólico. Foi realizada uma revisão sistemática para avaliar a eficácia e segurança do
cloridrato de sibutramina para perda de peso.

Métodos Em abril de 2002, pesquisamos o MEDLINE, EMBASE, a Biblioteca Cochrane e

outras 7 ferramentas de busca bibliográfica computadorizada usando as palavras-chave
"sibutramina", "Meridia" e "Reductil" (em todos os idiomas e todos os anos
disponíveis). Os autores e o fabricante foram contatados. Revisamos ensaios randomizados
controlados por placebo com sibutramina, 10 a 20 mg / d, em adultos obesos. A qualidade
metodológica foi avaliada.

Resultados Um total de 29 ensaios tiveram dados suficientes para análise após a inclusão
de dados não publicados de 10 autores. As diferenças médias de resumo na perda de peso,
sibutramina menos placebo, para os ensaios de 3 meses e 1 ano foram -2,78 kg (intervalo
de confiança de 95%, -2,26 a -3,29 kg) e -4,45 kg (intervalo de confiança de 95%,
3,62 a -5,29 kg), respectivamente. Os ensaios de 6 meses foram estatisticamente
heterogêneos, e evidências de viés de publicação foram encontradas. Um estudo descobriu
que a sibutramina mantém a perda de peso melhor do que o placebo em 2 anos. A perda
de peso com a sibutramina foi associada a aumentos modestos na frequência cardíaca e
pressão arterial, pequenas melhorias nos níveis de colesterol e triglicerídeos de lipoproteína
de alta densidade e, entre pacientes diabéticos, pequenas melhorias no controle glicêmico.

Conclusões A sibutramina é eficaz na promoção da perda de peso. A perda de peso com a

sibutramina está associada a mudanças positivas e negativas nos fatores de risco
cardiovascular e metabólico. Não há evidências suficientes para determinar com precisão o
perfil de risco-benefício a longo prazo para a sibutramina.

A obesidade está rapidamente se tornando um dos principais problemas de saúde nos

Estados Unidos. Mais de 64% de todos os adultos americanos estavam acima do peso ou
obesos (definidos como um índice de massa corporal [calculado como peso em quilos dividido
pelo quadrado da altura em metros] de 25) em 1999 a 2000. 1 Os Institutos Nacionais de
Saúde emitiram diretrizes para o tratamento da obesidade, que indicam que todos os
adultos obesos (índice de massa corporal, ≥30) e todos os adultos com índice de massa
corporal de pelo menos 27 e fatores de risco concomitantes ou doenças são candidatos à
terapia medicamentosa. 2 Diante desses critérios amplos, mais de 100 milhões de adultos
podem ser elegíveis para receber terapia medicamentosa para obesidade nos Estados
Unidos. 1 - 3As diretrizes do National Institutes of Health baseiam-se em um corpo crescente
de evidências que relacionam a obesidade adulta com o aumento do risco de várias condições
crônicas, a redução da qualidade de vida e a mortalidade precoce. 2

O objetivo aceito da perda de peso é prevenir ou reduzir a morbidade e mortalidade

associadas à obesidade, melhorando os fatores de risco cardiovascular e
metabólico. Infelizmente, há poucas evidências de que os medicamentos disponíveis para
4

perda de peso atinjam esse objetivo. Recentemente, preocupações de segurança superaram

as evidências de benefícios de muitas drogas para perda de peso. 5 Desde 1997, 5 drogas
foram removidas dos mercados em todo o mundo como resultado de eficácia e segurança
pouco documentadas: cloridrato de fenfluramina, cloridrato de dexfenfluramina e cloridrato
de fenilpropanolamina mundial e cloridrato de dietilpropiona e cloridrato de fentermina na
Europa. 6 - 8 Após essas retiradas, as vendas dos agentes de perda de peso restantes
aumentaram.9

Introduzido em 1997, o cloridrato de sibutramina é um agente relativamente novo para

perda de peso que tem um novo mecanismo de ação - é um inibidor da recaptação de
noradrenalina e serotonina que também pode estimular a termogênese. 10 É licenciado em
todo o mundo para uso em 10 a 15 mg / d. A sibutramina demonstrou promover uma
modesta perda de peso, 5 mas as preocupações com os efeitos adversos cardiovasculares
limitaram sua penetração no mercado. 9 Nomeadamente, a autoridade reguladora italiana
suspendeu temporariamente a autorização de comercialização da sibutramina em março de
2002, citando 50 reações adversas, incluindo 2 mortes relacionadas com o sistema
cardiovascular. 11O Comitê Europeu de Produtos Medicinais Patenteados e a Health Sciences
Authority (Reino Unido) subseqüentemente conduziram revisões independentes da
sibutramina e concluíram que o perfil de risco-benefício permanece positivo. 11 Essas e outras
preocupações de segurança levaram um grupo de consumidores a pedir à Food and Drug
Administration para proibir a venda de sibutramina nos Estados Unidos. 12 Apesar dessas
preocupações, não houve avaliações sistemáticas abrangentes da sibutramina desde junho de
2000. 13

Dado este contexto, os objetivos de nossa revisão sistemática foram avaliar a qualidade da
evidência publicada e não publicada para a sibutramina como um agente de perda de peso e
quantificar seus benefícios e danos usando uma meta-análise.

Métodos
Pesquisa bibliográfica e critérios de elegibilidade

Foi realizada uma revisão sistemática para identificar ensaios clínicos randomizados
publicados e não publicados de sibutramina para perda de peso. Nossa revisão foi projetada
e relatada de acordo com as diretrizes de Qualidade de Relatório de meta-análises. 14Em
abril de 2002, pesquisamos MEDLINE, EMBASE, Biblioteca Cochrane, AGRICOLA, BIOSIS
previews, CINAHL, Current Contents, International Pharmaceutical Abstracts, Science
Citation Index e Social Science Citation Index usando as palavras-chave "sibutramine",
"Meridia". e "Reductil". Não foram aplicadas restrições (a pesquisa foi realizada em todos
os idiomas e durante todos os anos disponíveis). Nós entregamos listas de referência
pesquisadas de todas as revisões anteriores de sibutramina. Entramos em contato com os
principais autores da área para identificar estudos não publicados e em andamento, e
contatamos representantes da indústria farmacêutica da Abbott Laboratories, North
Chicago, Illinois, para obter dados adicionais não publicados.

Dois de nós (DEA e PKC) revisaram independentemente essas citações por título e resumo
para excluir estudos não humanos, notícias e artigos de revisão. As citações potencialmente
relevantes restantes foram recuperadas para uma avaliação mais detalhada. Todos os artigos
em idiomas diferentes do inglês foram recuperados. Um médico alemão revisou os artigos
em alemão, um médico chinês revisou os artigos em chinês e os artigos em espanhol e
português foram traduzidos para o inglês e revisados por dois de nós (DEA e PKC). Dois
revisores (DEA e PKC) aplicaram independentemente os seguintes critérios de inclusão: (1)
ensaio clínico randomizado; (2) sibutramina, 10 a 20 mg / d, foi administrada; (3) ensaio
controlado por placebo; (4) sujeitos com sobrepeso ou obesos (índice de massa corporal, ≥
25); (5) os sujeitos tinham 18 anos ou mais; (6) a perda de peso foi avaliada; e (7)
duração de 8 semanas ou mais. Citações que não atendiam a todos esses critérios foram
excluídas.
Extração de dados e definição de resultados

Os dados dos artigos restantes e resumos foram independentemente resumidos (não cegos)
por 2 de nós (DEA e PKC). Foram coletados dados sobre o cenário do estudo, país de
origem, fonte de financiamento, desenho do estudo, características do paciente,
características do tratamento (dose, freqüência e duração), cointervenções (dieta, exercício
e modificação do comportamento), acompanhamento, eventos adversos e
resultados. Tentamos obter informações adicionais sobre cada estudo, conforme necessário,
contatando o lead ou o autor correspondente de cada estudo. Os dados foram digitados em
um banco de dados de planilhas (Microsoft Excel) em duplicata por um processador de
dados independente treinado. Dois investigadores (DEA e PKC) revisaram cada campo de
entrada de dados em busca de erros. A concordância de abstração do revisor foi então
avaliada para todos os campos de dados (κ = 0,87). Os desacordos foram arbitrados por
consenso.

O desfecho primário foi a mudança média no peso corporal (em quilogramas), ponto final
menos linha de base. Nós também abstraímos dados de resultados secundários sobre a
mudança média na pressão arterial, freqüência cardíaca, nível de colesterol, nível de glicose
em jejum e nível de hemoglobina glicosilada quando estes foram relatados.

Avaliação da qualidade metodológica e análise estatística

Avaliamos a qualidade metodológica dos estudos incluídos usando a lista de 5 itens

designada por Jadad e colegas (pontuação de Jadad). 15 Além disso, avaliamos a geração e o
encobrimento da sequência de alocação (escore de Kjaergard). 16 Os escores de qualidade não
foram utilizados como critérios de seleção de artigos.

Todas as análises foram realizadas utilizando software de computador (STATA 7.0; Stata
Corp, College Station, Tex). Com base nos achados de uma revisão anterior 13 que encontrou
uma separação natural dos ensaios de perda de peso por duração do tratamento, os ensaios
de sibutramina, 10 a 15 mg / d, foram agrupados em 3 grupos: ensaios de 8 a 12
semanas, 16- para ensaios de 24 semanas, e de 44 a 54 semanas. Quando um estudo teve
um braço de tratamento de 10 e 15 mg, selecionamos o braço de tratamento de 15 mg
para nossas análises. A heterogeneidade foi avaliada usando estatísticas Q (χ 2 ) através do
método de Mantel-Haenszel. 17 , 18 Quando não havia evidência de heterogeneidade, uma
diferença média do peso corporal foi calculada usando um modelo de efeitos fixos e
aleatórios. 18 , 19Quando a heterogeneidade foi detectada, exploramos fontes de
heterogeneidade, incluindo ano de publicação, tipo de publicação (artigo revisado por pares
ou resumo), dose máxima, qualidade do estudo, critérios de inclusão dos participantes, tipo
de análise estatística e completude de acompanhamento. Quando possível, o resumo significa
que as alterações na pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, frequência cardíaca
e colesterol sérico, glicose e níveis de hemoglobina glicosilada foram calculadas usando esses
mesmos métodos.

A influência da qualidade do estudo nos resultados resumidos foi avaliada em várias análises
de sensibilidade. Primeiro, todos os ensaios com escore baixo de Jadad (<3 pontos) foram
excluídos. Segundo, todos os estudos que não relataram adequadamente a geração e
ocultação aleatória de seqüências de alocação foram excluídos. Por último, excluímos estudos
que analisaram apenas os participantes que completaram o estudo inteiro e aqueles com
menos de 70% de acompanhamento no ponto final do estudo. Para avaliar o viés de
publicação, estratificamos nossas análises por tamanho de estudo, geramos gráficos de funil
e realizamos testes de assimetria de regressão de Egger. 18 , 20Realizamos análises adicionais
de subgrupos de ensaios que incluíram apenas participantes com diabetes mellitus,
hipertensão ou hiperlipidemia. Também realizamos análises estratificadas pela dose máxima
de sibutramina para examinar a eficácia da sibutramina, 20 mg / d.

Resultados
Identificação de ensaios elegíveis

Nossa pesquisa bibliográfica identificou 1245 citações potencialmente relevantes ( Figura

1 ). Depois de revisar títulos e resumos, excluímos 813 estudos não humanos, notícias e
artigos de revisão. Dos 432 artigos e resumos restantes, 388 não atenderam aos nossos
critérios de seleção ou foram publicações duplicadas. Quarenta e quatro ensaios foram
candidatos para inclusão em nossa análise. Trinta autores (68%) responderam aos nossos
pedidos de dados adicionais, e 10 (23%) forneceram dados não publicados. Onze resumos e
quatro artigos não forneceram dados suficientes para nossa análise conjunta da perda de
peso (informações adicionais disponíveis dos autores). Foram identificados 7 ensaios 21 - 27 de
8 a 12 semanas de duração (546 participantes no total), 12 ensaios 28 -39 de 16 a 24
semanas de duração (1179 participantes no total) e 5 ensaios 40 - 44 de 44 a 54 semanas de
duração (2188 participantes no total) que compararam a sibutramina, 10 a 15 mg / d,
com placebo. Quatro ensaios 45 - 48avaliaram apenas a sibutramina, 20 mg / dia vs
placebo. Um ensaio 49
avaliou a manutenção do peso com sibutramina, 10 a 20 mg / dia vs
placebo por 2 anos. As características dos 29 estudos com dados completos de perda de
peso são apresentadas na Tabela 1 .

Características dos participantes e intervenções

Os participantes eram geralmente adultos obesos saudáveis ( Tabela 1 ). Sua média de idade
variou de 34 a 54 anos. Pacientes com hipertensão controlada foram incluídos na maioria
dos ensaios. Hipertensão controlada foi geralmente definida como recebendo uma dose
estável de medicação anti-hipertensiva nos últimos 3 meses. Vários estudos recrutaram
adultos com apenas condições específicas: hipertensão, 24 , 35 , 37 , 47 diabetes mellitus tipo
2, 21 , 31 , 34 , 42 ,46 hiperlipidemia, 27 , 45 e apneia obstrutiva do sono. 39Os ensaios geralmente
excluíram adultos com doença cardiovascular conhecida. A maioria dos estudos relatou o
fornecimento de intervenções de modificação de estilo de vida concomitante, incluindo uma
intervenção dietética (24 [83%] ensaios), uma intervenção de exercício (6 [21%]) e
alguma forma de modificação do comportamento (6 [21%]). Todas as intervenções no estilo
de vida foram igualmente fornecidas aos grupos de tratamento com sibutramina e placebo.

Qualidade metodológica, status de publicação e acompanhamento dos estudos incluídos

Artigos publicados com revisão por pares estavam disponíveis para 22 (76%) dos 29
estudos com dados completos. 21 - 24 , 26 - 29 , 31 , 34 , 36 - 38 , 40 , 42 - 49 Utilizando a escala de Jadad
et al, 15 23 ensaios 21 - 29 , 31 , 34 - 38 , 40 , 42 - 46 , 48 , 49(79%) tiveram uma pontuação alta (≥3
pontos). A pontuação média de Jadad foi de 3,2 de um possível 5 pontos. No entanto,
apenas 4 ensaios 36 , 38 , 44 , 49 (14%) relataram geração adequada da seqüência de alocação e
ocultação de alocação adequada. Nove dos estudos 23 , 26 , 27 , 29 , 30 , 34 , 37 , 39 , 48 (31%) analisaram
dados apenas dos participantes que completaram o estudo completo, 19
estudos 21 , 22 , 24 , 25 ,28 ,31 - 33 , 35 , 38 , 40 - 47 , 49 analisaram os dados usando o método de última
observação carregada para a frente (LOCF) e um estudo 36 utilizou a regressão para
observações ausentes. Sete ensaios 33 , 38 - 40 , 43 , 45 , 49 (31%) relataram menos de 70% de
acompanhamento dos participantes no ponto final do estudo, e as taxas de
acompanhamento variaram de 45% a 100%.

Resultado primário: perda de peso

Perda de peso em ensaios de 8 a 12 semanas de duração

A diferença média do resumo na perda de peso para ensaios com duração de 8 a 12

semanas foi de -2,78 kg ( Figura 2 ). Não houve evidência estatística de heterogeneidade
significativa (P= 0,55). Este resultado resumido foi robusto para as análises de
sensibilidade que excluíram 3 estudos 23 , 26 , 27
com menos de 50 participantes, 1
ensaio 24 com dados não publicados e 3 ensaios 23 , 26 , 27 que usaram uma análise apenas de
finalistas. Não houve evidência de viés de publicação pelo gráfico de funil ou pelo teste de
assimetria de regressão de Egger et al. 20

Perda de peso em testes de 16 a 24 semanas de duração

Houve heterogeneidade significativa entre 12 ensaios 28 - 39 de 16 a 24 semanas de duração

( P<0,001). Nós identificamos várias fontes possíveis de heterogeneidade. Cinco
ensaios 29 , 30 ,34 , 37 , 39
analisaram apenas os participantes que completaram o estudo inteiro,
excluindo assim os dados sobre os participantes que se retiraram do estudo devido a efeitos
adversos, falta de eficácia e solicitação do paciente (subgrupo B). O resultado resumido
para esses cinco ensaios foi de -6,03 kg (heterogeneidade χ 2 , P = 0,05). Seis ensaios 28 , 31 -
 utilizaram o método mais conservador de análise, LOCF e um teste 36, dados
33 , 35, 38

imputados para valores faltantes usando regressão. Entre estes, a análise de 3

estudos 32 , 33 , 38 que tiveram menos de 70% de acompanhamento ou não relataram taxas de
seguimento (subgrupo C) resultou em uma diferença média de perda de peso de − 6,04 kg
(heterogeneidade χ 2 , P = 0,02). Finalmente, a análise dos 4 ensaios 28 , 31 , 35 , 36 que tiveram
mais de 70% de acompanhamento (subgrupo A) produziu um resultado resumido de -3,43
kg (heterogeneidade χ 2 , P = 0,22) (Figura 3 ). Um gráfico de funil dos 12 ensaios foi
assimétrico e esquerdo inclinado (informação adicional disponível dos autores), e o teste de
assimetria de regressão de Egger et al 20 sugeriu a presença de viés de publicação ( P =
0,03). Não conseguimos identificar o viés de publicação em nenhuma das três análises de
subgrupos.

Perda de peso em ensaios de duração de 44 a 54 semanas

O resumo diferença média em perda de peso para os ensaios 40 - 44 de 44- a 54 semanas de

duração foi -4.45 kg, e não houve evidência estatística de heterogeneidade significativa
( P = 0,14) ( Figura 4 ). Todos os ensaios utilizaram a análise LOCF. O resultado resumido
foi robusto para análises de sensibilidade que excluíram estudos com escores de baixa
qualidade, menos de 70% de acompanhamento e dados não publicados. Não encontramos
evidências de viés de publicação pelo gráfico de funil ou pelo teste de assimetria de
regressão de Egger et al. 20Estes 5 ensaios também relataram a proporção de participantes
que atingiram 5% e 10% de perda de peso no ponto final (estes resultados não puderam
ser agrupados). A diferença nas proporções de participantes que atingiram 5% e 10% de
perda de peso, sibutramina menos placebo, variou de 0,19 a 0,34 e de 0,12 a 0,31,
respectivamente.

Perda de peso em populações especiais e efeito dose

As diferenças médias significantes na perda de peso foram semelhantes entre os estudos

que recrutaram especificamente adultos com diabetes mellitus tipo 2, hipertensão e
hiperlipidemia e adultos obesos saudáveis (dados não mostrados). Examinamos o efeito da
dose subdividindo todos os 29 ensaios pela dose de sibutramina (grupos de 10, 15 e 20
mg) e plotando cada diferença de média combinada na perda de peso por dose e duração
do tratamento (mais informações disponíveis dos autores). Nós não encontramos nenhuma
evidência de efeito da dose. Para todas as durações do tratamento, a diferença média
sumária na perda de peso diferiu em menos de 1 kg entre os grupos de tratamento com
sibutramina, 10 e 20 mg.

Manutenção do peso durante a toma de sibutramina

Nós identificamos um ensaio 49 que avaliou a sibutramina para manutenção do peso. Todos
os 605 participantes receberam sibutramina, 10 mg / d, durante 6 meses. Os 467
participantes com mais de 5% de perda de peso foram randomizados (2: 1) para a
sibutramina, 10 a 20 mg / d, ou placebo por 18 meses. Apenas 56% dos participantes
tiveram acompanhamento completo no ponto final de 2 anos. Usando o método LOCF, os
participantes que receberam sibutramina versus aqueles que receberam placebo mantiveram
mais perda de peso em 2 anos: -4,0 kg (intervalo de confiança de 95%, -2,4 a -5,6 kg).

Recuperação de peso após a descontinuação

Dois ensaios 49 , 50 forneceram informações sobre recuperação de peso após a interrupção da

terapia com sibutramina. A segunda fase de um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego,
realizado por Fanghanel e cols. 50 forneceu dados sobre a recuperação de peso aos 6
meses. Depois de receber sibutramina, 10 mg / d, durante 6 meses, 55 participantes
perderam uma média de 7,5 kg. Na segunda fase de 6 meses do estudo, 40 participantes
passaram para o placebo e recuperaram 3,2 kg (ou 43% de recuperação de peso). O braço
placebo do estudo de manutenção de peso de 2 anos de James et al 49fornece dados sobre
recuperação de peso aos 18 meses. Neste estudo, todos os participantes receberam
sibutramina, 10 mg / dia, durante 6 meses e obtiveram uma perda de peso média de 11,3
kg. Durante a fase de manutenção do peso, 115 participantes receberam placebo durante 18
meses e recuperaram 6,2 kg (ou 55% de recuperação de peso). 49 , 51

Resultados secundários

Resultados Cardiovasculares

Nenhum participante do estudo morreu durante o acompanhamento de 44 estudos

elegíveis. Dos 44 estudos, 25 (57%) forneceram dados sobre o efeito da sibutramina, 10 a
20 mg / d, na pressão arterial ou na frequência cardíaca. Entre esses ensaios, 11 24 , 28 , 30 -
34 , 37 , 42 , 46 , 49
(44%) forneceram dados suficientes para uma análise conjunta das alterações
da pressão arterial e da freqüência cardíaca com a terapia com sibutramina. Os dados sobre
a pressão arterial foram estatisticamente heterogêneos ( p <0,001). Nós identificamos
várias causas potenciais da heterogeneidade. Primeiro, apenas 3 tentativas 24 , 28 , 37(12%)
relataram uma avaliação detalhada dos tipos, doses e mudanças nos medicamentos anti-
hipertensivos administrados aos participantes do estudo. Em segundo lugar, 3 destes
ensaios 30 , 34 , 37 (12%) utilizaram uma análise apenas de finalização, e um adicional de 3
destes ensaios 32 , 33 , 49(16%) tiveram menos de 70% de acompanhamento. Dada a
heterogeneidade e os dados em falta, não conseguimos agrupar os resultados da pressão
arterial para a meta-análise. Em vez disso, apresentamos o intervalo de diferenças médias
relatadas na pressão arterial sistólica e diastólica usando dados de ensaios da mais alta
qualidade 24 , 28 , 31 , 42 , 46.que tiveram escores de Jadad superiores a 2 pontos, utilizaram
análise de LOCF e tiveram mais de 70% de acompanhamento ( Tabela 2 ).
O único ensaio clínico de 1 ano 42 que atendeu a esses critérios foi realizado em adultos com
diabetes mellitus tipo 2 tratados com cloridrato de metformina. Os participantes deste
estudo foram autorizados a continuar seus tratamentos anti-hipertensivos se a dose tivesse
sido estável por pelo menos 3 meses. Alterações nos tratamentos anti-hipertensivos
durante o julgamento não foram relatados. Em 1 ano, os participantes que receberam
sibutramina, 15 mg / d, apresentaram um aumento de 4,4 mmHg na pressão arterial
sistólica e um aumento de 3,3 mmHg na pressão arterial diastólica e os participantes que
receberam placebo tiveram uma diminuição de 0,2 mmHg na pressão arterial sistólica e um
aumento de 0,5 mmHg na pressão arterial diastólica. As diferenças entre os grupos de
tratamento foram estatisticamente significativas ( P<.05). Os efeitos da sibutramina na
pressão arterial sistólica e diastólica nos ensaios de alta qualidade de 3 e 6
meses 24 , 28 , 31 , 46
foram altamente variados e variaram de reduções líquidas a aumentos
líquidos ( Tabela 2 ).

O efeito da sibutramina, 10 a 20 mg / d, na frequência cardíaca foi estatisticamente

homogêneo entre os 11 ensaios 24 , 28 , 30 - 34 , 37 , 42 , 46 , 49 com dados completos, apesar da
aparente heterogeneidade clínica anteriormente mencionada ( P = .23). A diferença média
de resumo na frequência cardíaca foi de 3,76 batimentos / min (intervalo de confiança de
95%, 2,70-4,82 batimentos / min). Os intervalos dos efeitos da freqüência cardíaca
também são apresentados na Tabela 2 .

Nós identificamos 2 ensaios 28 , 52 que foram especificamente projetados para avaliar os

efeitos da sibutramina na função da válvula cardíaca. O maior e mais longo estudo 52 obteve
um único ecocardiograma para 210 participantes após uma média de 7,6 meses de terapia
com sibutramina, 15 a 20 mg / dia ou placebo. 52 Não houve diferenças significativas entre
os grupos de tratamento para quaisquer variáveis ecocardiográficas. Um segundo
estudo 28obteve ecocardiogramas de linha de base, 3 meses e 6 meses para 184
participantes que receberam sibutramina, 10 ou 20 mg / dia, ou placebo
diariamente. 28
Não houve diferenças na incidência de valvopatia entre os grupos no ponto
final.

Resultados Metabólicos

Apenas 11 (25%), 10 (23%) e 7 (16%) dos 44 ensaios que analisamos relataram os

efeitos da sibutramina sobre o colesterol, glicose sérica em jejum e níveis de hemoglobina
glicosilada, respectivamente. Além disso, apenas 2 34 , 42 (20%) dos 10 estudos que relataram
glicemia de jejum e níveis de hemoglobina glicosilada forneceram uma avaliação detalhada dos
tipos, doses e mudanças nos medicamentos para diabetes mellitus que foram administrados
aos participantes do estudo. Nenhum estudo forneceu uma avaliação detalhada dos tipos,
doses e mudanças nos medicamentos hipolipemiantes. Assim, não foi possível agrupar esses
resultados usando uma meta-análise; apresentamos a gama destes resultados usando apenas
os ensaios de alta qualidade 21 , 31 , 36 ,42 , 46 que obtiveram escores de Jadad superiores a 2
pontos, utilizaram análise LOCF e tiveram seguimento superior a 70% ( Tabela 2 ). Mais
uma vez, apenas uma alta qualidade de 1 ano trial 42 foi identificado. Este estudo relatou
que os participantes que receberam sibutramina, 15 mg / d, apresentaram pequenas
reduções nos níveis séricos de glicose em jejum, hemoglobina glicosilada e triglicérides e
pequenos aumentos no nível de lipoproteína de alta densidade em relação aos participantes
que receberam placebo. Este estudo também relatou nenhum efeito da sibutramina nos
níveis de colesterol total e colesterol de lipoproteína de baixa densidade quando comparado
com o placebo.

Comentários
A sibutramina e a modificação do estilo de vida são mais eficazes do que placebo e
modificação do estilo de vida na promoção da perda de peso aos 3, 6 e 12 meses entre
adultos saudáveis com sobrepeso e obesidade e adultos com diabetes mellitus tipo 2,
hipertensão ou hiperlipidemia. Em 1 ano, adultos recebendo sibutramina, 10 a 15 mg / d,
perderam uma média de 4,5 kg (9,8 libras) mais do que os adultos que receberam
placebo. Os adultos que tomam sibutramina durante 1 ano têm 19% a 34% mais
probabilidade de atingir 5% de perda de peso e 12% a 31% mais probabilidade de atingir
10% de perda de peso do que aqueles que tomam placebo. Assim, os médicos precisariam
tratar entre 3 e 5 pacientes com sibutramina, 10 a 15 mg / d, por 1 ano para um
paciente atingir 5% de perda de peso. Da mesma forma, os médicos teriam que tratar
entre 3 e 8 pacientes por 1 ano para um paciente para atingir 10% de perda de peso. Os
adultos que continuam a terapia com sibutramina por 2 anos podem manter sua perda de
peso melhor que os adultos que receberam placebo. Até 55% da perda de peso pode ser
recuperada aos 18 meses após a descontinuação da terapia com sibutramina.

Um dos nossos objetivos foi estimar os efeitos cardiovasculares e metabólicos da

sibutramina. Os testes que identificamos não foram projetados e desenvolvidos para
detectar mudanças nesses resultados. Dentre os estudos que mediram os desfechos
cardiovasculares e metabólicos, os resultados foram relatados de forma inconsistente, e não
pudemos excluir confundimento devido a alterações concomitantes nos medicamentos anti-
hipertensivos, hipolipemiantes e diabete melito na maioria dos estudos. Dadas essas
limitações, os estudos de maior qualidade sugerem que a perda de peso com sibutramina
está associada a aumentos modestos na frequência cardíaca e pressão arterial, pequenas
melhorias nos níveis de lipoproteína de alta densidade e triglicérides e, entre pacientes
diabéticos, pequenas melhorias no controle glicêmico .

Sem evidência direta de redução de morbimortalidade de medicamentos para perda de peso,

autores 53 , 54 neste campo têm tradicionalmente citado evidências epidemiológicas das
associações entre perda de peso, mortalidade e eventos cardiovasculares em apoio ao
potencial de benefícios a longo prazo com esses agentes. . Embora seja "altamente provável
que a perda de peso que reduz a pressão arterial e o colesterol reduza o número de
mortes por doenças cardíacas e derrame", 55 (p. 14)
nossa revisão sugere que a perda de peso
com sibutramina está associada a mudanças positivas e negativas nos fatores de risco
cardiovascular e metabólico. Assim, não podemos excluir a possibilidade de que essas
mudanças tenham efeitos importantes a longo prazo sobre o risco de doenças
cardiovasculares que aumentam, diminuem ou reverter os benefícios para a saúde que
resultam da modesta perda de peso.

Em dezembro de 2002, o Comitê Europeu de Produtos Medicinais Patenteados concluiu

que o perfil de risco-benefício da sibutramina era positivo. 56Esta conclusão foi baseada em
evidências de melhorias no perfil lipídico e no controle glicêmico com a terapia com
sibutramina. No entanto, o Comitê Europeu de Produtos Medicinais Patenteados não pôde
excluir a possibilidade de que a sibutramina possa ter um risco cardiovascular
relevante. Nossa revisão sugere que os efeitos da sibutramina nos desfechos cardiovasculares
e metabólicos não são totalmente positivos. Embora nossa revisão seja limitada a ensaios
clínicos publicados e dados não publicados que pesquisadores individuais compartilham
conosco, o Comitê Europeu de Produtos Medicinais Patenteados tem acesso a dados
confidenciais do setor. Não foi possível obter dados adicionais não publicados do fabricante,
Abbott Laboratories. Dadas as limitações dos dados disponíveis sobre desfechos
secundários, Concluímos que não há evidências suficientes para determinar com precisão o
perfil de risco-benefício a longo prazo para a sibutramina. Alguns especialistas57 sugerem que
a sibutramina deve ser usada como uma ajuda de curto prazo para modificações no estilo
de vida a longo prazo que promovem perda de peso e manutenção do peso. Nós não
identificamos nenhuma evidência para apoiar este uso teórico.

Até que estudos randomizados de maior duração e de maior qualidade sobre os efeitos da
sibutramina nos desfechos cardiovasculares e metabólicos sejam conduzidos, a relação risco-
benefício dessa droga permanecerá incerta. Estudos futuros devem ser planejados e
desenvolvidos para detectar diferenças no diabetes mellitus, doença cardiovascular e doença
valvular. Alterações na pressão arterial, nos níveis lipídicos, no controle glicêmico e nas
medidas de qualidade de vida devem ser relatadas para todos os ensaios com
sibutramina. Alterações concomitantes nos medicamentos anti-hipertensivos, hipolipemiantes
e diabéticos devem ser registradas em maiores detalhes. Os ensaios também devem dedicar
mais esforços para obter um acompanhamento completo dos participantes do estudo. Tal
estudo está sendo relatado como estando em andamento (o estudo Sibutramine
Cardiovascular Outcome). Enquanto os médicos aguardam o resultado desse teste,
Nossas descobertas para perda de peso são consistentes com revisões anteriores 13 desta
literatura; entretanto, revisões anteriores não avaliaram evidências não publicadas,
forneceram estimativas agrupadas de efeito em 1 ano ou comentaram sobre recuperação de
peso e manutenção de peso.

Existem várias limitações à nossa análise. Os ensaios que analisamos apresentaram escores
médios elevados (3 pontos) na escala de qualidade de Jadad e cols. 15 ; no entanto, várias
questões metodológicas e de qualidade foram identificadas. Esses ensaios foram pequenos -
apenas um estudo envolveu mais de 1000 pacientes. Kjaergard e cols. 16demonstraram que
estudos desse tamanho que não relataram geração adequada e ocultação de alocação de
tratamento randomizado freqüentemente apresentaram estimativas de efeito
enviesado. Embora nossas análises de sensibilidade não tenham sido capazes de detectar esse
viés, apenas 4 estudos relataram métodos de alocação adequados. A maioria dos ensaios que
analisamos teve problemas significativos com os participantes que foram perdidos no
acompanhamento, tornando os resultados de segurança e eficácia difíceis de interpretar. Por
exemplo, dois dos maiores e mais longos estudos de duração 43 , 49 relataram menos de 60%
de acompanhamento em 1 e 2 anos. Esses ensaios ignoraram os dados faltantes em suas
análises, analisando apenas os preenchedores ou usaram o método de análise LOCF, apesar
de suas fraquezas conhecidas. 58 Apenas um teste 36conduziu uma forma superior de
imputação de regressão para resultados perdidos. Em geral, os autores e editores de
periódicos não deram atenção suficiente aos dados faltantes nos testes de sibutramina. A
análise padronizada e o relato de dados de eficácia e segurança facilitariam as comparações
entre estudos para ajudar a orientar os médicos no tratamento de seus pacientes obesos.

Apesar de nossas tentativas de incluir ensaios publicados e não publicados em nossas

análises, detectamos evidências de viés de publicação entre os ensaios de 16 a 24
semanas. Esse achado é consistente com relatos anteriores 59 da literatura sobre
obesidade. Subgrupo A fornece nossa melhor estimativa da eficácia da sibutramina em 16 a
24 semanas, porque é composto de ensaios da mais alta qualidade nesta duração do
tratamento. Não encontramos evidências de viés de publicação em outras durações de
tratamento; no entanto, o número de tentativas nessas análises foi pequeno, e podemos
ter falta de poder para detectar viés significativo. 59 ,60 Quando o viés de publicação está
presente, as medidas do efeito do tratamento podem ser enviesadas para cima. 59Assim,
nossas estimativas da eficácia da sibutramina em 16 a 24 semanas podem ser
superestimadas, e a heterogeneidade estatística que encontramos pode ser atribuída à
publicação preferencial de pequenos estudos com resultados dramáticos. 61

Em resumo, os resultados do nosso estudo indicam que a sibutramina é mais eficaz que o
placebo na obtenção de perda de peso em adultos obesos que recebem modificações no
estilo de vida. Nossos achados foram consistentes em estudos de duração diferente e em
grupos de pacientes com várias comorbidades relacionadas à obesidade, incluindo diabetes
mellitus, hipertensão e hiperlipidemia. Encontramos evidências de que interromper a
sibutramina leva ao ganho de peso. Perda de peso com sibutramina foi associada com
aumento da pressão arterial sistólica e diastólica; entretanto, esses e outros importantes
desfechos cardiovasculares e metabólicos foram relatados de forma inconsistente. Assim,
concluímos que não há evidências suficientes para determinar com precisão o perfil de risco-
benefício para a sibutramina. Apesar da presença de 44 ensaios clínicos randomizados de
sibutramina para perda de peso,

Autor e reimpressões correspondentes: David E. Arterburn, MD, MPH, Serviço de Pesquisa

e Desenvolvimento de Serviços de Saúde, Cincinnati Veterans Affairs Medical Center, 3200
Vine St (151), Cincinnati, OH 45220 (e-mail: david.arterburn@uc.edu ).

Aceito para publicação em 20 de junho de 2003.

A pesquisa aqui relatada foi apoiada pelas doações SDR 96-002 e IIR 99-376 do
Departamento de Assuntos de Veteranos, Veterans Health Administration, Serviço de
Pesquisa e Desenvolvimento de Serviços de Saúde, Seattle, Washington.

Agradecemos a Cornelia Dahm, MD, e Helen Ding, MD, por ajudar com artigos em idiomas
estrangeiros; Andrew Zhou por fornecer apoio estatístico; Jane Summerfield e Jennifer
Eason por ajudar na entrada de dados; e Robert D. Ballard, MD, Allessandra Nunes Faria,
Ken Fujioka, Adnan Gokcel, MD, Jorge Gonzalez Barranco, MD, Vojtech Hainer, MD, PhD,
Bouke P. Hazenberg, MD, PhD, Steven J. McNulty, MD, Manuel Serrano-Rios e Marcos
A. Tambascia, MD, por fornecer dados não publicados.

As opiniões expressas neste artigo são de responsabilidade dos autores e não representam
necessariamente as opiniões do Departamento de Assuntos de Veteranos.

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