Revisió
S í n d r o m e d e Ehlers-Danlos. A propósito de un caso d e
asociación familiar
Javier Gutiérrez de la Peña, Matías Tomás Salva*
Constituyen el tejido conectivo fibras colágenas y
elásticas, sintetizadas por los fibroblastos y sumergi-
das en la sustancia fundamental. Estas células y fibras
son los integrantes de la dermis, de las que el más ge-
nuino representante es el c o l á g e n o , en realidad una
auténtica familia de proteínas de las que al m e n o s se
conocen diecinueve variedades distintas. Las altera-
ciones del tejido conectivo provocan diversas enfer-
medades cutáneas, entre las que cabe destacar aque-
llas de causa genética o hereditaria y, entre estas, el
p s e u d o x a n t o m a elástico, el síndrome de Marfan y el
síndrome de Ehlers-Danlos ( S E D ) .
Actualmente se conocen un total de once tipos
de S E D , clasificados según el m o d o de herencia, la
diferente e x p r e s i ó n s e m i o l ó g i c a y las a l t e r a c i o n e s
moleculares presentes.
A u n c u a n d o suele h e r e d a r s e c o m o t r a s t o r n o
autosómico d o m i n a n t e , el S E D es h e t e r o g é n e o . L a s
formas clásicas I, II y III son de patrón a u t o s ó m i c o
dominante con penetrancia variable, afectan a la piel y
a las articulaciones y se caracterizan en general por
causar hiperelasticidad cutánea, hipermovilidad arti-
cular y fragilidad cutánea, lo que dificulta la curación
de las heridas con formación de cicatrices atróficas y
provoca equimosis y h e m a t o m a s traumáticos que p u e -
den evolucionar a excrecencias carnosas (pseudo-tu-
mores moluscoides) semejantes a uvas pasas, de color
blanquecino o azulado. En otras formas del S E D (par-
ticularmente, la IV) destacan las alteraciones vascula-
res con presencia de venas varicosas o daños arteriales
(desde fragilidad capilar hasta aneurisma disecante de
aorta o rotura espontanea de grandes arterias). Tam-
bién puede asociarse a derrames sinoviales,
distensiones y l u x a c i o n e s , e q u i n o v a r u s , dislocación
congènita de cadera y cifoscoliosis o deformidad
torácica. Hay pie plano en el 9 0 % de los pacientes adul-
tos. Son a s i m i s m o c o m u n e s las hernias y divertículos
gastrointestinales, el epicanto en los niños y la miopía
Servicio d e dermatología. Hospital General Weyler y Laviña
'Servicio de prevención y salud laboral. Administración d e las liles
Balears
Correspondencia: J . Gutiérrez de la Peña. Servicio de dermatolo-
gía. Hospital General Weyler y Laviña. C/ O m s , 2. 07003 - Palma
de Mallorca
Medicina Balear 2002; 18; 84-87.
84
en los adultos. La perforación gastrointestinal es una
c o m p l i c a c i ó n rara. Se ha descrito asociación con os-
1 2
teoporosis, ptosis palpepral, cataratas, e t c . y con otras
alteraciones genéticas del tejido conjuntivo (síndrome
d e Marfan o p s e u d o x a n t o m a elástico). P u e d e produ-
cirse un parto p r e m a t u r o d e b i d o a la extensibilidad
tisular de la m a d r e enferma; la fragilidad tisular de la
m a d r e suele c o m p l i c a r la e p i s i o t o m í a o la cesárea.
P u e d e haber h e m o r r a g i a ante, peri y postnatal y si el
feto está afectado, puede producirse fragilidad de la
m e m b r a n a fetal. D e h e c h o , las c o m p l i c a c i o n e s en el
e m b a r a z o ocurren entre un 10 y un 2 0 % d e los casos.
El S E D se caracteriza, pues, por su heterogenei-
d a d clínica y también genética. Hasta hoy se han esta-
b l e c i d o o n c e formas distintas d e la e n f e r m e d a d , en
m u c h a s de las cuales se han discernido los m e c a n i s -
m o s responsables: mutaciones en el gen del c o l á g e n o
3 4
d e t i p o III en el S E D tipo IV ; déficit d e lisil-
5
hidroxilasa por mutación P L O O D en el tipo V I ; m u -
tación estructural del procolágeno tipo I en el S E D tipo
6
V I I etc.
En el estudio histopatológico faltan las altera-
ciones específicas; en ocasiones se aprecia una dermis
adelgazada y disminución de la cantidad d e c o l á g e n o
1
. L a piel también se altera s e c u n d a r i a m e n t e a los trau-
m a t i s m o s , y así en las cicatrices atróficas o en los
pseudotumores moluscoides se detecta proliferación del
tejido conectivo y capilares n e o f o r m a d o s .
Las paredes arteriales de los pacientes afecta-
d o s suelen c o n t a r con m e n o r cantidad de fibras
c o l á g e n a s (laxas e irregularmente organizadas) y m u s -
culares.
Se presenta el caso clínico de un paciente de 20
años de edad, que consulta por fragilidad cutánea ante
mínimos traumatismos, lo que le incapacita para el
ejercicio de cualquier actividad deportiva mínima-
mente activa. Las heridas son de cicatrización tórpida
y curan dejando cicatrices atróficas, que afectan pre-
dominantemente a la región anterior de ambas pier-
nas (fig. 1).
La inspección revela dolicocefalia y una facies
ligeramente prognática. La palpación permite apre-
ciar la hiperelasticidad de la piel, más marcada en
cara, cuello y codos (fig. 2 y 3), mientras que la explo-
ración del movimiento articular objetiva hiperdis-
Medicina Balear - Vol. 17, núm. 2,2002
tensibilidad de las articulaciones, particularmente evi-
dente a nivel de los dedos de las manos (fig. 4). El
paciente ha sufrido en el pasado diversas fracturas de
las huesos de los antebrazos por simples caídas acci-
dentales y refiere crepitaciones al mover las articula-
ciones.
Interrogado acerca de los antecedentes familia-
res, manifiesta que su madre aqueja el mismo trastor-
no, aunque en menor grado. Su padre se encuentra
libre de la enfermedad. De sus cinco hermanos, un va-
rón falleció años atrás a consecuencia de un
ependimoma, otros dos son varones sanos y tiene dos
hermanas que padecen un cuadro clínico asimilable
al suyo en cuanto a molestias y limitaciones.
Las pruebas analíticas practicadas no revela-
ron anomalías significativas. El estudio histopatológico
de la piel sana demostró una discreta atrofia, dismi-
nución de la presencia normal de fibras colágenas y
aumento relativo del número de fibras elásticas.
Establecido el diagnóstico de SED en su forma
clásica tipo II, no se prescribió tratamiento alguno;
tan solo se desaconsejaron las actividades laborales o
recreativas que comporten hiperextensiones o stress
articular y aquellas en las que el riesgo de padecer
traumas o heridas se vea aumentado.
El S E D por lo general tiene una sintomatología
peculiar, consistente en hiperelasticidad de la piel, fra-
gilidad cutánea y vascular e hiperdistensibilidad arti-
cular. La hiperelasticidad de la piel sobre todo se ma-
nifiesta en el cuello, mejillas, m a n o s y rodillas, permi-
tiendo estirar el t e g u m e n t o varios centímetros, para
después volver a su posición normal al soltarlo. El grado
de hipermovilidad articular varía y aunque suele ser
m á s notoria en las articulaciones de los dedos y en las
m u ñ e c a s puede apreciarse en cualquier articulación y
ser intensa, permitiendo actitudes acrobáticas propias
de los h o m b r e s o mujeres de g o m a que actúan en los
circos. Son habituales las luxaciones o subluxaciones
pasajeras y las escoliosis por desplazamientos verte-
brales.
La fragilidad cutánea causa heridas de lenta cu-
ración ante m í n i m o s traumas y la formación de cica-
trices atróficas e inestéticas en áreas de roce, sobre todo
en los c o d o s , rodillas y superficie anterior de las pier-
nas. La piel es muy delgada, con aspecto de papel de
fumar o de piel de cebolla.
8
Barabas distinguió en 1967 tres tipos de S E D ,
a los q u e se han ido s u m a n d o otros hasta alcanzar los
once actuales. Se diferencian por sintomatología, m o d o
de herencia y alteraciones moleculares presentes (ta-
bla I). L a etiopatogenia genética, con patrón de heren-
Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación familiar
cia variable, no siempre se encuentra bien establecida.
Los trastornos enzimáticos de los distintos tipos de S E D
responden a mutaciones estructurales, déficit de lisil-
hidroxilasa, disfunción de la fibronectina plasmática y
a otras alteraciones aún en fase de investigación, que
deterioran la biosíntesis de las moléculas que constitu-
yen las fibras de c o l á g e n o y causan disfunciones en la
agregación de sus haces, q u e resultan más delgados y
desorganizados. También existe neoformación progre-
siva de fibras elásticas, que rápidamente se alteran y
hacen anómalas.
Los tipos I, II y III -denominados clásicos- c o n s -
tituyen las formas m á s c o m u n e s y son sus manifesta-
ciones clínicas más habituales la hiperdistensibilidad
articular, la excesiva elasticidad y la fragilidad cutá-
neas, con formación de cicatrices papiráceas. Su pa-
trón de herencia es a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e , siendo el
tipo I el más grave, el II de gravedad intermedia y el
III la forma articular hipermóvil benigna, de mínima
afectación cutánea. Recientemente se ha descrito que
son mutaciones en el gen C O L 5 A 1 las responsables
d e los tipos I y II de S E D . 9
E n la v a r i e d a d I V d e S E D , d e h e r e n c i a
autosómica d o m i n a n t e la piel es translúcida y frágil
y son frecuentes los h e m a t o m a s y las equimosis por
déficit de colágeno de tipo III en las estructuras vas-
culares, piel y visceras, lo que favorece las roturas de
las paredes arteriales e intestinales y del útero gestan-
te. E s la variedad m á s grave, d o n d e se han descrito
más graves complicaciones ".
La forma V es de herencia recesiva ligada al
c r o m o s o m a X. La clínica es similar al S E D II pero las
equimosis suelen ser m á s marcadas. El tipo VI es de
patrón autosómico recesivo y se caracteriza por piel
laxa, escoliosis marcada, queratocono y hemorragias
intraoculares. En el tipo VII, de herencia autosómica
tanto dominante c o m o recesiva, destaca la extrema laxi-
tud articular y son frecuentes las luxaciones múltiples,
incluida la luxación congènita de cadera. El tipo VIII,
de transmisión autosómica dominante, determina
periodontitis generalizada grave; la fragilidad cutánea
y la hiperelasticidad articular son m o d e r a d a s . El tipo
IX es autosómico recesivo ligado al c r o m o s o m a X y
se caracteriza por cambios cutáneos discretos c o m o piel
laxa, estrías, divertículos de vejiga, hernias inguinales
y defectos esqueléticos, sobre todo occipitales.
El tipo X se h e r e d a c o m o r a s g o a u t o s ó m i c o
recesivo con alteraciones cutáneas y articulares de tipo
medio, pero con h e m a t o m a s marcados y prominentes
por alteración de la agregación plaquetaria. La forma
de herencia del tipo XI de S E D aún se desconoce y
afecta predominantemente al colágeno de los cartílagos.
85
Medicina Balear - Vol. 17, núm. 2,2002
L a histopatología del S E D no es característica y
por lo general sólo se aprecian a n o m a l í a s en las áreas
cutáneas traumatizadas; el grosor d e la piel y el aspec-
to d e las fibras colágenas y elásticas p u e d e ser normal.
En alguno de los tipos se observa hipoplasia o adelga-
z a m i e n t o d é r m i c o con d e s a p a r i c i ó n p r o g r e s i v a del
colágeno -cuyas bandas se disponen horizontalmente
y se fragmentan- a c o m p a ñ a d o de un a u m e n t o relativo
de las fibras elásticas que, por otra parte, son m á s cor-
1
tas d e lo n o r m a l . L o s t a b i q u e s c o n e c t i v o s d e la
hipodermis pueden verse adelgazados. El e x a m e n de
los pseudotumores m o l u s c o i d e s revela fibrosis y pro-
liferación capilar. R a r a m e n t e se observan calcificacio-
nes.
Al aplicar el m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o , en las
heridas experimentales se han detectado fibroblastos
de núcleo pequeño, escaso retículo e n d o p l a s m á t i c o y
reducción de los ribosomas. A d e m á s , el complejo de
Golgi es poco visible y produce m e n o r cantidad de
c o l á g e n o c u a n d o l o s r e q u e r i m i e n t o s d e la
l2
colagenopoyesis son m a y o r e s . F i n a l m e n t e los h a c e s
de fibras colágenas, que son m á s delgados y defectuo-
sos, se encuentran desorganizados.
En el diagnóstico diferencial, el S E D d e b e dis-
tinguirse de otros trastornos h e r e d i t a r i o s del tejido
conectivo: 1) de la cutis laxa, trastorno raro d o n d e la
piel excesivamente laxa que cuelga en pliegues suel-
tos, de m o d o m á x i m o en la cara, otorga a los enfermos
un aspecto de envejecimiento p r e m a t u r o . L a fragili-
dad dérmica y la hipermovilidad faltan en la cutis laxa;
2) del síndrome de Marfan, donde los pacientes son
más altos que el p r o m e d i o de su edad y familia y la
envergadura de sus brazos e x c e d e a su estatura. L o s
dedos son desproporcionadamente largos y finos. A q u e -
jan frecuentemente dolicocefalia, facies alargada y e s -
trecha con p r o g n a t i s m o , q u e evoca las figuras de los
Bibliografía
1. Mclntosh LJ, Stanitski DF, Mallet VT et al. Ehlers-
Danlos syndrome: relationship between joint
hipermobility, urinary incontinence and pelvic floor
prolapse. Gynecol Obstetr Invest 1996; 41 (2): 133-39
2. Kostick AM, Romanchuck KG, Beebe DC. Anterior
pyramidal cataracts in Ehlers-Danlos syndrome. Can J
Ophtalmol 1996; 31 (3): 133-36.
3. Pope FM, Nicholls AC, Narcisii P et al. Some patients
wilh cerebral aneurysms are deficient in type III collagen.
Lancet 1981; 1 (8227): 973-75
4. Byers PH. Holbrock KA, Bars Gs et al. Altered secretion
of type III procollagen in a form of type IV Ehler-Danlos
syndrome. Biochemical studies in cultured fibroblasts.
Lab Invest 1981; 44 (4): 336-41
5. Turpeenniemi-Hujanen TM, Puistola V, Kivirikko KI.
Human lisil hydroxilase: purification to homogeneity,
86
Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación familiar
c u a d r o s del G r e c o . A s o c i a a n o r m a l i d a d e s oculares,
e s q u e l é t i c a s y c a r d i o v a s c u l a r e s ; 3) p o r ú l t i m o , del
pseudoxantoma elástico, que se caracteriza por rotura
prematura de la piel, estrías angioides en el fondo del
ojo y degeneración arterial hemorrágica. La piel del
cuello, occipucio, axilas y áreas inguinales y
p e r i u m b i l i c a l e s se e n c u e n t r a e n g r o s a d a , a c a n a l a d a ,
inelástica, laxa y redundante, con nodulos amarillen-
tos confluentes, agrupados en placas. Las alteraciones
vasculares en otras localizaciones p u e d e n ocasionar
h e m o r r a g i a s en la m u c o s a gástrica, angina de p e c h o o
claudicación intermitente.
La evolución del S E D es crónica y, a pesar de
no disponerse de un tratamiento específico y eficaz,
los afectos p u e d e n llevar una vida casi normal. El pa-
ciente debe evitar los ejercicios físicos y las profesio-
nes d o n d e sean frecuentes la hiperextensión y stress
articular, los golpes y traumas. A u n c u a n d o p u e d e n
producirse m u c h a s y variadas c o m p l i c a c i o n e s , la du-
ración de la vida suele ser normal. El pronóstico se
e n s o m b r e c e c o n s i d e r a b l e m e n t e en las f o r m a s
equimóticas (particularmente la forma I V ) , donde p u e -
den producirse graves hemorragias por rotura de
aneurismas de las grandes arterias. Si se practica u n a
13
operación, la h e m o s t a s i a d e b e ser m e t i c u l o s a . Las
heridas deben suturarse c u i d a d o s a m e n t e , evitando la
tensión del tejido. La severidad de las posibles c o m -
plicaciones durante el e m b a r a z o y el parto (por roturas
uterinas o desgarros perineales) hacen obligada la su-
p e r v i s i ó n o b s t é t r i c a d u r a n t e e l e m b a r a z o y el
alumbramiento.El uso de corticoides se encuentra con-
l4
traindicado .
H e m o s tenido ocasión de estudiar una familia
afecta de S E D en su forma clásica tipo II, y h e m o s
expuesto las principales manifestaciones y tipos de esta
peculiar g e n o d e r m a t o s i s .
partial characterization and comparision of catalytic
properties with those of a mutant enzyme from Ehlers-
Danlos syndrome type VI fibroblasts. Coll Relat Res
1981; 1 (4): 355-66
6. Steinman B, Tuderman L, Peltonen L et al. Evidence
for a structural mutation of procollagen type I in a patient
with the Ehlers-Danlos syndrome type VII. J Biol Chem
1980; 255 (18): 8887-93
7. Lever WF, Shaumburg-Lever G. Histopatología de la
piel. Madrid: Intermédica; 1991: 84-85
8. Barabas AP. Heterogeneity of the Ehlers-Danlos
syndrome: description of three clinical types and an
hipothesis to explain the bàsic defect. Br Med J 1967; 2:
612-16
9. De Paepe A, Nuytinck L, Hausser Y et al. Mutations in
ihe COL5A1 gene are causal in the Ehlers-Danlos
Medicina Balear - Vol. 17, núm. 2,2002 Síndrome de Ehlers-Danlos. A propósito de un caso de asociación familiar

syndromes I and II. Am J Hum Genet 1997; 60 (3): 547-

54
10. Pope FM, Jones PM, Wells RS et al. EDSIV (acrogeria):
new autosomal dominant and recessive types. J Roy Soc
Med 1980; 73: 180-86
11. Gertsh P, Loup PW, Lochman Aet al. Changing patterns
in the vascular form of Ehlers-Danlos syndrome. Arch
Surg 1986; 121: 1061-64
12. Clark JG, Kuhn C 3rd, Uitto J. Lung collagen in type IV
E h l e r s - D a n l o s s y n d r o m e . U l t r a s t r e c t u r a l and
biochemical studies. Am Rev Respir Dis 1980; 122:971- Fig. 1.
78 Cicatrices
13. Marini JC. Heritable collagen disorders. In: Klippel JH, atróficas en la
Dieppe PA, eds. Rheumatology. London: Times Mirror zona anterior de
International Publishers Limited; 1995: 44.1-44.8 las piernas,
14. Degos R. Dermatologie. Mise a jour 1973. Paris: consecuencia de
Flammarion; 1973: 1956 traumatismos
mínimos

Fig. 2. Hiperelasticidad de la piel de la cara

TABLA I Fig. 3.
Tipo Herencia Ultraestructura Bioquímica Hiperelasticidad
I Autosómico Fibrillas de Alteración
Gravis dominante colágeno grandes procesamiento de la piel del
e irregulares procolágeno ? codo
ii Autosómico Fibrillas de Desconocido
Milis dominante colágeno
grandes e
irregulares
III Autosómico Fibrillas de Desconocido
Benigno dominante colágeno grandes
hipermóvil e Irregulares
IV Autosómico Fibras colágeno Defecto tipo III
Equimótico dominante pequeñas, fibrillas colágeno
de variados
tamaños
V Recesivo ligado al Desconocido Desconocido
Ligado cromos. X cromosoma X
VI Autosómico Desconocido Deficiencia Lisil-
Ocular recesivo hidroxilasa
Vil Autosómico Desconocido Defecto estructural
Artrocalasia dominante lugar división
congènita múltiple amino-teminal del
pro-alfa2 .
Autosómico Deficiencia de
recesivo proteasa
aminotenminal
VIII Autosómico Desconocido Reducción
dominante colágeno tipo III
IX
Fig. 4.
Recesivo ligado al Diámetro fibrilar Anormal
cromosoma X variable metabolismo Hiperdistensibili-
cobre
X Autosómico Fibrillas de Defecto dad articular de
recesivo colágeno grandes fibronectina las manos, y
e irregulares
XI Desconocido Alteración Desconocido cicatrices en las
colágeno
cartílagos
piernas

87