JOURNAL READING

Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons without

Cardiovascular Disease

Penyusun :
NABILA CHINTIA PUTRI S.Ked

Pembimbing :
Dr.Eny Ambarwati Sp.PD. FINASIM, Letkol CKM (K)

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS YARSI
Jl. Letjen Suprapto, Cempaka Putih, Jakarta 10510
Telp.62.21.4244574 Fax. 62.21.424457
Penurunan Tekanan Darah pada Orang dengan Resiko Menengah tanpa Penyakit Jantung
Penyerta.

Abstrak
Tujuan : Untuk melihat perbandingan kejadian gangguan kardiovaskular
antara penurunan tekanan darah pada orang yang memiliki
resiko menengah tanpa penyakit jantung menggunakan
candesartan 16 mg per hari plus hydrochlorothiazide pada dosis
12,5 mg per hari dan penurunan tekanan darah pada orang yang
memiliki resiko menengah tanpa penyakit jantung penyerta
menggunakan placebo.
Desain : Studi ekspiremental meta-analisis
Lokasi Penelitian : Penelitian dilakukan di 228 pusat kontrol placebo di 21
negara.
Partisipan : Partisipan mencakup 12.705 peserta pada risiko menengah
yang tidak memiliki penyakit kardiovaskular untuk menerima
baik candesartan dengan dosis 16 mg per hari ditambah
hidroklorotiazida dengan dosis12,5 mg per hari atau plasebo.

Pengukuran hasil utama :
Hasil coprimary pertama adalah gabungan dari kematian
akibat kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke
nonfatal;
Hasil coprimer kedua juga termasuk serangan jantung
resusitasi,gagal jantung, dan revaskularisasi.

Hasil : Tekanan darah rata-rata peserta pada awal adalah 138,1 / 81,9
mmHg; Penurunan tekanan darah adalah 6,0 / 3,0 mm Hg lebih
besar dalam pengobatan aktif dibandingkan kelompok plasebo.
Hasil coprimary pertama terjadi pada 260 peserta (4,1%) pada
kelompok perlakuan aktif dan 279 (4,4%) pada kelompok
plasebo (rasio hazard, 0,93; interval kepercayaan 95% [CI],
0,79 sampai 1,10; P = 0,40);
Hasil coprimary kedua terjadi pada 312 peserta (4,9%) pada
peserta yang mendapat terapi dan 328 peserta (5,2%) yang
 mendapat placebo, masing-masing (rasio hazard, 0,95; 95% CI,
0,81 sampai 1,11; P = 0,51).
Simpulan : Terapi dengan candesartan dengan dosis 16 mg per hari plus
hydrochlorothiazide pada dosis 12,5 mg per hari tidak berkaitan
dengan tingkat kejadian kardiovaskular yang lebih rendah
dibandingkan plasebo di antara orang-orang yang berisiko
menengah yang tidak memilikinya penyakit kardiovaskular.
PENDAHULUAN

Tekanan darah tinggi merupakan faktor risiko utama penyakit kardiovaskular secara
global dan mempengaruhi lebih dari 1 miliar orang dewasa di seluruh dunia. Studi
observasional yang melibatkan orang tanpa penyakit kardiovaskular menunjukkan peningkatan
risiko pada tekanan darah sistolik di atas 115 mmHg telah disarankan untuk menurunkan
tekanan darah yang bertujuan untuk mengurangi risiko kardiovaskular.
Terapi antihipertensi telah terbukti jelas mengurangi risiko kardiovaskular, penyakit
vaskular atau ginjal penyakit, diabetes, atau hipertensi dengan kerusakan organ akhir atau, pada
orang-orang dengan tekanan darah sistolik 160 mmHg atau lebih tinggi. Namun, peran terapi
hipertensi pada orang-orang yang berisiko menengah (didefinisikan sebagai risiko tahunan
kejadian kardiovaskular utama sekitar 1%) yang tidak memiliki riwayat penyakit pembuluh
darah dan yang memiliki tekanan darah sistolik kurang dari 160 mmHg (yang mewakili
mayoritas dari orang setengah baya dan lebih tua) masih kurang jelas atau belum diketahui.

METODE
Design Penelitian
Desain Penelitian dilakukan dengan metode double blind secara acak, percobaan
dilakukan di 228 pusat kontrol plasebo di 21 negara, menggunakan desain faktorial 2-per-2.
Penelitian ini mengevaluasi terapi penurun tekanan darah dengan kombinasi dosis tetap dari
angiotensinreceptor blocker (ARB) dan thiazide diuretik, terapi penurun kolesterol dengan
statin, dan kombinasi dari kedua intervensi pada orang risiko kardiovaskular menengah.
Uji coba ini dirancang oleh seorang panitia penyelidik akademik internasional dan
disponsori oleh AstraZeneca dan Kanada Institut Penelitian Kesehatan. AstraZeneca berperan
dalam penyediaan obat percobaan. Persetujuan etik diperoleh di semua pusat, dan semua
peserta memberikan informed consent tertulis.

Populasi Penelitian
Populasi penelitian mencakup pria berusia 55 tahun atau lebih dan wanita berusia 65
tahun atau lebih yang pernah atau paling tidak memiliki salah satu riwayat risiko
kardiovaskular berikut: Faktor dapat berupa rasio pinggang-panggul meningkat, riwayat
konsentrasi kolesterol lipoprotein densitas tinggi yang rendah, penggunaan tembakau saat ini
atau baru-baru ini, dysglycemia, riwayat keluarga penyakit koroner prematur, dan disfungsi
ginjal ringan.
Profil lipid, glukosa, kreatinin puasa dan tekanan darah diukur sebelum pendaftaran. Namun,
peserta tidak dipilih berdasarkan riwayat hipertensi atau hyperlipidemia. Orang dengan riwayat
hipertensi bisa terdaftar jika tekanan darahnya memadai atau terkendali dengan gaya hidup atau
obat-obatan selain an ARB, ACE inhibitor, atau thiazides.

Prosedur Percobaan
Peserta yang memenuhi syarat masuk dalam single-blind run-in fase, di mana peserta
menerima perawatan aktif keduanya (untuk menurunkan tekanan darah dan untuk menurunkan
kolesterol) selama 4 minggu. Serum kreatinin, potasium, kreatin kinase, dan alanin
aminotransferase (atau aspartat aminotransferase) tingkat diukur pada 3 minggu.
Peserta secara acak ditugaskan dengan pemberian kombinasi fixed-dose dari candesartan
dengan dosis 16 mg dan hidroklorotiazida dengan dosis 12,5 mg atau plasebo; peserta juga
ditugaskan secara acak menerima rosuvastatin dengan dosis 10 mg atau plasebo.
Tindak lanjut kunjungan dilakukan pada 6 minggu dan 6 bulan setelah pengacakan
dan setiap 6 bulan sekali kemudian. Kepatuhan pada rejimen (seperti yang diukur dengan
jumlah pil), keamanan, dan hasil uji coba dievaluasi pada setiap kunjungan. Tekanan darahnya
diukur pada setiap kunjungan selama tahun pertama dan setiap tahun sesudahnya (rata-rata dua
pengukuran setelah 5 menit istirahat ) dengan pemakaian protokol standar (lihat Supplementary
Lampiran) dan pengukuran otomatis sistem (model Omron HEM-711DLXCAN). Sampel
darah puasa diperoleh pada awal dari semua peserta dan selama masa tindak lanjut dari 10
sampai 20% peserta (dengan perwakilan lintas geografis dan ras dan etnis subkelompok), dan
sampel dikirim penyimpanan pusat dan analisis tingkat lipid

Hasil Penelitian (TRIAL OUTCOME)

Hasil uji coba dua hasil efikasi coprimary yang telah ditentukan sebelumnya adalah gabungan
kematian akibat kardiovaskular , infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal dan komposit
ini kejadian ditambah serangan jantung resusitasi, gagal jantung, atau revaskularisasi
Ada dua hasil sekunder : gabungan peristiwa yang terdiri dari hasil coprimary kedua plus
angina dengan bukti iskemia, dan untuk perbandingannya penurunan tekanan darah, fatal atau
nonfatal stroke.

Analisis utama dilakukan sesuai untuk prinsip intention-to-treat. Kurva kelangsungan hidup
dihitung dengan penggunaan Kaplan-Meier prosedur. Model bahaya proporsional Cox,
dikelompokkan menurut kelompok yang berlawanan Desain faktorial, digunakan untuk
memperkirakan pengobatan efek dan kemungkinan interaksi dan evaluasi efek pada
subkelompok.

Tidak ada interaksi yang signifikan antara dua perlakuan faktorial diamati. Subkelompok
berbasis hipotesis prespecified analisis dilakukan menurut pertiga dari risiko kardiovaskular
awal, darah sistolik
tekanan, dan low-density lipoprotein (LDL) konsentrasi kolesterol (dengan nilai P untuk tren),
dengan tambahan subkelompok prespecified konfirmasi Analisis menurut usia, jenis kelamin,
diastolik
tekanan darah, rasio pinggang-panggul, lipid tambahan pengukuran, dan ras atau kelompok
etnis. Pos
hoc recurrent-events analysis dilakukan dengan penggunaan model proporsional untuk
menggambarkan
efeknya terhadap risiko total kardiovaskular

Untuk mempertahankan tingkat kesalahan tipe I keseluruhan 5%

Hasil coprimary pertama diuji di a
P sebesar 0,04 dan yang kedua pada nilai P
0,02 (mempertimbangkan tumpang tindih 80% antara
hasil copilan). Nilai nominal P kurang
dari 0,05 digunakan untuk semua analisis lainnya. Lebih lanjut
rincian disediakan di Supplementary
Lampiran.

HASIL
Peserta, Tindak Lanjut, dan Penggunaan Obat
Dari 12.705 peserta (86.5%) menjalani pengacakan; 6356 peserta secara acak
menggunakan candesartan plus hydrochlorothiazide, dan 6349 peserta menggunakan plasebo.
Alasan utamanya bahwa peserta tidak menjalani pengacakan adalah keengganan peserta untuk
melanjutkan penelitian , kepatuhan terhadap rejimen kurang dari 80%, dan efek samping, yang
paling umum adalah nilai laboratorium abnormal dan hipotensi.
Karakteristik pada awalnya sama di kedua kelompok percobaan (Tabel 1). Populasi
beragam ras dan etnis, dan artinya umur peserta adalah 65,7 tahun. Total dari 46,2% peserta
adalah perempuan, 37,9% melaporkan riwayat hipertensi, dan 21,9% mengambil agen
antihipertensi (selain ARB, inhibitor ACE, atau thiazida). Median follow-up adalah 5,6 tahun
(interkuartil kisaran, 5,2 sampai 6,2). Status vital sudah dipastikan pada 12.587 peserta (99,1%)
di akhir dari percobaan . Di antara peserta yang ditugaskan secara acak menggunakan terapi
aktif, 88,2% mengambil yang ditugaskan rejimen hingga 1 tahun, 83,6% hingga 3 tahun, 75,0%
hingga 5 tahun, dan 76,8% hingga akhir penelitian ; hal tersebut sesuai dengan pada kelompok
plasebo yaitu: 87,9%, 83,4%, 74,5%, dan 75,7%.

Tekanan darah
Pada awalnya, tekanan darah rata-rata di seluruh populasi percobaan adalah 138,1 /
81,9 mmHg. Tekanan darah sistolik rata-rata (± SD) adalah 138,2 ± 14,7 mmHg pada kelompok
perlakuan aktif dan 137,9 ± 14,8 mmHg pada kelompok plasebo. Penurunan rata-rata dari
baseline selama percobaan adalah 10,0 ± 13,1 mmHg dalam kelompok pengobatan aktif dan
4,0 ± 12,9 mmHg pada kelompok plasebo (Gambar 1), dan perbedaan rata-rata antara
kelompok tersebut adalah 6,0 ± 13,0 mmHg.
Tekanan darah diastolik rata-rata pada awalnya adalah 82,0 ± 9,4 mmHg dalam
kelompok pengobatan aktif dan 81,8 ± 9,3 mmHg pada kelompok plasebo.Penurunan rata-rata
dari baseline selama percobaan adalah 5,7 ± 8,2 mmHg dalam kelompok pengobatan aktif dan
2,7 ± 7,9 mmHg pada kelompok plasebo, dan perbedaan rata-rata antar kelompok
adalah 3,0 ± 8,0 mmHg.

Hasil Klinis
Tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok perlakuan aktif dan kelompok
plasebo dalam kejadian hasil coprimer pertama (260 [4.1%] dan 279 [4.4%], masing-masing;
bahaya rasio, 0,93; 95% confidence interval [CI], 0,79 sampai 1,10; P = 0,40). Atau hasil
coprimer kedua (312 [4,9%] dan 328 [5,2%]; masing-masing; bahaya rasio, 0,95; 95% CI, 0,81
sampai 1,11; P = 0,51).
Keamanan
Tidak ada perbedaan antara kelompok dengan terapi dan kelompok plasebo dalam
hal kanker, rawat inap untuk kardiovaskular, rawat inap untuk noncardiovascular, atau
kematian akibat penyebab noncardiovascular. Penghentian permanen rejimen penelitian
terjadi pada 1552 peserta (24,4%) pada kelompok terapi aktif dan 1598 (25,2%) dikelompok
plasebo (P = 0,33) dan lebih sering terjadi pada kelompok terapi aktif daripada kelompok
plasebo kelompok karena hipotensi simtomatik, pusing, atau pusing (217 peserta [3,4%] vs.
130 [2,0%], P <0,001).

DISKUSI
Dalam percobaan HOPE-3, pengobatan dengan candesartan dengan dosis 16 mg per
hari ditambah hidroklorotiazida dengan dosis 12,5 mg per hari selama periode 5.6 tahun
menurunkan tekanan darah sebesar 6.0 / 3.0 mmHg dari awal tapi tidak menghasilkan secara
signifikan risiko lebih rendah, dibandingkan dengan plasebo, angka kejadian kardiovaskular
dalam risiko menengah tanpa penyakit kardiovaskular dan dengan tingkat diabetes yang sangat
rendah (5,8%) dan disfungsi ginjal ringan (2,8%). Darah rata-rata Tekanan peserta pada awal
adalah 138,1 / 81,9 mmHg, sekitar sepertiga dari peserta memiliki riwayat hipertensi, dan
sekitar 22% memakai antihipertensi agen. Dibandingkan dengan plasebo, Pengobatan
hipertensi dikaitkan dengan naiknya sedikit lebih tinggi risiko hipotensi simtomatik, pusing
dan pusing tapi tidak sinkop, disfungsi ginjal, atau efek samping lainnya.

Perbandingan dengan penelitian lain

Beberapa meta-analisis menunjukkan hal yang sama yaitu berkurangnya risiko relatif dari
pretreatment. Tingkat tekanan darah sistolik mulai dari yang kurang dari 130 mmHg sampai
lebih dari 180 mmHg dengan penggunaan berbagai obat, antara orang dengan diabetes dan
mereka yang tidak menderita diabetes, dan sebaliknya percobaan menghasilkan berbagai
tingkat risiko pada uji coba melibatkan pasien dengan vaskular atau ginjal penyakit, diabetes,
atau tekanan darah sistolik lebih dari 150 mmHg. Meta-analisis lain dari percobaan yang
melibatkan Pasien dengan diabetes tidak menunjukkan penurunan dalam risiko kejadian
kardiovaskular mayor (kecuali mungkin stroke) dan berpotensi membahayakan orang dengan
tekanan darah sistolik pretreatment kurang dari 140 mmHg.
SIMPULAN
Uji coba ini mengevaluasi terapi penurunan tekanan darah dengan kombinasi dosis tetap ARB
dan thiazide, dengan dosis yang relatif rendah, dengan peserta yang memiliki risiko menengah
pada peserta yang tidak memiliki resiko penyakit kardiovaskular, diantaranya menderita
diabetes atau disfungsi ginjal dan sekurang-kurangnya hanya menerima sepertiga obat
antihipertensi sebelum pengacakan. Data ini menunjukkan bahwa dalam populasi ini secara
keseluruhan, ada tidak ada manfaat signifikan dari penurunan tekanan darah dengan perawatan
yang teruji. Namun, dalam satu dari tiga subkelompok peserta dengan hipertensi ringan, terapi
semacam itu secara signifikan mengurangi risiko kardiovaskular acara.