Menggabungkan tingkat seluler dan molekuler, morfogenesis lensa dapat dibagi menjadi

setidaknya empat fase umum. Pada tahap awal, jenis sel baru dibentuk dari prekursor plasodal

multipoten dan sel-sel ini diinduksi untuk membentuk placode lensa melalui Pax6 / Six3-

dependent gene regulatory network (GRN) dalam hubungannya dengan parakrin (dari retina

prospektif) dan sinyal autokrin bone morfogenetik protein (BMP), asam retinoat paracrin (RA)

sinyal dan penghambatan pensinyalan Wnt di lensa dugaan ektoderm. Pada fase kedua, lensa

placode, yang tersusun sel yang memanjang, melakukan invaginasi untuk membentuk lubang

lensa dan lensa vesikel, yang merupakan struktur 3D lensa awal. Tahap ketiga pembentukan

lensa melibatkan inisiasi diferensiasi sel serat lensa primer oleh siklus keluar sel yang dikontrol

ketat diatur oleh BMP, pertumbuhan fibroblast faktor (FGF) dan Notch signaling, serta epitel

lensa diferensiasi. Fase keempat dan terakhir adalah sel serat lensa Proses 'rekayasa'. Selama

ini, mekanik yang benar kekakuan lensa, yang diperlukan untuk fokus cahaya dan akomodasi

dan membutuhkan sitoskeleton dimodifikasi, adalah mapan. Selain itu, degradasi organel

subselular, yang diperlukan untuk transparansi lensa, dan remodeling jaringan terkait secara

mekanis dengan aparatus proteolitik yang dikontrol ketat, sedangkan bahan yang dibutuhkan

untuk membangun sel serat lensa dibuat sebelum penghentian sintesis protein. Pada bagian

berikut, kami memberikan ringkasan terperinci tentang langkah seluler dan molekuler yang

terlibat dalam masing-masing fase lensa ini pengembangan, dari induksi awal ektoderm lensa

ke tahap akhir pematangan serat lensa.

Fase awal: partisi perbatasan plat neural dan spesifikasi sel lensa prospektif Setelah

pembentukan plat neural (Munoz-Sanjuan dan Brivanlou, 2002), ektoderm embrio vertebrata

dibagi menjadi tiga domain: non-neural ectoderm (epidermis prospektif); plat saraf; dan

wilayah ketiga, yang dikenal sebagai 'perbatasan', yang terletak di antara lempeng saraf dan

non-neural ectoderm (Gbr. 2) (Litsiou et al., 2005; Grocott et al., 2012).

Bagian anterior dari perbatasan neural plate menimbulkan daerah pra-plasodal anterior (aPPR)

(Litsiou et al., 2005), sedangkan di daerah yang lebih posterior sel-sel krista neural juga

terbentuk dari ektoderm border (Gambar 2) . Pembentukan aPPR, melalui sinyal FGF aktif dan

BMP dikombinasikan dengan penghambatan signaling Wnt, telah ditinjau secara rinci di

tempat lain (McCabe dan Bronner-Fraser, 2009; Patthey dan Gunhaga, 2014). Sel pra-plasodal

anterior menimbulkan progenitor plasodal individu yang bermigrasi dan berkumpul ke dalam

masing-masing placodes: adenohypophyseal, olfactory, dan lensa (Gbr. 2). Bukti ada bahwa

sel progenitor umum dapat menimbulkan lensa serta sel-sel placodal penciuman (Sjodal et al.,

2007). Secara bersama-sama, penelitian menunjukkan bahwa sel pra-plasodal ditentukan pada

tingkat sel tunggal dalam suatu bidang sel dan bukan dari daerah ektodermis permukaan seperti

yang sebelumnya diimplikasikan oleh studi embriologis 'klasik' (lihat Grainger, 1992).

Identifikasi sel pra-plasodal oleh percobaan sel-tracing dilakukan pada anak ayam

(Bhattacharyya et al., 2004) dan ikan zebra (Whitlock dan Westfield, 2000) tetapi belum

dilakukan pada embrio tikus, meskipun identifikasi faktor transkripsi mengikat DNA spesifik

regional dinyatakan dalam putative putific aPPR mendukung mekanisme seluler yang serupa

di antara organisme model. Pada tikus, ekspresi Foxg1 (Duggan et al., 2008), Otx2 (Steventon

et al., 2012) dan Six3 (Liu et al., 2006) ditunjukkan terjadi dari hari embrio (E) 8 (tahap somite

1-7), dan ini diikuti oleh onset ekspresi Pax6 di wilayah luas permukaan kepala ektoderm

(Walther dan Gruss, 1991). Namun, ekspresi gen Foxg1, Otx2 dan Six3 'awal' tidak spesifik

untuk wilayah ini, dan somatik KO dari gen-gen ini menghasilkan serangkaian kelainan karena

domain ekspresi mereka yang lebih luas di lempeng saraf dan tempat lain (Xuan et al., 1995;

Acampora et al., 1999; Lagutin et al., 2003). Pax6 diekspresikan dalam wilayah ektoderm muka

anterior yang berhubungan dengan adenohypophyseal, olfactory dan lensa placodes di masa

depan serta di optik vesikel (OV) dan bagian lain dari otak masa depan. Yang penting, Pax6

null mice tidak membentuk olfactory dan lensa placodes (Quinn et al., 1996; Ashery-Padan et
al., 2000) dan menunjukkan perkembangan kelenjar pituitary terganggu (Kioussi et al., 1999).

Data ini mendukung gagasan bahwa placodes paling anterior berevolusi dari progenitor sel

umum (Gambar 2) yang ditandai oleh, dan bergantung pada, ekspresi Pax6 (Bailey et al., 2006;

Sjodal et al., 2007). Yang menarik, hingga saat ini, tidak ada gen tunggal dengan pre-placodal

spesifik domain ekspresi dan / atau fungsi telah diidentifikasi, mungkin mencerminkan keadaan

sementara dari sel pra-plasodal, yang berbagi fitur molekuler dengan nenek moyang embrionik

lainnya.

Gambar 2

Keputusan nasib sel selama induksi lensa. Keputusan nasib sel dan langkah diferensiasi yang terjadi sebelum dan selama

induksi lensa dan diferensiasi. Itu jalur pensinyalan yang terlibat (BMP, FGF dan Wnt) serta penghambatan jalur khusus

(ditunjukkan oleh αBMPand αWnt) ditunjukkan (lihat Patthey dan Gunhaga, 2014). Secara singkat, proses induksi melibatkan

partisi sekuensial dari anteriorectoderm (E) menjadi neural ectoderm (N), non-neural ectoderm (nN), borderectoderm (B), pre-

placodal ectoderm (aPPE), sel neural crest (NC), epidermis (ED), Pax6 + progenitor umum (CP), adenohypophyseal progenitor

(A) dan, akhirnya, nenek moyang lensa-penciuman umum (L / O). Peristiwa induktif berujung dengan pembentukan Pax6 +

sel progenitor umum di dalam area preplacodal anterior. ektoderm. Progenitor pra-placodal umum adalah sel multipoten yang

pada akhirnya menghasilkan tipe sel neuronal dan non-neuronal yang berbeda, yang disokong oleh penggunaan reutatif dari
BMPsignaling untuk pembentukan lensa non-neuronal dan penghambatan transisionalnya (αBMP) yang diperlukan untuk

pembentukan neurogenik penciuman neurogenik (lihat teks untuk detailnya). Selain kontribusi pensinyalan BMP / FGF / Wnt,

penelitian terbaru mengungkapkan peran mengejutkan untuk somatostatin neuropeptida dan nociceptin, yang berasal dari

anteriormesendoderm, lensa yang tidak terkontrol dan pengembangan plasebo penciuman pada cewek dan ikanembrio

olehpromotingPax6 ekspresi. Temuan menarik ini melibatkan peran leluhur untuk neuropeptida dalam pola embrio, sebelum

fungsi mereka dalam sistem saraf dan endokrin yang matang. (Lleras-Forero et al., 2013). 1 ° dan 2 ° LF, serat lensa primer

dan sekunder; [FGF] h, konsentrasi tinggi (> 30 ng / ml) FGF2.

Penyelesaian fase awal: pembentukan placode lensa dan inisiasi program diferensiasi lensa

Transisi dari lensa prospektif ektoderm (PLE) ke lensa placode melibatkan interaksi jaringan

sel, termasuk yang melibatkan mesenkim periokular di sekitarnya (POM) dan yang

mendasarinya OV (Gbr. 3). Cewek sel pra-plasodal anterior, ketika tumbuh di isolasi,

memperoleh kompetensi pembentuk lensa (Bailey et al., 2006). In vivo, bagaimanapun, lensa

placodes hanya terbentuk terbatas domain overlaying OV. Pembatasan regional ini dijamin

oleh penghambatan aktif nasib lensa oleh POM yang mengelilingi OV melalui ekspresi ligan

TGFβ yang menginduksi Smad3 dan Aktivitas Wnt / β-catenin dan menghambat ekspresi Pax6

di non-lensa ectoderm (Grocott et al., 2012). Pentingnya petunjuk penghambatan untuk

lokalisasi yang tepat dari lensa di mouse lebih didukung oleh gainand studi kehilangan-fungsi

dari aktivitas β-catenin dalam PLE; aktivasi canonical Wnt / β-catenin signaling menghambat

lensa formasi (Smith et al., 2005), sedangkan hilangnya β-catenin menginduksi pembentukan

lentoid ektopik di ectoderm periokular (Kreslova et al., 2007). Selanjutnya, meskipun ko-

aktivator transkripsi dan pygopus protein nuklir 2 (Pygo2), yang diekspresikan dalam keduanya

lensa placode dan POM dan mempengaruhi pembentukan lensa, adalah target Wnt signaling di

lensa, perannya dalam induksi lensa, melalui aktivasi ekspresi Pax6, adalah Wnt independen

(Song et al., 2007).

Masa depan studi harus bertujuan untuk menentukan kontribusi dari okular

Gambar. 3
Tahapan pembentukan lensa pada embrio tikus. Skema menunjukkan tahap-tahap perkembangan
lensa di berbagai titik selama embriogenesis tikus. (A) E9.0, lensa prospektif ektoderm. (B) E9.5, lensa
placode. (C) E10, invaginating lensa placode. (D) E10.5, invaginating lensa placode ke lubang lensa. (E)
E11, buka lensa vesikel. (F) E12.5, diferensiasi sel serat lensa primer. (G) E13.5-E14.5, penyelesaian
pemanjangan serat sel lensa primer ke formasi sel serat lensa sekunder. (H) Pertumbuhan lensa dan
diferensiasi sel serat lensa sekunder pada lensa mata dewasa. Polaritas apikal-basal sel epitel lensa
dan serat diindikasikan. Area di mana ujung apikal sel epitel yang memanjang di khatulistiwa
menyempit untuk membentuk titik jangkar sebelum diferensiasi sel serat dan pemanjangan di
khatulistiwa baru-baru ini disebut 'spektrum lensa' (Sugiyama et al., 2009). ALE, epitel lensa anterior;
CE, epitel kornea; iLP, berpindah tempat lensa; iLP / p, invaginating lensa placode / lensa pit; LC, kapsul
lensa; Epi, epitel lensa; LP, lensa placode; NR, neuroretina; OV, vesikel optik; POM, mesenkim
periokuler; 1 ° dan 2 ° LF, serat lensa primer dan sekunder; PLE, lensa prospektif ektoderm; RPE, epitel
pigmen retina; SE, permukaan ektoderm.
mesenkim, serta pensinyalan TGFβ, terhadap penghambatan lensa nasib dan penyelarasan

struktur mata pada mamalia. OV memainkan peran ganda dalam pembentukan lensa placode:

berfungsi sebagai penghalang fisik untuk mencegah sinyal penghambatan dari POM dari

mencapai PLE (peran 'permisif') dan dapat menghasilkan sinyal diarahkan ke PLE (peran

'instruktif'). Misalnya, selektif menipisnya Pax6 di OV mengganggu pembentukan lensa

placode (Klimova dan Kozmik, 2014); akan tetapi, Pax6-dependent gen itu fungsi dalam proses

ini tetap sulit dipahami. Komponen penting lainnya dari mesin seluler yang mempengaruhi

lensa termasuk pensinyalan BMPand RA. Di embrio tikus, menipisnya BMP4, yang biasanya

diekspresikan secara melimpah di OV dan kurang kuat di permukaan ectoderm dan POM,

benar-benar memblokir proses induksi lensa meskipun ekspresi Pax6 dan Six3 dalam PLE

tidak dikurangi (Furuta dan Hogan, 1998). Pembacaan tanda BMP4 di PLE adalah ekspresi

faktor transkripsi Sox2, ‘basal’ tingkat yang tidak ditingkatkan dalam Bmp4 - / - embrio (Furuta

dan Hogan, 1998). Menariknya, BMP4 eksogen tidak bisa menyelamatkan pembentukan lensa

dalam Bmp4 - / - embrio tanpa adanya lensa vesikel (Furuta dan Hogan, 1998), yang menunjuk

pada tambahan sinyal itu berfungsi bersama BMP4, serta menekankan penghalang OV peran

yang dijelaskan di atas. Berbeda dengan peran BMP4, peran BMP7 pada awal tahapan

pembentukan lensa masih harus diklarifikasi. Studi awal tentang Embrio-embrio defisien-

Bmp7 menunjukkan defek panokular yang terkait induksi lensa yang rusak berdasarkan

hilangnya ekspresi Pax6 di PLE (Luo et al., 1995; Wawersik et al., 1999). Selanjutnya studi,

mayoritas Bmp7 - / - embrio memulai lensa normal pembangunan (Morcillo et al., 2006).

Penetrasi variabel ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam latar belakang genetik tikus

dianalisis dan juga berimplikasi BMP4 sebagai penggerak penting lensa induksi. Kemungkinan

lain adalah bahwa domain ekspresi BMP7 berubah dengan cepat antara E9.5 dan E11

(Wawersik et al., 1999), dan ini mungkin terkait dengan penetrasi variabel mata kelainan yang

ditemukan pada setiap strain tikus. Konsisten dengan data pada BMPs yang diproduksi oleh
mata embrio awal, kondisional inaktivasi reseptor tipe I BMP Bmpr1a dan Acvr1 dalam PLE

juga mengganggu tahap awal pengembangan lensa dan menunjukkan bahwa pensinyalan

reseptor BMP juga mengatur kedua sel