Anda di halaman 1dari 82

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

TAMIRES ARAUJO ZANÃO

ESTUDO DA RELAÇÃO ENTRE ALTERAÇÕES DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA


FUNCIONAL E ESTRUTURAL E DISTÚRBIOS DE MEMÓRIA E SINTOMAS
DEPRESSIVOS EM PACIENTES COM EPILEPSIA DE LOBO TEMPORAL MESIAL

CAMPINAS
2016
TAMIRES ARAUJO ZANÃO

ESTUDO DA RELAÇÃO ENTRE ALTERAÇÕES DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA


FUNCIONAL E ESTRUTURAL E DISTÚRBIOS DE MEMÓRIA E SINTOMAS
DEPRESSIVOS EM PACIENTES COM EPILEPSIA DE LOBO TEMPORAL MESIAL

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da


Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos
exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências.

ORIENTADOR: FERNANDO CENDES


COORIENTADOR: CLARISSA LIN YASUDA

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO


FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA
ALUNA TAMIRES ARAUJO ZANÃO, E ORIENTADO PELO
PROF. DR. FERNANDO CENDES.

CAMPINAS

2016
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
TAMIRES ARAUJO ZANÃO

ORIENTADOR: FERNANDO CENDES

COORIENTADOR: CLARISSA LIN YASUDA

MEMBROS:

1. PROF. DR. FERNANDO CENDES

2. PROF. DR. LUIZ EDUARDO GOMES GARCIA BETTING

3. PROF. DRA. RACHEL PAES GUIMARÃES

Programa de Pós-Graduação em FISIOPATOLOGIA MÉDICA da Faculdade de Ciências


Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora


encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.

Data: DATA DA DEFESA 22/07/2016


DEDICATÓRIA

Aos meus pais, Sergio e Ana, e avós, Eunice Giovanni e Antonio Araujo, Neuza e
Antonio Zanão, por todo o empenho e amor dedicados a mim. Pela sabedoria e
valores incutidos, pelo amor incondicional.
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao meu pai, Sergio e minha mãe, Ana, por todo amor e
dedicação a nossa família. Ao meu pai por ter sempre incentivado a minha
curiosidade pelo mundo e por sempre ter acreditado em mim e a minha mãe por ter
me mostrado a importância do estudo e me incentivado a buscar uma boa formação
acadêmica, o que, conjuntamente, me levou a ter mais perguntas e querer pesquisar
as minhas próprias respostas.
Agradeço aos meus avós (Antonio Araújo Netto, in memoriam, Eunice
Giovanni de Araújo, Antonio Zanão e Neuza Zanão) por terem me ensinado,
juntamente com os meus pais, sobre valores da vida com exemplos que não podem
ser aprendidos em livros.
Agradeço a minha irmã, Yara, por ter sido muitas vezes meu oposto e por
me ensinar que é possível amar e aprender com as diferenças. Ainda, por ser a
pessoa com a história de vida mais próxima a minha e provavelmente por me
compreender melhor do que ninguém nestes aspectos. À Laura por me ensinar que
não é preciso ser irmã de sangue pra ter um laço tão forte quanto.
As minhas grandes amigas da vida, Nathalie e Tayrine, pela amizade e
cumplicidade constante ao longo desses muitos anos apesar de todas as mudanças
da vida. Por termos conseguido nos manter próximas mesmo quando havia
distâncias físicas ou quando vivíamos momentos muito diferentes.
À Juliana e Raissa por terem me oferecido o primeiro lar longe de casa e
por juntas termos conseguido viver e gostar de São Paulo. Por estarem presentes
nas melhores lembranças da faculdade.
Agradeço as meninas que moram comigo hoje, Gabi, Guta, Nay, Sara,
Tabi e Tisci, que com criações tão distintas e de origens igualmente diversas, foram
capazes de formar um lar longe dos nossos verdadeiros lares e por terem
transformado Campinas no meu novo lar.
Agradeço ao meu namorado, Rubens, com quem venho construindo uma
história bonita, dividindo conquistas e medos da profissão e da vida.
Agradeço ao Dr. Fernando pela oportunidade de grande aprendizado,
orientação e confiança e pela grande contribuição para o meu crescimento e
amadurecimento profissional. À Clarissa pela co-orientação, dedicação e exemplo de
competência.
Agradeço a todos os amigos e colegas do LNI e da Física Médica, em
especial a Tátila, sem a qual meu trabalho não seria possível, mas principalmente
por ter sido amiga mais do que colega de profissão e laboratório. À Mônica e Juliana
pelo apoio profissional e amizade construída além das manhãs e tardes de
ressonância. A Luciana, Nathalia, Thamires, Akari, Mateus e Renata pela amizade e
cumplicidade e a todos os demais colegas com os quais convivi ao longo desses 2
anos.
À Deus, por último, mas principalmente, por ter colocado todas essas
pessoas e oportunidades na minha vida.
RESUMO
A epilepsia é caracterizada pela recorrência de crises epilépticas associadas

a diferentes substratos etiológicos, excluindo as crises sintomáticas provocadas por

lesões cerebrais agudas. O subtipo mais comum de epilepsia focal é a Epilepsia de

Lobo Temporal Mesial (ELTm), correspondendo a cerca de 60% dos casos de

Epilepsia de Lobo Temporal (ELT).

A epilepsia é uma doença cerebral que além da predisposição para gerar

crises epiléticas, também é caracterizada por suas consequências neurobiológicas,

psicológicas, cognitivas e sociais, com aspectos diários da vida dessas pessoas

sendo afetados por comorbidades que prejudicam a cognição e as relações sociais.

Diversos fatores como a idade da primeira crise epilética, a duração das

crises, a frequência das crises epilépticas e o uso de drogas anti-epiléticas

interferem no desempenho cognitivo. Déficits neuropsicológicos são prevalentes em

pacientes com ELT, principalmente quando há atrofia do hipocampo.

Embora a ELT seja caracterizada como uma epilepsia focal, hoje se sabe que

ela pode interferir em redes que estão conectadas funcionalmente, estando ligadas a

vários processos sensoriais e cognitivos (como consciência e atenção), sofrem

alterações em sujeitos que apresentam desordens neurológicas, e interagem entre

si, interferindo no funcionamento cerebral de forma mais ampla. Essas redes podem

ser mensuradas diante de uma tarefa ou em um estado de repouso sendo

denominadas “Resting State Networks” (RSN) e podem ser observadas durante o

repouso; na ausência da execução de uma tarefa direcionada.

A disfunção do estado basal cerebral das RSN pode ter um papel nas gênesis

de complicações cognitivas ou psiquiátricas. Esta hipótese, no entanto, continua

sendo especulativa e novos estudos clínicos são necessários para acessar a

possível correlação entre a gravidade das disfunções cognitivas e sintomas

depressivos em pacientes com ELTm e o prejuízo das RSN.


Dentre as diversas RSN, a Rede de Modo Padrão (RMP) é uma rede que se

ativa durante tarefas cognitivas, recuperação de memórias e planejamento futuro; é

necessária para engajamento em teoria da mente e expressão de julgamentos

morais. Sua atividade também é aumentada na ausência de tarefas orientadas por

estímulos exteriores e está envolvida em funções mentais superiores.

Nosso objetivo foi investigar relação entre atrofia hipocampal e RMP,

aspectos cognitivos (memória episódica) e sintomas depressivos em pacientes com

ELTM e controles. Utilizamos ressonância magnética funcional e estrutural e

avaliação neuropsicológica para realizar tais análises.

Como resultados obtivemos que pacientes com atrofia hipocampal

apresentaram desempenho inferior nas avaliações neuropsicológicas em relação ao

grupo sem atrofia e controles. Não houve, no entanto diferença significativa entre os

grupos para os sintomas depressivos. Os grupos de pacientes também

apresentaram maior participação de áreas temporais em relação aos controles na

análise da RMP, sugerindo que o lobo temporal está envolvido no funcionamento

desta rede. Ainda, fizemos análises da RMP de acordo com o desempenho na

avaliação neuropsicológica (desempenho "normal" ou "alterado" para memória

verbal, visual e evocação tardia) e encontramos padrões diferentes de ativação para

cada um dos grupos, sugerindo que estes padrões de conectividade poderão ser

utilizados como marcadores biológicos para estimar e prever desempenho de

pacientes com ELT nas tarefas avaliadas.

Palavras-chave: neuroimagem, epilepsia, memória.


ABSTRACT
Epilepsy is characterized by recurrent seizures associated with different

etiological substrates, excluding symptomatic crises caused by acute brain injuries.

The most common subtype of focal epilepsy is the mesial Temporal Lobe Epilepsy

(mTLE), corresponding to about 60% of cases of ELT.

Epilepsy is a brain disease that in addition to the predisposition to generate

epileptic seizures, is also characterized by its neurobiological, psychological,

cognitive and social consequences. Aspects of daily living of these patients are

affected by comorbidities that impair cognition and social relations, including

symptoms of depression.

Several factors such as onset of epileptic seizure, duration and frequency of

seizures, frequency of seizures and the use of anti-epileptic drugs interfere with

cognitive performance. Neuropsychological deficits are prevalent in patients with

TLE, especially when there is hippocampus’ atrophy.

TLE is considered focal epilepsy, but although the brain is spatially distributed

it is functionally connected with the areas that continually exchange information with

each other. These networks are functionally connected. They are linked to multiple

sensory and cognitive processes and might be disrupted by neurological and

neurophysiological disorders. These networks are called "Resting State Networks"

(RSN) and can be observed during rest; in the absence of a goal-oriented task.

The dysfunction of the RSN may play a role in the genesis of cognitive or

psychiatric complications. This hypothesis, however, remains speculative and further

clinical studies are needed to access the possible association between the severity of

cognitive dysfunction and depressive symptoms with the injury of RSN.

Among the various RSN, the Default Mode Network (DMN) is the one that is

active during cognitive tasks, recovery of memories and future planning; it is required

to engage in theory of mind and expression of moral judgments. Its activity is also

increased in the absence of external stimuli and it is involved in higher mental


functions. The posterior cingulate cortex is one of the most metabolically active

regions in healthy subjects at rest with closed eyes and is commonly used to identify

the DMN (seed method).

Our objective was to investigate the relationship between absence and

presence of hippocampal atrophy and DMN, cognitive (episodic memory) and

depressive symptoms in patients with TLE and controls. We use functional and

structural MRI and neuropsychological assessment to undertake such analyzes.

As results, we obtained that patients with hippocampal atrophy had lower

performance on neuropsychological assessments in relation to the group without

atrophy and controls. However, there is not a significant difference between groups

for depressive symptoms. Patient groups also showed higher participation of

temporal areas in the controls for the analysis of DMN, suggesting that the temporal

lobe is involved in the functioning of this network. Still, we analyzed the DMN

according to the performance on neuropsychological evaluation (patients were

classified as "normal" or "altered" to verbal memory, visual and delayed recall) and

we found different patterns of activation for each of the groups, suggesting that these

connectivity standards can be used as biological markers to estimate and predict

performance of TLE patients in the assessed tasks.

Key words: neuroimaging, epilepsy, memory.


LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 – Presença e ausência de atrofia hipocampal em ELTm. Imagem a direita mostra
cérebro de paciente com ELTm com atrofia hipocampal e a esquerda paciente com ELTm
sem atrofia hipocampal........................................................................................................p.24

Figura 2 – Tipos de memória, suas subdivisões e as principais estruturas cerebrais


envolvidas nos mecanismos de memória relacionados a cada subtipo. Em destaque estão
os tipos de memória que receberam enfoque no presente
trabalho...............................................................................................................................p. 26

Figura 3 – Semente localizada no CCP utilizada para identificação da RMP (em azul) e
áreas funcionalmente conectadas......................................................................................p. 39

Figura 4 – Distribuição dos participantes incluídos na pesquisa por grupo........................p. 42

Figura 5 – Box-plots dos valores de QI estimado entre os grupos ELTD, ELTE. RM-Neg e
Controles. Os p-valores são: (*)=0,3; (**)<0,01 e (***)=0,04..............................................p. 44

Figura 6 – Box-plot dos valores da avaliação de memória verbal estimado entre os grupos
ELTD, ELTE. RM-Neg e Controles. Houve diferença significativa entre ELTD e controles e
ELTE e controles, com p-valores de (*)0,012 e (**)0,013...................................................p. 45

Figura 7 – Box-plot dos valores de memória visual entre os grupos ELTD, ELTE, RM-Neg e
controles. Houve diferença significativa entre ELTD e controles e RM-Neg e controles com
p-valores de (*)<0,001 e (**)=0,001....................................................................................p. 45

Figura 8 – Gráfico mostra a relação do desempenho dos grupos ELTD, ELTE e controles em
relação as Memória Verbal e Visual...................................................................................p. 46

Figura 9 – Box-plot dos valores da avaliação de evocação tardia dos grupos ELTD, ELTE,
RM-Neg e Controles. Houve diferença significativa entre cada um dos grupos de pacientes
com os controles, com os p-valores de: (*)<o,oo1; (**)=0,001 e (***)=0,019.....................p. 47

Figura 10 – Box-plots dos valores da avaliação RAVLT codificação dos grupos ELTD, ELTE,
RM-Neg e Controles. Houve diferença significativa entre cada um dos grupos de pacientes
com os controles, com os valores de p de: (*)=0,015; (**)<0,001 e (***)=0,014.................p. 47
Figura 11 - Box-plots dos valores da avaliação RAVLT codificação dos grupos ELTD, ELTE,
RM-Neg e Controles. Houve diferença significativa entre cada um dos grupos de pacientes
com os controles, com o p-valor de: (*)<o,oo1...................................................................p. 48

Figura 12 - Box-plots dos valores do Inventário de Depresão de Beck (BDI) dos grupos
ELTD, ELTE, RM-Neg e Controles. Não houve diferença significativa entre nenhum dos
grupos (p-valor= 0,326)......................................................................................................p. 49

Figura 13- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com
ELTD estão em azul...........................................................................................................p. 51

Figura 14- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com ELTD do que em
controles estão em vermelho..............................................................................................p. 51

Figura 15- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com
ELTD estão em azul e as áreas mais conectadas em pacientes com ELTD do que em
controles estão em vermelho..............................................................................................p. 51

Figura 16- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com
ELTE estão em azul...........................................................................................................p. 52

Figura 17- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com ELTE do que em
controles estão em vermelho..............................................................................................p. 52

Figura 18- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com
ELTE estão em azul e as áreas mais conectadas em pacientes com ELTE do que em
controles estão em vermelho..............................................................................................p. 53
Figura 19 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP
(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com
RM-Neg estão em azul.......................................................................................................p. 53

Figura 20 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com RM-Neg do que em
controles estão em vermelho..............................................................................................p. 54

Figura 21 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MVN
estão em azul claro............................................................................................................p. 56

Figura 22 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MVN do que em controles
estão em vermelho.............................................................................................................p. 56

Figura 23 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MVN do que em controles
estão em vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MVN
estão em azul......................................................................................................................p. 52

Figura 24 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MVA
estão em violeta..................................................................................................................p. 53

Figura 25 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MVA do que em controles
estão em azul......................................................................................................................p. 59

Figura 26- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MVA do que em controles
estão em vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MVA
estão em azul......................................................................................................................p. 59

Figura 27 – Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com MVN estão em verde e
as áreas mais conectadas em pacientes com MVA em
amarelo...............................................................................................................................p. 60

Figura 28 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MViN
estão em azul claro.............................................................................................................p. 61

Figura 29- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MViN do que em controles
estão em vermelho.............................................................................................................p. 61

Figura 30 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MViN do que em controles
estão em vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MViN
estão em azul......................................................................................................................p. 62

Figura 31 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MViA
estão em violeta..................................................................................................................p. 62

Figura 32 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MViA do que em controles
estão em azul......................................................................................................................p. 63

Figura 33- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MViA do que em controles
estão em vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MViA
estão em azul......................................................................................................................p. 64

Figura 34 – Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com MViN estão em verde e
as áreas mais conectadas em pacientes com MViA em amarelo.....................................p. 64
Figura 35 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP
(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTN
estão em azul claro.............................................................................................................p. 66

Figura 36 – Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes EvTN do que em controles
estão em vermelho.............................................................................................................p. 67

Figura 37 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes EvTN do que em controles
estão em vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTN
estão em azul.....................................................................................................................p. 68

Figura 38 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTA
estão em violeta..................................................................................................................p. 68

Figura 39- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes EvTA do que em controles
estão em azul......................................................................................................................p. 69

Figura 40 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes EvTA do que em controles
estão em vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTA
estão em azul......................................................................................................................p. 69

Figura 41 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTN
estão em verde e as áreas mais conectadas em pacientes com EvTA em
amarelo...............................................................................................................................p. 63
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Subtestes das escalas WMS-R e RAVLT utilizadas para acessar memória verbal,
memória visual, memória tardia e QI estimado..................................................................p. 38

Tabela 2 - Dados clínicos e demográficos em grupos divididos por análise estrutural de


RM.......................................................................................................................................p.43

Tabela 3 – Valores brutos das avaliações neuropsicológicas dos pacientes (ELTD, ELTE e
RM-Neg)..............................................................................................................................p.43

Tabela 4 – Valores comparativos das avaliações neuropsicológicas dos pacientes em


relação aos controles..........................................................................................................p. 44

Tabela 5 – Comparação da conectividade da RMP (com semente no CCP) dos grupos


ELTD, ELTE e IRM Neg com controles...............................................................................p.50

Tabela 6 – Comparação da conectividade da RMP (com semente no CCP) dos grupos MVN
e MVA com controles..........................................................................................................p. 59

Tabela 7 – Comparação da conectividade da RMP (com semente no CCP) dos grupos MViN
e MViA com controles.................................................................................................p. 60

Tabela 08 – Comparação da conectividade da RMP (com semente no CCP) dos grupos


EvTN e EvTA com controles...............................................................................................p. 65
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ELT – Epilepsia de Lobo Temporal
ELTm – Epilepsia de Lobo Temporal Mesial
EEG – Eletroencefalografia
RM – ressonância magnética
RMf – Ressonância Magnética Funcional
EMT – esclerose mesial temporal
ILAE – Liga Internacional contra Epilepsia/ “International League Against Epilepsy”
DAE – droga antiepilética
EH – esclerose hipocampal
WMS-R – “Wechsler Memory Scale-Revised Manual - Revised”
WAIS – R – “Wechsler Adult Inteligence Scale Manual – Revised”
RAVLT – “Rey Auditory Verbal Learning Test”
RSN - “Resting State Networks”
RSN – Rede do Estado de Repouso
RMP - Rede de Modo Padrão
BOLD – “Blood Oxigenation Level Dependent”
DMN - Default Mode Network”
CCP - córtex cingulado posterior
AH – atrofia hipocampal
ELTD – Epilepsia de Lobo Temporal Direita
ELTE – Epilepsia de Lobo Temporal Esquerda
RM-Neg – Imagem de Ressonância Magnética Negativa
NP - Neuropsicológico
TCLE - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
DSM – IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV
BDI - Beck Depression Inventory
SC – substância cinzenta
GTm - giro temporal médio

MVN - Memória Verbal Normal


MVA - Memória Verbal Alterada

MViN - Memória Visual Normal

MViA - Memória Visual Alterada

EvTN - Evocação Tardia Normal

EvTA - Evocação Tardia Alterada


Sumário

1 - INTRODUÇÃO ............................................................................................................................... 22
1.1 - Epilepsia .................................................................................................................................... 22
1.2 - Epilepsia de Lobo Temporal ...................................................................................................... 24
1.3 - Prejuízos cognitivos na ELT ....................................................................................................... 25
1.3.1 - Memória ............................................................................................................................. 25
1.3.2 - Sintomas depressivos ......................................................................................................... 27
1.4 - Ressonância Magnética Funcional ............................................................................................ 28
1.5 – “Resting State Networks” ......................................................................................................... 28
1.6 - Rede de Modo Padrão .............................................................................................................. 29
1.7 - Justificativa ................................................................................................................................ 30
2 - OBJETIVOS ........................................................................................................................................ 32
2.1 - Geral: ......................................................................................................................................... 32
2.2 - Específico: ................................................................................................................................. 32
3 - METODOLOGIA ................................................................................................................................ 33
3.1 - Aspectos éticos.......................................................................................................................... 33
3.2- Participantes: ............................................................................................................................. 33
3.2.1 - Critérios de Inclusão ........................................................................................................... 33
3.2.2 - Critérios de exclusão .......................................................................................................... 33
3.3 - Procedimentos .......................................................................................................................... 34
3.3.1 - Avaliação clínica ................................................................................................................. 34
3.4 - Avaliação Neuropsicológica ...................................................................................................... 35
3.5 - Transtorno Depressivo Maior ................................................................................................... 38
3.6 - Avaliação por imagens de ressonância magnética ................................................................... 38
3.6.1 - Imagem de ressonância magnética funcional (fMRI)-resting state ................................... 39
3.6.2 - Imagem estrutural.............................................................................................................. 39
3.7 - Análises Estatísticas............................................................................................................. 41
3.7.1 – Imagens ............................................................................................................................. 41
3.7.2 – Avaliação Neuropsicológica ........................................................................................ 41
4 - RESULTADOS .................................................................................................................................... 42
4.1 - Dados clínicos ............................................................................................................................ 42
4.2 - Avaliação Neuropsicológica X Análise Estrutural ...................................................................... 43
4.3 – Análise de Sintomas Depressivos (BDI) .................................................................................... 49
4.4 – Análise Estrutural X Análise Funcional (RMP) .......................................................................... 49
4.4.1 – ELTD X Controles .............................................................................................................. 51
4.4.2 – ELTE X Controles ................................................................................................................ 52
4.4.3 – RM-Neg X Controles .......................................................................................................... 53
4.5 – Avaliação Neuropsicológica X Análise Funcional (RMP)........................................................... 54
4.5.1 - Memória Verbal ................................................................................................................. 55
4.5.2 – Memória Visual ................................................................................................................. 60
4.5.3- Evocação Tardia .................................................................................................................. 64
5 - DISCUSSÃO ....................................................................................................................................... 69
5.1 - Dados clínicos ............................................................................................................................ 69
5.2 - Avaliação Neuropsicológica X Análise Estrutural ...................................................................... 70
5.3 - Análise de Sintomas Depressivos (BDI) ..................................................................................... 72
5.4 - Análise Estrutural X Análise Funcional (DMN) .......................................................................... 72
5.5 - Avaliação Neuropsicológica X Análise Funcional (RMP) ........................................................... 73
5.5.1 - Memória Verbal em ELT ..................................................................................................... 73
5.5.2 - Memória Visual em ELT ...................................................................................................... 74
5.5.3 – Evocação Tardia ................................................................................................................. 74
6 – CONCLUSÃO .................................................................................................................................... 75
REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 76
ANEXOS ................................................................................................................................................. 79
22

1 - INTRODUÇÃO

1.1 - Epilepsia
A Epilepsia é um distúrbio neurológico crônico grave não infeccioso
caracterizado pela ocorrência de pelo menos duas crises epiléticas não
provocadas por fatores clínicos precipitantes, como traumas cranianos ou
encefalites. Não há uma definição plenamente satisfatória para Epilepsia, mas
sabe-se que é resultante de alterações de funções cerebrais devido à atividade
neuronal síncrona ou excessiva no cérebro, que provocam sinais ou sintomas
transitórios, decorrentes de diversos processos patológicos (1-3).
Fisher e colaboradores (4, 5) definem a epilepsia como uma doença
cerebral que além da predisposição para gerar crises epiléticas, também é
caracterizada por suas consequências neurobiológicas, psicológicas, cognitivas
e sociais.
Dados da Organização Mundial da Saúde indicam que 1 a 2% da
população mundial é acometida pela Epilepsia (6), afetando cerca de 50
milhões de pessoas no mundo, (2, 7) sendo que 80% destas vivem em países
em desenvolvimento e ¾ das mesmas não possuem acesso a tratamento
adequado (6).
Estima-se que haja uma proporção de 50 casos para 100.000 pessoas
em países desenvolvidos e de 100 a 190 para 100.000 em países em
desenvolvimento (8). No Brasil são cerca de três milhões de pessoas afetadas
por crises epilépticas repetidas(9). A maior incidência em países em
desenvolvimento é atribuída a causas parasitárias, como a neurocisticercose, e
doenças infecciosas, agravados por precária higiene sanitária (10).
As crises epiléticas são decorrentes de uma desordem funcional do
cérebro, devido a um desequilíbrio repentino entre os processos excitatórios e
inibitórios das redes neuronais, gerando descargas excessivas de uma rede de
neurônios em parte do cérebro ou em ambos os hemisférios (3, 9). Essa crises
apresentam semiologia variável a depender da região cortical envolvida.
A Liga Internacional contra Epilepsia (ILAE) revisou as classificações em
2010 (11). A hipótese tradicional de que o foco epiléptico tem suas atividades
originadas em um foco específico, anatomicamente isolado, tem sido
23

substituída por uma visão mais complexa e ampla, na qual epilepsias focais
são originadas em redes limitadas a um hemisfério (11), podendo ser
discretamente delimitadas ou mais amplamente difusas neste mesmo
hemisfério. As crises generalizadas são aquelas que se originam em um
determinado local e, rapidamente, envolvem redes neuronais distribuídas
bilateralmente, sem necessariamente incluir todo o córtex (11).
Outros termos e classificações em relação a etiologia das síndromes
epiléticas passaram por modificações na última revisão da ILAE e entre eles
estão a alteração dos termos idiopática, sintomática e criptogênica para
genético, estrutural/metabólico e etiologia desconhecida, respectivamente. A
etiologia “genética” se deve a atribuição da epilepsia a um defeito genético
presumido, o termo “estrutural/metabólico” a uma condição dessa natureza que
aumenta o risco do desenvolvimento de epilepsia e a “etiologia desconhecida”,
como o nome indica, quando a causa não pode ainda ser determinada.
Em relação à frequência de crises, pacientes podem ser classificados
como farmacorresponsivos, quando respondem a drogas antiepilética (DAE) ou
refratários/farmacoresistentes, quando as crises persistem apesar da
medicação.
O diagnóstico de epilepsia deve ser realizado por um clínico-
neurologista. A identificação das crises pode ser feita por anamnese, relato ou
observação de sintomas clínicos, por registro eletroencefalográfico (EEG) ou
por ambos (9). A ressonância magnética funcional (RMf), juntamente com o
EEG, é um método seguro e não invasivo utilizado principalmente para
avaliação pré-operatória de pacientes com epilepsia. Avaliações
neuropsicológicas também contribuem para maior compreensão e definição
diagnóstica, já que auxilia na localização e lateralização do foco epileptogênico,
bem como fornece dados sobre a intensidade do prejuízo cognitivo causado
pelas crises (12). O tratamento pode ser medicamentoso, através de uma ou
mais DAEs ou cirúrgico, em casos de farmacorresistência ou altos riscos
relacionados a crises (13).
24

1.2 - Epilepsia de Lobo Temporal

A Epilepsia de Lobo Temporal (ELT) é a síndrome epiléptica mais


comum em adultos, correspondendo de 40 a 50% das epilepsias focais (14) e
distingue-se em Epilepsia do Lobo Temporal Neocortical e Epilepsia do Lobo
Temporal Mesial (ELTm), sendo que a neocortical tem o foco epileptogênico na
região do cortex temporal e a mesial tem o início das crises na porção mesial
do lobo temporal, incluindo hipocampo, amígdala e giro parahipocampal. As
causas da ELT incluem tumores, malformações e esclerose mesial temporal
(EMT)(15).
A ELTm (fig.1) é o subtipo mais frequente das epilepsias de lobo
temporal, correspondendo a cerca de 60% dos casos de ELT (16), com alta
prevalência e refratariedade a tratamentos medicamentosos, mas não
configura uma doença única e sim um conjunto de patologias diversas com
apresentação clínica e eletroencefálica comum.
Entre as principais causas da ELTm está a esclerose mesial, que
corresponde de 50 a 70% de pacientes refratários dos adultos com este
substrato patológico (17). Outras causas da ELTm incluem tumores, displasias
corticais focais e malformações vasculares. Ainda, cerca de 20% dos pacientes
com ELTm apresentam ressonância normal (18).

Figura 1 – Presença e ausência de atrofia hipocampal em ELTm. Imagem a direita mostra


cérebro de paciente com ELTm com atrofia hipocampal e a esquerda paciente com ELTm sem
atrofia hipocampal.
25

1.3 - Prejuízos cognitivos na ELT


É bastante comum que pacientes com epilepsia sofram com a falta de
suporte social e familiar, sendo alvos de estigma e preconceito, o que pode
comprometer severamente o nível educacional e as habilidades intelectuais, a
estabilidade psicológica, a capacidade de transporte e locomoção, refletindo
muitas vezes em piores empregos e piores condições de vida desses pacientes
(19). Ainda, aspectos diários da vida desses indivíduos com epilepsia são
afetados por comorbidades que prejudicam a cognição (7).
Diversos fatores já citados anteriormente, como a idade da primeira crise
epilética, a duração da crise, a frequência das crises epilépticas e o uso de
DAE (20) interferem no desempenho cognitivo. A frequência das crises, por
exemplo, afeta vários aspectos do funcionamento cognitivo, incluindo memória,
linguagem, funções executivas, julgamento social, resolução de problemas,
entre outros. Déficits neuropsicológicos são prevalentes em pacientes com
ELT, principalmente quando há atrofia hipocampal (AH) (21). O
comprometimento da memória, de especial interesse para o presente trabalho,
ocorre em diferentes graus em pacientes com ELTm.

1.3.1 - Memória
Terminologias e definições referentes à memória passaram por diversas
modificações ao longo da história. O conceito de memória engloba,
basicamente, a capacidade de aquisição e retenção ou armazenamento de
conhecimentos, bem como de sua recuperação (evocação). No entanto,
existem diferentes “tipos” de memória, que dependem de sistemas cerebrais
distintos. A forma e a duração de armazenamento dos aprendizados também
podem sofrer alterações ao longo do tempo. Uma das classificações possíveis
é dividir a memória em declarativa ou explícita e não declarativa ou implícita.
As declarativas englobam eventos autobiográficos (memória episódica)
e conhecimentos de fatos (memória semântica). São facilmente formadas, mas
também facilmente esquecidas e sua evocação é consciente (22).
A memória episódica (fig. 2) foi primeiramente definida como sendo
relacionada com experiências de eventos personalizados, mas continua
passando por alterações conceituais. As características principais da memória
episódica incluem a lembrança consciente de um evento passado (o que
26

aconteceu), juntamente com as lembranças de onde e quando o mesmo se


deu. A ênfase é colocada não apenas na precisão da lembrança do evento,
mas também na experiência subjetiva do sujeito que a vivenciou.
Já as não declarativas se dão através da repetição e prática,
consolidam-se de maneira lenta, mas também dificilmente são esquecidas
após serem adquiridas. É a memória para habilidades, procedimentos e
hábitos, como andar de bicicleta ou dirigir um carro e não possuem evocação
espontânea, pois são automáticas e inconscientes (22).

Hipocampo
Giro parahipocampal
Córtex entorrinal e
Episódica perihinal
Córtex pré-frontal
Cíngulo anterior
Declarativa
Hipocampo
Córtex pré-frontal
Semântica esquerdo
Memória Cíngulo anterior

Corpo estriado
Área motora suplementar
Procedimentos/
Não declarativa Gânglios dabase
Habilidades Amígdala
Cerebelo

Figura 2 – Tipos de memória, suas subdivisões e as principais estruturas cerebrais envolvidas


nos mecanismos de memória relacionados a cada subtipo. Em destaque estão os tipos de
memória que receberam enfoque no presente trabalho.

O hipocampo é uma estrutura importante para a consolidação da


memória, pois pode atuar como um “depósito temporário”, uma estação
intermediária para memória a longo prazo, sendo importante por facilitar que
informações aprendidas sejam levadas para outras áreas do córtex cerebral,
onde podem ficar armazenadas e consolidadas de modo permanente. O
sistema de memória no lobo temporal mesial é bastante extenso e inclui o
hipocampo, o córtex entorrinal, o subículo e córtices para-hipocampais (23).
O hipocampo está associado principalmente com a memória episódica
(24, 25). A lembrança de uma memória episódica implica em uma “viagem no
27

tempo”, associado à consciência autonoética, ou seja, o indivíduo precisa ser


consciente de sua identidade e existência, aprendizado que se dá
subjetivamente através do tempo e deve ocorrer tanto para lembrar do passado
como para imaginar o futuro (26).
Prejuízos de memória são comorbidades frequentes em pacientes com
ELTm, principalmente em relação à memória episódica. Quando há disfunção
do sistema de memória episódica ocorre um detrimento na capacidade de
aprender novas informações, com dificuldade de recuperação de informações
recentemente aprendidas (7).
Diversas avaliações neuropsicológicas estabeleceram associações entre
memória verbal com estruturas do lobo temporal mesial dominante para
linguagem (geralmente hemisfério esquerdo, principalmente em destros) e
entre memória não verbal ou viso-espacial com estruturas do lobo temporal
mesial não dominante (geralmente hemisfério direito). Tal associação entre
lobo e subtipo de memória parece bem estabelecida para memória verbal –
lobo temporal esquerdo e menos determinista para o outro hemisfério e
memória visual. Isto se deve, provavelmente, pela natureza mais “dispersa” da
memória visual, podendo envolver ambos os hemisférios(27, 28).
Existem vários testes neuropsicológicos que são capazes de acessar o
funcionamento da memória episódica. Entre eles estão subtestes da “Wechsler
Memory Scale-Revised manual”, como “Pares verbais associados (WMS-R)”,
“Pares visuais associados (WMS-R)” e “Rey Auditory Verbal Learning Test
(RAVLT)” (29-33).Memórias verbais, visuais e tardias também podem ser
acessadas através da combinação de diferentes sub-testes, como será
detalhado adiante.

1.3.2 - Sintomas depressivos


Pacientes com ELTm também configuram grupo de risco para
transtornos psiquiátricos, como o Transtorno Depressivo Maior (TDM) (34), que
é caracterizado por humor deprimido e anedonia e normalmente está
associado a alterações de sono, apetite, libido, além de prejuízo em algumas
funções cognitivas, como memória e atenção (34-36). Embora clínicos saibam
que os sintomas da ELT não são necessariamente focais, pouco ainda se sabe
sobre prejuízos psiquiátricos causados por esse tipo de epilepsia.
28

Aproximadamente 6% dos pacientes que possuem epilepsia apresentam


alguma comorbidade psiquiátrica. Nos pacientes refratários esses valores
aumentam para de 10 a 20%. Os transtornos de humor são os mais frequentes
(24-74%), sendo os transtornos depressivos os de maior relevância.

1.4 - Ressonância Magnética Funcional


Em relação à RMf, os protocolos geralmente envolvem a utilização de
testes e tarefas para acessar a conectividade do cérebro em avaliação motora,
de memória e de linguagem visando obter informações de zonas de interesse
específicas. Para este tipo de avaliação é necessário que os pacientes
realizem tarefas complexas dentro do scanner ou que haja uma alta taxa de
descarga próxima ao couro cabeludo (37). Este método, embora eficaz, traz
algumas desvantagens importantes, como o desconforto para o paciente que
muitas vezes já se encontra em sofrimento e a necessidade que este realize
adequadamente uma tarefa que pode ser considerada difícil pelo mesmo.
Outra maneira de avaliar os dados obtidos pela RMf consiste em
observar a conectividade funcional, ou seja, analisam-se como os sinais de
diferentes regiões do cérebro estão conectados. Quando há conectividade os
cursos de tempo destas regiões estão altamente correlacionados, o que pode
ser observado inclusive na ausência da execução de uma tarefa direcionada
(37, 38), trazendo uma vantagem em relação ao método explicado
anteriormente.

1.5 – “Resting State Networks”


A ELTm é considerada uma epilepsia focal, mas o cérebro apesar de
espacialmente distribuído é funcionalmente conectado com as áreas que
continuamente trocam informações entre si (39). Essas redes estão conectadas
funcionalmente e são consistentes dentre e entre indivíduos, estando ligadas a
vários processos sensoriais e cognitivos, como consciência, atenção e
comportamento afetivo, que sofrem alterações em sujeitos que apresentam
desordens neurológicas e neurofisiológicas. São denominadas “Resting State
Networks” (RSN) ou Rede do Estado de Repouso (RER) (14, 37, 40-43) e,
como o nome indica, podem ser observadas durante o repouso; na ausência da
29

execução de uma tarefa direcionada. Utilizaremos o termo em inglês, RSN, por


ser mais amplamente conhecido e utilizado na literatura.
As RSN foram primeiramente documentadas por Biswal e colaboradores
(40) quando investigavam ruídos de sinal de RMf durante atividade motora.
Usando um paradigma que alternava atividade de pressão de barra com
repouso eles identificaram, durante o repouso, flutuações de baixas
frequências no córtex motor, que foram interpretadas como indicação de
conectividade funcional de regiões cerebrais distantes, ativas mesmo durante o
repouso. Outras flutuações coerentes foram encontradas em conexões de
outras partes do cérebro, como nas áreas relacionadas com a linguagem e no
córtex visual (40). Essas flutuações são causadas por mudanças espontâneas
do sinal nível-dependente de oxigenação (“Blood Oxigenation Level
Dependent” - BOLD em inglês).

O sinal “BOLD” depende da mudança das propriedades da hemoglobina


oxigenada e representa um índice de oxigênio e atividade neuronal e glial
dependentes do fluxo sanguíneo. Resposta magnética distinta entre a oxi- e a
desoxi-hemoglobina sanguínea geram contrastes ponderados de sinal na
Ressonância Magnética (RM) através da concentração relativa entre elas.
Múltiplas regiões mostram flutuações “BOLD” coerentes e acredita-se que
essas estão funcionalmente conectadas e formam RSN (14, 44).

1.6 - Rede de Modo Padrão


Dentre as diversas RSN, a Rede de Modo Padrão (RMP) é uma rede
que se ativa durante tarefas cognitivas, recuperação de memórias e
planejamento futuro; é necessária para engajamento em teoria da mente
(interpretação de crenças ou julgamentos de outros) e expressão de
julgamentos morais. Sua atividade também é aumentada na ausência de
tarefas orientadas por estímulos exteriores e estão envolvidas em funções
mentais superiores (42, 45). Foi a primeira RSN a ser identificada e
compreende o córtex posterior cingulado/córtex precuneus, lóbulo parietal
bilateral inferior e córtex prefrontal mesial e córtex pré-frontal mesial, podendo
incluir outras regiões, como o lobo temporal mesial e lateral (37).
30

A RMP é de especial interesse para pacientes com epilepsia de lobo


temporal, pois há ricas conexões entre hipocampo e estruturas dessa rede
(46), como o córtex cingulado posterior (CCP). O CCP é uma das regiões mais
metabolicamente ativas em sujeitos saudáveis durante repouso com os olhos
fechados (38) e é comumente utilizada para auxiliar na identificação da RMP,
como será explicitado posteriormente.
Cataldi e colaboradores (14) sugerem que a ELT afeta as RSN,
principalmente a Rede de Modo Padrão (RMP), a Rede de Atenção (ou
“Attention Network”) e a Rede de Emoções/Recompensas (ou
“Reward/Emotion Network”). Este dado pode auxiliar na compreensão do
porquê pacientes com ELTM frequentemente apresentam prejuízos de funções
cerebrais superiores que dependem do funcionamento coordenado de
diferentes regiões cerebrais. É interessante observar que a RMP inclui áreas
que estão distantes do hipocampo e que não são tradicionalmente
consideradas como parte da rede da ELTm (14). Pacientes com ELTm
apresentam alterações estruturais e funcionais em regiões corticais e
subcorticais além da zona epileptogênica (47), refletindo em disfunção
cognitiva (48, 49).
Além do comprometimento cognitivo, observa-se a co-ocorrência de
transtornos psiquiátricos nesses pacientes, como ansiedade e depressão, que
estão relacionados à áreas cerebrais também atingidas pela epilepsia, com
alterações da RMP (50). A disfunção da RSN (e da RMP) pode ter um papel
nas gênesis de complicações cognitivas e/ou psiquiátricas. Esta hipótese, no
entanto, continua sendo especulativa e novos estudos clínicos são necessários
para acessar a possível correlação entre a intensidade de sintomas em
pacientes com ELTm e o prejuízo das RSN, em especial da RMP (14).

1.7 - Justificativa
A ELTm é a forma mais comum de epilepsia em humanos. Estudos
recentes demonstraram que a ELTm interfere na RMP, o que pode explicar
porque pacientes com ELTm possuem déficits cognitivos e complicações
psiquiátricas que não poderiam ser facilmente compreendidas pelo
31

comprometimento focal da ELTm. No entanto, esta correlação é ainda


especulativa, sendo necessário novos estudos.
O presente projeto busca investigar as relações entre lesão estrutural
em RM, com presença e ausência de AH, e alterações de conectividade
funcional e as alterações cognitivas que ainda não estão bem esclarecidas.
Distúrbios de memória e depressão são duas comorbidades muito frequentes
em ELT, porém ainda não está claro se estão relacionadas ao dano estrutural e
a alterações de conectividade.
As imagens das ressonâncias magnéticas funcionais e estruturais dos
pacientes com ELTm e controles, juntamente com testes neuropsicológicos que
avaliem memória e investigação de ocorrência de TDM podem trazer maiores
esclarecimentos a cerca desta relação, o que poderá proporcionar, além da
melhor compreensão dos processos envolvidos na ELTm e na RMP, a adoção
de meios mais adequados para prevenção e cuidado com os pacientes,
buscando melhorar a qualidade de vida destes.
32

2 - OBJETIVOS

2.1 - Geral:
Investigar relação entre ausência e presença de AH e RMP, aspectos
cognitivos e psiquiátricos (Transtorno Depressivo Maior – TDM) em pacientes
com ELTm e controles.

2.2 - Específico:
1) Avaliação Neuropsicológica X análise estrutural: classificação dos
grupos em ELTD, ELTE, RM-Neg e controles, baseada na análise
estrutural, realizar a comparação dos grupos em relação ao QI estimado,
memória verbal, memória visual, memória tardia, RAVLT codificação e
RAVLT tardio.

2) Análise estrutural X análise funcional: comparar a conectividade da RMP


(semente no CCP) de cada um dos grupos de pacientes, oriundos da
análise estrutural, com os controles

3) Avaliação Neuropsicológica X análise funcional: classificar os grupos por


desempenho na avaliação neuropsicológica em memória verbal, visual e
evocação tardia em normal e alterada e comparar a conectividade da
RMP (semente no CCP) para cada um desses grupos.

4) Verificar a ocorrência de TDM em pacientes com ou sem esclerose


hipocampal e controles.
33

3 - METODOLOGIA

3.1 - Aspectos éticos


Os pacientes foram instruídos pelo pesquisador responsável pelo estudo
sobre os procedimentos a serem realizados e informados de que sua
participação era voluntária e que a recusa em participar de tal estudo não
acarretaria em prejuízo para seu tratamento. Os pacientes que concordaram
em participar do estudo assinaram um termo de consentimento livre e
esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Estadual de
Campinas - UNICAMP (Anexo 1).

3.2- Participantes:
Incluímos pacientes com Epilepsia de Lobo Temporal com e sem AH:
Epilepsia de Lobo Temporal Direita – ELTD, Epilepsia de Lobo Temporal
Esquerda – ELTE e Epilepsia de Lobo Temporal com imagem de RM negativa
para AH – RM-Neg. Também incluímos indivíduos saudáveis como controles.

3.2.1 - Critérios de Inclusão:

Participantes deste estudo foram submetidos à avaliação neurológica


clínica corrente no serviço do ambulatório de neurologia do Hospital de Clínicas
da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) e diagnosticados com ELT
com ou sem esclerose hipocampal unilateral direita ou esquerda e sem
alteração extra- hipocampal ou extra-temporal inspecionadas visualmente por
meio de imagem de ressonância magnética de alta resolução.
Foram incluídos indivíduos saudáveis, sem queixa neurológica ou
psiquiátrica e com imagem de ressonância magnética de crânio normal,
pareados com o grupo de pacientes por idade e gênero.

3.2.2 - Critérios de exclusão


Foram excluídos deste estudo todos os participante que se recusaram a
assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), apresentaram
contra indicação para realização de exame de ressonância magnética (seja por
34

fobia grave, presença de clipes cerebrais ou marca passo cardíaco) e


dificuldade para compreender as instruções referentes à avaliação cognitiva.

3.3 - Procedimentos
Os participantes foram esclarecidos sobre a pesquisa e assinaram o
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido antes de sua participação. Os
métodos e procedimentos empregados não foram invasivos e não
representaram maiores riscos ou inconvenientes para os pacientes, estando
plenamente de acordo com os princípios éticos descritos pela Declaração de
Helsinki (1964). Os procedimentos consistiram em avaliação cognitiva,
incluindo avaliação de memória, investigação da ocorrência de TDM e
aquisição de imagem de ressonância magnética funcional em RSN e imagem
estrutural.

3.3.1 - Avaliação clínica


As crises e o diagnóstico de ELTm foram definidos de acordo com a
classificação proposta pela ILAE(2010). A Comissão de Classificação e
Terminologia da ILAE revisou os conceitos e terminologias para a classificação
de convulsões e epilepsias (11), como relatado na introdução. A presença de
EEG normal não excluiu o diagnóstico de ELTM.

Variáveis clínicas
Outros dados clínicos como história pregressa e fatores modificáveis,
como frequência de crises e medicações antiepilépticas em uso foram
investigados por meio de anotações em prontuário e acompanhamento do
paciente durante consultas.

3.3.2 - Estimativa da frequência de crises


A estimativa da frequência das crises foi baseada em calendários de
crises e informações obtidas diretamente com os pacientes e familiares, assim
como por meio da revisão de prontuários. Pacientes com ELT puderam ser
divididos em três grupos de acordo com a frequência de crises:
35

1-Livres de crises/ Farmacorespondentes: menos de 3 crises parciais


complexas por ano.
2- Refratários/Farmacoresistentes: mais de 3 crises parciais complexas
por ano.

3.4 - Avaliação Neuropsicológica


Os subtestes utilizados para avaliação neuropsicológica foram (tabela 1):

- Pares verbais associados (WMS-R) (31): é um subteste da escala Wechsler


que avalia o aspecto da memória verbal. Lê-se uma lista com 8 grupos de
palavras, duas de cada vez e solicita-se somente a atenção do participante
neste momento, pois posteriormente será lido apenas a primeira coluna da lista
de palavras e o participante deve dizer qual foi a segunda palavra que a
acompanhou. Os pares de palavras são sempre os mesmos. É apresentado ao
participante no máximo seis sets das palavras associadas com suas
respectivas evocações e somente é interrompido se a partir do terceiro set o
examinando acerta todas as associações. Após 20 minutos é lida somente a
primeira coluna de palavras e solicita-se ao examinando que diga qual foi a
outra palavra que a acompanhou. O escore é dado para cada resposta correta
até o terceiro set totalizando um máximo de 24 pontos para as evocações
imediatas e oito pontos para a evocação tardia.

- Pares visuais associados (WMS-R) (31): é um subteste que avalia o


aspecto visual da memória. Há seis desenhos com linhas abstratas, cada um
pareado com uma cor diferente. Solicita-se ao participante que observe
atentamente o desenho e a cor associada a ele, pois depois será mostrado
somente o desenho e será ele quem deverá dizer qual cor veio junto da figura
apresentada. Os pares de figuras são sempre os mesmos. É apresentado ao
participante no máximo seis sets das figuras associadas às cores com suas
respectivas evocações e somente é interrompido se a partir do terceiro set o
examinando acerta todas as associações. Após 20 minutos são mostradas
somente as figuras e solicita-se ao examinando que diga qual cor veio junto
daquela figura. O escore é dado para cada resposta correta até o terceiro set
36

totalizando um máximo de 18 pontos para as evocações imediatas e seis


pontos para a evocação tardia.

- Memória Lógica (WMS-R) (31): este teste consiste na leitura de duas


histórias curtas com várias informações detalhadas dos personagens, locais e
acontecimentos. Ao final da leitura de cada uma das histórias o participante é
solicitado a contar a história com suas próprias palavras, o mais parecido
possível com a história original. Após 20 minutos realizando outros testes o
sujeito é novamente requerido a contar as histórias. A pontuação se dá pela
similaridade das informações, sendo de 50 pontos no máximo para a memória
imediata e 50 pontos para a memória tardia (25 pontos para cada história).

- Memória de Figuras (31): é dito ao participante que será apresentado uma


figura geométrica a ele e que depois de um determinado tempo de observação
da imagem (5 segundos para a primeira figura e 10 segundos para as demais)
ele deverá identificar, a seguir, as figuras anteriormente apresentadas entre
outras figuras similares. Primeiramente é apresentado apenas uma imagem por
5 segundos para ser posteriormente identificada entre 3 imagens similares,
sendo que apenas uma é idêntica a figura inicial. Em seguida são
apresentadas figuras contendo 3 figuras geométricas por 10 segundos que
devem ser memorizadas para, em seguida, serem identificadas entre 9 figuras
parecidas (3 dessas são idênticas às originais). Este procedimento é realizado
por 3 vezes com figuras diferentes e a cada figura identificada corretamente
soma-se 1 ponto, totalizando 10 pontos.

- Reprodução de Figuras (31): neste teste o examinador apresenta um cartão


por vez com figuras abstratas e o participante observa a imagem por 10
segundos. Em seguida o examinador retira o cartão da frente do participante,
que possui lápis, borracha e papel para reproduzir de memória a figura recém
apresenta. Não há limite de tempo para a realização do desenho. Esse
processo é repetido para 4 figuras. Após 20 minutos realizando outros testes o
participante deve reproduzir as figuras novamente, de memória, sem que os
cartões sejam reapresentados. A pontuação se dá por reprodução correta de
elementos importantes dos desenhos, que são progressivamente mais
37

complexos. A pontuação é dada para memória imediata e para memória tardia,


sendo o valor máximo de 46 pontos para cada uma.

- Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (33): este teste se consiste de
15 palavras que são lidas pelo examinador, uma por segundo, enquanto o
examinando somente as ouve atentamente para que logo após a leitura possa
repetir quais palavras se lembra em qualquer ordem no período de um minuto.
Esta lista é repetida cinco vezes com suas respectivas evocações imediatas.
Uma outra lista de interferência também com 15 palavras diferentes da primeira
lista é lida para o examinando com as mesma instruções que foram dadas para
a primeira lista e sua respectiva evocação imediata no período de uma minuto.
Após a lista de interferência é indagado ao examinando quais palavras da
primeira lista ele consegue se lembrar em um minuto, sem que o examinador a
leia novamente. A evocação tardia da primeira lista é solicitada após 20
minutos e logo após é lido ao examinando uma lista contendo 50 palavras para
que ele reconheça quais palavras foram ditas na primeira lista. A pontuação é
obtida somando-se o número de acertos em cada uma das cinco evocações da
primeira lista. Soma-se a quantidade máxima evocada da segunda lista, a
quantidade máxima da primeira lista após interferência e da evocação tardia
após os 20 minutos. A lista de reconhecimento pontua-se as respostas corretas
subtraindo-se os falsos positivos.

QI estimado
- Vocabulário: neste teste o participante deve explicar o significado de uma
lista de palavras, como se estivesse dando a denotação de um dicionário. São
atribuídos pontos de 0 a 2 pra cada uma das palavras, de acordo com a
similaridade da definição dada pelo manual do WAIS-R. A pontuação máxima é
de 70 pontos.

- Cubos: são oferecidos cubos ao examinando, que deve utilizá-los para


reproduzir figuras. Todos os cubos possuem duas faces vermelhas, duas faces
brancas e duas faces vermelhas e brancas. Inicialmente o examinador faz uma
figura com os cubos e o participante deve reproduzi-la com os cubos que tem a
sua disposição. Depois, o examinador oferece um caderno com as imagens
38

impressas que devem ser reproduzidas, em 2D, e o participante deve executá-


las com os cubos. A pontuação se dá através do tempo que o mesmo leva para
realizá-las de modo correto (quanto mais rápido maior a pontuação). A
pontuação máxima é de 51 pontos.

Memória Verbal Memória Visual Memória Tardia QI estimado


 Memória Lógica I -  Memória de Figuras  Memória Lógica II -  Vocabulário – WAIS
WMS-R - WMS-R WMS-R -R

 Pares Verbais  Pares Visuais  Pares Visuais  Cubos – WAIS – R


Associados I - Associados I - Associados II -
WMS-R WMS-R WMS-R
 RAVLT  Pares Verbais
 Reprodução de Associados II -
Figuras I - WMS-R
WMS-R
 Reprodução de
Figuras II - WMS-
R

Tabela 1 – Subtestes das escalas WMS-R e RAVLT utilizadas para acessar memória verbal,
memória visual, memória tardia e QI estimado.

3.5 - Transtorno Depressivo Maior


Para avaliação do Transtorno Depressivo Maior (TDM) foram utilizados
os critérios diagnósticos do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos
Mentais IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM-IV),
confirmado pela escala auto-aplicável “Beck Depression Inventory” (BDI) –
Inventário de Depressão de Beck, um dos instrumentos mais utilizados para
mensurar a ocorrência e gravidade da depressão (51-53), validado para a
população brasileira.

3.6 - Avaliação por imagens de ressonância magnética


As imagens foram adquiridas no aparelho de RM 3T Achieva-Intera
PHILIPS®, release 2.6.1.0., de acordo com os seguintes parâmetros:
39

3.6.1 - Imagem de ressonância magnética funcional (fMRI)-


resting state
Foram adquiridas imagens com gradient echo planar ponderadas em T2*
enquanto o participante se mantinha em repouso com os olhos fechados
durante um período de 6 minutos. As imagens desta etapa foram processadas
e analisadas por meio do SPM12. RSN apresenta atividades cerebrais
persistentes que são tão vigorosas como as de indivíduos resolvendo
problemas matemáticos, por exemplo.
Para identificar a RMP utilizou-se o método de semente, que é um
método bem estabelecido para examinar conectividade funcional de uma
determinada região cerebral de interesse, correlacionando as frequências
série-tempo de uma região escolhida com as frequências série-tempo de todas
as demais áreas, gerando mapas de conectividade funcional. A semente
utilizada possui 1cm3, localizado no CCP (fig. 3) que, como dito anteriormente,
é uma das regiões mais comumente utilizada para auxiliar na identificação da
RMP (38).

Figura 3 – Semente localizada no CCP utilizada para identificação da RMP (em azul) e áreas
funcionalmente conectadas.

3.6.2 - Imagem estrutural


- Imagens coronais, perpendicular ao eixo longo do hipocampo, definido
a partir da imagem sagital:
(a) imagem ponderada em T2 multi echo 3mm de espessura; TR, 3300;
TE, 30/60/90/120/150; matrix, 200X176; FOV, 1802X180;
40

(b) Imagem do tipo “inversion recovery”ponderadas em T1: 3mm de


espessura; TR 3550; TE, 15; tempo de inversão, 400; fator TSE, 7;matriz,
240X229; e FOV 180X180;

- Imagens axiais paralelas ao eixo longo do hipocampo: FLAIR (fluid


attenuation inversion recovery) com supressão de gordura; 4 mm de
espessura;;TR, 12000; TE, 140; matriz, 224x160; e FOV, 220X186;
- Imagem volumétrica ponderadas em T1: imagem ponderada em T1 e
gradiente eco com voxels isotrópicos de 1mm, adquiridos no plano sagital
(1mm de espessura; flip angle, 8°; TR, 7.1; TE, 3,2; matriz, 240x240; e FOV,
240x240;
- Imagem volumétrica ponderadas em T2: imagem ponderada em T2
com voxels isotrópicos de 1,5mm, adquiridos no plano sagital (TR, 1800; TE,
342; matriz, 140X139; e FOV, 210x210;

Morfometria baseada em voxel (VBM)


As imagens em 3D adquiridas no formato DICOM foram convertidas
para Niftii usando o software dcm2niigui no programa MRIcron
(www.mricron.com).
Utilizamos o MATLAB para marcar a comissura anterior, a fim de
determinar o ponto inicial da segmentação das imagens. Os dados foram
processados e analisados com SMP12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) dentro
do MATLAB R2010a (Mathworks). As imagens foram pré-processadas
automaticamente, de acordo com as seguintes etapas:

(a) normalização espacial da imagem T1 de alta resolução de todos os


participantes dentro de um espaço estereotáxico comum;
(b) extração da substância cinzenta (SC) a partir das imagens normalizadas
de cada participante;
(c) suavização dos mapas de tecido extraídos e
(d) realização da análise estatística.
41

3.7 - Análises Estatísticas


As análises estatísticas foram realizadas através do software SPSS 21®
(IBM, www.ibm.com/software/br/analytics/spss/). Utilizamos o teste de
Kolmogorov-Smirnov com correção de Lilliefors para verificar a distribuição dos
dados da amostra. Quando observamos uma distribuição normal (p >0,05),
optamos por testes paramétricos. Quando a distribuição dos dados não foi
normal (p< 0,05) optamos por testes não paramétricos.
Adotamos o p<0,05 como nível de significância estatística. Sempre que
necessário, foi aplicado correção de Bonferroni para múltiplas comparações.

3.7.1 – Imagens
Para as imagens primeiramente foram gerados mapas de conectividade
individuais extraídos no primeiro nível de análise através do programa do
UF2C. A análise de 2º nível foi realizada no SPM12, através de ANOVA (alfa =
0,001 não corrigido, cluster maior ou igual a 10 voxels).

3.7.2– Avaliação Neuropsicológica


Para toda a avaliação estatística dos testes neuropsicológicos utilizamos
o programa IBM SPSS Statistics, versão 20 (Armonk, New York, U.S.A). Para
testar a distribuição das variáveis utilizamos o teste de Komogorov-Smirnov.

Para as variáveis categóricas utilizamos teste qui-quadrado e para as


variáveis contínuas utilizamos MANCOVA e covariamos para a escolaridade, já
que esta variável possui distribuição significativamente diferente entre os
grupos e poderia interferir no desempenho das avaliações neuropsicológicas.

O nível de significância utilizado foi de p<0,05 com Bonferroni para múltiplas


comparações.
42

4 - RESULTADOS

Foram analisados 163 participantes (fig. 4), sendo 41 controles e 122


pacientes com ELT (42 com Epilepsia de Lobo Temporal Direita - ELTD; 49
com Epilepsia de Lobo Temporal Esquerda - ELTE e 31 com Epilepsia de Lobo
Temporal com imagem de RM negativa para atrofia hipocampal – RM-Neg).
Todos os participantes adquiriram imagem de RM funcional e estrutural e todos
os pacientes foram submetidos a avaliação neuropsicológica.

163
participantes

41 controles 42 ELTD 49 ELTE 31 IRMNeg

Figura 4 – Distribuição dos participantes incluídos na pesquisa por grupo.

4.1 - Dados clínicos


Através da análise da RM estrutural, neurologistas experientes
realizaram a divisão dos grupos através da observação de RM estrutural,
classificando os pacientes ELTD, ELTE, RM-Neg pela lateralização, presença
ou ausência de atrofia hipocampal (AH). A seguir, segue tabela (tabela 2) com
os dados clínicos e demográficos seguindo a classificação estrutural.
43

Grupos ELTD ELTE RM-Neg P-valor


N=42 N=49 N=31
Média (DP) ou N (%)

Idade (anos) 47,07 (+-9,29) 45,63 (+-9,81) 46,87 (+-12,25) 0,42


Gênero
Feminino 29 (69%) 32 (65,31%) 17 (54,84%) 0,57
Escolaridade
Anos 7,65 (+-4,37) 7,34 (+-4,17) 9,32 (+-4,45) <0,01*
Duração
Epilepsia 30,51 (+-12,91) 32,59 (+-12,22) 26,89 (+-13,47) 0,17
Início Epilepsia
Anos 17,17 (+-11,99) 12,97 (+-9,57) 19,42 (+-11,91) 0,03*
Frequência crises
Refratários 27 (64,28%) 28 (57,14%) 18 (58,06%) 0,03*
Livres de crises 15 (35,71%) 21 (42,86%) 13 (41,93%) 0,03*
Tabela 2: Dados clínicos e demográficos em grupos divididos por análise estrutural de RM

Quanto aos controles, a média de idade foi de 43,46 anos (+-11,94), 24


mulheres (58,54%) participaram do grupo e a média de escolaridade em anos
foi de 10,11 (+-4,03).

4.2 - Avaliação Neuropsicológica X Análise Estrutural


Utilizando a classificação dos grupos em ELTD, ELTE, RM-Neg e
controles, baseada na análise estrutural, realizamos a comparação dos grupos
em relação ao QI estimado, memória verbal, memória visual, memória tardia,
RAVLT codificação e RAVLT tardio. Para todas as avaliações comparamos
todos os grupos entre si (tabela 3 e 4).
QI Memória Memória Evocação RAVLT RAVLT
Verbal Visual Tardia Codificação Tardio

Média (DP) ou Mediana (Mín-Máx)


ELTD 81,5 (51-108) 46,12 (16,06) 36,31 (11,83) 42,10 (19,30) 41,93(7,97) 7,6 (2,62)

ELTE 80 (58 – 106) 45,63 (18,79) 40 (12,54) 46,35 (23,45) 38,94 (10,76) 6,41 (3,01)

RM-Neg 83 (54 – 103) 54,10 (19,82) 40,87 (12,66) 55,10 (23,99) 43,35 (11,38) 7,77 (3,57)

Tabela 3 – Valores brutos das avaliações neuropsicológicas dos pacientes (ELTD, ELTE e RM-
Neg).
44

QI Memória Memória Evocação RAVLT RAVLT


Verbal Visual Tardia Codificação Tardio

ELTD -6,76 -9,64 -9,13 -18,77 -5,94 -2,48

ELTE -6,9 -9,26 ____ -13,49 -8,58 -3,58

RM-Neg -6,41 ____ -7,75 -11,31 -6,36 -2,78

Tabela 4 – Valores comparativos das avaliações neuropsicológicas dos pacientes em relação


aos controles.

A seguir, seguem os box-plots dos testes realizados para os quatro


grupos de participantes:

Figura 5 – Box-plots dos valores de QI estimado entre os grupos ELTD, ELTE. RM-Neg e
Controles. Os p-valores são: (*)=0,3; (**)<0,01 e (***)=0,04.

Para o QI (fig. 5) temos os controles com desempenho superior em


relação aos demais grupos. Não houve diferença significativa entre as demais
comparações entre grupos.
45

Figura 6 – Box-plot dos valores da avaliação de memória verbal estimado entre os grupos
ELTD, ELTE. RM-Neg e Controles. Houve diferença significativa entre ELTD e controles e
ELTE e controles, com p-valores de (*)0,012 e (**)0,013.

Para a Memória Verbal (fig. 6) encontramos diferença significativa de


desempenho entre ELTD e controles e ELTE e controles, sendo que os
controles obtiveram desempenho superior. Não houve diferença significativa
entre RM-Neg e controles, assim como também não houve diferenças
significativas entre as demais comparações entre grupos.
46

Figura 7 – Box-plot dos valores de memória visual entre os grupos ELTD, ELTE, RM-Neg e
controles. Houve diferença significativa entre ELTD e controles e RM-Neg e controles com p-
valores de (*)<0,001 e (**)=0,001.

ELTD e controles e RM-Neg e controles tiveram desempenho


significativamente diferentes, com os controles atingindo desempenho mais
elevado (fig. 7). O grupo ELTE não apresentou desempenho significativamente
inferior aos controles.
Realizamos a comparação do desempenho da Memória Verbal e Visual
através da média do z-score para esses dois domínios cognitivos e
encontramos que apesar dos pacientes ELTD terem um desempenho
significativamente pior do que os controles para Memória Verbal, o
desempenho deste grupo para a Memória Visual é ainda pior, estando de
acordo com a literatura (fig. 8).

Figura 8 – Gráfico mostra a relação do desempenho dos grupos ELTD, ELTE e controles em
relação as Memória Verbal e Visual.
47

Figura 9 – Box-plot dos valores da avaliação de evocação tardia dos grupos ELTD, ELTE, RM-
Neg e Controles. Houve diferença significativa entre cada um dos grupos de pacientes com os
controles, com os p-valores de: (*)<o,oo1; (**)=0,001 e (***)=0,019.

Na avaliação de evocação tardia (fig. 9) temos os três grupos de


paciente com desempenho significativamente inferior ao grupo controle. Os
grupos com lesão tanto a direita quanto a esquerda apresentaram medianas
inferiores ao grupo RM-Neg.

Figura 10 – Box-plots dos valores da avaliação RAVLT codificação dos grupos ELTD, ELTE,
RM-Neg e Controles. Houve diferença significativa entre cada um dos grupos de pacientes com
os controles, com os valores de p de: (*)=0,015; (**)<0,001 e (***)=0,014.
48

O subteste de codificação de RAVLT (fig. 10) consiste na somatória de


todas as palavras lembradas pelo examinando nas cinco vezes em que este
deve fazer as evocações imediatas. Neste, os pacientes dos três grupos
apresentaram desempenho significativamente inferior aos controles.

Figura 11 - Box-plots dos valores da avaliação RAVLT codificação dos grupos ELTD, ELTE,
RM-Neg e Controles. Houve diferença significativa entre cada um dos grupos de pacientes com
os controles, com o p-valor de: (*)<o,oo1.

O subteste RAVLT tardio (fig. 11) consiste na somatória de palavras


corretas lembradas após 20 minutos de atenção focada em outros testes.
Nesta avaliação os três grupos de pacientes também apresentaram
desempenho inferior em relação aos controles. Embora não tenha sido
estatisticamente significativa a diferença de desempenho do grupo RM-Neg
como um todo em relação aos controles, este apresentou resultados
heterogêneos, com alguns indivíduos apresentando bom desempenho.
49

4.3 – Verificação de ocorrência de Sintomas Depressivos (BDI)

Figura 12 - Box-plots dos valores do Inventário de Depresão de Beck (BDI) dos grupos ELTD,
ELTE, RM-Neg e Controles. Não houve diferença significativa entre nenhum dos grupos (p-
valor= 0,326).

Não houve diferença significativa (p=0,33) entre os grupos em relação


ao BDI, que indica a ocorrência de sintomas depressivos (fig. 12). No entanto,
é possível observar uma grande dispersão dos valores, com indivíduos com
pontuações elevadas principalmente nos grupos com lesão hipocampal (ELTD
e ELTE). Controles que pontuaram 20 pontos ou mais na escala foram
excluídos, pois esta pontuação indica depressão de moderada à grave, não
podendo serem considerados indivíduos saudáveis.

4.4 – Análise Estrutural X Análise Funcional (RMP)

Comparamos a conectividade da RMP (semente no CCP) de cada um dos


grupos de pacientes, oriundos da análise estrutural, com os controles. A seguir,
segue tabela (5) com essas comparações.
50

ELTD ELTE IRM Neg

Hemisfério Hemisfério Hemisfério Hemisfério Hemisfério Hemisfério


direito Esquerdo direito esquerdo direito esquerdo
Maior Lobo Frontal Lobo Frontal, Lobo Parietal, Lobo Frontal, Lobo Lobo
conectividade GPC Frontal Globo pálido, GFmal, Lobo Frontal, Frontal,
superior Sub-lobar Límbico, GFm, GFs, GFm,
GFs, GFm, Lobo Parietal núcleo GFMal, ,
Lobo Parietal, Inferior lentiforme, Lobo
Lobo Temporal putamen, Parietal,
Cerebelo caudado, , Lobo
cerebelo Occipital,
núcleo
lentiforme,
precuneus,
Lobo
Temporal,
GTi
Menor Lobo Lobo Temporal Lobo Lobo Lobo
conectividade Temporal Lobo Frontal Temporal Temporal, Temporal,
Cauda do Ínsula (Medial) GTm, GTs, Hipocampo _________
caudado GTm, GTs Caudado, , Caudado
Hipocampo Lobo Occipital Hipocampo

Tabela 5 – Comparação da conectividade da RMP (com semente no CCP) dos grupos ELTD,
ELTE e IRM Neg com controles

Seguem imagens coronais da comparação de conectividade de RMP


(semente no CCP) entre os grupos. As imagens foram geradas pelo software
MRI CRO 64 GL e seguem a orientação postero-anterior. As figuras abaixo são
ilustrativas e nem todas as áreas com maior ativação foram representadas. A
letra “D” no canto inferior das imagens indica o lado direito da imagem (não
estão espelhadas; o lado direito da imagem corresponde ao hemisfério direito
da figura).
51

4.4.1 – ELTD X Controles

Figura 13- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com ELTD estão
em azul.

Em azul (fig. 13) estão as áreas mais conectadas em controles do que


em pacientes com ELTD, de acordo com a tabela 5.

D
Figura 14- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP
(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com ELTD do que em controles
estão em vermelho.

Em vermelho estão as áreas mais conectadas em pacientes ELTD do


que em controles, como apresentado na tabela 5 (fig. 14).

D
Figura 15- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP
(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com ELTD
52

estão em azul e as áreas mais conectadas em pacientes com ELTD do que em controles estão
em vermelho.

Nesta ilustração (fig. 15) mostramos a sequência de áreas conectadas à


semente no CCP (RMP) seguindo a orientação de caudal à rostral. Em azul
estão as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com ELTD
e em vermelho estão as áreas mais conectadas em pacientes ELTD do que em
controles. Maiores ativações em cerebelo, frontal, parietal para ELTD e
hipocampo, caudado e lobo temporal para controles, como pode ser verificado
na tabela 5.

4.4.2 – ELTE X Controles

Figura 16- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com ELTE estão
em azul.

Em azul estão as áreas mais conectadas em controles do que em


pacientes com ELTE em relação à semente no CCP, como listado na tabela 5
(fig. 16).

D
53

Figura 17- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com ELTE do que em controles
estão em vermelho.

Em vermelho estão as áreas mais conectadas em pacientes ELTE


do que em controles, como mostrado na tabela 5 (fig. 17). D
D

Figura 18- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com ELTE estão
em azul e as áreas mais conectadas em pacientes com ELTE do que em controles estão em
vermelho.

Em azul estão as áreas mais conectadas em controles do que em


pacientes com ELTE e em vermelho estão as áreas mais conectadas em
pacientes ELTE do que em controles, como registrado na tabela 5 (fig. 18).

4.4.3 – RM-Neg X Controles

D
54

Figura 19- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes com RM-Neg
estão em azul.

Em azul (fig. 19) estão as áreas mais conectadas em controles do que


em pacientes com RM-Neg. Houve maior ativação dos controles em relação
aos pacientes com RM-Neg apenas no lobo temporal do hemisfério direito,
indicado na tabela 5 e apresentado na figura anterior.

Figura 20- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP


(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com RM-Neg do que em
controles estão em vermelho.

Em vermelho estão as áreas mais conectadas em pacientes RM-Neg do


que em controles. As ativações maiores à RM-Neg do que controles foram
bastante amplas, englobando todos os lobos (frontal, parietal, temporal e
occipital), como registrado na tabela 5. Como houve apenas uma região mais
ativada em controles do que em RM-Neg considerou-se desnecessária a
imagem comparativa entre ambos (fig. 20).

4.5 – Avaliação Neuropsicológica X Análise Funcional (RMP)


A divisão dos grupos nesta análise se deu através da avaliação
neuropsicológica realizada por psicólogos do Laboratório de Neuroimagem. Os
resultados brutos de cada índice de memória (memória verbal, memória visual
55

e evocação tardia) do WMS-R foram transformados em escore de z (z-score,


em inglês) considerando os dados normativos do teste (dividido em seis grupos
de idade entre 16 e 74 anos, com média aproximada de 100 e desvio padrão
de 15). Valores de escore de z igual ou abaixo de -1,65 foram considerados
como comprometimento de memória, com desempenho alterado e valores
superiores a -1,65 como normal, de acordo com a literatura (54, 55).
Desta forma, os grupos foram definidos em: Memória Verbal Normal
(MVN), Memória Verbal Alterada (MVA), Memória Visual Normal (MViN),
Memória Visual Alterada (MViA), Evocação Tardia Normal (EvTN) e Evocação
Tardia Alterada (EvTA). Ainda, utilizamos os controles que realizaram avaliação
neuropsicológica para possibilitar a comparação entre os grupos de pacientes.
Para a realização da análise entre desempenho neuropsicológico e
análise funcional (RMP) seguimos a divisão de grupos realizada através do
desempenho na avaliação neuropsicológica (z-score). Comparamos a
conectividade funcional com a semente no CCP de cada um dos tipos de
memória (verbal, visual e evocação tardia) com desempenho alterado e normal
com a conectividade funcional com semente também no CCP (RMP) de
controles.

4.5.1 - Memória Verbal

MVN MVA

Hemisfério direito Hemisfério Hemisfério Hemisfério


Esquerdo direito esquerdo
Maior Lobo frontal Lobo Parietal Lobo Parietal
conectividade GFi Giro Angular Giro Angular
Broadmann 47 Broadmann 39 Broadmann
Sub-lobar Precuneus 39
Putamen Lobo occipital _____________ Precuneus
Pallidum médio
Lobo Parietal Lobo Parietal
Lobo Parietal Inferior Lobo Parietal
Supramarginal Inferior
GPósC Broadmann 40
Broadmann 2
Menor Lobo Temporal Sub-lobar GFi Lobo Frontal
conectividade GTm Hipocampo Lobo Frontal GFi
Sub-lobar Lobo temporal Frontal inferior Lobo
Extra-nuclear Ventrículo lateral B 19, B37, B39, Temporal
B45, B47 GTm
56

Hipocampo Extra-nuclear Lobo Temporal


Ventrículo lateral Caudado Lobo Temporal
Caudado Cauda do caudado Médio
Cauda do caudado GTm
Cíngulo posterior Lobo Occipital
Lobo límbico GOm
GTi

Tabela 6 – Comparação da conectividade da RMP (com semente no CCP) dos grupos MVN e
MVA com controles.

A seguir, seguem imagens coronais da comparação de conectividade de


RMP (semente no CCP) entre os grupos. As imagens foram geradas pelo
software MRI CRO 64 GL e seguem a orientação de caudal a rostral. A letra
“D” nas imagens indicam o lado direito, sendo o lado oposto, portanto, o lado
esquerdo

4.5.1.1 – Memória Verbal Normal

Controles X Memória Verbal normal em ELT

Figura 21- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MVN estão em
azul claro.

Em azul claro estão as áreas mais conectadas em controles do que em


pacientes com ELT e MVN em relação à semente no CCP. As áreas estão
registradas na tabela 6 (fig. 21).
57

Memória Verbal normal em ELT X Controles

D
Figura 22- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP
(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MVN do que em controles
estão em vermelho.
Em vermelho estão as áreas mais conectadas (em relação à semente no
CCP) em pacientes com MVN do que em controle. As áreas estão registradas
na tabela 6 (fig. 22).

Controles e Memória Verbal normal em ELT

Figura 23- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MVN do que em controles estão em
vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MVN estão em azul
58

Nesta imagem (fig. 23), comparamos a conectividade de áreas cerebrais


com a semente no CCP, estando as áreas mais conectadas em controles do
que em pacientes com ELT e MVN em azul e o oposto em vermelho. As áreas
apresentadas estão listadas na tabela 6.

4.5.1.2 – Memória Verbal Alterada

Controles X Memória Verbal alterada em ELT

Figura 24- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MVA estão em
violeta.

As imagens acima (fig. 24) apresentam em violeta as áreas mais


conectadas com a semente no CCP em controles do que em pacientes com
MVA. As áreas estão listadas na tabela 6.
59

Memória Verbal alterada em ELT X controles

Figura 25- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MVA do que em controles estão em
azul.

Controles e memória verbal alterada em ELT

Figura 26- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MVA do que em controles estão em
vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MVA estão em azul.

Memória Verbal normal em ELT e Memória Verbal alterada em ELT

D
Figura 27 – Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no
CCP (RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com MVN estão
em verde e as áreas mais conectadas em pacientes com MVA em amarelo.
60

4.5.2 – Memória Visual

MViN MViA

Hemisfério direito Hemisfério Hemisfério direito Hemisfério


Esquerdo esquerdo
Maior conectividade Lobo Parietal Cerebelo Lobo frontal
Giro Angular GFm
B39 Sub-lobar
Precuneus Corpo do
Lobo Occipital médio caudado
Caudado
Extra-nuclear
Lobo Parietal
Lobo Parietal
inferior
GA
B7, B19, B39
Precuneus
Lobo Occipital
médio
Menor conectividade Lobo Temporal Sub-lobar Lobo Temporal Lobo Frontal
Lobo Temporal Lobo Temporal Lobo Temporal GFi
Médio Extra-nuclear médio B47
GTm Temporal inferior
Sub-lobar Ventrículo lateral GTm, GTs
Caudado Lobo Frontal
Extra-nuclear Cauda do caudado Giro Frontal Inferior
Hipocampo Frontal superior
Caudado B19, B22, B37, B39,
Cauda do caudado B45
GOm

Tabela 7 – Comparação da conectividade da RMP (com semente no CCP) dos grupos MViN e
MViA com controles.

4.5.2.1 – Memória Visual Normal

Controle X Memória Visual normal em ELT

D
61

Figura 28- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MViN estão em
azul claro.

Memória Visual normal em ELT X controles

Figura 29- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MViN do que em controles estão em
vermelho.

Controles e Memória Visual normal em ELT

Figura 30 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).


Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MViN do que em controles estão em
vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MViN estão em azul.

4.5.2.2 – Memória Visual Alterada


62

Controle X Memória Visual alterada em ELT

Figura 31 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).


Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MViA estão em
violeta.

Memória Visual alterada em ELT X Controles

Figura 32 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).


Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MViA do que em controles estão em
azul.

Controles e Memória Visual alterada em ELT

D
63

Figura 33 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).


Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes MViA do que em controles estão em
vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes MViA estão em azul.

Memória Visual normal em ELT e Memória Visual alterada em ELT

D
Figura 34 – Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP
(RMP). Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com MViN estão em verde e as
áreas mais conectadas em pacientes com MViA em amarelo.
64

4.5.3- Evocação Tardia

EvTN EvTA

Hemisfério direito Hemisfério Hemisfério direito Hemisfério


Esquerdo esquerdo
Maior Lobo Frontal Lobo Parietal Lobo Parietal
Conectividade Lobo Parietal Lobo Parietal Inferior Lobo Parietal
Lobo Parietal Inferior Giro Angular inferior
Supra-marginal Precuneus Giro angular
GPósC Occipital médio Occipital médio
B2 B19, B39, B40 Precuneus
B19, B39
Lobo Temporal
GTm
Menor Lobo Temporal Lobo Temporal Lobo Temporal
Conectividade Lobo Temporal Médio Lobo Temporal
Hipocampo Hipocampo Médio
GTm Sub-lobar GTm, GTi
Sub-lobar Ventrículo lateral Lobo Occipital
Extra nuclear Extra-nuclear GOm
Ventrículo lateral Caudado B18, B19, B37
Lobo Límbico Cauda do caudado
Cingulum posterior B 23
Caudado Giro cingulado
Cauda do caudado
Tabela 08 – Comparação da conectividade da RMP (com semente no CCP) dos grupos EvTN
e EvTA com controles.
65

Controles X Evocação tardia normal

D
Figura 35- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTN estão em
azul claro.

Evocação tardia Normal X Controles

D
66

Figura 36 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).


Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes EvTN do que em controles estão em
vermelho.

Controles e evocação tardia normal

Figura 37- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes EvTN do que em controles estão em
vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTN estão em azul.
67

Controles X Evocação tardia alterada

Figura 38- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTA estão em
violeta.

Evocação tardia alterada X controles

Figura 39- Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes EvTA do que em controles estão em
azul.

Controles e evocação tardia alterada


68

Figura 40 - Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).


Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes EvTA do que em controles estão em
vermelho e as áreas mais conectadas em controles do que em pacientes EvTA estão em azul.

Evocação Tardia normal em ELT e Evocação Tardia alterada em ELT

Figura 41– Comparação da conectividade de áreas cerebrais com a semente no CCP (RMP).
Nesta imagem as áreas mais conectadas em pacientes com EvTN estão em verde e as áreas
mais conectadas em pacientes com EvTA em amarelo.
69

5 - DISCUSSÃO
No presente trabalho nós investigamos, majoritariamente, a relação
entre ausência e presença de atrofia hipocampal e RMP, aspectos cognitivos
(memória episódica) e psiquiátricos (sintomas depressivos) em pacientes com
ELT e controles.
Para contemplarmos todas as análises propostas (ressonância
magnética estrutural e funcional, avaliação neuropsicológica e avaliação de
sintomas depressivos) fizemos diversas sub-análises, que serão discutidas a
seguir.

5.1 - Dados clínicos


Analisamos dados clínicos e demográficos de pacientes, divididos em
grupos de acordo com a análise estrutural (ELTD, ELTE, RM-Neg e controles).
Para estes dados, a escolaridade (em anos), a idade de início da epilepsia e a
frequência de crises foram significativamente diferentes.
A escolaridade é de especial importância, pois várias habilidades
intelectuais que podem influenciar na avaliação neuropsicológica também
podem ser adquiridas durante a vida escolar. Portanto, utilizamos a
escolaridade como uma co-variável para as demais análises de avaliação
neuropsicológica.
A idade de início, como já discutido anteriormente, pode interferir no
desempenho cognitivo (20). Nesta análise, a idade da primeira crise foi menor
para o grupo ELTE (12,97 anos [+-9,57]), seguido do grupo ELTD (17,17 anos
[+-11,99]) e do grupo RM-Neg (19,42 (+-11,91).
A frequência de crises é outro fator importante. Como já foi dito
anteriormente, esta variável pode influenciar no desempenho neuropsicológico
(20, 21). O grupo ELTD possui uma maior porcentagem (64,28% contra
57,14% de ELTE e 58,06% RM-Neg) de pessoas refratárias à epilepsia em
relação aos demais grupos.
70

5.2 - Avaliação Neuropsicológica X Análise Estrutural


Para esta análise, comparamos o resultado dos testes de QI estimado,
memória verbal, memória visual, memória tardia, RAVLT codificação e RAVLT
tardio entre todos os grupos (ELTD, ELTE, RM-Neg e controles).
Para o QI, as medianas dos três grupos de pacientes tiveram valores
próximos, sem diferença significativa entre si, mas houve diferença significativa
entre cada um dos grupos em relação aos controles, esse último com
desempenho superior. O quoeficiente de inteligência estimado é uma predição
das habilidades cognitivas que, sabe-se, costumam estar comprometidas em
pacientes com ELT(7, 20, 21, 25), sendo este um resultado esperado.
As estruturas comprometidas na ELT estão altamente envolvidas com a
memória, principalmente episódica (24, 56). Indivíduos com lesão no hemisfério
direito tendem a ter maior comprometimento de memória visual enquanto
pessoas com lesão à esquerda tipicamente têm maior prejuízo em memória
verbal (57-59).
Nos resultados da Memória Verbal temos os dois grupos com AH (ELTD
e ELTE) com resultados significativamente inferiores em relação aos controles
e sem diferença estatisticamente significativa entre si. O grupo RM-Neg não
diferiu significativamente dos controles. Uma hipótese explicativa para os
pacientes com lesão à direita terem tido desempenho igualmente inferior aos
ELTE pode ser dada por um pior comprometimento desses pacientes em
relação aos demais, o que levaria a um prejuízo cognitivo mais acentuado em
diferentes domínios cognitivos, de caráter bilateral. Entre os fatores que podem
contribuir para tanto é o fato da porcentagem de pacientes refratários a crises
epiléticas, que pode estar relacionada à piora cognitiva, ser maior neste grupo.
Para verificarmos esta hipótese, realizamos a comparação do
desempenho da Memória Verbal e Visual através da média do z-score para
esses dois domínios cognitivos e encontramos que apesar dos ELTD terem um
desempenho significativamente pior do que os controles para Memória Verbal,
o desempenho deste grupo para a Memória Visual é ainda pior, como ilustrado
no gráfico abaixo.
Nos testes de Memória Visual temos que os pacientes com ELTD foram
significativamente pior do que os controles, bem como os RM-Neg, que
também tiveram desempenho inferior em relação aos controles. A memória
71

visual, como dito anteriormente, está classicamente relacionada ao hemisfério


direito, sendo, portanto, esperado que indivíduos com atrofia neste hemisfério
tenham pior desempenho neste tipo de avaliação.
Os pacientes pertencentes ao RM-Neg são um grupo heterogêneo, sem
lesão aparente no hipocampo, mas com provável lesão em alguma área
temporal não encontrada visualmente por observação de imagens de RM. Uma
possibilidade para este resultado seria esses pacientes terem lesões à direita
não observáveis e assim terem comportamento semelhante aos ELTD. Uma
alternativa para confirmação desta hipótese seria realizar EEG nos mesmos e
verificar o hemisfério em que as crises se dão. Uma segunda hipótese é
baseada no caráter mais disperso das funções de memória visual, que,
diferentemente da memória verbal, podem não estar apenas em um hemisfério.
Na avaliação de Evocação Tardia temos os três grupos de paciente com
desempenho significativamente inferior ao grupo controle, mas o grupo RM-
Neg apresenta valores mais dispersos no Box-plot, o que pode ser devido ao
seu caráter possivelmente menos homogêneo em relação aos pacientes com
lesão hipocampal. Os grupos com atrofia tanto a direita quanto a esquerda
apresentaram medianas, quartis primários e terciários inferiores ao grupo RM-
Neg.
O RAVLT é um teste que avalia principalmente aspectos verbais da
memória. No RAVLT codificação temos os três grupos de paciente com
desempenho significativamente inferior em relação aos controles, mas o Box-
plot (figura 9) indica ocorrência de escores mais baixos para o grupo ELTE e
mediana e quartil terciário mais alto para o grupo RM-Neg, indicando uma
tendência do grupo ELTE de ir pior em tarefas de memória verbal, como o
esperado e do grupo sem AH ir melhor no mesmo teste. Os ELTD tiveram
tendência intermediária entre os outros dois grupos de pacientes.
Para o teste RAVLT tardio houve desempenho significativamente inferior
dos grupos de pacientes em relação aos controles, mas sem diferença
significativa entre si. O grupo RM-Neg apresentou resultados mais dispersos,
novamente indicando uma possível heterogeneidade dos indivíduos do mesmo.
ELTE apresentou valores inferiores de quartil inferior e mediana, indicando
tendência a pior desempenho do que os demais.
72

5.3 - Análise de Sintomas Depressivos (BDI)


Realizamos a investigação dos sintomas depressivos através do
“Inventário de Depressão de Beck” (Ou Beck Depression Inventory – BDI, em
inglês) – em anexo – e não encontramos diferença significativa entre os
grupos. Nesta escala verificamos a ocorrência e gravidade dos sintomas. Neste
contexto, todos os controles incluídos tiveram um valor abaixo de 20 na
pontuação total, visto que um valor superior a esse já configuraria depressão
de intensidade moderada à grave. É possível observar uma grande dispersão
de valores no Box-plot, principalmente para os grupos com AH. Assim, futuras
análises mais sensíveis poderão encontrar uma possível diferença entre os
grupos em relação à depressão. Embora o BDI seja bastante utilizado em
contexto de pesquisa, a inclusão de outras escalas e uma entrevista
estruturada para avaliação de sintomas depressivos poderiam auxiliar nesta
diferenciação entre os grupos.

5.4 - Análise Estrutural X Análise Funcional (DMN)


Nesta sub-análise comparamos a conectividade funcional das regiões
cerebrais em relação ao CCP para identificar a RMP nos grupos definidos pela
análise estrutural (ELTD, ELTE RM-Neg) e controles. A comparação foi
realizada entre cada um dos grupos de paciente e controles.
Como resultados temos os pacientes ELTD e ELTE com maior
conectividade de áreas frontais e parietais, núcleo lentiforme e estruturas do
núcleo da base. O grupo RM-Neg teve maior conectividade de mais áreas,
principalmente no hemisfério esquerdo, incluindo lobo occipital e áreas
temporais, provavelmente por não ter atrofia aparente nestas regiões,
diferentemente dos demais grupos de pacientes.
Alguns autores (14, 42, 60, 61) consideram que a participação do Lobo
Temporal é controversa na RMP. Em nosso estudo obtivemos que os controles
tiveram maior conectividade de áreas temporais em relação à todos os grupos
de pacientes, incluindo hipocampo em ELTD hemisfério direito, ELTE
hemisfério esquerdo e RM-Neg hemisfério direito. Como os pacientes incluídos
nesta pesquisa possuíam comprometimento de áreas temporais era esperado
que estas áreas estivessem menos conectadas, mas a maior conectividade das
73

mesmas em controles, usando o CCP como semente, pode indicar que o lobo
temporal está envolvidas na RMP.

5.5 - Avaliação Neuropsicológica X Análise Funcional (RMP)


Para esta sub-análise utilizamos valores de escore de z para
classificarmos o desempenho em normal (valores superiores a -1,65) e alterado
(igual ou abaixo de -1,65) (54, 55). Os grupos foram definidos em: Memória
Verbal Normal (MVN), Memória Verbal Alterada (MVA), Memória Visual Normal
(MViN), Memória Visual Alterada (MViA), Evocação Tardia Normal (EvTN) e
Evocação Tardia Alterada (EvTA). Utilizamos também os controles que
realizaram avaliação neuropsicológica para possibilitar a comparação entre os
grupos de pacientes. A comparação foi realizada através da análise da rede de
conectividade durante RMf em repouso com semente no CCP, ou seja, a RMP.

5.5.1 - Memória Verbal em ELT


Os pacientes que tiveram desempenho normal nos testes de MV tiveram
maior conectividade de diversas áreas dispersas, como áreas frontais e
parietais, o que não ocorreu com áreas temporais, como já esperado devido ao
comprometimento das mesmas em ELT. Assim, há indícios de que para obter
um desempenho normal nesses testes esses pacientes recrutaram áreas que
não estão diretamente envolvidas nessas atividades em indivíduos saudáveis,
mas que nestes pacientes “assumiram” essas funções. Interessante notar que
os pacientes com desempenho alterado nos mesmos testes não só não
conseguem recrutar áreas temporais como também não ativam muitas áreas,
mesmo as não primariamente relacionadas às tarefas verbais o que
possivelmente resulta em um pior desempenho.
Este trabalho traz a possibilidade de um marcador biológico pra prever
desempenho em MV. Neste caso, seria possível realizar uma RMf, analisar a
RMP e prever o desempenho da memória verbal dos pacientes baseado no
mapa de conectividade gerado através deste estudo.
74

5.5.2 - Memória Visual em ELT


Para este subtipo de memória obtivemos resultado distinto da MV. Os
pacientes com ELT que tiveram resultado normal na avaliação de MVi tiveram
poucas áreas mais ativadas no hemisfério esquerdo e nenhuma área mais
ativada no hemisfério direito, o que pode indicar que o hemisfério esquerdo,
com relativamente poucas áreas, conseguiu realizar adequadamente as tarefas
visuais. O caráter mais disperso das funções visuais, não totalmente delimitado
ao hemisfério direito, pode ter possibilitado isso.
Ao contrário, os pacientes com ELT que tiveram desempenho alterado
nas tarefas de MVi recrutaram amplamente regiões do hemisfério esquerdo,
incluindo a maioria das áreas recrutadas pelos pacientes que tiveram
desempenho normal (lobo parietal, área de Broadmann 39, precuneus, lobo
occipital médio) sem, no entanto, conseguirem atingir um desempenho normal
nas tarefas. Uma hipótese seria o maior comprometimento dessas áreas nos
pacientes com pior desempenho, levando-os a maior ativação de diversas
áreas sem sucesso.
O mapa de conectividade gerado para as tarefas visuais também pode
vir a ser utilizado como um biomarcador, possibilitando que uma RMf em RSN,
especificamente a RMP, auxilie na predição do desempenho de MVi.

5.5.3 – Evocação Tardia


Para a evocação tardia, os pacientes com ELT que tiveram desempenho
normal obtiveram maior ativação de áreas frontais, parietais (ambos os
hemisférios), occipitais, além de diversas áreas de Broadmann. Como não foi
possível ativar significativamente os lobos temporais, outras regiões
“realizaram” essas tarefas, possibilitando uma EvT normal. Em contrapartida,
tiveram menor ativação de áreas temporais e hipocampo, além de núcleos da
base e lobo límbico. Para os pacientes com desempenho alterado, houve maior
ativação apenas no hemisfério esquerdo, enquanto os controles tiveram maior
ativação apenas no hemisfério direito.
Mais uma vez o mapa de conectividade das regiões mais e menos
ativadas durante RMf em repouso com semente em CCP (RMP) pode auxiliar
na previsão do comportamento de pacientes com ELT em relação à tarefas de
evocação tardia.
75

6 – CONCLUSÃO

Concluímos com o presente trabalho que os pacientes com AH tiveram


desempenho inferior nas avaliações neuropsicológicas em relação ao grupo
sem atrofia (RM-Neg) para Memória Verbal e que, apesar dos ELTD terem um
desempenho significativamente pior do que os controles para Memória Verbal,
o desempenho deste grupo para a Memória Visual é ainda pior, estando de
acordo com a literatura. Provavelmente isto se deu, pois estes pacientes
apresentam um quadro mais grave de ELT em relação aos demais grupos de
pacientes, sendo também o grupo com maior porcentagem de indivíduos
refratários ao tratamento medicamentoso. Pacientes com ELT apresentaram
desempenho inferior aos controles para Evocação Tardia e RAVLT.
Sobre os sintomas depressivos, não encontramos diferença significativa
entre os grupo, embora tenha ocorrido grande dispersão de valores no Box-
plot, principalmente para os grupos com AH, indicando que futuras análises
mais sensíveis poderão encontrar uma possível diferença entre os grupos em
relação à depressão.
Em nosso estudo obtivemos que os controles tiveram maior
conectividade de áreas temporais em relação à todos os grupos de pacientes
em RMP, sugerindo que o lobo temporal está envolvido no funcionamento
desta rede.
Ainda, pode-se utilizar os mapas de conectividade de RMP gerado para
os grupos com desempenho “alterado” e “normal” para cada um dos domínios
analisados (memória verbal, visual e evocação tardia) como marcadores
biológicos para estimar e prever o desempenho desses pacientes com ELT nas
tarefas pesquisadas.
76

REFERÊNCIAS
1. Guerreiro CA, Guerreiro M. Epilepsia. Editora de Projetos Médicos2004.
2. Leonardi M, Ustun TB. The global burden of epilepsy. Epilepsia. 2002;43 Suppl 6:21-5.
3. Meyer AC, Dua T, Ma J, Saxena S, Birbeck G. Global disparities in the epilepsy
treatment gap: a systematic review. Bull World Health Organ. 2010;88(4):260-6.
4. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, et al. ILAE official
report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475-82.
5. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic
seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE)
and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005;46(4):470-2.
6. World Health
Organization http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/2016 [
7. Bell B, Lin JJ, Seidenberg M, Hermann B. The neurobiology of cognitive disorders in
temporal lobe epilepsy. Nat Rev Neurol. 2011;7(3):154-64.
8. Sander JW, Shorvon SD. Epidemiology of the epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1996;61(5):433-43.
9. Guerreiro CA, Guerreiro M. Epilepsia. Editora de Projetos Médicos, 2004 2004.
10. Ngugi AK, Kariuki SM, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Incidence of
epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Neurology. 2011;77(10):1005-12.
11. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al.
Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the
ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia. 2010;51(4):676-85.
12. Moreira SRG. Epilepsia: concepção histórica, aspectos conceituais, diagnóstico e
tratamento. 2004.
13. Engel J, Wiebe S, French J, Sperling M, Williamson P, Spencer D, et al. Practice
parameter: temporal lobe and localized neocortical resections for epilepsy: report of the
Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, in association with
the American Epilepsy Society and the American Association of Neurological Surgeons.
Neurology. 2003;60(4):538-47.
14. Cataldi M, Avoli M, de Villers-Sidani E. Resting state networks in temporal lobe
epilepsy. Epilepsia. 2013;54(12):2048-59.
15. Berg AT. The natural history of mesial temporal lobe epilepsy. Curr Opin Neurol.
2008;21(2):173-8.
16. Fuerst D, Shah J, Shah A, Watson C. Hippocampal sclerosis is a progressive disorder: a
longitudinal volumetric MRI study. Ann Neurol. 2003;53(3):413-6.
17. Andrade-Valença L, Valença M, Velasco T, Leite J. Epilepsia do
lobo temporal mesial associada à esclerose hipocampal. J Epilepsy Clin Neurophysiol2006.
18. Carne RP, O'Brien TJ, Kilpatrick CJ, MacGregor LR, Hicks RJ, Murphy MA, et al. MRI-
negative PET-positive temporal lobe epilepsy: a distinct surgically remediable syndrome. Brain.
2004;127(Pt 10):2276-85.
19. Bautista RE, Shapovalov D, Saada F, Pizzi MA. The societal integration of individuals
with epilepsy: perspectives for the 21st century. Epilepsy Behav. 2014;35:42-9.
20. Alessio A, Damasceno BP, Camargo CH, Kobayashi E, Guerreiro CA, Cendes F.
Differences in memory performance and other clinical characteristics in patients with mesial
temporal lobe epilepsy with and without hippocampal atrophy. Epilepsy Behav. 2004;5(1):22-
7.
21. Zhao F, Kang H, You L, Rastogi P, Venkatesh D, Chandra M. Neuropsychological deficits
in temporal lobe epilepsy: A comprehensive review. Ann Indian Acad Neurol. 2014;17(4):374-
82.
22. Budson AE, Price BH. Memory dysfunction. N Engl J Med. 2005;352(7):692-9.
77

23. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of neural science. 4th ed. ed. New York ;
London: McGraw-Hill, Health Professions Division; 2000.
24. Moscovitch M, Rosenbaum RS, Gilboa A, Addis DR, Westmacott R, Grady C, et al.
Functional neuroanatomy of remote episodic, semantic and spatial memory: a unified account
based on multiple trace theory. J Anat. 2005;207(1):35-66.
25. Barnett AJ, Park MT, Pipitone J, Chakravarty MM, McAndrews MP. Functional and
structural correlates of memory in patients with mesial temporal lobe epilepsy. Front Neurol.
2015;6:103.
26. Eustache F, Viard A, Desgranges B. The MNESIS model: Memory systems and
processes, identity and future thinking. Neuropsychologia. 2016;87:96-109.
27. Grammaldo LG, Giampà T, Quarato PP, Picardi A, Mascia A, Sparano A, et al.
Lateralizing value of memory tests in drug-resistant temporal lobe epilepsy. Eur J Neurol.
2006;13(4):371-6.
28. Keary TA, Frazier TW, Busch RM, Kubu CS, Iampietro M. Multivariate
neuropsychological prediction of seizure lateralization in temporal epilepsy surgical cases.
Epilepsia. 2007;48(8):1438-46.
29. Gregory RJ. Adult intellectual assessment. Newton, Mass.: Allyn and Bacon; 1987.
30. Poreh A. The quantified process approach to neuropsychological assessment. 1st ed.
ed. New York ; London: Taylor & Francis; 2006.
31. Wechsler D. Wechsler memory scale– Revised. San Antonio TX: The Psychological
Corporation 1987.
32. Lezak M. <span lang="EN-US" style="font-size:11.0pt;font-family:
"Arial","sans-serif";mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:
EN-US;mso-fareast-language:PT-BR;mso-bidi-language:AR-SA">Neuropsychological
assessment New York: Oxford University Press.1985.
33. Lezak M. Neuropsychological Assessment. New York: Oxford University Press1985.
34. Andrade L, Caraveo-Anduaga JJ, Berglund P, Bijl RV, De Graaf R, Vollebergh W, et al.
The epidemiology of major depressive episodes: results from the International Consortium of
Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys. Int J Methods Psychiatr Res. 2003;12(1):3-21.
35. Almeida-Filho N, Mari JeJ, Coutinho E, França JF, Fernandes J, Andreoli SB, et al.
Brazilian multicentric study of psychiatric morbidity. Methodological features and prevalence
estimates. Br J Psychiatry. 1997;171:524-9.
36. Vorcaro CM, Lima-Costa MF, Barreto SM, Uchoa E. Unexpected high prevalence of 1-
month depression in a small Brazilian community: the Bambuí Study. Acta Psychiatr Scand.
2001;104(4):257-63.
37. Bagshaw AP, Cavanna AE. Resting state networks in paroxysmal disorders of
consciousness. Epilepsy Behav. 2013;26(3):290-4.
38. Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, Powers WJ, Gusnard DA, Shulman GL. A default
mode of brain function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(2):676-82.
39. van den Heuvel MP, Hulshoff Pol HE. Exploring the brain network: a review on resting-
state fMRI functional connectivity. Eur Neuropsychopharmacol. 2010;20(8):519-34.
40. Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, Hyde JS. Functional connectivity in the motor cortex
of resting human brain using echo-planar MRI. Magn Reson Med. 1995;34(4):537-41.
41. Seeley WW, Menon V, Schatzberg AF, Keller J, Glover GH, Kenna H, et al. Dissociable
intrinsic connectivity networks for salience processing and executive control. J Neurosci.
2007;27(9):2349-56.
42. Buckner RL, Andrews-Hanna JR, Schacter DL. The brain's default network: anatomy,
function, and relevance to disease. Ann N Y Acad Sci. 2008;1124:1-38.
78

43. Clemens B, Zvyagintsev M, Sack AT, Sack A, Heinecke A, Willmes K, et al. Revealing the
functional neuroanatomy of intrinsic alertness using fMRI: methodological peculiarities. PLoS
One. 2011;6(9):e25453.
44. Van Dijk KR, Hedden T, Venkataraman A, Evans KC, Lazar SW, Buckner RL. Intrinsic
functional connectivity as a tool for human connectomics: theory, properties, and
optimization. J Neurophysiol. 2010;103(1):297-321.
45. Greicius MD, Flores BH, Menon V, Glover GH, Solvason HB, Kenna H, et al. Resting-
state functional connectivity in major depression: abnormally increased contributions from
subgenual cingulate cortex and thalamus. Biol Psychiatry. 2007;62(5):429-37.
46. Greicius MD, Menon V. Default-mode activity during a passive sensory task: uncoupled
from deactivation but impacting activation. J Cogn Neurosci. 2004;16(9):1484-92.
47. Meador KJ, Hermann B. How localized is localization-related epilepsy? Neurology.
2010;75(5):386-7.
48. Woermann FG, Jokeit H, Luerding R, Freitag H, Schulz R, Guertler S, et al. Language
lateralization by Wada test and fMRI in 100 patients with epilepsy. Neurology. 2003;61(5):699-
701.
49. Gaillard R, Del Cul A. [A scientific model of consciousness: implications for
neuropsychiatic diseases]. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2007;5(4):261-7.
50. Broyd SJ, Demanuele C, Debener S, Helps SK, James CJ, Sonuga-Barke EJ. Default-mode
brain dysfunction in mental disorders: a systematic review. Neurosci Biobehav Rev.
2009;33(3):279-96.
51. Beck A. An inventory for measuring depression. 1961.
52. Brunoni AR, Valiengo L, Baccaro A, Zanao TA, de Oliveira JF, Vieira GP, et al. Sertraline
vs. ELectrical Current Therapy for Treating Depression Clinical Trial--SELECT TDCS: design,
rationale and objectives. Contemp Clin Trials. 2011;32(1):90-8.
53. Brunoni AR, Valiengo L, Baccaro A, Zanão TA, de Oliveira JF, Goulart A, et al. The
sertraline vs. electrical current therapy for treating depression clinical study: results from a
factorial, randomized, controlled trial. JAMA Psychiatry. 2013;70(4):383-91.
54. Rowe CC, Bourgeat P, Ellis KA, Brown B, Lim YY, Mulligan R, et al. Predicting Alzheimer
disease with β-amyloid imaging: results from the Australian imaging, biomarkers, and lifestyle
study of ageing. Ann Neurol. 2013;74(6):905-13.
55. van Rooij FG, Schaapsmeerders P, Maaijwee NA, van Duijnhoven DA, de Leeuw FE,
Kessels RP, et al. Persistent cognitive impairment after transient ischemic attack. Stroke.
2014;45(8):2270-4.
56. Squire LR, Zola-Morgan S. The medial temporal lobe memory system. Science.
1991;253(5026):1380-6.
57. Hermann BP, Wyler AR, Somes G, Berry AD, Dohan FC. Pathological status of the mesial
temporal lobe predicts memory outcome from left anterior temporal lobectomy.
Neurosurgery. 1992;31(4):652-6; discussion 6-7.
58. McAndrews MP, Cohn M. Neuropsychology in temporal lobe epilepsy: influences from
cognitive neuroscience and functional neuroimaging. Epilepsy Res Treat. 2012;2012:925238.
59. Jones-Gotman M, Smith ML, Risse GL, Westerveld M, Swanson SJ, Giovagnoli AR, et al.
The contribution of neuropsychology to diagnostic assessment in epilepsy. Epilepsy Behav.
2010;18(1-2):3-12.
60. Damoiseaux JS, Rombouts SA, Barkhof F, Scheltens P, Stam CJ, Smith SM, et al.
Consistent resting-state networks across healthy subjects. Proc Natl Acad Sci U S A.
2006;103(37):13848-53.
61. Fransson P, Marrelec G. The precuneus/posterior cingulate cortex plays a pivotal role
in the default mode network: Evidence from a partial correlation network analysis.
Neuroimage. 2008;42(3):1178-84.
79

ANEXOS

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Título do projeto: "Avaliação de linguagem em epilepsia de lobo temporal mesial: correlações


com neuroimagem estrutural e funcional"
Investigadora principal: Tátila Martins Lopes / Prof. Dr. Fernando Cendes

Eu __________________________________________________ entendo que fui


convidado(a) a participar de um projeto de pesquisa envolvendo controles e pacientes com
epilepsia. O objetivo geral do estudo é avaliar a linguagem e o volume de estruturas cerebrais
através do exame de ressonância magnética, pois a identificação e quantificação da
progressão da epilepsia pode levar a um melhor conhecimento sobre ela e pode,
eventualmente levar a melhora no tratamento. As informações a meu respeito que forem
obtidas para esse estudo, seja eu paciente ou controle, poderão ser compartilhadas com outros
pesquisadores podendo assim ser utilizadas eventualmente para outros fins de pesquisa.
Eu entendo que não obterei nenhuma vantagem direta com a minha participação nesse
estudo e que o meu diagnóstico e o meu tratamento provavelmente não serão modificados. Os
resultados de meu exame de ressonância ficarão a disposição da equipe responsável pelo meu
tratamento em caso de paciente, ou para melhor análise dos meus dados e poderão ser úteis
no futuro.

Eu entendo que a minha participação é voluntária e que eu posso me recusar a


participar ou retirar meu consentimento e interromper a minha participação no estudo a
qualquer momento sem comprometer os cuidados médicos que recebo atualmente ou
receberei no futuro no HC- UNICAMP.

Eu entendo que posso requisitar informações adicionais relativas ao estudo a qualquer


momento aTátila Martins Lopes, tel (19) 98259-4357, que estará disponível para responder
minhas questões e preocupações. Em caso de recurso, dúvidas ou reclamações entrar
em contato com a secretaria do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de
Ciências Médicas-UNICAMP, tel. (19) 3521-8936.

Eu confirmo que Tátila Martins Lopes me explicou o objetivo do estudo, os


procedimentos aos quais serei submetido os riscos, desconforto e possíveis vantagens
advindas desse projeto de pesquisa. Eu li e compreendi esse formulário de consentimento e
estou de pleno acordo em participar desse estudo.

_____________________________________________________________ ______________
Nome e Assinatura do participante ou responsável data

__________________________________________________________________________
Nome e Assinatura da testemunha data

RESPONSABILIDADE DA PESQUISADORA OU ASSOCIADA:

Eu expliquei a _____________________________________________________ o
objetivo do estudo, os procedimentos requeridos e os possíveis riscos e vantagens que
poderão advir do estudo, usando o melhor do meu conhecimento. Eu me comprometo a
fornecer uma cópia desse formulário de consentimento ao participante ou responsável.

_________________________________________________________________
Assinatura do pesquisador ou associado data
80

BECK DEPRESSION INVENTORY


Nome do paciente: ___________________________________________________

Data: ________________________________

A) 0. Não me sinto triste.


1. Eu me sinto triste.
2. Estou sempre triste e não consigo sair disso.
3. Estou tão triste ou infeliz que não consigo suportar.

B) 0. Não estou especialmente desanimado quanto ao futuro.


1. Eu me sinto desanimado quanto ao futuro.
2. Acho que nada tenho a esperar.
3. Acho o futuro sem esperança e tenho a impressão de que as coisas não podem melhorar.

C) 0. Não me sinto um fracasso.


1. Acho que fracassei mais do que uma pessoa comum.
2. Quando olho para trás, na minha vida, tudo o que posso ver é um monte de fracassos.
3. Acho que, como pessoa, sou um completo fracasso.

D) 0. Tenho tanto prazer em tudo como antes.


1. Não sinto mais prazer nas coisas como antes.
2. Não encontro um prazer real em mais nada.
3. Estou insatisfeito ou aborrecido com tudo.

E) 0. Não me sinto especialmente culpado.


1. Eu me sinto culpado às vezes.
2. Eu me sinto culpado na maior parte do tempo.
3. Eu me sinto sempre culpado.

F) 0. Não acho que esteja sendo punido.


1. Acho que posso ser punido.
2. Creio que vou ser punido.
3. Acho que estou sendo punido.

G) 0. Não me sinto decepcionado comigo mesmo.


1. Estou decepcionado comigo mesmo.
2. Estou enojado de mim.
3. Eu me odeio.

H) 0. Não me sinto de qualquer modo pior que os outros.


1. Sou crítico em relação a mim devido a minhas fraquezas ou meus erros.
2. Eu me culpo sempre por minhas falhas.
3. Eu me culpo por tudo de mal que acontece.

I) 0. Não tenho quaisquer idéias de me matar.


1. Tenho idéias de me matar, mas não as executaria.
2. Gostaria de me matar.
3. Eu me mataria se tivesse oportunidade.

J) 0. Não choro mais que o habitual.


1. Choro mais agora do que costumava.
2. Agora, choro o tempo todo.
3. Costumava ser capaz de chorar, mas agora não consigo mesmo que o queira.
81

K) 0. Não sou mais irritado agora do que já fui.


1. Fico molestado ou irritado mais facilmente do que costumava.
2. Atualmente me sinto irritado o tempo todo.
3. Absolutamente não me irrito com as coisas que costumavam irritar-me.

L) 0. Não perdi o interesse nas outras pessoas.


1. Interesso-me menos do que costumava pelas outras pessoas.
2. Perdi a maior parte do meu interesse nas outras pessoas.
3. Perdi todo o meu interesse nas outras pessoas.

M) 0. Tomo decisões mais ou menos tão bem como em outra época.


1. Adio minhas decisões mais do que costumava.
2. Tenho maior dificuldade em tomar decisões do que antes.
3. Não consigo mais tomar decisões.

N) 0. Não sinto que minha aparência seja pior do que costumava ser.
1. Preocupo-me por estar parecendo velho ou sem atrativos.
2. Sinto que há mudanças permanentes em minha aparência que me fazem parecer sem atrativos.
3. Considero-me feio.

O) 0. Posso trabalhar mais ou menos tão bem quanto antes.


1. Preciso de um esforço extra para começar qualquer coisa.
2. Tenho de me esforçar muito até fazer qualquer coisa.
3. Não consigo fazer nenhum trabalho.

P) 0. Durmo tão bem quanto de hábito.


1. Não durmo tão bem quanto costumava.
2. Acordo uma ou duas horas mais cedo do que de hábito e tenho dificuldade para voltar a
dormir.
3. Acordo várias horas mais cedo do que costumava e tenho dificuldade para voltar a dormir.

Q) 0. Não fico mais cansado que de hábito.


1. Fico cansado com mais facilidade do que costumava.
2. Sinto-me cansado ao fazer quase qualquer coisa.
3. Estou cansado demais para fazer qualquer coisa.

R) 0. Meu apetite não está pior do que de hábito.


1. Meu apetite não é tão bom quanto costumava ser.
2. Meu apetite está muito pior agora.
3. Não tenho mais nenhum apetite.

S) 0. Não perdi muito peso, se é que perdi algum ultimamente.


1. Perdi mais de 2,5 Kg.
2. Perdi mais de 5,0 Kg.
3. Perdi mais de 7,5 Kg.

Estou deliberadamente tentando perder peso, comendo menos: SIM ( ) NÃO ( )

T) 0. Não me preocupo mais que o de hábito com minha saúde.


1. Preocupo-me com problemas físicos como dores de cabeça, problemas de estômago ou prisão de
ventre.
2. Estou muito preocupado com problemas físicos e é difícil pensar em outra coisa que não isso.
3. Estou tão preocupado com meus problemas físicos que não consigo pensar em outra coisa.

U) 0. Não tenho observado qualquer mudança recente em meu interesse sexual.


1. Estou menos interessado por sexo que costumava.
82

2. Estou bem menos interessado em sexo atualmente.


3. Perdi completamente o interesse por sexo.