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Almaraz Ortiz Wilfrido Eliot, Coello Escalante Leonardo, Grinberg Iglesias Nicolás, Valdez García Ricardo

Laboratorio de Química Orgánica IV (1606) Seminario- Documento escrito Práctica 4: Derivados de ácidos carboxílicos I. Síntesis de Benzocaína y Anhídrido Ftálico. Antecedentes

Los derivados de ácidos carboxílicos consisten en compuestos cuyos grupos funcionales pueden ser transformados al grupo carboxilo mediante una simple hidrólisis, catalizada por medios ácidos o básicos. Entre los derivados de ácidos carboxílicos se encuentran los haluros de ácido, los anhídridos de ácido, los ésteres, las amidas y los nitrilos. Esta familia de compuestos se puede ordenar de acuerdo a una jerarquía de reactividad, determinada por la relativa susceptibilidad que presentan ante un ataque nucleofílico, la cual esencialmente será inversamente proporcional a la capacidad del sustituyente enlazado al carbono sp2 para donar densidad electrónica, tanto por efectos inductivos, como por contribuciones de estructuras mesoméricas o resonantes. Esto se debe a que conforme el carbono sp2 recibe mayor densidad electrónica, pierde carácter electrofílico, y es menos afín a la adición de un nucleófilo. A continuación se presenta la escala de reactividad resultante, en orden decreciente:

Haluros de ácido > Anhídrido > Éster > Nitrilo > Amida > Carboxilato

Es importante señalar que esta escala de reactividad no solamente proporciona información acerca de la relativa estabilidad de las especies, y la termodinámica asociada a sus transformaciones (incluyendo su descomposición vía hidrólisis), sino también a la cinética y reversibilidad de las reacciones en las que están involucrados, ya que en muchas ocasiones (y ésta no es la excepción, la estabilidad termodinámica de una especie química está ínitmamente relacionada con la cinética asociada a sus transofrmaciones).

Se pueden realizar interconversiones entre derivados de ácidos carboxílicos, simplemente efectuando la sustitución de un nucleófilo enlazado al carbono sp2 , por otro. En términos generales, todas estas sustituciones proceden por un mecanismo de adición nucleofílica-eliminación sobre el grupo carboxilo, en el que en una primera instancia, el enlace pi carbono-oxigeno se polariza debido al ataque nucleofílico (formando un intermediario tetraédrico), y al volverse a formar se expulsa o se elimina un grupo saliente. En función de la escala de reactividad presentada con anterioridad, dicho grupo saliente puede ser el nucleófilo que realizó el ataque (reversible) o el nucleófilo originalmente enlazado al carbono sp2 (sustitución efectiva).

Las dos reacciones presentadas a continuación involucran la formación de derivados de ácidos carboxílicos (un éster y un anhídrido), empleando ácidos carboxílicos como sustrato.

Análisis de técnica

a) Síntesis de Benzocaína

Procedimiento Experimental

 

Análisis del Procedimiento

Pesar

y

agregar

0.5g

de

ácido

Se está empleando un gran exceso de etanol con respecto

p-aminobenzoico a un matraz bola de fondo plano de 25mL, así como 5mL de etanol.

al ácido p-aminobenzoico, a pesar de que la reacción en principio es 1:1. Esto se debe a que, además de ser un reactivo, el etanol también está actuando como disolvente en esta síntesis. Esto sirve dos propósitos, en primer lugar, el producto es soluble en etanol y no es soluble en agua, y en segundo lugar, tener un exceso tan grande de etanol promueve que la esterificación se lleve a cabo de forma cuantitativa, ya que uno de los pasos determinantes en el mecanismo es la adición nucleofílica de una molécula de etanol al carboxilo, y éste es un proceso reversible.

Agregar

lentamente

0.8mL

de

ácido

Es importante agregarlos lentamente, ya que la formación

sulfúrico concentrado, con la mezcla bajo

de la mezcla es un proceso exotérmico.

agitación.

 

Calentar

a

reflujo,

y

con

agitación

Se debe mantener a reflujo durante una hora para

magnética, durante 1 hora.

 

asegurarse de que la reacción se llevó a cabo de forma cuantitativa. La esterificación de Fischer es una reacción reversible, que se encuentra completamente en equilibrio con reactivos y productos. El proceso que está termodinámicamente favorecido es la formación del éster, pero se debe emplear un exceso de etanol, catálisis ácida y calentamiento, para desplazar el equilibrio, y acelerar la cinética de la reacción.

Permitir que la mezcla llegue a temperatura ambiente, y verter a un vaso de precipitados con 9mL de NaOH al 10% m/v, y ~10g de hielo. Agitar hasta observar la formación de un precipitado.

Es importante que se controle la cantidad de base agregada, de tal forma que el pH final se aproxime a 7. El precipitado formado ya corresponde a la benzocaína, que se encontraba protonada en el medio de reacción, pero en medio acuoso básico, precipitó.

Filtrar el precipitado a vacío, guardando un poco del producto crudo para la posterior determinación de su p.f. Realizar una recristalización por par de disolventes con etanol y agua

La benzocaína es completamente soluble en etanol, y completamente insoluble en agua en un intervalo amplio de temperatura. Es por este motivo que estos dos disolventes se emplean para realizar la recristalización.

Filtrar a vacío, determinar rendimiento, puntos de fusión.

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b) Síntesis de Anhídrido Ftálico

Procedimiento Experimental

Análisis del Procedimiento

Agregar 0.5g de ácido o-ftálico y 0.83mL de anhídrido acético en un matraz redondo de fondo plano de 10mL. Realizar adiciones en la campana.

Los reactivos se están agregando en una proporción de 3:1 (anhídrido: ácido ftálico), a pesar de que la reacción presenta una estequiometría 1:1. Agregar un exceso de anhídrido tiene tres propósitos básicos: en primer lugar, es la única especie líquida en el medio de reacción, y por tanto hará las veces de disolvente; por este motivo es conveniente que se encuentre en relativo exceso. En segundo lugar, es probable que una fracción del anhídrido con el que se trabajó se haya hidrolizado por contacto prolongado con la humedad del ambiente, y esto no nos garantiza que la cantidad de reactivo que se agregó haya correspondido en su totalidad a anhídrido ftálico. Por último, agregar un reactivo en exceso favorece el progreso de la reacción.

Colocar una trampa con cloruro de calcio en la parte superior de un refrigerante, y adaptar éste en posición de reflujo sobre el matraz de reacción. Mantener agitación y reflujo durante 30min.

El cloruro de calcio es empleado como un desecante porque es altamente higroscópico. Es importante mantener condiciones de reacción anhidras (en la medida de lo posible), ya que tanto uno de los reactivos como el producto principal de la reacción son anhídridos de ácidos carboxílicos, susceptibles a descomponerse por hidrólisis. El cloruro de calcio evita que entren cantidades importantes de humedad ambiental al sistema en reflujo, que podría condensarse en el refrigerante y descender a la mezcla de reacción.

Permitir enfriamiento del matraz a temperatura ambiente, y posteriormente introducir a baño de hielo, hasta observar la formación de un sólido.

La temperatura de reflujo será cercana al punto de ebullición del anhídrido acético (140°C), y bajo estas condiciones, el producto se encontrará en fase líquida (p.f.~ 131°C-134°C). Al disminuir la temperatura del medio, el producto eventualmente se solidificará.

Filtrar al vacío los cristales formados, de ser necesario, lavar con ~5mL de hexano frío. Determinar punto de fusión, y rendimiento experimental

Tras enfriar la mezcla, la única especie en fase sólida será el producto, por lo cual los reactivos remanentes y el subproducto (ácido acético) se podrán eliminar fácilmente mediante la filtración. Se emplea hexano, ya que éste no es capaz de disolver al producto (sobre todo a bajas temperaturas), y mucho menos descomponerlo. Adicionalmente, el ácido acético es relativamente

 

miscible en

hexano,

y

esto

va

a

permitir

que

sea

eliminado de forma más eficiente.

 

Reacciones generales

  • a) Síntesis de Benzocaína

Reacciones generales a) Síntesis de Benzocaína b) Síntesis de Anhídrido Ftálico Mecanismo de Reacción Ambas reacciones
  • b) Síntesis de Anhídrido Ftálico

Reacciones generales a) Síntesis de Benzocaína b) Síntesis de Anhídrido Ftálico Mecanismo de Reacción Ambas reacciones
Reacciones generales a) Síntesis de Benzocaína b) Síntesis de Anhídrido Ftálico Mecanismo de Reacción Ambas reacciones

Mecanismo de Reacción

Ambas reacciones proceden por mecanismos de adición eliminación sobre el grupo carboxilo. En el caso de la esterificación, la adición nucleofílica es realizada por el alcohol (en este caso el etanol) sobre el carboxilo protonado debido a la catálisis ácida, y la especie eliminada al volverse a formar el carbono sp2 del carboxilo es agua, formada mediante protonaciones sucesivas del oxígeno que originalmente presenta doble enlace. En la formación del anhídrido ftálico, el mecanismo es ligeramente más elaborado, ya que consiste primeramente en la adición nucleofílica del OH de un carboxilo en el ácido ftálico a uno de los carbonos sp2 en el anhídrido acético, conduciendo a la eliminación de acetato; posteriormente vuelve a ocurrir una adición nucleofílica, pero en esta ocasión es realizada por el segundo OH en el diácido sobre el carbono sp2 de carboxilo original, y la especie eliminada es el acetato proveniente del anhídrido acético, produciendo anhídrido ftálico (tras una desprotonación).

Mecanismo de reacción para la formación de anhídrido ftálico: Importancia de la técnica La técnica empleada

Mecanismo de reacción para la formación de anhídrido ftálico:

Importancia de la técnica

La técnica empleada para sintetizar la benzocaína es la esterificación de Fischer-Speier, uno de los métodos de síntesis más recurridos para la producción de ésteres, incluso a escalas industriales. La reacción realmente no es sumamente eficiente, pero es la alternativa de síntesis más económica y simple disponible para la producción de esteres a grandes escalas. Para compensar las deficiencias que presenta la reacción por factores cinéticos y termodinámicos, es imperativo imponer condiciones drásticas para favorecer el progreso de la misma (medio ácido concentrado, alcohol como disolvente, reflujo, etc).

A pesar de que el método de síntesis empleado no es el que se usa en una escala industrial actualmente, es uno de los métodos más directos para obtener anhídrido ftálico. Esta técnica presenta la particularidad de que es de suma importancia mantener condiciones anhidras en el medio de reacción, para evitar la hidrólisis de reactivos y productos.

Diferentes formas de síntesis

Obtención de Benzocaína:

 

o

Esterificación de ácidos carboxílicos utilizando DBU en éter.

 
● Obtención de Benzocaína: o Esterificación de ácidos carboxílicos utilizando DBU en éter. o Esterificación de
 

o

Esterificación de ácidos carboxílicos a temperatura ambiente utilizando DCC como catalizador. (Catalyst 2: 4-pyrrolidinopyridin)

● Obtención de Benzocaína: o Esterificación de ácidos carboxílicos utilizando DBU en éter. o Esterificación de
 

o Esterificación de ácidos carboxílicos utilizando triflato de difenilamonio como catalizador.

 
● Obtención de Benzocaína: o Esterificación de ácidos carboxílicos utilizando DBU en éter. o Esterificación de

Obtención de Anhídrido Ftálico. o Oxidación de O– Xileno para obtener Anhídrido Ftálico. Utilizando V2 O5 /TiO2

Diferentes formas de síntesis ● Obtención de Benzocaína: o Esterificación de ácidos carboxílicos utilizando DBU en

Usos de los productos

Benzocaína: La benzocaína se absorbe con gran facilidad por las mucosas en seres vivos, y tiene propiedades anestésicas. Este conjunto de propiedades han ocasionado que sea ampliamente usado

precisamente como un anestésico local para diversos procesos quirúrgicos. También se utiliza en

algunos preservativos, con el objetivo de retardar la eyaculación, debido al mismo principio de actividad.

Anhídrido ftálico: Es un reactivo fundamental en la síntesis de ésteres de ftalato, que son muy utilizados como plastificantes. El anhídrido ftálico también es de gran importancia en química orgánica sintética en general, ya que es el precursor de sustancias de gran relevancia, entre ellas la ftalamida (reactivo fundamental en la síntesis de aminas por el método de Gabriel), y diversos colorantes (incluyendo el famoso indicador visual de pH, fenolftaleína).

Estudio económico

Haciendo consideración únicamente de los reactivos empleados, se calculó el precio por persona para la producción de 1g de producto (lo cual es mucho más de lo que se podría esperar con las cantidades que se trabajaron), tomando en cuenta el rendimiento promedio de las síntesis.

En el caso de la benzocaína, el precio por persona de la práctica resultó de $34.91. Si consideramos que la práctica fue realizada por 9 personas, el costo grupal fue de $314.19. Para el anhídrido ftálico, el precio individual resultó de $45.60; y considerando que fue realizado por 7 personas, resulta en un costo grupal de $319.2. Por tanto, se estima que el costo grupal global de la práctica (considerando la obtención de 1g de producto por persona), es de $633.39. Si ajustamos los precios a las cantidades reales de producto que se esperaban obtener en cada síntesis, el precio de la benzocaína se reduce a $188.5, y el del anhídrido a $142, resultando en una mejor aproximación, de $330.5 para la práctica en general.

Análisis de resultados grupales

a) Resultados Benzocaína

Apariencia física del producto: Se obtuvo un sólido blanco. El producto crudo tenía la forma de polvo, al recristalizar, se obtuvo un sólido cristalino.

m [g]

n [mmol]

%R

p.f. (crudo) [°C]

p.f. (recrist.) [°C]

   

76.6

       

0.4619

2.797

2

110

115

89

91

   

67.8

       

0.409

2.476

4

88

91

91

93

   

45.0

       

0.2713

1.643

0

88

90

89

91

   

28.7

       

0.173

1.047

0

84

87

86

88

   

38.2

       

0.2305

1.396

3

88

89

86

88

   

37.7

       

0.2273

1.376

0

86

88

84

87

   

43.9

       

0.2651

1.605

7

88

89

88

89

   

29.8

       
  • 0.1798 1.089

2

  • 87 87

  • 89 89

   

32.0

       
  • 0.1933 1.170

6

  • 86 88

  • 87 89

 

Promedi

44.4

       

o

4

89.4

91.7

87.6

89.4

Análisis: El rendimiento experimental promedio fue de 44.4%, lo cual es aceptable considerando que se reportan máximos rendimientos para este mismo procedimiento experimental (con algunas modificaciones) del 69%. Probablemente las diferencias que existen entre la metodología realizada y la reportada en la literatura son las responsables de que se haya obtenido un rendimiento menor del que se podría esperar. En primer lugar, en esta síntesis es crucial mantener condiciones completamente anhidras; en la metodología realizada, se empleó etanol convencional y ácido sulfúrico concentrado, mientras que en la literatura se indica el uso de etanol absoluto, saturado de cloruro de hidrógeno anhidro, y se recomienda la introducción de algún agente desecante al medio de reacción. Esto probablemente se hizo porque los reactivos mencionados con anterioridad son más caros, y más difíciles de manejar que los que se emplearon. Aun así, es probable que la cantidad de agua introducida al medio de reacción debido a la naturaleza de los reactivos empleados, así como el agua generada en cantidades estequiométricas como subproducto de la reacción, haya parcialmente inhibido el progreso de la misma. Es importante considerar que, como ya se mencionó, la esterificación realizada es completamente reversible; en presencia de agua, se favorece el sentido inverso de la reacción (esto es, la hidrólisis del éster), hacia la formación de los reactantes originales. Otro punto que también concierne la naturaleza fisicoquímica de la reacción realizada, son los tiempos de reacción. En los procedimientos reportados en la literatura, se indican cuando menos 2 horas bajo reflujo, y nosotros únicamente mantuvimos la mezcla de reacción bajo reflujo durante una hora; esto se hizo por una limitante de tiempo en la sesión experimental. El tiempo de reflujo es de relevancia, porque la cinética de esta reacción es lenta; incluso bajo catálisis, toma algunas horas en llegar al equilibrio, y detenerla antes puede afectar de forma importante la cuantitatividad de la síntesis. La cinética lenta de esta reacción se puede entender en términos de la relativa reactividad de las especies involucradas. Los carboxilatos son más estables que sus ésteres correspondientes, y esto por lo general implica que también son más inertes, provocando un incremento considerable en los tiempos de reacción. Por último, en la metodología reportada en la literatura no se efectúa una recristalización del producto, e incluso se señala que realizarla no afecta de forma notable el punto de fusión. Esto no se puede corroborar con mucha claridad al observar los puntos de fusión promedio, pero al observar los casos particulares se puede observar que, excepto algunas contadas excepciones, efectivamente no hay una diferencia sustancial entre el punto de fusión del producto crudo y el recristalizado. Las recristalizaciones son indispensables en muchos casos para obtener niveles de pureza aceptables, pero inevitablemente presentan el riesgo de pérdida de producto.

Es posible que en este caso no haya sido realmente necesario realizar una recristalización, y esto potencialmente pudo haber mejorado los rendimientos.

El punto de fusión promedio para el producto recristalizado resultó ser de 87.6°C a 89.4°C, mientras que el que se reporta en la literatura para la benzocaína es de 88°C a 90°C. A pesar de que el punto de fusión es un método de caracterización meramente preliminar, el resultado sugiere fuertemente que se obtuvo benzocaína como producto mayoritario, con un nivel de pureza considerablemente elevado. Cabe señalar que el intervalo promedio de punto de fusión para el producto crudo resultó ser más elevado que para el recristalizado, e incluso superó el límite reportado en la literatura para la benzocaína; esto se puede justificar al observar un caso en específico, en el que se obtuvo un p.f. desproporcionadamente elevado, probablemente debido a que la muestra contenía una gran cantidad de impurezas (tal vez papel filtro), que ocasionó un incremento en el promedio general. Sin considerar ese resultado en particular, el promedio crudo se reduce a 86.9°C- 88.8°C, lo resulta consistente y razonable.

b) Resultados Anhídrido Ftálico

Apariencia física del producto: Se obtuvo un sólido cristalino de color blanco en forma de agujas.

m [g]

n [mmol]

%R

p.f. (crudo) [°C]

0.377

       

3

2.547

84.91

132

134

0.463

       

6

3.130

104.34

133

135

0.398

       

7

2.692

89.73

133

134

0.425

       

5

2.873

95.76

134

135

0.461

       

9

3.119

103.95

132

134

0.492

       

3

3.324

110.80

132

133

0.437

       

3

2.953

98.42

132

134

 

Promedi

     

o

98.27

132.6

134.1

Análisis: El rendimiento promedio del grupo resultó de 98.27%, lo cual evidentemente es muy alto. Hay tres resultados alarmantes, en los que se reporta un rendimiento superior al 100%; es importante considerar la posibilidad de que se haya pesado el producto parcialmente mojado, o que se haya agregado una cantidad de reactivo limitante (ácido o-ftálico) ligeramente mayor que la especificada por el protocolo. No obstante, los resultados de rendimiento en general, aunados a los valores de punto de fusión (de los que se hablará a continuación), indican que la síntesis en general fue exitosa. Hay varios

factores que pudieron haber influido para que éste haya sido el caso. En primer lugar, en un sentido meramente operacional, la metodología no involucró trasvases de la mezcla de reacción o recristalización del producto, y estos procesos por lo general conllevan ligeras pérdidas en rendimiento. Adicionalmente, el anhídrido ftálico nunca se encontró en disolución, simplemente estaba fundido en el sistema en reflujo, y posteriormente se solidifcó; esto quiere decir que nunca se tuvieron equilibrios de solubilidad relevantes que pudieron haber ocasionado pérdida parcial de producto.

También existen factores termodinámicos y cinéticos que favorecieron sustancialmente el progreso de la reacción. Si consideramos la escala de reactividad asociada a los derivados de ácido, así como la reacción realizada, se puede observar que está mucho más favorecida que la esterificación de Fischer, ya que de dos grupos carboxilo y un anhídrido, se obtienen como producto nuevamente dos grupos carboxilo y un anhídrido, en contraste con la esterificación, en la que se va de un compuesto estable a uno ligeramente menos estable. Esto también tiene un impacto notable sobre la cinética de reacción, ya que se mantuvo en reflujo por la mitad de tiempo que la esterificación y no se usó ningún tipo de catálisis, y esto pareció haber sido suficiente a juzgar por los rendimientos. No se encontraron metodologías reportadas en la literatura para esta síntesis en específico, pero se encontró una para la síntesis de anhídrido succínico a partir de ácido succínico y anhídrido acético, que comparte muchas características con la síntesis realizada. En esta ocasión realmente no hay diferencias importantes entre la metodología reportada en literatura y la realizada en el laboratorio exceptuando, una vez más, los tiempos de reacción. En la literatura se señalan tiempos de reflujo de aproximadamente dos horas, mientras que en la práctica se mantuvo en reflujo únicamente por una hora. A pesar de que los rendimientos de por son casi perfectos, es posible que se pudieran haber llevado prácticamente a un 100% general si se hubieran otorgado tiempos de reacción más prolongados.

El punto de fusión promedio resultó ser de 132.6°C-134.1°C, mientras que el punto de fusión reportado para el anhídrido ftálico es de 131°C-134°C. Esto sugiere fuertemente que el producto obtenido consistía mayoritariamente de anhídrido ftálico, incluso a pesar de que no se realizó recristalización.

Espectroscopía IR de reactivos y productos

Las señales características de un ácido carboxílico se presentan de 2500 – 3500 cm-1 , por la vibración del enlace O – H. En la figura 1 observamos dicha vibración en, aproximadamente 3000 cm-1 . Las aminas presentan dos vibraciones entre 3200 – 3500 cm-1 . Esto también se puede apreciar en nuestro primer espectro, siendo ligeramente opacadas por la vibración del ácido.

Comparando con el espectro de la Benzocaína, podemos observar, que como era esperado la vibración del O –H del ácido carboxílico desaparece. Sin embargo se mantienen las vibraciones de la amina y, además se puede apreciar una nueva vibración intensa en 1700 cm-1 , que corresponde al doble enlace CO.

Figura 1. IR del ácido 4 – aminobenzóico. Figura 2. IR de la Benzocaína. Las señales

Figura 1. IR del ácido 4 – aminobenzóico.

Figura 1. IR del ácido 4 – aminobenzóico. Figura 2. IR de la Benzocaína. Las señales

Figura 2. IR de la Benzocaína.

Las señales características de los diácidos son las vibraciones que producen los enlaces O – H, esta señal que puede ir de 2500 a 3500 cm-1 se intensifica debido a que es doble. En el primer espectro es sencillo apreciar dicha vibración. Sin embargo una vez que formamos el anhídrido, esta desaparece como se puede apreciar en la Figura 4. Para el anhídrido se producen dos vibraciones características que corresponden a los dos carbonilos alfa al oxígeno. Estas se presentan en 1800 y 1750 cm-1 aproximadamente.

Figura 3. IR del Ácido ​ O ​ - Ftálico. Conclusiones - A pesar de que

Figura 3. IR del Ácido O- Ftálico.

Figura 3. IR del Ácido ​ O ​ - Ftálico. Conclusiones - A pesar de que
Figura 3. IR del Ácido ​ O ​ - Ftálico. Conclusiones - A pesar de que

Conclusiones

  • - A pesar de que la determinación de puntos de fusión no es una caracterización completa que nos pueda proporcionar con exactitud al identidad de los productos obtenidos, éstos sugieren fuertemente que efectivamente se formaron los derivados de ácido carboxílico esperados en cada síntesis.

  • - La síntesis de benzocaína presento bajos rendimientos, atribuibles principalmente al hecho de que la reacción está intrínsecamente desfavorecida, tanto por la termodinámica como por la cinética.

  • - La producción de anhídrido ftálico presentó excelentes rendimientos, gracias a algunos factores operacionales convenientes, así como a factores fisicoquímicos favorables.

  • - Se comprobó empíricamente (de forma indirecta) la escala de reactividad propuesta para los derivados de ácidos carboxílicos, particularmente en referencia a los anhídridos, los ésteres y los carboxilatos.

Fuentes Consultadas

K. Peter C. Vollhardt (1994). Química Orgánica. Barcelona: Ediciones Omega S.A. ISBN

84-282-0882-4.

L. G. Wade Jr. (2011). Química Orgánica 2. México: Editorial Pearson Educación. Química Orgánica McMurry J. Editorial Cenange learning editories SA de CV, 7a edición, 2008. Química orgánica. Morrison, R.T. Boyd, R.N. Editorial Addison-Wesley Iberoamericana S.A. 5ta edición, 1990. Carey F. A.; Giuliano R. M. Química Orgánica 2014, Editorial McGraw Hill, 9na Edición, México. Vogel, AI «Textbook of Practical Organic Chemistry» 1996, Prentice Hall, 5ta edición, UK, pp.690, 701. http://www.quimicaorganica.org/acidos-carboxilicos/828-reactividad-de-los-derivados-de-acidos -carboxilicos.html Tetrahedron Letters 41 (2000) 5249±5252 Tetrahedron Letters No. 46, PP 4475 - 44780 Bulletin of the Chemical Society of Japan. vol 51 (8), 2401 - 2404 (1978)