Anda di halaman 1dari 9

BAB I.

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang masalah

Kanker prostat merupakan keganasan urologi pada laki-laki yang sering

terjadi dan berpotensi mematikan selama beberapa tahun terakhir. Di

Indonesia,kanker prostat berada di urutan ke-3 kanker terbanyak (9033 kasus

baru) dan merupakan penyebab kematian ke-5 (6842 kasus) pada laki-laki (Ferlay

et.al., 2010). Di berbagai negara, insiden kanker prostat juga mengalami

peningkatan sangat signifikan selama beberapa tahun terakhir. Sebagian besar

kanker prostat adalah tipe adenokarsinoma (sebanyak 95% kasus).

Karsinoma prostat dapat berkembang dari lesi pra-kanker yang disebut

High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia(PIN). PIN high-grade umumnya

terjadi pada laki-laki dewasa muda dan prevalensinya meningkat sesuai dengan

peningkatan usia. Berbagai penelitian menunjukkan adanya hubungan antara PIN

high-grade dengan kejadian adenokarsinoma prostat (Epstein et al, 2004).

Gleason score menjadi standar internasional utama untuk menilai derajat

histologis adenokarsinoma prostat dan dapat dikelompokkan menjadi low grade

(gleason score ≤ 7) dan high grade (gleason score 8-10) (Kayguyuz et al,

2007).

Prostate specific antigen (PSA) adalah glikoprotein yang diproduksi sel-

sel epithelial pada acini dan duktus kelenjar prostat.PSA banyak terdapat dalam

jaringan prostat, dan di dalam serum normal kadar sangat rendah. Pada kanker

prostat yang lebih agresif, ekspresi PSA akan berkurang pada jaringan tetapi

1
2

kadar dalam serum akan meningkat akibat leakage dalam jaringan prostat,

sehingga peningkatan kadar serum PSA merupakan petanda untuk mendeteksi

kanker prostat (Sedumedi., 2012 dan Russo et al.,2012). Kadar PSA yang tinggi

dapat pula ditemukan pada benign prostatic hyperplasia (BPH) ataupun

prostatitis. (Colby et.al., 2000). Peningkatan kadar PSA berhubungan secara

signifikan terhadap derajat histologis lesi prostat berdasarkan gleason score (Shih

et al., 1992)., sedang Lesi prostat dengan PIN kadang menunjukkan kadar PSA

yang meningkat pula meskipun hal ini masih kontroversi karena pada lesi prostat

dengan PIN didapatkan pula hasil yang menunjukkan tidak adanya peningkatan

kadar PSA (Bostwick et al, 2004 dan Kim et al, 2002 ).

Peran PSA pada lesi prostat adalah meningkatkan proliferasi sel tumor

melalui fungsinya sebagai koaktivator untuk meningkatkan androgen reseptor

(AR) yang sangat berpengaruh terhadap perkembangan karsinoma prostat. Selain

itu PSA akan menstimulasi proliferasi sel-sel stromal dan mengaktivasi urokinase

plasminogen yang berperan penting untuk invasi dan metastasis kanker.

Proliferasi sel-sel tumor maupun sel-sel stromal akan meningkatkan kadar PSA

itu sendiri (Altuwaijri, 2012).

Peran PSA yang lain adalah sebagai inhibitor angiogenesis dengan cara

menghambat pertumbuhan dan migrasi sel endotel sebagai respon dari endothelial

growth factor (VEGF) dan fibroblast growth factor 2 (FGF-2), sehingga PSA

tidak hanya merupakan androgen receptor (AR) target gene, tetapi juga bisa

menjadi penyebab dari kanker prostat itu sendiri (Altuwaijri , 2012).


3

Pertumbuhan dan progresivitas tumor melibatkan banyak faktor, termasuk

adanya interaksi antarasel tumor dengan sel stroma disekitar tumor . Telah diteliti

pentingnya pengaruh stroma dan infiltrasi sel-sel imun disekitar tumor dalam

onset dan progresivitas tumor. Sel-sel stroma seperti fibroblast dan sel endotel,

serta infiltrasi sel-sel radang akan mensekresi bermacam-macam sitokin, faktor

pertumbuhan, kemokin, dan matrix metalloproteinases (MMPs) yang merupakan

faktor yang terlibat dalam proses proliferasi, angiogenesis dan metastasis (van der

Bij et.al., 2005).

Tumor-associated macrophages (TAMs) adalah komponen utama

infiltrasi leukositik pada tumor dan merupakan unsur utama pada stroma. Lebih

dari 80% hasil penelitian menunjukkan bahwa peningkatan makrofag intratumor

berhubungan dengan prognosis yang buruk (Bingle et.al., 2002). Infiltrasi

makrofag lebih banyak ditemukan pada keganasan prostat bila dibandingkan

dengan tumor prostat jinak.

Penelitian pada binatang percobaan menunjukkan bahwa ablasi makrofag

dapat menurunkan kapasitas pertumbuhan dan metastasis tumor (Luo, et.al., 2006;

Zeisberger et.al., 2006). Penelitian-penelitian tentang infiltrasi makrofag pada

karsinoma prostat yang dihubungkan dengan klinis masih kontroversi ; menurut

Lissbrant et.al., 2000, makrofag berhubungan dengan derajat histologis, stadium

tumor, metastasis, MVD, proliferasi sel , dan ketahanan hidup. Hal ini juga sesuai

dengan penelitian Nonomura et al yang menyatakan infiltrasi TAMs berkorelasi

signifikan terhadap kadar PSA, Gleason score, dan stadium kanker prostat

(Nonomura et al., 2000). Ukuran, jumlah dan lokasi makrofag dapat


4

mempengaruhi tumor, tetapi kuantifikasi makrofag bukan faktor prognostik

independen yang kuat. Penelitian Shimura et al., 2000 pada kanker prostat

mendapatkan bahwa sel-sel tumor mempunyai ekspresi yang positif terhadap CD

68.

TAMs tersebar menginfiltrasi 3 area yang berbeda, termasuk tumor pada

stroma, diantara sel tumor, dan lumen yang berisi sel tumor.TAMs 84% tersebar

diantara stroma disekitar sel-sel tumor, 16% diantara sel tumor, dan sebagian

infiltrasi hingga lumen. TAMs pada stroma kanker prostat dengan derajat

histologis rendah lebih banyak jumlahnya daripada stroma kanker prostat dengan

derajat histologist yang tinggi. Penelitian tentang infiltrasi makrofag pada

berbagai kanker dan hubungannya dengan angiogenesis menunjukkan adanya

korelasi yang signifikan (Lee et.al., 2006). CD 68 merupakan marker pan

makrofag dimana sel-sel tersebut infiltrasi pada kelenjar jinak, PIN, dan

adenokarsinoma (Heusinkveld, et al, 2011).

Pada karsinoma prostat, makrofag berperan penting pada pertumbuhan

tumor dan angiogenesis (Joseph dan Isaacs, 1998; Loberg et.al., 2007; Halin

et.al., 2009). TAMs diketahui terlibat dalam proses angiogenesis dan progresifitas

tumor, tetapi perannya secara spesifik pada karsinoma prostat masih belum jelas

(Tsagozis et.al., 2008). Makrofag dapat teraktivasi dengan berbagai cara

tergantung pada stimulus lokal. Berdasarkan fungsinya, TAMs dibagi menjadi

makrofag tumor suppressive (M1) dengan cara menghambat angiogenesis dengan

memproduksi Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF),

dan tumor supportive (M2). Makrofag M2 berperan penting dalam tumorigenesis,


5

angiogenesis, remodeling matriks, dan metastasis. Peranan M2 sebagai promoter

angiogenesis dengan mensekresi Tumor Necrosis Factor ɑ (TNF ɑ) ( Josep et al.,

1998 dan Fujii et al., 2013 )

Angiogenesis pada prostat mempunyai peran penting bagi progresivitas

kanker prostat dan metastasis (Byzova et.al., 2002 dan Russo, 2012). Faktor

proangiogenik diantaranya adalah VEGF, FGF, TGF β, dan MMPs, sedang faktor

inhibitor diantaranya adalah PSA, TSP 1, Interleukin 8, dan interferon (Russo et

al., 2012).. TAMs dapat memicu angiogenesis dengan mensekresi faktor-faktor

proagiogenik dan membantu proses invasi dengan melepaskan matrix-degrading

enzymes (Bingle et.al., 2002; Pollard, 2004; Condeelis dan Pollard, 2006). TAMs

yang teraktivasi dapat melepaskan berbagai macam faktor pertumbuhan, enzim

proteolitik, sitokin, dan mediator-mediator inflamasi yang merupakan faktor

utama pada angiogenesis.

TAMs diketahui berperan pada angiogenesis tumor yang dapat ditentukan

dari microvessel density (MVD). Microvessel density (MVD) menunjukkan proses

neoangiogenesis yang berperan penting padal pertumbuhan lokal dan metastasis

tumor. MVD dapat ditentukan dengan marker vWF (Bono et al, 2002).Borre et al

dan Buhmeida et al menyatakan bahwa MVD secara berhubungan secara

signifikan dengan derajat histologis dan stadium kanker prostat (Borre et al., 1998

dan Buhmeida et al,. 2006) Menurut Kato et al, metode untuk mengukur MVD

dapat dengan menggunakan average microvessel count (AMC), central

microvessel count (CMC), dan highest microvessel count (HMC). AMC


6

merupakan metoda yang paling baik untuk mengukur angiogenesis (Kato et

al.,1999).

Penelitian tentang hubungan antara MVD dengan adenokarsinoma prostat

masih menunjukkan hasil yang kontroversi. Beberapa penelitian menunjukkan

bahwa MVD berhubungan dengan peningkatan derajat histologis dan

progresivitas tumor prostat (Bostwick, et.al., 1996; Brawer et.al., 1994), tetapi

penelitian lain menunjukkan bahwa jumlah MVD tidak dapat memprediksi

rekurensi lokal dan tidak selalu berhubungan dengan derajat histologis dan

stadium (Gettman, et.al., 1998). Pada karsinoma prostat juga telah diteliti bahwa

MVD bukan merupakan variabel prognosis independen (Champbell, 1997; van

Moorselaar and Voest, 2002).

Penatalaksanaan adenokarsinoma prostat tergantung pada stadium

penyakit saat terdiagnosis, sehingga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut agar

penatalaksanaan menjadi lebih baik. Penyebab utama morbiditas dan mortalitas

adenokarsinoma prostat adalah ditemukannya metastasis ke tulang, dan tulang

merupakan tempat predileksi utama terjadinya metastasis. Peran TAMs dalam

memicu angiogenesis dihubungkan dengan derajat histologis perlu diteliti agar

diketahui pentingnya makrofag dalam merangsang pertumbuhan vaskuler tumor

dan menciptakan lingkungan mikro yang mendukung pertumbuhan tumor lebih

lanjut. Hal ini akan memberikan peluang bagi TAMs dan faktor angiogenesis

sebagai target terapi adenokarsinoma prostat yang potensial. Dengan demikian,

terapi kombinasi langsung untuk melawan sel-sel malignansi maupun non-


7

malignansi sangat mungkin diperlukan untuk penatalaksanaan adenokarsinoma

prostat yang lebih tepat.

B. Masalah Penelitian

Berdasarkan uraian tentang pengaruh kadar PSA, TAMs dan MVD terhadap

derajat histologis lesi prostat, maka timbul masalah penelitian:

1. Bagaimana korelasi antara kadar PSA dengan PIN high grade dan derajat

histologis adenokarsinoma prostat?

2. Bagaimana korelasi antara kadar PSA dengan TAMs pada PIN high grade

dan derajat histologis adenokarsinoma prostat

3. Bagaimana korelasi antara PSA dengan MVD pada PIN high grade dan

derajat histologis adenokarsinoma prostat?

4. Bagaimana korelasi antara TAMs dengan PIN high-grade dan derajat

histologis adenokarsinoma prostat?

5. Bagaimana korelasi antara TAMs dengan MVD pada PIN high grade dan

derajat histologis gleason score adenokarsinoma prostat?

6. Bagaimana korelasi antara MVD dengan PIN high-grade dan derajat

histologis adenokarsinoma prostat?

7. Adakah perbedaan kadar PSA, TAMs dan MVD pada PIN high grade dan

derajat histologis adenokarsinoma prostat?


8

C. Tujuan Penelitian

Tujuan dari penelitian ini adalah:

1. Mengetahui adanya korelasi antara PSA dengan PIN high grade dan derajat

histologis gleason score adenokarsinoma prostat.

2. Mengetahui adanya korelasi antara PSA dengan TAMs pada PIN high grade

dan derajat histologis adenokarsinoma prostat.

3. Mengetahui adanya korelasi antara PSA dengan MVD pada PIN high grade

dan derajat histologis adenokarsinoma prostat.

4. Mengetahui adanya korelasi antara TAMs dengan PIN high-grade dan derajat

histologis adenokarsinoma prostat.

5. Mengetahui adanya korelasi antara TAMs dengan MVD pada PIN high grade

dan derajat histologis adenokarsinoma prostat

6. Mengetahui adanya korelasi antara MVD dengan PIN high-grade dan derajat

histologis adenokarsinoma prostat.

7. Mengetahui adanya perbedaan kadar PSA, TAMs dan MVD pada PIN high

grade dan derajat histologis adenokarsinoma prostat.

D. Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan menjadi dasar penelitian lanjut :

1. Manfaat TAMs, MVD dan kadar PSA sebagai petanda prognostik

adenokarsinoma prostat

2. Dikembangkannya terapi berdasarkan peran angiogenesis pada PIN high

grade dan adenokarsinoma


9

E. Keaslian Penelitian

Beberapa penelitian tentang peran TAMs dan MVD pada progresifitas, derajat

histologis dan prognosis adenokarsinoma prostat masih didapatkan kontroversi:

1. Peningkatan TAMs berhubungan dengan MVD, proliferasi sel tumor dan

peningkatan gleason score, tetapi bukan merupakan faktor prognosis

independen pada adenokarsinoma prostat. (Lissbrant, et al. 2000)

2. Terdapat korelasi negatif antara jumlah TAMs peritumoral (stroma) dan

korelasi positif antara TAMs intratumoral dengan gleason score

adenokarsinoma. (Shimura, et al. 2000)

3. Terdapat korelasi positif antara TAMs peritumoral dan korelasi negatif antara

TAMs intratumoral dengan ukuran tumor, vascular density dan proliferasi

vaskuler pada adenokarsinoma prostat binatang percobaan. (Halin, et al. 2009)

4. Peningkatan MVD meningkatkan kemampuan metastasis karsinoma prostat

bila dikombinasikan dengan gleason score dan level PSA. (Bostwick, et al.

1996)

5. MVD berhubungan dengan progresifitas tumor dan merupakan prediktor

independen stadium tumor pada karsinoma prostat.(Brawer, et al. 1994)

6. MVD tidak mempunyai korelasi signifikan dengan DNA ploidy, gleason

score, kejadian tumor bilateral, maupun level PSA preoperatif pada

adenokarsinoma prostat (Gettman, et al. 1998).