Anda di halaman 1dari 23

ENSEFALOPATI

Dwi Fatmala, dr. Musyawarah, Sp.A

A. PENDAHULUAN
Ensefalopati merupakan gangguan fungsi serebral secara umum yang dapat
bersifat akut maupun kronik, progesif maupun statis. Etiologi ensefalopati pada
anak dapat disebabkan oleh karena infeksi, keracunan (misalnya karbon monoksida,
obat-obatan, timah hitam), metabolik, dan penyebab iskemik seperti hipoksik
iskemik. Kemungkinan etiologi sebagian ditentukan oleh usia anak. Hipoglikemia,
kelebihan obat, dan toksin merupakan hal yang harus dipertimbangan pada anak
kecil, sementara penyulit neurologik pada penyakit virus besar kemungkinannya
pada anak yang lebih besar.1
Tanda klinis utama ensefalopati adalah gangguan kesadaran yang berkisar
dari kebingungan ringan sampai koma dalam. gangguan neurologik lebih bersifat
generalisata (difus) daripada fokal. Kejang, jika timbul, dapat bersifat umum atau
fokal. Temuan neurologik biasanya bilateral simetris dan mencakup perubahan
tonus otot dan aktivitas refleks serta adanya tanda babinski. 1
Anak dengan ensefalopati juga dapat mengalami kemunduran dalam fungsi
kognitif umum, prestasi akademis, fungsi neuropsikologik dan kebiasaan. Skor
intelegensi pasien yang mengalami ensefalopati juga rendah jika dibandingkan anak
seusianya. Dari segi akademis, pasien seringkali mengalami kesulitan untuk
membaca, mengeja dan aritmatik. Sedangkan untuk fungsi neuropsikologikal,
pasien dapat menjadi hiperaktif maupun autis.2
B. DEFINISI
Ensefalopati adalah istilah yang digunakan untuk menjelaskan kelainan
fungsi otak menyeluruh yang dapat akut atau kronik, progresif atau statis.
Ensefalopati adalah disfungsi kortikal umum yang memiliki karakteristik perjalanan
akut hingga sub akut (jam hingga beberapa hari), secara nyata terdapat fluktuasi dari
tingkat kesadaran, atensi minimal, halusinasi dan delusi yang sering dan perubahan
tingkat aktifitas psikomotor (secara umum meningkat, akan tetapi dapat menurun).

1
Penggunaan istilah ensefalopati menggambarkan perubahan umum pada fungsi
otak, yang bermanifestasi pada gangguan atensi/perhatian, baik berupa agitasi
hiperalert hingga koma.1
C. EPIDEMIOLOGI
Angka kejadian ensefalopati secara umum belum banyak diteliti, penelitian
dilakukan pada masing-masing jenis ensefalopati. Penelitian yang dilakukan di
London, menunjukkan bahwa angka kejadian ensefalopati hipoksikiskemik
mencapai 150 per 57 ribu kelahiran hidup atau berkisar 2,64%. Sedangkan
penelitian yang dilakukan di Australia Timur menunjukkan angka yang lebih tinggi
164 per 43 ribu kelahiran hidup atau berkisar 3,8%. Diperkirakan berkisar 30%
kasus ensefalopati hipoksis pada negara maju dan naik menjadi 60% pada negara
berkembang berkaitan dengan kejadian hipoksik iskemik intrapartum.3
D. KLASIFIKASI
1. Ensefalopati akibat Infeksi
a. Definisi
Ensefalopati adalah manisfestasi tersering dari sepsis dan pasien sepsis
dengan ensefalopati memiliki angka kematian lebih tinggi dibandingkan tanpa
ensefalopati. Beberapa temuan menunjukkan bahwa ensefalopati mungkin
menjadi penyebab kematian dari pasien sepsis. Ensefalitis dan ensefalopati
harus dapat dibedakan, dimana pada ensefalopati terjadi kerusakan fungsi otak
tanpa adanya proses inflamasi langsung di dalam parenkim otak. Neonatus
tidak selalu memberikan gejala ubun-ubun besar yang menonjol. Pasien dapat
menunjukkan gejala ensefalopati global seperti koma atau status epileptikus.
Diagnosis dan pengobatan awal dengan antibiotik atau antiviral yang sesuai
menjadi penting.4
Ensefalopati yang disebabkan oleh infeksi sistemik adalah keadaan yang
paling sulit dibedakan dengan ensefalitis. Perbedaan yang dapat diidentifikasi
antara ensefalopati dan ensefalitis pada umumnya dapat dilihat pada tabel
berikut.5

2
Tabel1. Perbedaan antara ensefalopati dan ensefalitis5
Ensefalopati Ensefalitis
Manifestasi klinis
Demam Tidak ada Ada
Nyeri kepala Tidak ada Ada
Depresi status mental Deteriorasi Mungkin fluktuasi
Tanda neurologis fokal Tidak ada Ada
Tipe kejang Umum Umum atau fokal
Temuan Laboratoris
Darah Leukositosis tidak ada Leukositosis
LCS Pleositosis tidak ada Pleositosis
EEG Pembengkakan Pembengkakan dan
abnormalitas fokal
MRI Terkadang normal Abnormalitas fokal

Disfungsi serebral difus ataupun multifokal yang diinduksi oleh respons


sistemik terhadap infeksi tanpa bukti klinis maupun laboratoris adanya infeksi
otak secara langsung disebut dengan ensefalopati sepsis.6,7
b. Patogenesis
Patogenesis ensefalopati sepsis masih belum jelas. Beberapa
kemungkinan diajukan sebagai penyebab adanya kerusakan otak selama sepsis
berat yaitu efek endotoksin dan mediator inflamasi, disfungsi sawar darah
otak dan kerusakan cairan serebrospinal, perubahan asam amino dan
neurotransmiter, apoptosis, stres oksidatif dan eksitotoksisitas, akan tetapi
hipotesis yang paling dipercaya adalah multifaktorial.6
Endotoksin. Toksin bakteri dan partikelnya, lipopolisakarida,
merupakan salah satu penyebab disfungsi otak selama sepsis.
Lipopolisakarida pada keadaan sepsis akan meningkat dan akan bereaksi
langsung dengan otak dalam organ sirkumventrikular yang tidak dilindungi
oleh sawar darah otak. Lipopolisakarida dapat berikatan dengan reseptor
seperti reseptor menyerupai toll, menginduksi sintesis sitokin inflamasi,
prostaglandin dan nitrit okside (NO) dari mikroglia dan astrosit. Pada
konsentrasi yang rendah, endotoksin dapat menginduksi sekresi sitokin

3
inflamasi, IL-6 dari monosit/makrofag, yang akan bereaksi langsung dengan
menginduksi ekspresi mediator inflamasi.6
Mediator inflamasi. Ketika infeksi terjadi, maka makrofag/monosit
perifer akan mensekresi sitokin inflamasi termasuk didalamnya, IL-1, TNF-α,
dan IL-6 yang memegang peranan penting dalam memediasi respon serebral
dalam infeksi. Ketiga mediator tersebut dapat menginduksi cyclooxygenase 2
(COX2) dari sel glia dan mensintesis prostaglandin E2 yang bertanggung
jawab dalam aktivasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal, demam dan
perubahan kebiasaan. Aktifasi dari kaskade komplemen, diantaranya
anafilaktoksin C5a, juga dikaitkan dengan disfungsi otak selama sepsis,
kemungkinan dengan menginisiasi kerusakan sawar darah otak.6
Disfungsi sawar darah otak. Baik lipopolisakarida maupun sitokin
dapat menginduksi aktifasi endotelial yang disebut panendotelitis. Mereka
akan menginduksi ekspresi dari molekul adesi pada sel endotelial mikrovasel
otak, mereka juga menginduksi sekresi sitokin proinflamasi dan nitrit oxide
syntase (NOS). Aktifasi endotelial menghasilkan permeabilitas yang
meningkat dan kerusakan sawar darah otak dengan konsekuensi selanjutnya
akan terbentuk edema otak vasogenik. Kaki astrosit disekitar pembuluh darah
korteks akan mengalami pembengkakan dan akan terjadi ruptur membran dan
melepaskan dinding pembuluh darah. Pembengkakan kaki astrosit merupakan
konsekuensi langsung dari kerusakan sawar darah otak. Edema otak yang
terjadi pada ensefalopati sepsis lebih berkaitan dengan hilangnya autoregulasi
dibandingkan dengan kerusakan sawar darah otak meskipun jika edema
vasogenik awal dapat menjadi edema sitotoksik.6
Aliran darah otak dan autoregulasi serebrospinal. Aliran darah otak
menurun dan iskemia otak mungkin disebabkan oleh kerusakan otak selama
sepsis berat. Kerusakan aliran darah otak juga merupakan akibat dari
kerusakan mikrovaskular, yang terjadi pada organ lain, bukan karena efek
hipotensi sistemik.6

4
Disfungsi mitokondria. Disfungsi mitokondria berhubungan dengan
apoptosis sel neuron dan persediaan energi yang tidak adekuat. Penurunan
ATP yang dihasilkan oleh mitokondria disebabkan oleh sitokin, reactive
oxygen species (ROS) dan NO. Mitokondria juga dapat menginduksi
terjadinya apoptosis dengan mengeluarkan cytokrom C. 6
c. Gejala Klinis
Ensefalopati sepsis pada umumnya terjadi awal sepsis berat dan
menyebabkan kegagalan multiorgan. Keadaan klinis yang paling sering
ditimbulkan adalah penurunan tingkat kesadaran dari mulai penurunan
kesadaran ringan hingga tak berespon dan koma. Status konfusional fluktuatif,
inatensi dan kebiasaan yang tidak sesuai juga terkadang timbul pada pasien
ensefalopati ringan. Pada kasus yang lebih berat dapat menimbulkan delirium,
agitasi dan deteriorasi kesadaran dan koma. Gejala motorik jarang terjadi pada
ensefalopati sepsis, dan banyak terjadi pada ensefalopati metabolik, misalnya
asteriksis, mioklonus dan tremor. Pada ensefalopati sepsis yang mungkin
timbul adalah berupa rigiditas paratonik, merupakan resisten yang tergantung
pada kecepatan menjadi gerakan pasif. Kejang juga dapat timbul pada
ensefalopati septik, tetapi tidak umum, disfungsi saraf kranial dan lateralisasi
jarang terjadi dan harus dapat menyingkirkan penyebab lain yang mungkin. 6
d. Diagnosis
Diagnosis ensefalopati sepsis secara klinis tergantung pada penyingkiran
penyebab lain yang mungkin dari deteriorisasi otak (metabolik atau
struktural). EEGmerupakan salah satu pemeriksaan penunjang yang sensitif
dan dapat menunjukkan abnormalitas walaupun pemeriksaan neurologis
normal. Pola EEG yang dapat ditemukan pada ensefalopati sepsis adalah
normal EEG, eksesif theta, predominan delta, gelombang triphasik, supresi.
Pemeriksaan EEG pada ensefalopati septik ini tidak spesifik, karena juga
dapat ditemukan pada pengaruh sedasi dan kerusakan metabolik. CT Scan
kepala tidak ditemukan kelainan, akan tetapi dilakukan pemeriksaan untuk
menyingkirkan adanya kerusakan otak yang disebabkan oleh

5
hipoksik/iskemik. Perkembangannya adalah penggunaan biomarker untuk
mendeteksi adanya ensefalopati septik, yaitu S100B dan NSE. S100B adalah
protein yang terikat oleh kalsium yang dihasilkan oleh sistem saraf pusat,
terutama oleh sel astroglial. S100B akan meningkat pada serum dan cairan
serebrospinal setelah terjadi cedera otak. NSE adalah enzim glikolitik
intrasitoplasmik enolase, yang dapat ditemukan pada sel saraf dan jaringan
neuroendokrin dan meningkat pada sirkulasi darah setelah meningkatnya
kematian sel saraf.6
e. Penatalaksanaan
Pengobatan ensefalopati septik secara khusus masih belum ada,
penanganannya dilakukan dengan penanganan sepsis.6
Dibutuhkan terapi suportif seperti menjaga suhu lingkungan yang
hangat, memberi pengobatan simptomatik seperti muntah, anemia dan
demam. Kemudian dilakukan pemberian antibiotik selama kurang lebih 14
hari.6
2. Ensefalopati akibat Iskemik
a. Definisi
Hypoxic Ischaemic Encephalopathy (HIE) adalah istilah yang biasa
digunakan untuk menjelaskan sindrom klinis sebagai akibat dari perinatal
asfiksia, sehingga kurangnya perfusi dan oksigen ke otak. Hal ini
menyebabkan kerusakan permanen SSP yang dapat mengakibatkan kematian
neonatal atau pada tahap selanjutnya menyebabkan serebral palsy atau defisit
mental. 8
b. Epidemiologi
Di AS, asfiksia perinatal terjadi 1,0-1,5% bayi lahir hidup. Insiden
semakin menurun dengan bertambahnya umur kehamilan dan berat lahir.
Insiden hipoksik iskemik ensefalopati di Amerika Serikat terjadi pada 2-9 per
1000 bayi aterm yang lahir hidup. Angka kejadian di Negara berkembang per
1.000 bayi aterm lahir hidup, Malysia 18, Kuwait 18, India 59, Nigeria 265, di
RS. Dr. Soetomo Surabaya 12,25% dari 3405 bayi yang dirawat tahun 2004

6
menderita asfiksia. Angka kematiannya tinggi sekitar 50% angka kecacatan
berhubungan dengan berat nya penyakit. Anggapan bahwa penyebab utama
CP yang terbukti karena asfiksia perinatal adalah tidak benar, hanya 8,2%
kasus CP yang terbukti karena asfiksia perinatal.9
c. Etiopatogenesis
Bermacam-macam penyebab yang dapat menyebabkan asfiksia perinatal
yaitu : gangguan oksigenasi pada ibu hamil, penurunan aliran darah dari ibu
ke plasenta atau dari plasenta ke fetus, gangguan pertukaran gas yang melalui
plasenta atau fetus, dan peningkatan kebutuhan oksigen fetal. Faktor resiko
yang dapat menyebabkan asfiksia perinatal yaitu faktor maternal, plasenta-tali
pusat, dan fetus/neonates.
1) Kelainan maternal: hipertensi, penyakit vaskuler, diabetes, drug abuse,
penyakit jantung, paru, dan susunan saraf pusat, hipotensi, infeksi,
ruputur uteri, tetani uteri, panggul sempit.
2) Kelainan plasenta dan tali pusat: infark dan fibrosis plasenta, solusio
plasenta, prolaps atau kompresi tali pusat, kelainan pembuluh darah
umbilicus
3) Kelainan fetus/neonatus: anemia, perdarahan, hidrops, infeksi,
pertumbuhan janin terhambat, serotinus.9
Kombinasi berkurangnya persediaan oksigen untuk otak yang
menyebabkan hipoksia dan kurangnya atau tidak adanya aliran darah yang
menyebabkan iskemia dapat menyebabkan berkurangnya glukosa untuk
metabolisme dan akumulasi laktat yang menghasilkan asidosis pada jaringan
lokal. Setelah terjadi reperfusi, hipoksia iskemik juga dapat menimbulkan
komplikasi nekrosis sel dan edema endotel vaskular, menurunkan aliran darah
pembuluh darah distal.9
d. Gejala Klinis
Secara khas, ensefalopati hipoksia iskemik pada neonatus memiliki
karakteristik edema serebral, nekrosis kortikal, dan keterlibatan ganglia
basalis, sedangkan pada neonatus preterm, memiliki karakteristik

7
periventrikular leukomalasia. Kedua lesi dapat menyebabkan atropi kortikal,
retardasi mental dan kuadriplegi atau diplegi spastika.9
Sesudah lahir, kombinasi hipoksia janin kronis dan jejas hipoksik
iskemik mengakibatkan neuropatologi spesifik sesuai umur kehamilan. Bayi
cukup bulan memperlihatkan nekrosis neuron korteks (nantinya atrofi korteks)
dan jejas iskemia parasagital. Bayi preterm memperagakan LPV (nantinya
diplegia spastik), status marmoratus ganglia basalis, dan PIV. Bayi cukup
bulan, lebih sering dari pada bayi preterm, memperlihatkan infark korteks
setempat atau multifokal yang menghasilkan kejang-kejang setempat (fokal)
dan hemiplegia. Perangsangan asam amino dapat memainkan peranan penting
dalam patogenesis asfiksia jejas otak.9
Neonatus dengan ensefalopati dapat disertai nilai APGAR rendah saat
persalinan dan asidosis metabolik darah umbilikal; dalam 24 jam kehidupan,
dapat muncul gejala apnea dan kejang serta abnormalitas EEG
(electroencephalography).7 Sekuele defisit neurologis dapat berupa gangguan
belajar, retardasi mental, dan gangguan penglihatan dan pendengaran.10
Gejala klinis dan karakteristik ensefalopati hipoksik iskemik sangat
bermacam-macam bergantung pada beratnya cedera yang ditimbulkan. Pucat,
sianosis, apnea, frekuensi denyut jantung lambat dan tidak memberikan
respons terhadap rangsangan merupakan beberapa tanda umum terjadinya
ensefalopati hipoksik iskemik. Neonatus dengan ensefalopati hipoksik
iskemik derajat keparahan 3 biasanya hipotonus, walaupun awalnya terlihat
hipertonus dan kewaspadaan yang meningkat sesaat setelah dilahirkan.
Seiring berkembangnya edema serebral, fungsi otak menurun, depresi kortikal
menyebabkan koma, dan depresi batang otak menyebabkan apneu. Seiring
berkembangnya edema serebri, akan terjadi kejang yang dimulai saat 12-24
jam setelah lahir. Neonatus juga tidak memiliki tanda respirasi spontan,
hipotonus, dan menurun atau tidak adanya reflek tendon.9

8
Tabel 2. Gejala klinis ensefalopati hipoksik iskemik pada neonatus9
Tanda Derajat 1 Derajat 2 Derajat 3
Tingkat Hiperalert Letargik Stupor
kesadaran
Tonus otot Normal Hipotonus Flaksid
Refleks Hiperaktif Hiperaktif Tidak ada
tendon/ klonus
Reflek moro Kuat Lemah Tidak ada
Pupil Midriasis Miosis Anisokor, reflek
cahaya minimal
Kejang Tidak ada Ada Desereberasi
EEG Normal Perubahan voltase Banyak supresi
rendah hingga hingga
aktifitas kejang isoelektrik
Durasi <24jam jika ada 24jam -14 hari Hari-minggu
kemajuan lain
mungkin tetap
normal

Hubungan antara saat kejadian asfiksia dengan area cedera otak dan tipe
disabilitas.10

i. Penatalaksanaan
Prinsip manajemen bayi baru lahir yang mengalami cedera hipoksik-
iskemik dan berisiko cedera sekunder adalah
1. Identifikasi awal bayi dengan risiko tinggi Tanda yang mungkin didapat
adalah denyut jantung janin abnormal, bayi depresi berat (skor APGAR
rendah dan berkepanjangan), perlu resusitasi (intubasi, kompresi dada,

9
pemberian epinefrin), asidosis berat (pH umbilikal <7,0 dengan atau base
deficit ≥16 mEq/L), diikuti hasil pemeriksaan neurologis awal abnormal atau
hasil EEG abnormal.
2. Perawatan suportif intensif Untuk memfasilitasi perfusi dan nutrisi otak yang
adekuat, dibutuhkan perawatan suportif seperti koreksi gangguan
hemodinamis (hipotensi, asidosis metabolik), ventilasi adekuat, koreksi
gangguan metabolik seperti kadar glukosa, kalsium, magnesium, dan
elektrolit lainnya, penanganan kejang, serta monitor kegagalan fungsi organ-
organ lain. Salah satu faktor utama perawatan intensif adalah menjaga
ventilasi dan perfusi adekuat. Kekurangan oksigen akan menyebabkan
gangguan autoregulasi serebrovaskuler dengan konsekuensi bertambahnya
cedera sel-sel otak. Sedangkan hiperoksia berat pada awal masa kehidupan
akan menyebabkan peningkatan stres oksidatif yang pada akhirnya
memperburuk status neurologis jangka panjang.
3. Pertimbangan intervensi untuk memperbaiki proses cedera otak yang sedang
terjadi. Intervensi terapi neuroprotektif dapat dipilah menjadi intervensi
farmakologi dan non-farmakologi. Meskipun banyak terapi neuroprotektif
telah diteliti, hingga saat ini tidak ada agen neuroprotektif yang aman dan
efektif mengobati sekuele neurologis setelah kejadian HIE pada neonatus.
Tujuan terapi neuroprotektif adalah untuk mengurangi kerusakan serebral
dengan cara mengurangi pembentukan radikal bebas yang toksik,
menghambat masuknya kalsium berlebihan ke dalam neuron, dan
mengurangi edema serebral.
Intervensi Non-farmakologi
1. Terapi Hipotermia Saat ini terapi hipotermia merupakan terapi utama HIE
dan terbukti sangat efektif mengurangi risiko kematian dan disabilitas bayi
baru lahir usia gestasi ≥36 minggu dengan klasifikasi HIE derajat sedang
dan berat. Namun, defisit neurologis menetap pada 40-50% pasien setelah
terapi hipotermia. Tujuan utama terapi hipotermi adalah menurunkan
metabolisme otak, menyimpan energi, dan mencegah kegagalan energi

10
sekunder dan kematian sel, sehingga tidak terjadi fase cedera sekunder.
Penurunan temperatur hingga suhu 34,5±0,5°C untuk selective head cooling
dan 33,5±0,5°C untuk whole-body cooling telah menjadi standar
penanganan bayi dengan cedera otak. Untuk setiap penurunan 1°core
temperature, laju metabolik serebral turun sebesar 6-7%. Dua metode terapi
hipotermia, yaitu wholebody cooling dan selective head cooling; belum ada
metode yang dianggap lebih superior. Mortalitas kedua metode tersebut
tidak terlalu berbeda, namun morbiditasnya berbeda; pada whole-body
cooling terdapat peningkatan frekuensi kejadian trombositopenia,
koagulopati, dan/atau kolestasis. Sedangkan kejadian kejang dan
penggunaan obat antikonvulsan lebih tinggi pada metode selective head
cooling. Terapi hipotermi dilakukan berdasarkan beberapa faktor
berikut:„ Berat lahir ≥1800 gram, Hasil analisis gas darah, Riwayat kejadian
perinatal akut, Skor APGAR, Kebutuhan untuk resusitasi, Pemeriksaan fisik
(kejang, tingkat kesadaran, aktivitas spontan, postur, tonus, refleks primitif,
dan parameter sistem saraf otonom)
2. Terapi Sel Punca/ Stem Cell Therapy. Pada cedera hipoksik-iskemik, terjadi
kerusakan sel yang berakibat nekrosis dan apoptosis. Terapi sel punca
bertujuan untuk mengganti sel-sel rusak serta efek pelepasan faktor tropik
dan faktor anti-apoptosis yang memiliki efek antiinflamasi. Akan tetapi,
jenis dan sumber sel terbaik masih belum diketahui, kebanyakan peneliti
menggunakan sel punca neural atau sel punca mesenkimal. Beberapa
penelitian menggunakan darah tali pusat sebagai sumber sel punca karena
diketahui kaya akan sel punca; keuntungannya mudah didapat, kaya sel
punca primitif, tidak membutuhkan imunosupresan untuk transplantasi
autologus, dan dapat disimpan hingga ≥30 tahun. Sedangkan kerugiannya
adalah jumlah sel terbatas, berpotensi menularkan infeksi dan penyakit
genetik.
Intervensi Farmakologi, Secara umum, efek farmakologi yang diharapkan
adalah efek antioksidan, antiinflamasi, dan antiapoptosis. Efek antioksidan

11
diharapkan dapat mengurangi radikal bebas yang toksik dan menghambat
masuknya kalsium yang berlebih ke dalam sel saraf. Allopurinol memiliki efek
antioksidan dan diketahui dapat mengurangi pembentukan radikal bebas yang
merusak jaringan dan dapat menjaga sawar darah otak. Penelitian pada manusia
menggunakan 500 mg allopurinol intravena sesaat sebelum persalinan pada
bayi yang dicurigai asfiksia janin. Dalam beberapa tahun terakhir, cannabinoid
diketahui memiliki fungsi neuroprotektor karena dapat memodulasi respons
neuronal dan glial. Selain itu, cannabinoid juga memiliki fungsi sel endotelial,
antieksitotoksik, antiinflamasi, efek vasodilator, dan mengatur homeostasis
kalsium.10
Manajemen kejang pada ensefalopati iskemik hipoksi umumnya sama
dengan manajemen kejang pada neonatorum11:
1. Pengawasan jalan napas bersih dan terbuka, pemberian oksigen
2. Pasang jalur IV dan beri cairan dengan dosis rumatan
3. Bila kadar glukose dara kurang 45mg/dL, tangani hipoglikeminya sebelum
melanjutkan manajemen kejang, untuk menyingkirkan kemungkinan
hipoglikemi sebagai oenyebab kejang.
4. Bila bayi dalam keadaan kejang atau bayi kejang dalam beberapa jam
terakhir, beri injeksi fenobarbital 20mg/kg berat badan secara IV, diberikan
pelan-pelan dalam waktu 5 menit:
5. Bila IV belum terpasang, beri injeksi fenobarbital 20 mg/kg dosis tunggal
secara IM, atau dosis ditingkatkan 10-15% dibanding dosis IV.
 Bila kejang tidak berhenti dalam waktu 30 menit, beriulang fenobarbital
10 mg/kg berat badan secara IV atau IM. Dapat diulangi sekali lagi 30
menit bila perlu. Dosis maksimal 40mg/kgbb/hari.
 Bila kejang masih berlanjut atau berulang, beri injeksi fenitoin 20mg/kb
dengan memperhatikan hal-hal berikut:
 Fenitoin hanya boleh diberikan secara IV
 Campur dosis fenitoin kedalam 15 mL garam fisiologis dan berikan
denga kecepatan 0,5 mL/menit. Fenitoin hanya boleh dicampur dengan

12
larutan garam fisiologis, sebab jenis cairan lain akan mengakibatkan
kristalisasi;
 Monitor denyut jantung selama pemberian fenitoin IV.
Bila kejang telah teratasi maka dilanjutkan dengan pemberian anti kejang
rumatan, fenobarbital 5mg/kg/hari adalah pilihan pertama. Kasus yang resisten
harus diterapi dengan kombinasi fenobarbital dan karbamazepin, meski sodium
valproat dapat berhasil pada beberapa kasus 11.
Lamanya pemberian dosis rumatan pada kejang BBL masih belum terdapat
kata sepakat. Beberapa penulis segera menghentikan dosis rumatan setelah
ternyata tida ada kelainan neorologis, sedangkan yang lain menggunakan
patokan gambaran klinis dan gambaran EEG11.
Pemberian obat anti kejang lainnya seperti diazepam tidak dianjurkan
karena dapat menyebabkan ketidakstabilan kardiorespiratorik jika digunakan
bersama dengan fenobarbital, dan metabolit utamanya yang memiliki waktu
paruh panjang, N-dismetildiazepam, dapat menyebabkan sedasi tanpa dapat
mengontrol kejangnya. Karena alasan ini, diazepam bukanlah pilihan terbaik
dari golongan benzodiasepin untuk digunakan pada BBL.11
j. Prognosis
Pasien yang dapat hidup dengan ensefalopati hipoksik iskemik stadium
3 memiliki insidensi kejang yang tinggi dan mengalami kecacatan yang serius
terutama pada perkembangan sarafnya. Prognosis dari asfiksia berat juga
tergantung pada cedera pada sistem organ lain.9
Tabel 3. Efek hipoksia pada berbagai organ9
SISTEM EFEK
CNS Ensefalopati hipoksik iskemi, edema serebral, kejang,
hipotoni, hipertoni
Kardiovaskular Iskemia miokard, penurunan kontraktilitas, insufisiensi
trikuspid, hipotensi
Respirasi Persistent pulmonary hypertension, RDS
Renal Acute tubular or cortical necrosis
Adrenal Hemoragik adrenal
Gastrointestinal Perforasi, ulserasi, nekrosis

13
Metabolik Inappropriate ADH, hiponatremia, hipoglikemia,
mioglobinuria
Kulit Subcutaneous fat necrosis
Hematologi DIC

Indikator lain dari jeleknya prognosis adalah onset dari respirasi spontan
yang dapat diperkirakan dari skor APGAR. Neonatus dengan skor APGAR 3
pada menit ke 10 memiliki mortalitas 20% dan 5% angka kejadian cerebral
palsy. Jika hingga menit ke 20, skor APGAR tetap tidak naik bahkan turun,
maka angka mortalitasnya meningkat menjadi 60% dan insidensi serebral
palsy meningkat menjadi 57%.9
3. Ensefalopati akibat Metabolik
a. Definisi dan Klasifikasi
Ensefalopati dengan masalah metabolik sebagai dasarnya merupakan
masalah baik bagi neonatus maupun anak, dengan outcome fungsional
bergantung pada waktu dan intervensi yang hati-hati. Ensefalopati metabolik
adalah pengertian umum keadaan klinis yang ditandai dengan :
1) Penurunan kesadaran sedang sampai berat
2) Gangguan neuropsikoatrik: kejang, lateralisasi
3) Kelainan fungsi neurotransmitter otak
4) Tanpa di sertai tanda tanda infeksi bakteri yang jelas.
Gangguan metabolik yang biasa terjadi adalah disfungsi hepar, disfungsi
renal, dan gangguan metabolik. Gannguan yang paling sering terjadi adalah
disfungsi hepar, sehingga yang dibahas dalam referat kali ini adalah
ensefalopati hepatik.
Pada tahun 1998, The Working Party pada World Congress of
Gastroenterology ke 11, membuat standarisasi nomenklatur dari ensefalopati
hepatik, yang membaginya dalam tiga tipe yaitu A, B dan C.

14
Tabel 4. Jenis ensefalopati hepatik
Type Nomenklature Subkatagori
A Ensefalopati yang berhubungan dengan
gagal hepar akut
B Ensefalopati yang berhubungan dengan
bypass portal sistemik dan tanpa penyakit
hepatoseluler intrinsic
C Ensefalopati yang berhubungan dengan Episodik, persisten
sirosis dan hipertensi portal atau shunting dan minimal.
sistemik portal

b. Patofisiologi
Perlu ditekankan bahwa patofisiologi ensefalopati hepatik pada anak
sangat berbeda dengan yang terjadi pada dewasa dimana selalu terdapat
penyakit hati kronik dan sirosis. Pada anak kerusakan hepar terjadi secara
akut. Penyebab ensefalopati hepatik pada anak bervariasi dari virus hepatitis,
hingga kerusakan metabolisme sejak lahir, sebaliknya pada dewasa, penyakit
hepar yang disebabkan oleh alkohol lebih banyak terjadi. Selain itu, pada anak
edema serebral merupakan komplikasi yang penting yang dapat ditemukan
pada stadium awal.12
Terdapat empat teori terjadinya kerusakan saraf pada hepatitis fulminan,
akumulasi dari ammonia, kesalahan neurotransmiter yang berada pada otak,
ligan yang tidak normal pada reseptor γ amino butyric acid benzodiazepine
(GABA-BDZ), deposit mangan pada ganglia basalis.12
Teori Amonia. Amonia sejak lama dikenal sebagai neurotoksin yang
bertanggung jawab dalam patogenesis ensefalopati hepatik. Amonia
dihasilkan dari beberapa jaringan termasuk ginjal dan otot meskipun
konsentrasi tertingginya berada pada vena porta yang berasal dari bakteri pada
kolon dan metabolisme glutamine pada usus kecil. Pada orang normal,
berkisar 80-90% ammonia diekskresikan melalui metabolisme pertama.
Ekskresi berkurang baik pada keadaan hepatitis kronik maupun akut.
Mekanisme hiperammonaemia menyebabkan ensefalopati masih belum terlalu

15
jelas, penelitian menunjukkan bahwa terdapat peningkatan kadar ammonia
pada sel hepatosit yang mengakibatkan perubahan pada neurotransmiter
terutama agonis GABA, sehingga menyebabkan kegagalan penyediaan energi
untuk otak. Detoksifikasi ammonia pada astrosit menyebabkan akumulasi
glutamine, yang merupakan penyebab utama terjadinya pembengkakan
astrosit. Pada hepatitis akut, pembengkakan glial juga ditemukan ketika
adanya pembengkakan otak. Pasien dengan ensefalopati hepatik memiliki
kadar serum ammonia lebih dari 90%, dan menurunnya kadar serum ammonia
berhubungan dengan perbaikan tingkat ensefalopati hepatik. Penelitian
eksperimental menyatakan bahwa terdapat hubungan yang kuat antara kadar
glutamine pada cairan serebrospinal dengan derajat ensefalopati hepatik,
tetapi kerusakan fungsi kognitif seperti memori episodik, perhatian
berkesinambungan yang terjadi pada ensefalopati hepatik menunjukkan
hubungan dengan kadar amonia serum ketika diperiksa dengan tes
psikometrik komputer.12
Teori kesalahan neurotransmiter. Neurotransmiter serebral diregulasi
oleh konsentrasi asam amino dan prekusornya pada sistem saraf pusat. Pada
pasien dengan disfungsi hepar berat, konsentrasi sirkulasi plasma dari asam
amino aromatic (AAA) yaitu triptopan, tyrosin dan phenilalanin meningkat
sedangkan konsentrasi asam amino rantai ganda (leucine, isoleucine dan
valine) menurun, akibatnya terjadi produksi neurotransmiter yang salah
(octopamide dan phenilethanolamide) yang kemudian berkembang menjadi
ensefalopati hepatik.12
Teori GABA. GABA adalah merupakan neurotransmiter inhibitori pada
manusia yang bekerja dengan berikatan dengan kompleks reseptor GABA.
Peningkatan jumlah benzodiazepine endogen sebagai neurosteroid
mengakibatkan inhibisi terhadap neurotransmisi. Perubahan pada kompleks
reseptor GABA dan perubahan konsentrasi GABA serebral terjadi pada
ensefalopati hepatik.12

16
Teori Mangan. Akumulasi mangan di ganglia, banyak pada pasien
sirosis dan sebaliknya pada transplantasi hepar. Konsentrasi mangan pada
serum berhubungan dengan derajat ensefalopati hepatik. Manifestasi klinis
pada intoksikasi mangan dan manifestasi ekstrapiramidal dari ensefalopati
hepatik menyatakan bahwa terjadi peningkatan kadar mangan yang berperan
dalam terjadinya ensefalopati hepatik.12
c. Gejala Klinis
Derajat gangguan status mental pada ensefalopati diklasifikasikan
berdasarkan kriteria West Haven, berkisar dari gangguan pola tidur hingga
perubahan fungsi kognitif dan koma dalam. 13
Tabel 5. Gejala Klinis ensefalopati hepatik13
Personalitas
Tingkat Tanda Kelainan
Grade dan
kesadaran neurologis EEG
intelektualitas
0 Normal Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Subklinis Normal Pelupa, Ketidaknormalan Tidak ada
bingung hanya pada
ringan, agitasi,
analisis
iritabel psikometrik
1 Gangguan Tremor, Tremor, Gelombang
pola tidur apraksia, apraksia, trifasik
Gelisah inkordinasi inkordinasi dan (5siklus/detik)
dan gangguan gangguan
menulis menulis
2 Lethargy, Asteriksis, Gelombang
Respon disartria, ataksia, trifasik
lambat refleks hipoaktif (5siklus/detik)
3 Somnolen, Disorientasi, Astereksis, Gelombang
bingung amnesia, refleks trifasik
disinhibisi dan hiperaktif, tanda (5siklus/detik)
kebiasaan babinsky dan
inappropriate rigiditas otot
4 Koma Tidak ada Aktifitas delta
Penilaian tingkat kesadaran lain yang bisa digunakan secara lebih
objektif adalah Glasgow Coma Scale (GCS), akan tetapi tidak khusus
mengukur ensefalopati hepatik.13

17
d. Penatalaksaan
Pengobatan yang banyak dilakukan pada pasien dengan ensefalopati
hepatik adalah perawatan suportif, identifikasi dan pengobatan terhadap faktor
yang mempercepat, mereduksi produk nitrogen oleh usus dan identifikasi
pasien yang membutuhkan terapi jangka panjang.
1) Identifikasi dan menghilangkan faktor presipitasi yaitu infeksi.
Kultur cairan tubuh dapat menjadi penanda infeksi. Pasien dengan asites
sebaiknya dilakukan parasentesis diagnostik.

Gambar2. Algoritme penanganan ensefalopati hepatik 13


Seorang anak dengan ensefalopati hepatik sebaiknya ditangani dalam
perawatan intensif dengan program transplantasi hepar, akan tetapi
sumber daya yang terbatas. Management pertama yang dilakukan adalah
mencangkup airway, breating, dan sirkulasi, sebagaimana penanganan
kasus kegawatan lainnya.12
2) Managemen cairan
Setelah dilakukan resusitasi, maka yang perlu dilakukan selanjutnya
adalah keseimbangan cairan. Tujuan penting yang ingin dicapai adalah
normovolumik, karena adanya hidrasi yang kurang maupun lebih akan
mengganggu. Pemberian cairan yang sering dilakukan pertama kali
adalah pemberian cairan kira kira 70% dari maintenance. Status hidrasi

18
sebaiknya dimonitor dengan menggunakan tekanan vena sentral, dengan
target 6-8cm H2O. Monitoring urin juga diperlukan untuk memonitoring
hidrasi, dan indikator fungsi renal. Pemberian cairan secara intra vena
sebagai media pemberian elektrolit dan glukosa dimana pada keadaan
ensefalopati terganggu.12
3) Kalium
Hipokalemi dapat disebabkan karena pemberian diuretik, muntah, dan
diare. Hipokalemi dan gejala penyertanya berupa alkalosis merusak
detoksifikasi ammonia, meningkatkan produksi ammonia ginjal,
meningkatkan difusi amonia melewati sawar darah otak. Kebutuhan
kalium diperkirakan berkisar 3-6mEq/kgbb/hari.12
4) Natrium
Intake natrium total sebanyak 1mEq/kgBB/hari, biasanya cukup adekuat
untuk mencegah terjadinya asites. Pada umumnya, sekresi yang tidak
sesuai dari hormon anti diuretik, menyebabkan hiponatremi dilusi, yang
dapat ditangani dengan pembatasan cairan. Bila pembuangan air bebas
diperlukan maka biasanya diberikan diuretik yang dikombinasikan
dengan albumin rendah garam. Penggunaan NaCl hipertonik dapat
dipertimbangkan pada kasus dengan kadar natrium kurang dari 120
mEq/l dan atau turun secara cepat.12
5) Glukosa
Penanganan hipoglikemia penting bagi pada bayi dengan ensefalopati
hepatik. Pemberian cairan intravena minimal mengandung glukosa
100mg/ml (10%) dan infuse dilakukan titrasi untuk mempertahankan
glukosa darah diantara 120-240mg/dl. 11
6) Restriksi ammonia
Pembersihan selauran cerna. Pemasangan pipa nasogastrik diperlukan
untuk mendeteksi dan membuang adanya darah dalam saluran cerna
atas, dan memberikan drainase secara berkesinambungan. Hal ini dapat
mencegah mempercepatnya perdarahan karena kerusakan mukosa

19
lambung yang mungkin terjadi karena suction. Pencucian lambung
dilakukan biasanya dengan larutan 50% magnesium sulfat, selain itu
dapat digunakan enemas retensi (20% laktosa) tetapi masih jarang
digunakan karena ketersediaan dan masih minimnya penelitian.12
7) Antibiotik
Banyak antibiotik yang dapat digunakan pada pasien ensefalopati
hepatik untuk “membersihkan” saluran cerna, antara lain ampisilin,
metronidazol, vankomicin, rifamixin. Dari antiboiotik tersebut,
rifaximin menunjukkan spectrum luas baik bakteri gram positif maupun
negatif dan aerobik maupun anaerobik, selain itu rifaximin diabsorbsi
minimal secara sistemik. Helicobacter pylori (bakteri amoniagenik)
dapat mempercepat terjadinya ensefalopati hepatik pada pasien sirosis,
terutama dengan adanya hipoklorida gaster. Oleh karena itu pemberian
antibiotik juga diberikan untuk membunuh H. pylori.12
8) Protein
Pembatasan protein atau bahkan eliminasi total dianjurkan hingga
terjadi perbaikan. Pada penelitian terakhir, pemberian protein dimulai
dari 0,5gram/kgBB/hari dengan peningkatan bertingkat hingga
1,5gr/kgbb/hari, hingga beberapa minggu dan terjadi perbaikan hepar.
Pemberian protein nabati lebih dianjurkan dibandingkan dengan protein
hewani, karena lebih dapat ditoleransi dan lebih sedikit mengandung
aminium, methionin dan asam amino aromatik.12
9) Laktosa
Laktosa merupakan disakarida yang dapat ditemukan di sekum dalam
keadaan belum diubah, dan kemudian diubah oleh flora intestinum
menjadi komponen glukosa, galaktosa dan fruktosa. Galaktosa dan
laktosa dimetabolisme menjadi asam organik termasuk diantaranya
asam laktat dan asam asetat, yang menyebabkan pH lumen intestinal
turun mencapai 5,5. Hal ini menyebabkan pencegahan pembentukan ion
ammonium yang mudah terserap.12

20
10) Probiotik
Secara teoritis, bakteri intestinal yang tidak menghasilkan urease akan
menurunkan jumlah ammonia enteral. Penelitian yang pernah dilakukan
adalah dengan pemberian Lactobacillus acidophilus per oral
memberikan efek yang bermanfaat pada pasien sirosis yang menderita
ensefalopati hepatik. Suplementasi Lactobacillus acidophilus selama 1-4
minggu menunjukkan perkembaangan klinis sebanyak 71% pada pasien
dengan ensefalopati hepatik dibandingakan dengan pasien yang hanya
mendapatkan neomycin saja.12
11) Peningkatan metabolisme ammonia
Omithine-Aspartat. Infus 1omithine dan 1-aspartat merupakan usaha
unuk menurunkan ammonia serum dengan meningkatkan metabolisme
jaringan terhadap urea dan glutamine. Pada hepatosit periportal,
1omithine bekerja sebagai substrat ureagenesis dan mengaktifasi siklus
enzim urea omithine transcarbamylase dan carbamoyl phospotase
syntase. Aktifitas siklus urea diharapkan mengkonsumsi ammonia dan
menurunkan kadar ammonia dalam serum. Pada sel perivena hepatik,
dimana enzim siklus urea minimal, aspartan (dan dekarboxylate lainnya)
menstimulasi sintesis glutamine dan memulai proses detoksifikasi
ammonia. Akan tetapi belum ada dosis dasar untuk anak, rekomendasi
yang masih digunakan adalah hingga 20 gram/hari diencerkan pada
cairan maintenance.12
e. Pencegahan
Untuk mencegah terjadinya ensefalopati metabolik adalah terutama
dengan memberi pengobatan sesegera mungkin jika ditemui adanya gangguan
di hati. Selain itu bila memiliki penyakit hati sebelumnya, sebaiknya
memeriksakan rutin untuk mencegah terjadinya enefalopati.11
f. Prognosis
Ensefalopati hepatik merupakan penyakit hati stadium terminal dengan
tanda prognostik yang jelek dan mengindikasikan tingkat survival yang

21
pendek. Pada penelitian yang telah dilakukan menunjukkan 42% dapat
bertahan hidup dalam waktu satu tahun, sedangkan 23% yang dapat bertahan
hingga tiga tahun. 12

22
DAFTAR PUSTAKA

1. Johnshon MV, dkk., 2011. Encephalopathies in Nelson Textbook of Pediatrics ed


19th. Elsevier Inc: United States of America.
2. Handel MV, dkk. 2007. Long term cognitive and behavioral consequences of neonatal
encephalopathy following perinatal asphyxia. European Journal Pediatric . Vol. 166.
3. Kurinczuk JJ, dkk., 2010. Epidemiogy of Neonatal Encephalopathy and Hypoksic
Ischemic Encephalopathy. Early Human Development. Vol.86.
4. Tunkel AR, dkk., 2008. The Management of Encephalitis. Clinical Practice
Guidelines by the Infectious Disease Society of America. Vol. 47.
5. Kennedy PGE, 2004. Viral Encephalitis: Cause, Differential Diagnosis and
Management. Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry. Vol. 75.
6. Cotena S dan Piazza O, 2012. Sepsis Associated Encephalopathy. Translational
Medicine. Vol.3.
7. Papadopoulus MC, dkk., 2012. Pathophysiology of septic encephalopathy. Critical
Care Medicine. Vol. 28.
8. Juma A. 2006. Prevalence and immediate outcomes of hypoxic Ischaemic
encephalopathy among infants with birth asphyxia admitted at the neonatal ward of
Muhimbili national hospital in Dar es salaam. Tanzania. Vol.19.
9. Utomo MT, dkk., 2006. Ensefalopati Hipoksik Iskemik Perinatal, in Contuining
Education XXXVI., Divisi Neonatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK Unair RSU
Dr. Soetomo: Surabaya.
10. Anggriawan A. 2016. Tinjauan Klinis Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. CDK-243.
Vol. 43.
11. Kosim MS, dkk., 2014. Buku Ajar Neonatologi Edisi Pertama. Jakarta: Badan
Penerbit IDAI.
12. Arya R, dkk., 2010. Management of hepatic Encephalopathy in Children.
Postgraduation Medical Journal. Vol. 86.
13. Cash WJ, dkk., 2010. Current Consepts in the Assessment and Treatment of Hepatic
Encephalopathy. Q J Med. Vol. 103.

23

Beri Nilai