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4/4/2018 epidídimo humano: su función en la maduración espermática | Actualización de reproducción humana | Oxford Academic

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El epidídimo humano: su función en la maduración de los


espermatozoides 
Robert Sullivan  , Roger Mieusset

Actualización sobre reproducción humana , Volumen 22, Número 5, 1 de septiembre de 2016,


páginas 574-587, https://doi.org/10.1093/humupd/dmw015
Publicado: 14 de junio de 2016 Historia del artículo 

Abstracto

FONDO
Los espermatozoides adquieren su capacidad de fertilización y las propiedades de
motilidad de avance durante el tránsito epididimal. Nuestro conocimiento de la siología
de los gametos se basa en estudios realizados en laboratorio y especies domésticas;
nuestro conocimiento de estos procesos en humanos es limitado. Las indicaciones
médicas para las tecnologías de reproducción asistida (ART) han progresado para incluir
la infertilidad masculina. Los procedimientos quirúrgicos permiten la recolección de
espermatozoides a lo largo de los conductos humanos de excursión, y los primeros se
han utilizado con cierto éxito en la medicina reproductiva. Esto ha suscitado dudas sobre
el papel del epidídimo en la siología de los espermatozoides humanos.

OBJETIVO Y JUSTIFICACIÓN
Reanalizar lo que ahora sabemos sobre la siología del epidídimo en humanos y evaluar
la relevancia de los modelos animales de laboratorio para comprender la siología
humana y la siopatología del epidídimo.

MÉTODOS DE BÚSQUEDA
Una búsqueda bibliográ ca sistemática de PubMed para artículos publicados en inglés
antes de mayo de 2015 se llevó a cabo utilizando los términos de búsqueda "epidídimo" y
"maduración espermática". También se buscó literatura sobre las consecuencias de la
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vasectomía en el epidídimo.

RESULTADOS
https://academic.oup.com/humupd/article/22/5/574/1749641#36131861 1/46
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Mientras que el epidídimo proximal está ocupado casi exclusivamente por conductos
eferentes, la capacidad del reservorio de esperma está poco desarrollada en humanos. A
nivel molecular, el transcriptoma y el proteoma humanos muestran cierta especi cidad
de segmento; resultados con ictivos persisten con respecto a la variación secretome a lo
largo del túbulo. El número de genes regulados a lo largo de los conductos de excursión
en los hombres es menor en comparación con las especies de roedores, pero sigue siendo
signi cativo. Es desa ante conciliar estudios bioquímicos y siológicos con datos
clínicos obtenidos de hombres sometidos a reanastomosis de los conductos deferentes en
diferentes puntos a lo largo del conducto de excursión. Proponemos que la vasectomía /
vasovasostomía es un modelo para comprender las consecuencias de la obstrucción en la
función del epidídimo en humanos.

IMPLICACIONES MÁS AMPLIAS


A pesar de la escasez de material biológico disponible, la variabilidad interespecies del
tracto reproductivo masculino nos impulsa a utilizar herramientas modernas de biología
molecular y celular para comprender mejor la siología del epidídimo humano a n de
aplicar el TAR de una manera más responsable.

Keywords: epidídimo , la maduración del esperma , conductos excurrentes , la fertilidad


masculina , la infertilidad masculina , la vasectomía , técnicas de reproducción asistida
Tema: maduración espermática, celula de esperma, epidídimo, fisiología
Sección de problemas: revisión

Introducción

En cuanto a otras especies de vertebrados que practican la cópula para lograr la


fertilización interna, el tracto reproductivo masculino humano se caracteriza por un
conducto de excursión bien diferenciado ( Bedford, 1979 ; Jones, 1998a , b ). Incluye en
cada lado, primero la vasa e erentia, que se origina en los túbulos mesoneféricos
epigenitales, conectada a la rete testis, luego las siguientes estructuras que se originan
en el conducto mesonéfrico ( Hess et al ., 2001 ; Cooper et al ., 2003 ): túbulo epididimal,
el conducto deferente, la ampolla, la vesícula seminal y el conducto eyaculador ( Shaw y
Renfree, 2014 ).

El epidídimo en particular ha sido de interés desde el trabajo pionero realizado con


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conejosal contenido principal
en la década de 1960 por Marie-Claire Orgebin-Crist ( Orgebin-Crist, 1967 ) y
Michael Bedford ( Bedford, 1967 ). Estos autores mostraron que los espermatozoides
adquieren su capacidad de fertilización y las propiedades de motilidad de avance durante
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el tránsito epididimal. Colectivamente, estas modi caciones sufridas por el gameto


masculino en tránsito se denominan maduración espermática ( Cooper y Yeung, 2006 ).
Otras funciones se atribuyen al epidídimo, como la concentración y el transporte de los
espermatozoides, la inmunoprotección del gameto masculino y su función como
depósito de esperma ( Cornwall, 2009 ; Belleannee et al ., 2012 ).

El conocimiento anecdótico de los procesos biológicos que llevan a la fecundación en


humanos culminó en 1978 con el nacimiento de Louise Brown: el primer "bebé probeta"
( Steptoe y Edwards, 1978 ). Esta tecnología condujo a millones de nacimientos; este
gran avance en biomedicina reproductiva fue reconocido por la nominación de Robert
Edwards como ganador del Premio Nobel 2010 ( Kirby, 2010 ). Las indicaciones médicas
para las tecnologías de reproducción asistida (ART) ( Cooper, 1990 , 1993 ) progresaron
hasta incluir la infertilidad masculina ( French y Sabanegh, 2009 ). Los procedimientos
quirúrgicos permitieron la recolección de espermatozoides a lo largo de los conductos
humanos de excursión, y los primeros se usaron con cierto éxito en la medicina
reproductiva (Schoysman et al ., 2001 ; Shin y Turek, 2013 ). Esto ha suscitado dudas
sobre el papel del epidídimo en la siología de los espermatozoides humanos (
Schoysman y Bedford, 1986 ; Cooper, 1990 , 1993 ; Bedford, 1994 ; Turner, 1995).) Como
consecuencia del desarrollo de la transgénesis y las tecnologías de secuenciación del
ADN, el ratón se convirtió rápidamente en el modelo animal "universal" para la
investigación biomédica. Nuestro conocimiento se basa en una amplia variedad de
mamíferos, y la investigación ahora se lleva a cabo casi exclusivamente en especies
murinas. Nuestra comprensión de las funciones del epidídimo en humanos se basa
principalmente en observaciones clínicas de afecciones patológicas, como agenesia u
obstrucción, del conducto de excursión ( Schoysman, 1994 ).

Esta revisión pretende volver a analizar lo que sabemos sobre la siología del epidídimo
en humanos y evaluar la relevancia de los modelos animales de laboratorio para
comprender la siología humana y la siopatología del epidídimo. Para las revisiones
generales sobre el epidídimo, los lectores pueden consultar publicaciones adicionales (
Cooper y Yeung, 2006 ; Cornwall, 2009 ; Belleannee et al ., 2012 ).

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográ ca sistemática de la base de datos MEDLINE para


artículos originales revisados por pares utilizando PubMed. Las búsquedas se realizaron
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utilizando 'epidídimo' y 'maduración espermática' como palabras clave principales.
También se buscó literatura sobre las consecuencias de la vasectomía en el epidídimo.

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Artículos publicados en inglés antes de mayo de 2015 fueron considerados. Se incluyeron


documentos adicionales citados por referencias primarias. Se utilizó un enfoque
comparativo para comprender las particularidades del epidídimo humano con respecto a
lo que se conoce en los modelos animales de laboratorio. Algunos datos
transcriptómicos se volvieron a analizar para permitir la comparación entre especies y
para ilustrar mejor las consecuencias de la vasectomía en el transcriptoma epididimal
humano previamente publicado por nuestro laboratorio.

La vasa e erentia y el epidídimo proximal

En contraste con otras especies de mamíferos, la vasa e erentia en humanos no son


pequeños túbulos rectos que conectan la rete testis al túbulo epididimal. Algunos
conductos eferentes están enrollados, otros son rami cados, mientras que otros son
interminables y no se fusionan con el túbulo epididimal ( Saitoh et al ., 1990 ; Yeung et al
., 1991 ). La histología del epidídimo caput en humanos sugiere que la porción proximal
del epidídimo caput está formada principalmente por e erentia vasa enroscada. No se
pueden distinguir segmentos iniciales mediante el examen macroscópico del epidídimo
caput en hombres normales ( Jonte y Holstein, 1987 ; Turner, 2008).) Además, con la
excepción de algunas porciones de los conductos eferentes, no se distingue claramente
el túbulo de pequeño diámetro con el epitelio cúbico típico que caracteriza el segmento
inicial en animales de laboratorio en la porción más proximal del epidídimo humano (
Jonte y Holstein, 1987). ; Saitoh et al ., 1990 ).

A partir de estudios en especies de roedores, aprendimos que la reabsorción de agua por


los conductos eferentes es tan e ciente como en el riñón ( Hess, 2002 ). La expresión de
+ +
la Na / H ATPasa implicada en la reabsorción de agua es dependiente de estrógenos y
es alta en la vasa e erentia; su expresión disminuye a lo largo del epidídimo. De hecho,
se informa que la concentración de estrógenos es muy alta en el epidídimo proximal (
Hess, 2000 ; Hess, et al ., 2011).) El papel de los estrógenos en la función del conducto
eferente está bien ilustrado por los ratones dominantes knockout del receptor de
estrógeno. En este modelo, el volumen del testículo aumenta signi cativamente debido
a la acumulación de agua asociada con la incapacidad de la eferente vasa para reabsorber
el agua intraluminal ( Hess et al ., 1997 ). Aunque el receptor beta de estrógeno ha sido
inmunodetectado en conductos eferentes humanos ( Saunders et al ., 2001), no hay
evidencia que apoye la reabsorción de agua por la vasa e erentia formando el epidídimo
Saltar al contenido
proximal. Además,principal
no se ha informado un límite claro para el aumento del volumen
testicular asociado con una afección patológica o macroorquidismo. El testículo
agrandado patológicamente es difícil de de nir debido a la edad, el grupo étnico y los
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parámetros antropomór cos ( Lotti y Maggi, 2015 ). Los efectos de la agenesia del
epidídimo, la mutación del receptor de estrógenos o los tratamientos con inhibidores de
la aromatasa en el volumen testicular humano no se informaron en la literatura, aunque
la aromatasa del citocromo P450 está altamente expresada en la vasa e erentia humana
y en el segmento proximal del epidídimo ( Hinton et al. ., 1998 ; Carpino et al ., 2004)
Algunas proteínas asociadas al transporte de iones, posiblemente involucradas en el
transporte de agua, han sido inmunodetectadas a lo largo de los conductos eferentes y el
epidídimo humano proximal. La expresión celular y la distribución tisular de estas
proteínas posiblemente involucradas en el movimiento del agua muestran discrepancias
entre modelos humanos y animales que sugieren una particularidad funcional en el
tracto reproductivo masculino humano ( Kujala et al ., 2007 ). El papel del epidídimo
humano en la reabsorción de agua queda por aclarar.

En animales de laboratorio, se sabe que el segmento inicial es el segmento epididimal


más activo y juega un papel importante en la maduración de los espermatozoides (
Cornwall et al ., 2002 ). La expresión del protooncogén c-ros se asocia con la
diferenciación inicial del segmento en el ratón, ya que se expresa exclusivamente en este
segmento del epidídimo diferenciado. La pérdida de expresión de c-ros en ratones
knock-out c-ros se asocia con la ausencia de un segmento inicial diferenciado que dé
como resultado la infertilidad masculina ( Yeung et al ., 1998 ; Krapf et al ., 2012).)
Mientras que la espermatogénesis normal y el transporte de espermatozoides se
producen en estos animales genéticamente modi cados, sus espermatozoides tienen
una de ciencia de osmorregulación que resulta en la incapacidad del gameto masculino
para llegar de manera e ciente a la parte superior del tracto reproductivo femenino. Esta
evidencia experimental apoya la participación del segmento inicial en la maduración
espermática ( Cooper et al ., 2003 ). Como ningún segmento inicial se puede distinguir
histológicamente en el epidídimo humano, utilizamos in situhibridación para estudiar la
expresión de c-ros a lo largo del epidídimo humano. Parece que la expresión del ARNm
de c-ros no está restringida a un segmento de nido; la transcripción se detecta con una
intensidad similar a lo largo del epidídimo humano. Tanto la transcripción de c-ros
como la proteína son fuertemente expresadas por las células principales y en menor
medida por las células basales ( Legare y Sullivan, 2004 ).

La morfología del ducto eferente, la ausencia de un segmento inicial diferenciado y la


expresión de c-ros del proto-oncogen irrestricto a lo largo del epidídimo sugieren que,
en humanos, la porción proximal del epidídimo di ere en estructura y función cuando
se compara
Saltar con el
al contenido modelo clásico de laboratorio animal.
principal

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La anatomía del epidídimo

El epidídimo generalmente se divide en tres segmentos; el caput proximal bulboso, el


corpus alargado y el cauda distal hinchado ( Hirsh, 1995 ; Turner, 2008).) Aunque esta
descripción anatómica se puede aplicar a todas las especies de mamíferos, el epidídimo
alberga características morfológicas especí cas de la especie. Una particularidad del
epidídimo humano son los segmentos pobremente diferenciados: el caput no muestra el
aspecto bulboso que caracteriza el conducto de excursión proximal en otras especies. La
misma observación se puede aplicar a la cauda, que no se caracteriza por los túbulos
hinchados característicos del segmento distal en la mayoría de las especies. Además, la
cauda es poco distinguible de los conductos deferentes a nivel anatómico en humanos y
tiene una capacidad limitada de depósito de esperma; una función asociada con la
porción distal del epidídimo (ver a continuación).

El epidídimo en ratón y rata se ha subdividido en 10 y 19 segmentos intrarregionales,


respectivamente, en función de la presencia de tabiques de tejido conectivo ( Turner et al
., 2007a , b ). Estos últimos dividen el epidídimo en subcompartimentos que son
impermeables, como lo demuestra la incapacidad de un colorante de alto peso molecular
inyectado en el espacio intertubular de un segmento dado para difundirse en el espacio
adyacente. Los tabiques se visualizan fácilmente bajo un microscopio de disección y son
útiles para diseccionar segmentos de epidídimo individuales de una manera
reproducible. Por ejemplo, los epidídimos de ratón y rata se han diseccionado de acuerdo
con la localización de estos septos para generar per les de transcriptoma a lo largo del
epidídimo ( Johnston et al.., 2005 ). Sin embargo, se han observado algunos septos mal
desarrollados e incompletos a lo largo del epidídimo en humanos. Estas estructuras
muestran reproducibilidad limitada de una muestra de tejido a otra y no exhiben
segmentos de epidídimo claramente de nidos como se describe en roedores por Turner
et al . (2003) . En animales de laboratorio, la división del intersticio epididimal por
tabiques de tejido conjuntivo puede limitar los efectos de los factores paracrinos a un
segmento especí co del epidídimo. Hasta la fecha, ninguna evidencia experimental
apoya esta hipótesis. Dichos segmentos bordeados por tabique de tejido conectivo se han
descrito en perros, monos titíes y pequeños primates ( Kirchho , 2002a , b), Se pueden
observar septos de tejido conectivo mal desarrollados en la sección histológica
longitudinal del epidídimo humano (Tabla I ). Estos son incompletos y no de nen
compartimentos, como los que caracterizan a las especies de roedores ( gura 1 ).

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Figura 1

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Anatomía del epidídimo. Representación esquemática del epidídimo de ratón ( A ) y de rata ( B ) que ilustra la
división del intersticio epididimal por tabiques de tejido conectivo. ( C ) Micrografía de la sección histológica
longitudinal de la región proximal del epidídimo de la rata. Los tabiques de tejido conectivo se dibujan de
acuerdo con (B). ( D ) Fotografía del epidídimo humano disecado de los testículos. Recuadro: mayor aumento
que ilustra la organización del túbulo epididimal. (A), (B) y (C) Reproducido con permiso de Jelinsky et al . (2007)
y (D) Reproducido con permiso de Turner (2008) .

Tabla I
Comparaciones entre el roedor de laboratorio y el epidídimo humano.

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La histología del epidídimo en todas las especies estudiadas revela un epitelio epididimal
más grueso en el epidídimo proximal; el espesor disminuye progresivamente a lo largo

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del túbulo ( Moore y Pryor, 1981 ; Hermo et al ., 1994 ; Hermo y Robaire, 2002 ). Como
resultado de la reabsorción de agua, la concentración de espermatozoides aumenta a lo
largo del epidídimo junto con el diámetro de la luz ( Moore, 1996).) El epidídimo
humano exhibe la misma tendencia. En general, el diámetro intraluminal del túbulo
epididimal es relativamente pequeño a lo largo del órgano en comparación con los
modelos animales. Esto puede estar relacionado con el tránsito de esperma
relativamente rápido a lo largo del epidídimo humano. Como se describe a continuación,
la obstrucción del conducto de excursión como resultado de la vasectomía tiene un
marcado efecto sobre la histología del epidídimo. Aunque se observan modi caciones
histológicas progresivas a lo largo del epidídimo, las descripciones anatómicas sugieren
que la segmentación del conducto de excursión no está bien organizada en humanos en
comparación con otras especies de mamíferos investigadas.

El epidídimo proteoma, secretoma y transcriptoma

El espermatozoide es una célula altamente polarizada que ha eliminado la mayoría del


citoplasma y los orgánulos durante el proceso de espermiogénesis. Se sabe que esta
célula es transcripcional y translacionalmente silenciosa. Los espermatozoides
eyaculados intactos, así como los compartimentos subcelulares aislados como la cabeza,
la cola, los núcleos y las membranas se han sometido a análisis proteómicos. Se han
identi cado más de 5000 proteínas en el proteoma del lisado de esperma humano (
Wang et al ., 2013 ). Proteomas espermáticos globozoospérmicos ( Liao et al ., 2009 ) y
asthenozoospérmicos ( Siva et al ., 2010 ; Parte et al ., 2012) muestras de semen, así como
de espermatozoides que no pudieron fertilizar ( Xu et al ., 2012 ) se han comparado con
espermatozoides normozoospérmicos para comprender la siopatología de la
infertilidad masculina. Las tecnologías proteómicas también se han aplicado para
comprender las modi caciones bioquímicas que subyacen a la capacitación de los
espermatozoides ( Ficarro et al ., 2003 ; Secciani et al ., 2009 ) y la maduración del
espermatozoide epididimal. Los proteomas del plasma seminal obtenidos de hombres
que presentan diferentes patologías que afectan la función reproductiva también se han
investigado para identi car marcadores de constituyentes del tracto reproductivo (
Batruch et al ., 2012 ;Rolland et al ., 2013 ; Drabovich et al ., 2014 ). En este contexto, los
proteomas de la próstata ( Garbis et al ., 2011 , O'Hurley et al ., 2015 ), el epidídimo ( Li et
al ., 2011 ; Liu et al ., 2014 ), la próstata ( Drake et al ., 2010 ) y uidos epididimarios (
Dacheux et al ., 2006 , 2009 ), y aquellos de vesículas extracelulares, prostasomas ( Utleg
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et al ., 2003 ) y epididymosomes (Girouard et al ., 2011 ) han sido publicados.

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Al igual que los testículos, el compartimiento intraluminal del epidídimo está


inmunoprotegido ( Mital et al ., 2011 ; Dube y Cyr, 2012 ; Guiton et al ., 2013 ). En la
década de 1980, se dedicaron importantes esfuerzos de investigación a la identi cación
de proteínas especí cas del epidídimo que desempeñan un papel en la maduración
espermática para desarrollar un método inmunoconceptivo para hombres, plagas y
especies domésticas ( Khole, 2003 ; Aitken et al ., 2004 ; Hinton y Cooper, 2010) El
análisis exhaustivo mediante electroforesis en gel 1D y 2D se utilizó para caracterizar el
proteoma de los uidos intraluminales recogidos a lo largo del epidídimo en diferentes
animales y especies animales de laboratorio ( Dacheux et al ., 2009 ). El marcado
35
metabólico utilizando S-metionina se acopló a análisis electroforéticos para distinguir
el in situ-secretas de proteínas procedentes de los segmentos epididimarios superiores.
Este tipo de etiquetado también permitió la identi cación de proteínas de origen
epididimal, que se agregaron a las células espermáticas durante el proceso de
maduración. Junto con las modernas tecnologías de cromatografía líquida-
espectrometría de masas / espectrometría de masas, estos enfoques experimentales
permitieron la identi cación de muchas de estas proteínas, y se formularon hipótesis
sobre sus funciones en la siología de los espermatozoides / epidídimos. De todos estos
estudios, se puede concluir que la composición proteica del compartimiento
intraluminal varía a lo largo del epidídimo y que cada segmento tiene sus propias rmas
de proteoma y secretoma. Cientos de proteínas se han identi cado en el líquido
epididimal, y algunas diferencias de especies son evidentes. En todas las especies
euterias, < 20 proteínas representan 80-90% del contenido total de proteína
intraluminal epididimal incluyendo clusterina, prostaglandina D sintasa, glutatión S-
transferasa, lipocalina 5 y proteína de enfermedad Niemann-Pick tipo C2. De acuerdo
con Dacheuxet al ., la albúmina representa casi el 50% del contenido de proteína total del
uido epididimal humano, con clusterina y proteína de enfermedad Niemann-Pick tipo
C2 que comprende los otros dos principales constituyentes proteicos ( Dacheux et al .,
2006 , 2009 ).

Se generó un catálogo de proteínas secretadas por el epidídimo humano usando


electroforesis en gel 2D seguido de desorción / ionización láser asistida por matriz-
tiempo de vuelo-espectrometría de masas ( Sto el et al ., 1991 ; Li et al ., 2010a , b ). De
las 408 proteínas presentes en el compartimento epididimal intraluminal, 207 se
detectaron en los espermatozoides y, por lo tanto, pueden estar involucradas en la
maduración y las funciones de los espermatozoides ( Li et al ., 2010a , b ). Algunos
podrían ser de origen testicular ( Li et al ., 2011 ) o secretarse tanto por el epidídimo
Saltar
comoalpor
contenido principal
la próstata ( Li et al ., 2011).; Liu y Liu, 2015 ). Estos estudios están en contraste
con la descripción de Dacheux et al . del secretoma relativamente similar encontrado a lo
largo del epidídimo. La discrepancia entre estos estudios podría explicarse por la
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variación en las técnicas de recolección de líquido intraluminal epididimal y por los


criterios de selección utilizados para la identi cación de los constituyentes del proteoma
( Dacheux et al ., 2009 ).

Si el secretoma del líquido epididimal muestra variaciones a lo largo del epidídimo


humano como se observó en estudios con animales sigue siendo una pregunta abierta.
La reabsorción de agua y la reabsorción de proteínas juegan un papel importante en la
modi cación del proteoma a lo largo del epidídimo. Queda por determinar qué tan
selectivos son estos eventos biofísicos en el epidídimo humano, si se producen.

La disponibilidad de tejido epididimal humano con nes de investigación es muy


limitada. Los retrasos postmortem a menudo son incompatibles con la extracción de
ARNm. Los cánceres prostáticos son la principal indicación para la castración. Estos
pacientes generalmente tienen edad avanzada y generalmente han recibido
tratamientos hormonales incompatibles con el mantenimiento del estado diferenciado
del epidídimo adulta. Bajo estas circunstancias, los tejidos obtenidos de la orquiectomía
son raros y generalmente no son aptos para estudios bioquímicos o de biología
molecular. Además, el conocimiento de la in uencia de la temperatura sobre los
testículos y la siología del epidídimo ( Bedford, 2015) excluye el uso de material
biológico obtenido de orquiectomía realizada para criptorquidia como un medio para
estudiar la siología del epidídimo (resultados no publicados). Por lo tanto, nuestro
conocimiento del transcriptoma del epidídimo humano está limitado por un acceso
de ciente al tejido normal.

Mediante el uso de bibliotecas de cDNA sustraídas, Kirchho et al . fueron los primeros


en identi car los genes que se expresan principalmente / exclusivamente por los tejidos
del epidídimo humano ( Kirchho , 1999 , 2002a , b ; Robaire y Hinton, 2002 ). Las
transferencias de Northern y la hibridación in situ revelaron la especi cidad del
segmento de ciertas transcripciones. Esta fue la primera demostración a nivel molecular
de la expresión génica especí ca de segmento a lo largo del epidídimo humano. Los
genes codi cados se llamaron HE1-12; ÉL signi ca 'Epidídimo Humano' ( Kirchho ,
1999 ). El análisis de secuencia de algunos de estos clones condujo a la asignación de
funciones hipotéticas: se formuló la hipótesis de que HE1 estaba involucrado en el
transporte de colesterol (Kirchho y otros , 1996 ); La inmunolocalización de HE2
sugirió que puede estar implicado en la fusión de gametos así como en la actividad de
defensa bacteriana ( Osterho et al ., 1994 ); las analogías de estructura de HE4 con
inhibidores de proteasa sugirieron que esta proteína podría ser un factor de
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decapacitación ( Clauss et al ., 2002 ); HE5 (CD52) tiene un anclaje de
glicosilfosfatidilinositol (GPI) y podría estar involucrado en la unión de

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espermatozoides ( Kirchho et al ., 1996 ), y otros pueden estar involucrados en la


defensa innata contra la infección microbiana ( Kirchho , 2002a , b ).

Aunque los primeros estudios sobre los ARNm del epidídimo humano no fueron muy
informativos con respecto a las funciones del epidídimo en la maduración de los
espermatozoides, demostraron que algunos genes se expresan de forma especí ca por el
epidídimo, y la expresión de algunos está restringida a segmentos de nidos a lo largo
del epidídimo. Otros enfoques, como la producción de bibliotecas de anticuerpos
monoclonales contra espermatozoides eyaculados humanos permitieron la
identi cación de proteínas de origen epididimal con expresión especí ca de segmento a
lo largo del epidídimo ( Boue et al ., 1995 ; Li et al ., 2011).) Todas estas evidencias apoyan
el concepto de segmentación del epidídimo humano. Sin embargo, quedan discrepancias
con respecto a los estudios moleculares, la morfología poco diferenciada del epidídimo y
los per les de secretoma relativamente homogéneos a lo largo del órgano humano.

Los chips genéticos son herramientas poderosas para caracterizar la expresión génica en
un tejido dado bajo diferentes situaciones de diferenciación o patológicas y están
disponibles para un número cada vez mayor de especies. Como se indicó anteriormente,
tanto en ratón como en rata, el epidídimo se divide por tabiques de tejido conectivo que
de nen 10 y 19 segmentos de epidídimo, respectivamente. Los epidídimos de ambas
especies se diseccionaron en consecuencia, y la expresión génica se analizó mediante
micromatrices y se comparó entre las dos especies. En ratas, de 16 000 cali cadores
expresados en análisis segmentarios de la expresión génica del epidídimo,> 3.500
fueron regulados diferencialmente en más de 4 veces entre dos segmentos cualesquiera.
En estos estudios, se representaron un total de 492 genes tanto en microarrays de rata
como de ratón y se expresaron diferencialmente en más de 4 veces entre segmentos en
ambas especies. Así,Johnston et al ., 2005 ; Jelinsky et al ., 2007 ). La disponibilidad de
tejidos epididimarios humanos es muy limitada, y no existen criterios anatómicos claros
que permitan la discriminación entre los diferentes segmentos del epidídimo. Por lo
tanto, el epidídimo humano se disecciona arbitrariamente en caput, corpus y cauda, ya
que no se puede distinguir ningún segmento inicial diferenciado o tabique de tejido
conectivo. El transcriptoma epididimal humano ha sido descrito por tres grupos ( Zhang
et al ., 2006 ; Dube et al ., 2007 ; Thimon et al ., 2007).) La ausencia de criterios
anatómicos para diseccionar el epidídimo humano puede causar cierta variabilidad en
los resultados así como en el origen del tejido. El estudio de Zhang se basó en un donante
fértil de 26 años ( Zhang et al ., 2006 ), la conclusión de Dube se basó en cuatro pacientes
sometidos a orquiectomía
Saltar al contenido principal por cáncer testicular ( Dube et al ., 2007 ), mientras que los
datos del estudio por Thimon se obtuvieron a partir de epididimidos de tres donantes
sanos a través de la colaboración con un programa local de trasplante de órganos. A

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pesar de las variaciones metodológicas, los tres estudios concluyeron que la expresión
génica estaba de hecho segmentada a lo largo del epidídimo humano (Fig. 2) .) El
número de genes expresados diferencialmente mostró variabilidad de un estudio a otro,
y el número de transcritos especí cos de segmento expresados a lo largo del epidídimo
humano puede parecer más bajo en comparación con las especies de roedores. Esto
puede deberse a las limitaciones en nuestra capacidad de diseccionar el epidídimo
humano en segmentos bien de nidos. Sin embargo, se ha demostrado que la expresión
génica está regulada de manera especí ca por segmento a lo largo del epidídimo
humano ( Belleannee et al ., 2012 ).

Figura 2

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Transcriptoma del epidídimo humano. Diagramas de Venn de la distribución del ARNm en caput, corpus y cauda
del epidídimo humano a partir de tres estudios independientes. Los diagramas de Venn se generaron a partir de
los transcriptomes de los ARNm aislados de los tejidos del epidídimo ( A ) de los hombres sometidos a
orquidectomía para cáncer testicular, reproducidos con permiso de Dube et al . (2007) , ( B ) de hombres sanos
obtenidos a través de la colaboración con un programa de trasplante de órganos, adaptado de Thimon et al .
(2007) , ( C ) de un donante fértil de 26 años, de Zhang et al . (2006) (dibujado según la descripción de los
autores).

Control de la expresión génica

Con el transcriptoma altamente segmentado a lo largo del conducto de excursión, el


epidídimo es un órgano ideal para estudiar los mecanismos de control de la expresión
génica. Por razones obvias, la información sobre estos mecanismos es escasa en
humanos, pero existe abundante literatura disponible para especies de roedores (
Saltar al contenido principal
Cornwall et al ., 2002 ; Belleannee et al ., 2012 ). Se ha demostrado que muchos factores
están involucrados en la expresión génica, siendo las hormonas esteroides los factores
reguladores más conocidos de la diferenciación y función del epidídimo. La testosterona
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secretada por las células de Leydig se encuentra a concentraciones mucho más altas en
el líquido intraluminal del epidídimo proximal que los niveles encontrados en la
circulación ( Viger y Robaire, 1996).) Una vez secretada por las células de Leydig, la
testosterona se une al transportador de la proteína de unión a andrógenos secretada por
las células de Sertoli. El complejo se encuentra en el lumen de los túbulos seminíferos y
se transporta al líquido epididimal donde es rápidamente endocitado por las células
principales. Estas células tienen alta actividad de la 5α-reductasa que metaboliza
rápidamente la testosterona a la más activa andrógeno, la dihidrotestosterona ( Robaire
y Hamzeh, 2011 ; Sipila et al ., 2011 ). Los andrógenos circulantes también pueden
transformarse en estradiol por la aromatasa epididimaria P450 ( Shayu y Rao, 2006 ). Se
sabe que tanto los andrógenos como los estrógenos regulan la expresión génica del
epidídimo ( Hess et al ., 1997 ; Hesset al ., 2001 ; Henderson et al ., 2006 ). La privación de
la principal fuente de andrógenos por castración tiene un gran impacto en el epidídimo.
Esto está bien ilustrado en humanos por orquiectomía o por administración de
antagonistas de GnRH, que impactan sobre el epidídimo. La suplementación con
testosterona en animales castrados no es su ciente para restaurar completamente las
funciones del epidídimo ( Avram et al ., 2004 ; Robaire y Hamzeh, 2011 ). Se ha
hipotetizado que otros factores no esteroideos de origen testicular, denominados
"factores lumináricos", desempeñan un papel en la expresión y diferenciación del gen
epididimal ( Hinton et al ., 1998).) La evidencia experimental en especies de roedores
demostró claramente que los factores de lumicrina afectaban la expresión de genes
especí cos en el epidídimo ( Sipila et al ., 2011 ). Algunos factores de crecimiento, en
particular el factor 2 de crecimiento de broblastos, se han propuesto como candidatos
al factor de luminina ( Kirby et al ., 2003 ). Parece que estos efectos ocurren en el
segmento inicial, y que los factores lumínicos tienen un impacto menor en la parte distal
del epidídimo. Como el segmento inicial es indiferenciado o pobremente diferenciado en
el órgano epididimal humano, la importancia de los factores lumínicos distintos de los
esteroides puede no ser relevante para la siología del epidídimo humano y la
maduración de los espermatozoides.

Se ha demostrado que los espermatozoides per se afectan la siología del epidídimo y la


secreción de proteínas ( Reyes-Moreno et al ., 2008 ). Por lo tanto, el gameto masculino
puede ser un factor lumicrina ya que puede intercomunicarse con el epitelio epididimal (
Garrett et al ., 1990 ). Los espermatozoides añadidos a los cultivos de células primarias
de células del epitelio epidídimo de caput, corpus y cauda bovina modulan la síntesis y
Artículo de navegación
secreción de proteínas, así como la proliferación celular ( Reyes-Moreno et al ., 2008 ).
Saltar
Quedaalpor
contenido
ver si principal
estas observaciones pueden extrapolarse a los humanos.

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Desde la última década, ha habido un interés creciente en los ARN pequeños no


codi cantes y sus funciones en la transcripción, la estabilidad del ARN y la traducción.
Los micro ARN (miARN) en particular son ARN largos de 19-22 nucleótidos que tienen
propiedades de silenciamiento postranscripcional en los ARNm complementarios. Su
presencia ha sido demostrada en todos los uidos biológicos estudiados, y se les
propone participar en muchas vías y patologías de señalización biológica ( Bobrie et al .,
2011 ). Los miRNA se han descrito en el epidídimo humano, y existe una correlación
negativa entre el número decreciente de miRNAs y la población de mRNA en el
epidídimo desde la infancia hasta la edad adulta hasta los hombres mayores. Esto
sugiere un papel para los miRNAs en la expresión génica dependiente de andrógenos en
el epidídimo humano (Zhang et al ., 2010 ). Mientras que el grupo miARN miR-888 está
altamente conservado entre las especies de primates y se expresa predominantemente
en el epidídimo ( Landgraf et al ., 2007 ), está ausente en otras especies de mamíferos (
Li et al ., 2010 ). Esto sugiere que estos miRNAs juegan un papel importante en la
expresión génica del epidídimo, y que estos controles moleculares tienen alguna
peculiaridad exclusiva de los primates. De los 847 miARN humanos analizados por
micromatrices, 35 se expresaron diferencialmente en segmentos especí cos del
epidídimo, incluidos 5 miembros del grupo miR-888, que mostraron expresión elevada
en la región corpus / cauda ( Belleannee et al ., 2012 ).Los análisis in silico de microarrays
tanto de ARNm como de ARNm de caput humano, corpus y tejidos epididimarios de
caudales respaldaron fuertemente el papel de los miARN en la expresión génica
segmentada a lo largo del epidídimo humano (Fig. 3 ). Estos estudios son los
argumentos más convincentes a favor de un control bien organizado de la expresión
génica segmentada a lo largo del epidídimo humano ( Belleannee et al ., 2012 ).

figura 3

Ver diapositiva de descarga grande

miRNAs en el epidídimo humano. Diagrama de Venn de la distribución de miARN en el epidídimo humano de


caput, al
Saltar corpus y cauda
contenido ( A ). Correlación entre la expresión de Claudin 10 (Cldn10) y Esrrg con la expresión de
principal
miR-145 y miR-892b, respectivamente. La correlación se basó en el ARNm y la expresión de miARN detectados
en caput, corpus y cauda de tres donantes. Cada punto representa un segmento de un donante dado ( B ).
Reproducido con permiso de Belleannée et al . (2012) .
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Funciones en la maduración de espermatozoides

Observaciones clínicas
En las especies de vertebrados que practican la fertilización interna, los
espermatozoides que salen del testículo no pueden fertilizar el óvulo. Tienen que
transitar a través de una longitud mínima del epidídimo para poder hacerlo. Luego
adquieren su movilidad hacia adelante y su capacidad para encontrar e cientemente el
huevo y sus vestiduras. Este dogma de "maduración espermática" se basa en ensayos de
FIV o inseminaciones arti ciales realizadas con espermatozoides recogidos en
diferentes sitios a lo largo del epidídimo. De todos estos procedimientos experimentales
realizados en diferentes especies animales, se hizo evidente que el gameto masculino
tiene que transitar una cierta porción del epidídimo para poder fertilizar; los primeros
espermatozoides funcionales se recogen aproximadamente en la región del corpus
medio ( Cooper, 1986).) Pocos estudios informaron los resultados del embarazo después
de la inseminación cervical con espermatozoides recogidos a lo largo del epidídimo
humano ( Schmidt et al ., 1976 ; Bedford, 1980 ; Schoysman, 1981 ). Se obtuvo un bajo
porcentaje de embarazos con espermatozoides recolectados del segmento proximal; la
tasa de éxito aumentó con el uso de espermatozoides recogidos más distalmente (
Schoysman y Bedford, 1986 ).

Antes de la disponibilidad del tratamiento antirretroviral para superar las patologías de


la fertilidad masculina, se utilizaron procedimientos microquirúrgicos para resolver
problemas anatómicos de infertilidad masculina. La recanalización quirúrgica y la
reanastomosis se realizaron en hombres que presentaban agenesia de la parte distal del
conducto de excursión, obstrucción o reversión de la vasectomía ( Schoysman, 1994).)
En el caso de la reversión de la vasectomía, la anastomosis del conducto deferente se
realiza en un nivel diferente a lo largo del epidídimo cuando hay granuloma obstructivo
como resultado de la oclusión del vaso deferente después de la vasectomía. Si tiene
éxito, según lo evaluado por la presencia de espermatozoides en la eyaculación, estos
procedimientos quirúrgicos pueden resultar en embarazos. En una serie de estudios
publicados por Schoysman y Bedford, parece que cuanto más distalmente a lo largo del
epidídimo, se realiza la epidídimo-vasostomía (reanastomosis del túbulo epididimal con
el conducto deferente), mayores son las posibilidades de concepción natural, lo que
demuestra los bene
Saltar al contenido cios efecto del tránsito epididimal en la funcionalidad del esperma (
principal
Schoysman y Bedford, 1986)) Sin embargo, un caso reportado por Bedford describe un
embarazo natural que ocurre después de la reanastomosis de los conductos deferentes

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hasta uno de los conductos eferentes que pasa por alto la longitud total del epidídimo (
Bedford, 1994 ). En una serie de documentos provocativos, Silber claramente cuestiona
la función del epidídimo en humanos ( Silber et al ., 1977 ; Silber, 1977 , 1980 , 1988).)
Informó resultados de embarazo para hombres sometidos a epididimovasostomía
microquirúrgica para la reversión de la vasectomía. En esta serie publicada, el nivel de
reanastomosis de los conductos deferentes a lo largo del túbulo epididimal no tuvo
impacto en el resultado del embarazo en la medida en que Bedford y Schoysman
informaron previamente. Estos estudios fueron particularmente controvertidos en el
campo de la andrología durante la década de 1990 ( Cooper, 1990 , 1993 , Bedford, 1994 ).

En casos de azoospermia obstructiva, los espermatozoides se recogen aguas arriba de la


obstrucción adquirida o la agenesia, a lo largo del epidídimo, para realizar ART. Miles de
bebés que se llevan a casa han sido concebidos usando estos gametos masculinos que
generalmente son poco móviles, pero viables y morfológicamente normales ( Palermo et
al ., 2014a , b , c ). La inyección de esperma intracitoplásmico (ICSI) se debe realizar con
estos espermatozoides parcialmente maduros para obtener óvulos fertilizados, es decir,
la activación del huevo y el restablecimiento de la diploidía ( Neri et al ., 2014).) El
cirujano que realiza la recuperación de esperma para los procedimientos de TAR se
esfuerza por recuperar los espermatozoides tan distalmente como sea posible para
optimizar el resultado de estos procedimientos. Hasta donde sabemos, la FIV estándar
no se realiza cuando se utilizan espermatozoides aspirados debido a la incapacidad de
estos gametos masculinos para llevar a cabo todos los pasos que conducen a la
fertilización ( Shin y Turek, 2013 ). Esto plantea la cuestión de cómo estos éxitos
obtenidos después de la reanastomosis quirúrgica del tracto masculino o la aspiración
de esperma, y los procedimientos de ART para superar las patologías que afectan la
fertilidad masculina son informativos con respecto a la siología del epidídimo en los
hombres.

Evidencia fisiológica
La maduración de los espermatozoides epididimarios involucra tanto modi caciones al
latido agelar como la adquisición de las propiedades necesarias para encontrar
e cazmente las vestiduras del óvulo, especialmente la zona pelúcida (una capa de
glicoproteína acelular que rodea al huevo). El trabajo en modelos animales nos ha
enseñado que estos cambios siológicos implican modi caciones en la super cie de los
espermatozoides que ocurren durante el tránsito epididimal. Estos incluyen: un
Saltar
aumentoal contenido principal
en la carga super cial negativa total ( Moore y Akhondi, 1996 ); modi caciones
a las propiedades de unión a lectina ( Hermo et al ., 1992 ); cambios en la composición
lipídica de la membrana ( Jones, 1998a , b ; Rejraji et al ., 2006 ); remodelación de
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microdominios de membrana de balsas (Girouard et al ., 2011 ) y de otras estructuras de


membranas plasmáticas ( Cuasnicu et al ., 2002 ); modi caciones a las glicoproteínas de
super cie ( Tulsiani, 2006 ) y la relocalización del antígeno de super cie ( Hunnicutt et
al ., 1997 , Belmonte et al ., 2000 ). Todos estos cambios implican interacciones
complejas entre las secreciones del epidídimo y los gametos masculinos: modi caciones
que son esenciales para la adquisición de la capacidad de fertilización espermática (
Haidl et al ., 1994 , Turner, 1995 , Moore, 1996 , Cooper y Yeung, 2006 ).

Algunas modi caciones de parámetros espermáticos que se producen durante el


tránsito epididimal se han descrito en humanos ( Blaquier et al ., 1988 ; Lasserre et al .,
2001 ; Cooper y Yeung, 2006 ). La condensación de la cromatina del esperma aumenta
durante el tránsito epididimal de los espermatozoides humanos, además de la motilidad
hacia adelante ( Haidl et al ., 1994 ). También hay una mayor capacidad de penetración
de oocitos de hámster en la zona libre por los espermatozoides en tránsito ( Hinrichsen
y Blaquier, 1980 ; Moore y Akhondi, 1996 ). La información sobre las modi caciones
bioquímicas sufridas por el gameto masculino en el tracto reproductivo masculino
humano es escasa. Tezonet al . estableció un sistema de cultivo de órganos del epidídimo
humano que era sensible a los andrógenos ( Tezon y Blaquier, 1981 ; Tezon et al ., 1982 ).
El etiquetado metabólico reveló que los segmentos proximales son los más activos en la
síntesis de proteínas. Los andrógenos tienen un efecto estimulante sobre la síntesis de
solo unas pocas de estas proteínas ( Tezon et al ., 1985a , b ). Se presentan pruebas que
sugieren la asociación de proteínas secretadas dependientes de andrógenos con
espermatozoides epididimarios; estas proteínas permanecen asociadas con los
espermatozoides después de la eyaculación ( Tezon et al ., 1985b , Ross et al ., 1990) El
uso de anticuerpos interferentes permitió la identi cación de proteínas de origen
epididimal asociadas con espermatozoides humanos eyaculados; P34H y FLB1
desempeñan papeles especí cos en la fecundación, tales como la unión de la zona
pelúcida ( Boue et al ., 1994 ) y la penetración de los ovocitos (ensayo de penetración del
huevo del hámster sin zona) ( Boue et al ., 1995 ), respectivamente.

El origen y las funciones de P34H en particular han sido bien documentados. Esta
proteína es sintetizada y secretada por el cuerpo epidídimo del cuerpo humano, donde se
agrega a la super cie del esperma que cubre el acrosoma ( Boue et al ., 1996 ). Esta
proteína es una dicarbonil reductasa que desempeña múltiples funciones de acuerdo con
el tipo de célula que sintetiza esta proteína, la localización del subcompartimento y el
estado de diferenciación ( Lee et al ., 2013 ; Ebert et al ., 2015 ). La secuenciación de ADN
complementaria reveló la ausencia de un péptido señal ( Legare et al ., 1999) Como la
Saltar al contenido principal
proteína está anclada a GPI en la super cie de los espermatozoides, se ha formulado la
hipótesis de que las células principales del epidídimo utilizan la vía apocrina para

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secretar P34H en el compartimiento intraluminal. Los anticuerpos especí cos anti-


P34H inhiben la unión pelúcida de la zona del esperma in vitro sin afectar otras etapas de
fertilización ( Boue et al ., 1994 ). Además, la ausencia de P34H se asocia con casos de
infertilidad masculina ( Boue y Sullivan, 1996 ) ( Moskovtsev et al ., 2007 ) y es un
predictor de falla estándar de FIV ( Sullivan et al ., 2006).) De este modo, se añade el
P34H proteína del epidídimo a la super cie de los espermatozoides durante su tránsito
por el epidídimo humanos y desempeña un papel importante en la siología
espermática ( Sullivan, 1999 ; Sullivan, 2004 ; Desrosiers, et al ., 2006 ). También apoya
el concepto de que la disfunción epididimal puede estar involucrada en la siopatología
de la infertilidad masculina.

Cada vez hay más pruebas de que las células epididimarias principales secretan
microvesículas extracelulares llamadas epididymosomes. Descrito en diferentes
especies, los epididimosomas están involucrados en el trá co de subconjuntos
seleccionados de proteínas del epidídimo a los espermatozoides (para su revisión:
Sullivan, 2013). El proteoma de los epididimosomas recogidos durante los
procedimientos de vasectomía se caracteriza por numerosas proteínas con posibles
funciones en las funciones siológicas de los espermatozoides ( Thimon et al ., 2008a , b
). Esto proporciona evidencia indirecta que respalda el papel clave del epidídimo en la
siología reproductiva humana.

Existe su ciente evidencia siológica y bioquímica para apoyar el papel del epidídimo en
la maduración espermática humana, es decir, la adquisición de la capacidad de
fertilización. El desafío sigue siendo cómo esta evidencia se puede conciliar con los datos
clínicos obtenidos de los hombres sometidos a reanastomosis de los conductos
deferentes en diferentes puntos a lo largo del conducto de excursión.

Vasectomía: un modelo para comprender la maduración de


esperma humano

Durante los primeros días de la investigación del epidídimo, se consideraron dos


posibilidades para explicar la maduración de los espermatozoides: el epidídimo estuvo
activamente involucrado en este proceso o la maduración de los espermatozoides fue un
evento posttesticular relacionado con el tiempo. Para distinguir entre estas dos
posibilidades, el epidídimo del conejo se ligó aguas arriba del sitio de aparición de los
espermatozoides fecundantes y los gametos masculinos se recogieron en diferentes
Saltar al contenido principal
puntos de tiempo aguas arriba del sitio de la ligadura. En los momentos iniciales, los
espermatozoides recolectados eran disfuncionales o inmaduros. Después de un cierto

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período de tiempo, un período más largo que el tiempo requerido para completar el viaje
del epidídimo, los espermatozoides funcionales aparecieron aguas arriba de la ligadura.
A partir de estos experimentos, se concluyó que bajo obstrucción,Bedford, 1967 ;
Bedford et al ., 1973 ). Si este es el caso, se explicaría el resultado del embarazo en
hombres sometidos a reanastomosis de los conductos deferentes a lo largo del
epidídimo, una cirugía realizada para superar la ligadura del conducto de excursión,
obstrucción o agenesia ( Legare et al ., 2001 ).

La vasectomía consiste en la ligadura de la porción escrotal del conducto deferente ( Art


y Nangia, 2009 ). Este procedimiento anticonceptivo realizado a gran escala es un
modelo interesante para comprender las consecuencias de la obstrucción en la siología
del epidídimo en los hombres ( Sullivan et al ., 2011 ). Un número muy limitado de
informes describe las consecuencias de la vasectomía en el epidídimo humano debido a
la escasez de especímenes. Solo se han publicado algunos estudios histológicos, que
describen principalmente la formación de granuloma y distensión epididimal después
de la vasectomía en hombres ( Bedford, 1967 ; McDonald, 1996).) En los niveles
morfológicos e histológicos, las respuestas a la vasectomía varían de una especie a otra,
cuestionando la relevancia de los modelos animales para estudiar las secuelas
posteriores a la vasectomía ( Bedford, 1976 ; McDonald, 2000 ). La respuesta inmune
contra los espermatozoides después de la vasectomía se ha estudiado exhaustivamente
utilizando diferentes animales de laboratorio, incluidos los primates no humanos (
Alexander, 1973 ; Clarkson y Alexander, 1980 ). A nes de la década de 1970, se demostró
que la producción de anticuerpos anti-espermatozoides después de la vasectomía en
monos podría dar lugar a complejos inmunes circulantes que exacerban la aterosclerosis
( Alexander, 1982).) El conocimiento de que la vasectomía puede dar como resultado la
producción de anticuerpos contra el esperma en los hombres plantea serias
preocupaciones con respecto a la seguridad de este procedimiento. Desde entonces,
muchos estudios epidemiológicos han investigado posibles correlaciones entre la
vasectomía y un aumento en la incidencia de diferentes patologías, incluida la
aterosclerosis ( Clarkson y Alexander, 1980 ) y el cáncer de próstata ( Khan y Partin,
2004 ). Ahora se cree generalmente que no existe tal correlación ( Nienhuis et al ., 1992 ;
Goldacre et al ., 2005 ; Liu et al ., 2015).) Esto enfatiza el hecho de que los resultados
concernientes a las consecuencias de la vasectomía obtenidas usando modelos animales,
incluidos los primates, deben extrapolarse a los hombres con precaución.

Los efectos de la vasectomía en diferentes parámetros siológicos epididimarios, como


la reabsorción
Saltar trans-epitelial
al contenido principal de agua ( Hohlbrugger y Pfaller, 1983 ), la presión
hidrostática intratubular ( Johnson y Howards, 1976 ) y el movimiento de uidos en el
epidídimo ( Turner et al ., 1990 ), el sistema local renina-angiotensina ( Saez, et al .,

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2004 ) y la barrera sangre-epidídimo ( Turner et al ., 1979), se han descrito utilizando


animales de laboratorio. Mientras que los patrones de expresión génica y las
composiciones de proteínas intraluminales a lo largo del epidídimo se han estudiado
exhaustivamente durante las últimas dos décadas, las consecuencias de la vasectomía
sobre estos parámetros bioquímicos están poco documentadas. La vasectomía afecta
selectivamente la expresión de una proteína secretora rica en cisteína en la rata caput
epididimidis ( Turner et al ., 1999 ) y de un ARNm similar a HE2 en el segmento de
corpus del mono cynomolgus ( Doiron et al ., 2003 ). Al menos en la rata, las
consecuencias de la vasectomía sobre la secreción de la proteína del epidídimo son
irreversibles después de la vasovasostomía ( Turner et al ., 2000 ). Muchos estudios
(Bedford, 1967 ; Bedford, 1994 ; McDonald, 1996 ), incluidos algunos de los nuestros (
Legare et al ., 2001 , Doiron et al ., 2003 , Saez et al ., 2004 ), enfatizan el hecho de que la
vasectomía afecta al epidídimo, pero estos resultados no se pueden extrapolar
directamente a humanos.

Como se describió previamente, P34H (DCXR) es una proteína de esperma de origen


epididimal involucrada en la fertilización en humanos. Después de la vasectomía, el gen
que codi ca P34H no es expresado por el corpus epidídimo como en hombres normales,
sino que se expresa en el segmento de caput del epidídimo humano ( Legare et al .,
2001).) En consecuencia, los espermatozoides eyaculados de algunos hombres
vasovasostomizados carecen de esta proteína epididimal. En hombres normales, el
espesor del epitelio epididimal varía de un segmento a otro; el espesor máximo se
encuentra en el caput-corpus distal. Después de la vasectomía, se alcanza el grosor
máximo en el epididimitis caput proximal. En hombres vasectomizados, el grosor del
epitelio en el caput proximal es similar al que es característico del corpus epididimidis
en hombres normales. De hecho, P34H sigue el mismo cambio en la expresión que el
cambio en el grosor máximo del epitelio observado en el epidídimo de los hombres
vasectomizados ( Legare et al ., 2001).) Estas observaciones sobre las consecuencias de la
vasectomía en el epidídimo humano se correlacionan con los cambios en la distribución
de los espermatozoides fértiles a lo largo del epidídimo después de la ligadura. Por lo
tanto, parece que en modelos animales, como en humanos, el patrón de diferenciación
observado a lo largo del epidídimo se modi ca después de la obstrucción (ligadura o
vasectomía). Este podría ser el mecanismo siológico subyacente que explica la
recuperación de la fertilidad en hombres que presentan epididimovasostomía
quirúrgica.

Los
Saltarestudios transcriptómicos
al contenido principal revelan que la vasectomía afecta el patrón de expresión
génica a lo largo del epidídimo humano ( Thimon et al ., 2008a , b ) (Fig. 4 ). El patrón de
distribución de miRNAs a lo largo del conducto de excursión también se ve afectado por

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la vasectomía ( Belleannee et al ., 2013 ). Otras observaciones apoyan la hipótesis de que


en algunos hombres vasovasostomizados, los espermatozoides no pueden pasar por
algunos de los pasos necesarios que conducen a la fertilización como resultado de los
defectos del epidídimo que ocurren después de la vasectomía; defectos que son
irreversibles después de una vasovasostomía ( Legare et al ., 2001 , 2004 , 2006), 2010 ;
Boudreau et al ., 2009 ). Esto puede explicar las discrepancias entre el éxito quirúrgico de
la reversión de la vasectomía y el resultado del embarazo. Si aceptamos el postulado de
que la vasectomía / vasovasostomía es un modelo para comprender las consecuencias de
la obstrucción en la función del epidídimo en humanos, estos estudios explican la
discrepancia entre las observaciones siológicas realizadas con epidídimos normales y
los datos clínicos recopilados sobre epidídimos obstruidos.

Figura 4

Ver diapositiva de descarga grande

Efecto de la vasectomía en el transcriptoma del epidídimo humano. Mapa de calor de la agrupación jerárquica
de 397 conjuntos de sondas (correspondientes a 332 ARNm conocidos) de caput, corpus y cauda epididymidis
de hombres normales y vasectomizados (Vasect). Cada celda en la matriz representa el nivel de expresión de
cada ARNm afectado por la vasectomía. La escala azul-roja indica el nivel de intensidad de la expresión. Valor P
<0.05 con un factor de corrección FDR <0.4. Adaptado de Thimon et al . (2008a , b ). HS: Homo sapiens , FC:
cambio de pliegue, FDR: False Discovery Rate. La representación pseudocolor de FC se muestra de manera que
el rojo indica alto y azul representa los cambios bajos.

Depósito de esperma

En ratas, el epidídimo alcanza los 6 m de longitud y puede llegar a medir hasta 50 m en


animales domésticos grandes. En humanos, el túbulo epididimal mide unos modestos 5
m. El tránsito de espermatozoides a lo largo del epidídimo humano demora de 2 a 4 días
( Bedford, 1994 ), que es bastante rápido si se compara con el viaje de 10 a 12 días en
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animales de laboratorio y domésticos. Al igual que con los otros segmentos, la cauda
epididymis está poco desarrollada en humanos ( Johnson y Varner, 1988 ). Esto se

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correlaciona con la capacidad muy limitada de depósito de esperma en nuestra especie.


Después de realizar análisis de semen en sucesivos eyaculados de hombres jóvenes
sanos, Bedford (1990)determinó que la capacidad del reservorio en humanos no excede
la cantidad de gametos masculinos necesarios para producir dos o tres muestras de
semen normales. De nuevo, la función del epidídimo humano está lejos de ser tan
e ciente como en otras especies de mamíferos ( Amann y Howards, 1980 ).

En humanos, la capacidad del depósito de esperma de la cola epididimidial es


comparable a la encontrada en el epidídimo-criptorquidia abdominal experimental en la
rata. Esta observación tiene sentido con el conocimiento del efecto del aumento de la
temperatura sobre la función del reservorio epididimal ( Amann, 1981 ; Bedford, 1994 ).
Existe especulación sobre si el segmento de cauda poco diferenciado en humanos se
debe a una adaptación recientemente adquirida al estilo de vida que afecta la
temperatura escrotal ( Bedford, 2015 ) o a una estrategia reproductiva en nuestra especie
con poca presión de competencia de espermatozoides entre individuos. La producción de
espermatozoides por el testículo humano es notablemente muy baja en comparación
con otras especies de mamíferos ( Amann y Howards, 1980 ;Johnson y Varner, 1988 ;
Amann, 2008 ). Esto podría ayudar a explicar la escasa capacidad de depósito de
esperma en nuestra especie. El hecho es que la porción distal del epidídimo está poco
desarrollada en los hombres ( Johnson, 1982 ).

Conclusiones

En roedores, el epidídimo proximal (segmento inicial y caput) es el segmento más


receptivo a los factores intraluminales propuestos para controlar la expresión génica
aguas abajo. En consecuencia, el epidídimo caput es muy activo en la expresión génica
caracterizada por una rma de transcriptoma especí ca de segmento. En estas especies,
los septos de nen diferentes compartimentos a lo largo del epidídimo. Se ha formulado
la hipótesis de que estas estructuras también están involucradas en la regulación de la
expresión génica. No hay duda de que la anatomía del epidídimo humano es peculiar
cuando se considera la ausencia de un segmento inicial, el caput proximal formado por
conductos eferentes y la presencia de septos mal de nidos e incompletos que no marcan
claramente los compartimentos del epidídimo. Estas observaciones plantean preguntas
sobre la importancia funcional de este órgano en humanos. El tránsito rápido de
espermatozoides, el diámetro relativamente pequeño del túbulo epididimal y el
Saltar al contenido
segmento cauda principal
mal diferenciado también dan la impresión de que el epidídimo puede
no ser tan importante para la maduración espermática en humanos como se muestra en
animales de laboratorio. En contraste, los estudios transcriptómicos y proteómicos nos
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enseñan que el patrón de expresión génica varía a lo largo del epidídimo humano con el
segmento caput que tiene la mayor actividad transcriptómica. Junto con la información
disponible sobre la siología del epidídimo en hombres normales, estas observaciones
respaldan el concepto de la maduración epididimal de los espermatozoides en humanos.
el diámetro relativamente pequeño del túbulo epididimal y el segmento de cauda poco
diferenciado también dan la impresión de que el epidídimo puede no ser tan importante
para la maduración de los espermatozoides en humanos como se muestra en animales
de laboratorio. En contraste, los estudios transcriptómicos y proteómicos nos enseñan
que el patrón de expresión génica varía a lo largo del epidídimo humano con el segmento
caput que tiene la mayor actividad transcriptómica. Junto con la información disponible
sobre la siología del epidídimo en hombres normales, estas observaciones respaldan el
concepto de la maduración epididimal de los espermatozoides en humanos. el diámetro
relativamente pequeño del túbulo epididimal y el segmento de cauda poco diferenciado
también dan la impresión de que el epidídimo puede no ser tan importante para la
maduración de los espermatozoides en humanos como se muestra en animales de
laboratorio. En contraste, los estudios transcriptómicos y proteómicos nos enseñan que
el patrón de expresión génica varía a lo largo del epidídimo humano con el segmento
caput que tiene la mayor actividad transcriptómica. Junto con la información disponible
sobre la siología del epidídimo en hombres normales, estas observaciones respaldan el
concepto de la maduración epididimal de los espermatozoides en humanos.

El epidídimo en humanos es "maleable", como lo demuestran las consecuencias de la


vasectomía en el transcriptoma epididimal, en particular en el segmento proximal. Casi
todo nuestro conocimiento de los parámetros del esperma del epidídimo se basa en las
células de esperma recogidas a lo largo del tracto masculino en casos de obstrucción del
epidídimo y agenesia. Si los espermatozoides presentes en el epidídimo durante la
vasectomía son comparables a los recogidos en órganos obstruidos, las conclusiones
sobre la función del epidídimo humano pueden estar distorsionadas. Debe tenerse en
cuenta que los espermatozoides que se han sometido a un tránsito epididimal parcial
tienen una capacidad fertilizante limitada y que se debe aplicar ART, como ICSI, para
generar cigotos con estos gametos masculinos.

La rápida evolución de las tecnologías reproductivas aplicadas para superar la


infertilidad masculina ha puesto en peligro los esfuerzos por comprender la siología
del epidídimo durante las dos décadas anteriores. El número limitado de estudios que
exploran la siología del epidídimo en humanos llevados a cabo durante las décadas de
1980
Saltar y
al1990 respalda
contenido claramente el concepto de que el secretoma del epidídimo es
principal
esencial para la adquisición de la capacidad fertilizante por el gameto masculino. El
papel del epidídimo humano en la función espermática ha sido cuestionado. Aunque

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toda la información sobre las funciones del conducto de excursión obtenida con modelos
animales no se puede extrapolar a los humanos, sigue siendo cierto que el epidídimo es
esencial para la función de los espermatozoides en nuestra especie. En la Tabla I se
presenta un resumen de las comparaciones entre epidídimos humanos y de roedores .

Estudios recientes realizados con animales de laboratorio y domésticos han arrojado luz
sobre los mecanismos de interacción epidídimo-esperma y cómo se regula la expresión
génica del epidídimo. El papel de las microvesículas extracelulares (epididymosomes) en
la transferencia de proteínas a los espermatozoides en maduración y en el trá co de
miRNAs a lo largo del tracto masculino es de particular interés. Los epididimosomas
también son secretados por el epitelio epididimal en humanos, y sus funciones en la
maduración de los espermatozoides no pueden ser excluidas. La posibilidad de que los
epididimosomas transporten ARN pequeños que modulan las funciones de los
espermatozoides es particularmente intrigante.

Cada vez hay más pruebas de que el estilo de vida de los padres y el medio ambiente
in uyen en los fenotipos de la próxima generación ( Rando y Simmons, 2015 ).
Recientemente se ha demostrado en roedores que los ARN pequeños derivados de la
degradación del ARN de transferencia (ARNt) son adquiridos por los espermatozoides
durante el tránsito epididimal; estos pequeños ARNt median modi caciones
epigenómicas del gameto masculino ( Sharma et al ., 2015 ). Si existen tales
modi caciones epigenéticas a los espermatozoides en humanos, entonces el TAR que
usa esperma recolectado en diferentes sitios a lo largo del tracto masculino debe ser
reevaluado seriamente. Obviamente, hay aspectos importantes de la siología del
epidídimo, que aún no se han explorado.

A pesar de la escasez de material biológico disponible, la variabilidad interespecies del


tracto reproductivo masculino nos impulsa a utilizar herramientas modernas de
biología molecular y celular para comprender mejor la siología del epidídimo humano
a n de aplicar el TAR de una manera más responsable.

Expresiones de gratitud

La Dra. Muriel Kelly es reconocida por la edición de texto. La Sra. Christine Légaré y
France Couture de la instalación grá ca principal del CRCHUQ son reconocidas por los
diseños de guras.
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Roles de los autores


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Ambos autores participaron igualmente en la concepción y la escritura de esta revisión.

Fondos

Institutos canadienses para la investigación de la salud a RS laboratorio.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen ningún con icto de intereses para declarar.

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