Anda di halaman 1dari 13

Definisi

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) adalah penyakit dengan ditemukannya bukti
hati steatosis hati, baik dengan pencitraan atau histologi dan tidak adanya penyebab akumulasi
lemak hepar sekunder seperti konsumsi alkohol yang signifikan, penggunaan pengobatan
steatogenic atau gangguan keturunan

Epidemiologi

Dua studi di Jepang melaporkan tingkat kejadian dugaan NAFLD sebanyak 31 dan 86
kasus dari masing-masing 1.000 orang per tahun, sedangkan penelitian lain dari Inggris
menunjukkan tingkat insiden yang lebih rendah yaitu 29 kasus per 100.000 orang pertahun.

Dalam sebuah penelitian yang terdiri dari hampir 400 individu berusia paruh baya, prevalensi
NAFLD yang didiagnosis dengan ultrasonografi adalah 46% dan prevalensi NASH yang
diketahui secara histologist sebesar 12,2% . Dalam Studi Jantung Dallas, saat dinilai denganMR
spektroskopi prevalensi NAFLD di populasi umum adalah 31% . Prevalensi suspek NAFLD bila
diperkirakan menggunakan aminotransferase saja tanpa pencitraan atau histologi berkisar antara
7% dan 11%, tapi aminotransferase bisa jadi normal pada individu dengan NAFLD. Singkatnya,
perkiraan prevalensi NAFLD di seluruh dunia berkisar antara 6,3% sampai 33% dengan median
20% di populasi umum, berdasarkan berbagai metode penilaian. Di sisi lain, perkiraan prevalensi
NASH lebih rendah, berkisar antara 3 sampai 5%.

INSIDEN, PREVALENSI, DAN SEJARAH ALAM

Penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) adalah penyakit hati kronis yang paling
umum di banyak belahan dunia, termasuk Amerika Serikat. Studi pencitraan abdomen
berdasarkan populasi telah menunjukkan adanya perlemakan hati setidaknya pada 25% orang
dewasa Amerika. Karena sebagian besar subjek ini menolak kadar alkohol yang berbahaya
(didefinisikan sebagai lebih dari satu gelas per hari pada wanita atau dua minuman per hari pada
pria). Mereka dianggap memiliki NAFLD. NAFLD sangat terkait dengan kelebihan berat badan /
obesitas dan resistensi insulin. Namun, bisa juga terjadi di individu kurus dan sangat umum pada
mereka dengan kekurangan deposit adiposa (yaitu lipodistrofi). Faktor etnis / rasial juga tampak
mempengaruhi akumulasi lemak hati. Prevalensi NAFLD yang terdokumentasi terendah
terddapat di Afrika Amerika (~ 25%), tertinggi di Amerika Turunan hispanik (~ 50%), dan
menengah di kulit putih Amerika (~ 33%). NAFLD mencakup spektrum patologi hati dengan
perbedaan prognosis klinis. Akumulasi sederhana dari trigliserida di dalam hepatosit (steatosis
hati) berada banyak pada ekstrem paling jinak dari spektrum. Sebaliknya, ekstrem yang paling
berbahaya secara klinis adalah sirosis dan kanker hati primer. Risiko perkembangan sirosis
sangat rendah pada individu dengan penyakit steatosis hati kronis, tapi peningkatan steatosis
menjadi rumit pada peradangan dan kematian hepatosit yang mencolok secara histologis (yaitu,
steatohepatitis nonalkohol [NASH]). NASH sendiri juga merupakan kondisi yang heterogen;
kadang-kadang meningkatkan steatosis atau histologi normal, terkadang tetap stabil selama
bertahun-tahun, tapi kadang kala menghasilkan akumulasi luka bekas fibrosa yang berevolusi
menjadi sirosis. Setelah NAFLD terkait sirosis berkembang, kejadian tahunan kanker hati primer
adalah 1%. Pencitraan abdomen tidak mampu menentukan individu mana dengan NAFLD yang
berhubungan dengan kematian dan peradangan sel hati (yaitu, NASH), dan tes darah spesifik
untuk mendiagnosis NASH belum tersedia.

biopsi hati telah dilakukan pada pasien NASH di tersier pusat rujukan secara konsisten
menunjukkan fibrosis atau sirosis lanjut sekitar 25% kohort tersebut. Dengan ekstrapolasi, oleh
karena itu, sirosis berkembang pada sekitar 6% individu dengan NAFLD (yaitu sekitar 1,5-2%
dari populasi umum A.S.). Risiko fibrosis hati lanjut adalah paling tinggi pada individu dengan
NASH yang berusia lebih dari 45-50 tahun

Faktor Risiko
PATOGENESIS

Mekanisme yang mendasari patogenesis dan perkembangannya NAFLD tidak


sepenuhnya jelas. Mekanisme yang paling dipahami berkaitan dengan steatosis hati. Hal ini
terbukti saat mekanisme hepatocyte untuk sintesis trigliserida (mis., lipid uptake dan novo
lipogenesis) mekanisme peningkatan pembuangan trigliserida (mis., metabolisme degradatif dan
ekspor lipoprotein), yang menyebabkan akumulasi lemak (yaitu trigliserida) di dalam hepatosit.
Obesitas menstimulasi akumulasi trigliserida hepatocyte dengan mengubah mikrobiota usus
untuk meningkatkan perolehan energi dari sumber makanan dan permeabilitas usus. Mengurangi
fungsi barier usus untuk meningkatan paparan hati pada produk turunan usus, yang merangsang
sel hati untuk menghasilkan mediator inflamasi yang menghambat aksi insulin. Obesitas deposit
adiposa juga menghasilkan faktor larut yang berlebihan (adipokin) yang menghambat sensitivitas
insulin jaringan. Resistensi insulin meningkatkan hiperglikemia. Hal ini membuat pankreas
memproduksi lebih banyak insulin untuk menjaga jomeostatis glukosa. Namun, hiperinsulinemia
juga meningkatkan penyerapan lipid, sintesis lemak, dan penyimpanan lemak. Hasil bersihnya
adalah akumulasi trigliserida hepar (yaitu steatosis). Trigliserida tidak hepatotoksik. Namun,
prekursornya (mis.,ssam lemak dan diacylglycerols) dan produk sampingan metabolik (misalnya,
spesies oksigen reaktif) dapat merusak hepatosit, menyebabkan lipotoksisitas hepatosis.
Lipotoksisitas juga memicu generasi faktor lainnya (mis., sitokin inflamasi, mediator hormonal)
yang melakukan deregulasi sistem yang biasanya menjaga viabilitas hepatosit. Hasil bersihnya
adalah peningkatan kematian hepatosit. Kematian hepatosit, pada akhirnya, melepaskan berbagai
faktor yang memicu respon penyembuhan luka yang diupayakan mengganti (regenerasi)
kehilangan hepatosit. Perbaikan semacam itu terjadi sementara perluasan jenis sel lainnya,
seperti sel myofibroblasts dan progenitor, yang membuat dan menurunkan matriks, merombak
pembuluh darah, dan menghasilkan pengganti hepatosit pengganti, serta perekrutan sel imun
yang melepaskan faktor-faktor untuk memodulasi luka dan perbaikan hati. NASH adalah
manifestasi morfologis dari lipotoksisitas dan luka yang dihasilkan dari tanggapan penyembuhan
Karena keparahan dan durasi yang bersifat lipotoksik liver injury mendikte intensitas dan durasi
perbaikan, fitur histologis dan hasil NASH bervariasi. sirosis dan kanker hati adalah hasil
potensial dari NASH kronis. Sirosis hasil dari sisa-sisa perbaikan, yaitu akumulasi progresif sel
penyembuhan luka, fobroud matriks, dan abnormal vaskulature (jaringan parut), bukan
rekonstruksi / regenerasi efisien dari parenkim hati yang sehat. kanker hati primer berkembang
saat sel-sel hati yang ditransmisikan dengan hati-hati lolos dari mekanisme yang biasanya
mengendalikan pertumbuhan regeneratif. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk perbaikan
yang sisa-sisa (sirosis) dan karsinogenesis hati tidak dipahami dengan baik Karena regenerasi
hati normal memang merupakan proses kompleks, ada banyak peluang untuk deregulasi Dan,
dengan demikian, heterogenitas patogen. Sampai saat ini, heterogenitas ini ada pengembangan
tes diagnostik dan perawatan yang membingungkan perbaikan hati yang rusak / deregulasi (yaitu
sirosis dan kanker). Karenanya, strategi saat ini berfokus pada menghindari kesalahan dengan
mencegah dan / atau mengurangi cedera hati lipotoksik.

Teori awal untuk patogenesis NASH berdasarkan 'hipotesis 2-hit'. Hit pertama, akumulasi
trigliserida hepatik, atau steatosis, meningkatkan kerentanan cedera hati yang dimediasi oleh 'hit
kedua', seperti sitokin / adipokin inflamantory, disfungsi mitokondria dan stres oksidatif, yang pada
gilirannya menyebabkan steatohepatitis dan atau fibrosis. Namun, pengakuan peran bahwa asam lemak
bebas meningkat (FFA) dalam proses secara langsung liver injury, yang telah modifikasi teori ini
(Gambar 1b). Dalam obesitas dan Insulin resistance (IR) terdapat masuknya FFA ke hati. FFA ini
menjalani b-oksidasi atau diesterifikasi dengan gliserol membentuk trigliserida, mengarah ke
penumpukan lemak hati. Sekarang ada bukti substansial bahwa FFA dapat secara langsung
menyebabkan toksisitas dengan meningkatkan stres oksidatif dan aktivasi jalur inflamasi, di mana
akumulasi trigliserida hepar mungkin menjadi mekanisme perlindungan dengan mencegah efek toksik
dari FFA yang tidak teresterifikasi. Selain itu, komponen lebih lanjut, atau 'Third-hit' telah ditambahkan
untuk mencerminkan tidak memadai proliferasi Hepatosit (Gambar 1c) . Dalam keadaan hepar sehat,
kematian sel merangsang replikasi hepatosit matang yang menggantikan sel mati dan reconstitute
fungsi jaringan normal. Namun stress oksidatif ciri utama patogenesis NAFLD, menghambat replikasi
hepatosit matang yang menghasilkan perluasan hepatic progenitor cell (sel oval) populasinya. Sel-sel ini
dapat berdiferensiasi ke sel-sel mirip hepatosit, dan kedua sel oval dan sel-sel serupa seperti sel
hepatosit dangat berkorelasi dengan tahap fibrosis, menyarankan kehilangan hepatosit itu
meningkatkan keduanya akumulasi sel progenitor dan diferensiasinya Menuju hepatosit. Aktivasi sel ini
juga telah terlibat dalam karsinogenesis hepatoselular. Pada luka hati kronis, perkembangannya dari
fibrosis / sirosis tergantung pada regenerasi hepatosit, dan oleh karena itu kematian sel dengan
gangguan progenitor proliferasi hepatosit mewakili 'hit ketiga' yang diusulkan di patogenesis NAFLD.
Gambar 1.Hipotesis 2-hit tradisional: steatosis mewakili 'hit pertama', yang kemudian membuat
hati penderita dimediasi oleh 'hit kedua', seperti sitokin inflamasi, adipokin, stres oksidatif dan disfungsi
mitokondria, menyebabkan steatohepatitis dan fibrosis. Kehadiran tingkat stres oksidatif yang tinggi
mengurangi kemampuan hepatosit dewasa untuk berkembang biak, sehingga mengurangi perbaikan
hati endogen. (B) modifikasi hipotesis 2 hit : akumulasi FFA saja telah digambarkan untuk mencukupi
untuk menginduksi kerusakan hati, tanpa bantuan untuk hit kedua. Memang, penumpukan trigliserida
berbahaya dalam bentuk steatosis namun sebenarnya bisa menjadi pelindung dengan mencegah
inflamasi akibat FFA dan stres oksidatif. (C) Hipotesis 3-hit: stres oksidatif mengurangi kemampuan
hepatosit dewasa untuk proliferasi, mengakibatkan rekrutmen jalur regenerasi hati lainnya, seperti HPC.
Sel ini memiliki kemampuan berdiferensiasi menjadi cholangiocytes dan hepatocytes dan berkontribusi
terhadap perbaikan hati. Telah disaranka ketidakmampuan untuk menyusun seperti respon duktular,
seperti yang terlihat pada pasien yang ditransplantasikan untuk NASH yang telah membubarkan hati,
mungkin bertanggung jawab atas pola kerusakan hati yang lebih progresif. Dengan demikian, gangguan
proliferasi hepatosit progenitor. Mewakili 'hit ketiga' yang diusulkan dalam patogenesis NAFLD.

Penumpukan / steatosis lipid

NAFLD ditandai oleh akumulasi trigliserida yang terbentuk dari esterifikasi dari FFA dan gliserol
di dalam hepatosit. FFA dibentuk di hati dari tiga sumber yang berbeda; Lipolisis (Hidrolisis FFA dan
gliserol dari trigliserida) dalam jaringan adiposa, sumber makanan, dan de novo lipogenesis (DNL).
Sebaliknya, FFA dapat digunakan baik melalui b-oksidasi, re-esterifikasi menjadi trigliserida dan
penyimpanan sebagai lipid droplet, atau dikemas dan diekspor sebagai low density lipoprotein (VLDL).
Makanya akumulasi lemak hepar bisa terjadi sebagai hasil dari peningkatan sintesis lemak, peningkatan
distibusi lemak, penurunan ekspor lemak, dan / atau penurunan oksidasi lemak.

Untuk membangun kontribusi akumulasi lipid relatif pada pasien NAFLD, Donnelly Et al. menggunakan
metode multi-stabil-isotop, yang menunjukkan bahwa sekitar 60% konten trigliserida hati berasal dari
masuknya FFA dari adipose jaringan, 26% dari DNL, dan 15% dari diet. Ini kontras dengan individu sehat
di antaranya DNL menyumbang <5% formasi trigliserida hepatic.

Trigliserida bisa diekspor dari dalam hati dalam partikel VLDL, yang dibentuk oleh penggabungan
trigliserida menjadi apolipoprotein B (apoB) oleh protein transfer mikrosomal (MTP) . Perubahan sintesis
yang menyimpang dan sekresi MTP / apoB telah diusulkan sebagai mekanisme potensial mendasari
patogenesis NAFLD terkemuka untuk penurunan kapasitas untuk ekspor lemak (Gambar 2)

Gambar 2. Mekanisme akumulasi lemak hepar

Resistensi insulin

Pada individu sehat, pengikatan insulin ke reseptornya menyebabkan fosforilasi beberapa


substrat termasuk substrat reseptor insulin (IRS) -1, -2, -3 dan -4, yang menyebarkan sinyal insulin.
Rangsangan insulin IRS-1 dan -2 menyebabkan aktivasi PI3K intraselular (phosphoinositide 3-kinase) dan
jalur AKT / PKB (protein kinase B), yang sangat terlibat dalam mediasi metabolic efek dari insulin.
Akhirnya, aktivasi AKT / PKB menghasilkan translokasi transporter glukosa, GLUT4, mengandung vesikula
pada membran plasma, sehingga memudahkan pengambilan glukosa. Sebagai tambahan, ekspresi gen
kunci lipogenik meningkat, dengan penurunan ekspresi gen glukoneogenik bersamaan melalui
pengaturan forkhead (FOXO) aktivitas faktor transkripsi.

Insulin memiliki tindakan kuat untuk menekan lipolisis adiposa jaringan. Namun, dalam situasi IR,
sebagai NAFLD, penekanan ini terganggu sehingga terjadi peningkatan penghabisan FFA dari jaringan
adiposa. Hiperinsulinemia yang terkait dengan IR menyebabkan:

(I) pengaturan regulasi regulasi faktor transkripsi sterol unsur pengikat protein-1c
(SREBP-1c), yang merupakan pengatur transkripsi utama gen terlibat dalam DNL, 15
(II) Penghambatan b-oksidasi dari FFA selanjutnya menaikkan akumulasi lipid hati

Banyak kelainan dilaporkan pada NAFLD mengganggu kaskade sinyal insulin, danvberkontribusi pada IR.
Ini termasuk FFA, Tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), nuklear faktor kappa B (NF-kB), ceramida, jun N-
terminal kinase 1 (JNK1), SOCS (supresor sitokin sinyal) dan sitokrom CYP2E1. Peningkatan metabolit
lipid seperti diacylglycerol (DAG) memiliki keterlibatandalam protein kinase Ce (PKCe) mekanisme
dependen, untuk mengganggu sinyal insulin melalui penghambatan aktivitas reseptor insulin dan
modulasi fosforilasi IRS-2. Proses serupa terjadi pada kerangka sel otot, mengarah ke yang lebih umum
keadaan IR.

Peradangan / steatohepatitis

Sitokin inflamasi dan FFA

Kehadiran steatosis erat kaitannya dengan peradangan hati kronis, efeknya sebagian dimediasi
oleh aktivasi sinyal pathway Ikk-b / NF-kB. Dalam model murine high fat diet (HFD) - Induce steatosis,
peningkatan aktivitas NF-kB berterkaitan dengan peningkatan ekspresi hati pada sitokin inflamasi
seperti TNF-a, interleukin- 6 (IL-6) dan interleukin 1-beta (IL-1b), dan aktivasi sel kupffer. Hambatan NF-
kB spesifik hati mencegah ekspresi gen inflamasi HFD, sedangkan hiperglikemia akibat HFD dan IR dapat
direproduksi dengan selektif over expression dari Ikk-b yang aktif secara aktif dalam hepatosit. Jalur Ikk-
b / NF-kB di hepatosit juga bisa diaktifkan langsung oleh FFA, memberikan mekanisme lebih lanjut
dengan mana obesitas sentral dengan konsekuen peningkatan pasokan FFA hepatik dapat berkontribusi
dalam peradangan. (Gambar 3)
Selanjutnya, konversi FFA terhadap trigliserida hati dapat berfungsi sebagai pelindung untuk
mencegah lipotoksisitas hati langsung. Hal ini didukung oleh model murine NAFLD, dimana
penghambatan DGAT2, enzim yang mengkatalisis tahap akhir dalam sintesis trigliserida, menghasilkan
perbaikan steatosis hati dan IR tetapi memunculkan eksaserbasi luka dan fibrosis. T serum dan hepatic
levels dari TNF-a meningkat pada pasien dengan NASH, dan kadarnya berkorelasi dengan tingkat
keparahan histologis. Selain itu efek proinflamasi, TNF-a mendukung IR. Sebaliknya, penghambatan TNF-
sebuah sinyal membaik pada parameter IR dan histologis NASH.

Demikian pula, kadar IL-6 serum juga meningkat baik model manusia maupun hewan dari IR dan
NAFLD, dan tingkat berkorelasi dengan meningkatkan peradangan hati dan fibrosis. Peran kunci
produksi sitokin hepatosit dalam perkembangan dari steatosis ke NASH didukung oleh penelitian yang
menunjukkan sitokin itu bisa meniru semua fitue histologist yang terkait dengan NASH, termasuk
chemotaxis neutrofil, hepatosit apoptosis / nekrosis, pembentukan tubuh Mallory dan aktivasi sel
stellate.

Selain itu, data menunjukkan bahwa peradangan dan aktivasi NF-kB dapat meningkatkan
karsinogenesis, dan keadaan inflamasi kronis terkait dengan steatosis hati juga bisa memainkan peran
kunci dalam pengembangan HCC

Adipokin

Jaringan adiposa bukan hanya tempat penyimpanan energi yang inert, tapi organ sekresi
endokrin yang aktif. Peran fungsional sitokin yang berasal dari adiposit(Adipokin), kini semakin dikenal,
dengan Leptin dan adiponektin di antara yang paling seringdijelaskan. Leptin adalah hormon 16 kDa
yang diproduksi terutama oleh adiposit matang yang tindakannya termasuk pengaturan asupan energi
dan pengeluaran, Regulasi sistem kekebalan tubuh, dan mendukung peradangan dan fibrogenesis.Llebih
tinggi tingkat leptin diamati pada pasien obesitas dan mereka dengan NAFLD yang biasanya dianggap
sebagai negara bagian dari resistansi leptin. Ini tetap masuk akal bahwa leptin mungkin memiliki peran
fungsional bermain dalam patogenesis NAFLD.

Berbeda dengan leptin, sekresi dan sirkulasi tingkat adiponektin berbanding terbalik pada
kandungan lemak tubuh dan berkurang pada pasien dengan NAFLD. Adiponektin bersifat antiinflamasi
dan meningkatkan sensitivitas insulin dan administrasi dari rekombinan adiponektin dalam mendukung
hepatomegali, serta biokimia dan parameter histologis NAFLD dalam model murine. Antagonis
adiponektin berefeknya pada TNF-a, yang dengan sendirinya menekan produksi adiponektin. Pentingnya
adiponektin pada NAFLD didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa kadar adiponektin serum
dapat membantu membedakannya NASH dari steatosis sederhana. Jaringan adipose derivate faktor
lainnya ditemukan berlebih pada NAFLD termasuk TNF-a, IL-6, angiotensinogen dan tesistin, yang
semuanya berlawanan dengan efek lipogenik dari insulin, namun peran tepatnya di dalam Patogenesis
NAFLD masih harus ditentukan. (Gambar 3)

Gambar 3 Patogenesis NASH

Stres oksidatif dan disfungsi mitokondria

Peran stres oksidatif dan disfungsi mitokondria pada NASH sudah dipublikasikan, dengan
penyakit lanjut yang lebih berkorelasi dengan derajat yang lebih tinggi dari stres oksidatif. B-oksidasi
dalam hati normal terjadi di mitokondria, tapi dalam konteks NAFLD proses ini bisa menjadi terbebani
akibat peningkatan Beban FFA , sehingga menimbulkan spesies oksigen reaktif (ROS) . ROS menginduksi
stres oksidatif, dengan aktivasi jalur inflamasi selanjutnya dan juga kerusakan mitokondria. Kelainan
struktural Mitokondria dan pengurangan aktivitas rantai respirasi mitokondria telah diamati pada studi
manusia tentang NASH. Peningkatan ekspresi dan aktivitas hepatic microsomal fatty acid oxiding
enzyme cytohrome P450 2E1 (CYP2E1) telah diamati pada NASH model manusia dan hewan dan
merupakan sumber potensial ROS. Yang penting, aktivitas ekspresi berlebihan transgenik CYP2E1s
berhubungan dengan stres oksidatif, IR dan akumulasi lemak hati.
Stres ER dan pertumbuhan berlebih bakteri

Mekanisme lain yang terlibat dalam patogenesis NASH termasuk tekanan retikulum endoplasma
(ER) dan endotoksinemia yang berasal dari usus. Stres ER dapat terjadi disebabkan oleh berbagai
tekanan biologis, termasuk hiperinsulinemia dan hiperlipidemia, dan dapat berakibat pada aktivasi
berbagai jalur penting ke IR, peradangan, apoptosis dan disfungsi mitokondria. Stres ER diketahui
penting dalam Steatohepatitis akibat alkohol dan studi lebih lanjut perannya dalam NASH dijamin.

Bukti juga muncul untuk peran bakteri pertumbuhan berlebih pada patogenesis NASH. Bakteri
hasil berlebih pada produksi etanol dan pelepasan lipopolisakarida bakteri, keduanya yang dapat
mengaktifkan produksi TNF di sel Kupffer dan dengan demikian menginduksi peradangan hati.
Pertumbuhan bakteri usus kecil berlebih dan meningkatnya permeabilitas usus telah ditemukan lebih
sering pada pasien dengan NASH bila dibandingkan dengan kontrol. Hal ini menandakan bahwa ini
mungkin terjadi awitan NASH dan fibrosis hati sebagai a komplikasi operasi bypass jejunoileal. Hipotesis
ini selanjutnya didukung oleh bukti bahwa perubahan flora usus dengan antibiotik dan probiotik dapat
mengurangi peradangan hati pada hewan maupun manusia.

Fibrosis

Fibrosis, dan bentuk sirosis yang lebih maju, mewakili jalur umum akhir hampir semua penyakit
hati kronis termasuk NASH. Hasil fibrosis advance menyebabkan gagal hati dan hipertensi portal dengan
komplikasi asites dan pendarahan varises yang mengancam jiwa, dan juga peningkatan risiko HCC. Ada
beberapa aspek fibrosis hati dan perbaikan yang relatif spesifik untuk NASH dan patut dipertimbangkan.
Dalam kebanyakan kondisi perbaikan luka hati timbul dengan replikasi hepatosit yang matang, namun
kehadirannya faktor yang merugikan terus berlanjut seperti NASH atau infeksi virus, terkait dengan
tingginya tingkat stres oksidatif yang mengurangi kemampuan hepatosit dewasa berploriferasi. Dalam
situasi ini, jalur regenerasi hati lainnya, sel progenitor hati (HPC), telah terekrut. HPC adalah sel penguat
transit yangberada di Canal Hering, dan yang pada proliferasi membentuk kompleks duktus kecil dan
cholangiocytes dikenal sebagai reaksi ductular. Istilah ini pertama kali digunakan untuk mengidentifikasi
populasi sel epitel yang meluas pada permukaan biliary tree dan hepatosit, dan mengacu pada
proliferasi duktus yang sudah ada sebelumnya, aktivasi sel progenitor dan gambaran hepatosit
intermediate. Selanjutnya sel ini memiliki kemampuan membedakan ke dalam cholangiocytes dan
hepatocytes dan berkontribusi pada perbaikan hati. Ketidakmampuan untuk meningkatkan respon
ductular seperti yang terlihat pada pasien transplantasi untuk NASH yang terdapat denervated liver,
mungkin bertanggung jawab lebih untuk pola progresif kerusakan hati.

Kontroversi terus ada dalam literature tentang interaksi reaksi ductular dan fibrosis dalam
NAFLD Pekerjaan awal menunjukkan hubungan erat antara perluasan HPC dan reaksi duktular pada
spesimen biopsi hati dari NASH. Tingkat reaksi ductular pada gilirannya sangat berkorelasi dengan
derajat fibrosis, menggambarkan bahwa HPC expansion / ductular reaction mungkin bertanggung jawab
untuk merangsang periportal progresif fibrosis. Mekanisme yang ini mungkin termasuk sekresi sitokin
profibrogenik (TGF-b, IL6,IL8 dan MCP1) dengan reaksi ductular, dan juga transisi mesenchymal epitel
langsung dari cholangiocytes untuk myofibroblasts. Hipotesis ini menarik karena menggambarkan
rasional untuk generasi fibrosis portal di NAFLD yang merupakan kunci ciri penyakit progresif. Pekerjaan
yang lebih baru di model CDE dari NAFLD murine telah mendukung ibrosis hati mendahului proliferasi
HPC, mendukung fibrosis tidak terjadi murni sebagai hasil dari ekspansi HPC. Waktu kehadiran temuan
histologis yang berbeda denga evaluasi kurang jelas, meningkatkan kemungkinan interaksi lebih
kompleks antara fibrosis dan ekspansi HPC, di mana kedua proses seluler dapat saling menstimulasi
masing-masing. Memang, pembuatan sel progenitor niche dengan deposisi matriks, tidak hanya
bertindak melalui jalur migrasi untuk HPC untuk bermigrasi bersama dari saluran portal ke parenkim,
tapi juga memberikan faktor trofik untuk kelangsungan hidup sel.

Predisposisi genetik

Meskipun steatosis hati biasa terjadi pada pasien d engan obesitas dan IR hanya sedikit
kemajuannya NASH dan sirosis, menunjukkan interaksi yang penting antara predisposisi genetik dan
factor lingkungan. Polimorfisme pada gen yang terkait untuk metabolisme lipid, IR, stres oksidatif,
sitokin /adipokin dan fibrogenesis semuanya dapat meningkatkan kerentanan untuk pengembangan
NASH. Beberapa penelitian telah mengidentifikasi polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs) yang
mempengaruhi perkembangan fibrosis di Indonesia. Penyakit hati lainnya, terutama hepatitis kronis C.
Studi tentang NASH sejauh ini telah menunjukkan polimorfisme pada angiotensinogen dan gen TGF-b1
dikaitkan dengan fibrosis hati tingkat lanjut pada pasien obesitas. Selain itu, SNP di reseptor angiotensin
II tipe 1 berhubungan dengan peningkatan risiko NAFLD dan NAFLD-terkait fibrosis. Studi lebih lanjut
diperlukan untuk mengidentifikasi lebih banyak kandidat gen yang pasti akan terjadi patogenesis
penyakit hati berlemak non alcohol. Informasi tidak hanya untuk patogenesis dan prognosis
penyakitnya, tapi juga bisa mewakili target pengobatan baru.