DISEMINACION NEOPLASICA Y ANGIOGENESIS:

La metástasis es la diseminación de células cancerígenas de un tumor localizado en un

órgano primario a un órgano distante. Este proceso es el fin de un complejo de
alteraciones genéticas, eventos epigenéticos y respuesta del huésped. La metástasis y
la invasión son los procesos que convierten a un tumor en maligno. La cascada de la
metástasis es un proceso en cadena que se da en la evolución de una neoplasia
maligna, la cual empieza en el lugar de origen de un tumor y culmina en la implantación
de esas células malignas en otro órgano a distancia. Para que se desarrolle una
metástasis, deben intervenir factores celulares (de las propias células neoplásicas), del
sistema inmunológico, cambios mutacionales, epigenéticos y alteraciones en las vías de
señalización. Entre los factores locales más importantes están: la angiogénesis,
velocidad de crecimiento, pérdida de la adhesión celular y la desintegración de la
membrana basal. Existen algunos datos que evidencian que sólo un pequeño
porcentaje de las células de un tumor posee estas características.

Invasion de la mec:

La adhesión celular juega un papel importante en la fisiología normal de las células. Se

definen de acuerdo a su función en tres tipos de uniones en el epitelio: las uniones
estrechas o tight, las de anclaje, y las de comunicación (gap). La unión de comunicación
participa en la diseminación de la información a través de las células. La unión estrecha
es la estructura más conocida en células epiteliales y endoteliales, y crea una barrera
intercelular fisiológica para mantener los espacios tisulares y separar las membranas
lateral y apical. Las uniones de anclaje participan en la conexión del citoesqueleto de
célula a célula (desmosomas) o a la matriz extracelular (hemidesmosomas). Las células
neoplásicas malignas se caracterizan por la pérdida de su adhesividad y cambios
 secundarios en su polaridad. Hay cuatro tipos de
moléculas que participan en la adhesión célula-
célula y célula-matriz. La familia de las caderinas y
la de las integrinas, la superfamilia de las
inmunoglobulinas y otras (como selectinas y CD44).
La pérdida de estas moléculas resulta en un
incremento en la invasividad y motilidad de las
células.

Degradación de la matriz extracelular

Otro fenómeno muy importante en el proceso de

metástasis es la degradación de la membrana
basal. Desde el punto de vista operativo, si el tumor
se inicia en las células epiteliales y se mantiene del
lado de la membrana basal, se le define como
preinvasor, mientras que si atraviesa la membrana
es catalogado como un tumor invasor. La
membrana basal consiste de colágeno tipo IV,
laminina, fibronectina, elastina, proteoglucanos de
heparán sulfato y, algunas veces, colágeno tipo V.
La invasión de esta estructura es el resultado de
una fuerza mecánica y de la degradación de sus
componentes. Las proteínas de la matriz
extracelular son degradadas por enzimas
secretadas por el tumor y el estroma. Estas
proteínas son de tres clases: 1. Metaloproteasas
(colagenasas, gelatinasas, y otras), las cuales son una familia de enzimas dependientes
de zinc. 2. Las serina proteasas (activador de plasminógeno tipo urocinasa), las cuales
tienen un residuo de serina en el sitio activo de la enzima. 3. Las heparanasas, que
degradan los proteoglucanos heparán sulfato y que se ha demostrado tienen un papel
importante en la progresión tumoral.

Adhesión a la matriz extracelular

Un fenómeno crucial de las células durante la invasión de la matriz extracelular es la

adhesión a ella. Esta interacción necesita de un grupo de proteínas transmembrana;
estas integrinas están compuestas por dos subunidades la α y la β. Hay diferentes
combinaciones de unidades que forman diversos receptores para la unión a la matriz.
La inhibición de tal interacción detiene por completo los eventos subsecuentes. El
bloqueo de la adhesión célula-matriz se ha logrado a través de la generación de
anticuerpos neutralizantes, que inhiben a las integrinas que se expresan en las células
tumorales. Anticuerpos contra las subunidades β2, β1 y β5 bloquean de manera efectiva
la unión célula

matriz y reducen la colonización tumoral. Otro abordaje para inhibir la interacción es la

aplicación de una parte de las proteínas de laminina, colágeno V y trombospondina. El
péptido conocido como RGD (Arg-Gly-Asp) se encuentra en proteínas que suelen
interaccionar con las integrinas e inhiben su función.

Interacción tumor-endotelio-invasión

La interacción de las células tumorales con el endotelio es el principal mecanismo en la

extravasación. Durante este proceso, las células tumorales interaccionan con las zonas
de adhesión endotelial normal, y se ensamblan mediante uniones gap (o de
comunicación). Estas uniones median normalmente el metabolismo celular entre el par
de células, incrementando la adhesión y los niveles de comunicación.

Motilidad celular

La motilidad de las células tumorales es esencial para el proceso de metástasis, desde

la disociación de la interacción célula-célula, la invasión de la matriz, la intravasación y
extravasación, y al llegar al órgano hospedero, la motilidad es crucial en terminación de
cada paso. La motilidad celular es un proceso activo, controlado por agentes
estimulantes de la motilidad, llamados motogenos. Los miembros de la familia Rho/rac
son los más importantes intermediarios en la señalización de la migración celular
tumoral. Los miembros de esta familia, tales como rho y p160ROCK, son conocidos por
dar lugar a la formación de metástasis intrahepáticas y probablemente de dar las
propiedades motiles a las células malignas. Los factores inhibidores de la invasión (IIF)
se identificaron en extractos de hígado. La proteína IIF-2, la cual comparte homología
con las proteínas del grupo de alta motilidad (HMG14/17), es capaz de inhibir la invasión
tumoral in vivo sin generar cambios en caderina E, receptores de fibronectina, calcio
libre en el citosol, angiogé- nesis y actina. En cuanto al grupo de proteínas relacionadas
con la motilidad, el principal miembro es MRP-1, al cual se le ha reconocido su función
de inhibir la motilidad celular en diferentes tumores.

ANGIOGÉNESIS
La angiogénesis no sólo participa en el
crecimiento del tumor primario, sino que es
crucial en el crecimiento y establecimiento
de las colonias de células malignas en
otros órganos El crecimiento de un tumor
sólido y de uno metastásico puede
dividirse en dos fases: la durmiente y la del
crecimiento rápido. La fase durmiente es
aquella de crecimiento lento, que puede
llevar años, alcanzando tamaños menores
a 2 mm. De este periodo al siguiente, la
diferencia la hace precisamente la
generación de vasos sanguíneos a partir
de ya existentes (angiogénesis).

Las células cancerosas pueden estimular

la neoangiogenia, durante la cual brotan
nuevos vasos desde capilares existentes
previamente, o, en algunos casos, la
vasculogenia, en la que se reclutan células
endoteliales de la medula osea.

La vascularización tumoral es anormal, los

vasos están agujerados y dilatados y
tienen un patrón de conexión caótico. La
neovascularizacion tiene un efecto doble
sobre el crecimiento de las células
tumorales; la perfusión cubre las necesidades de nutrientes y oxígeno, y las células
endoteliales neoformadas estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes
mediante secreción de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento similar a
la insulina, PDGF y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrofagos. La
angiogenia no solo se requiere para el crecimiento tumoral continuado, sino también
para su acceso a la vascularización y, por tanto, para las metástasis. La angiogenia, es
un correlato biológico necesario para la malignidad.

La angiogenia tumoral está controlada por el equilibrio entre promotores e inhibidores

de la angiogenia. Durante su crecimiento, la mayoría de tumores humanos no inducen
angiogenia. Continúan siendo pequeños o in situ, durante años, hasta que el interruptor
angiogenico finaliza el estado de quiescencia vascular. La base molecular del interruptor
angiogenico implica un aumento de producción de factores angiogenicos y/o la perdida
de inhibidores angiogenicos. Estos factores pueden ser producidos directamente por las
células tumorales o por células inflamatorias (macrófagos) u otras células estromales
asociadas a tumores.

Las proteasas, elaboradas por las células tumorales directamente o bien por las células
estromales en respuesta al tumor, también están implicadas en la regulación del
equilibrio entre factores angiogenicos y los antiangiogenicos.

El interruptor angiogenico está controlado por varios estimulos fisiológicos, como la

hipoxia. La falta relativa de oxigeno estimula a HIF1alfa, un factor de transcripción
sensible al oxígeno, que entonces activa la transcripción de una diversidad de citosinas
proangiogenicas, como VEFG y bFGF. Estos factores crean un gradiente angiogenico
que estimula la proliferación de células endoteliales y dirige el crecimiento de nuevos
vasos hacia el tumor. VEGF también incrementa la expresión de ligandos que activan la
via de señal Notch, que tiene un papel crucial en la regulación de la ramificación y
densidad de los nuevos vasos. Tanto los factores proangiogenicos como los
antiangiogenicos están regulados por muchos otros genes que están mutados en el
cáncer. Por ejemplo, en las células normales, p53 puede estimular la expresión de
moléculas antiangiogenicas, como la trombospondina-1, y reprimir la expresión de
moléculas proangiogenicas, como VEFG. Por tanto, la perdida de p53 en células
tumorales, no solo elimina los puntos de control del ciclo celular, sino que también
proporciona un entorno más permisivo para la angiogeia.