PSICOFARMACOLOGÍA

TEMA 4

Repasar:

 Sinapsis (química) y los elementos que la componen (neurotransmisores, receptores, etc.);

 Agonistas y Antagonistas.

Especial atención:

 Sistema dopaminérgico y Sistema glutamatérgico;

 Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia;
 Hipótesis hipofunción de la esquizofrenia.

Conceptos:

 Síndrome: conjunto de síntomas;

 Síntomas: referencia subjetiva de una posible patología;
 Signos: referencia objetiva de una posible patología.

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Psicosis: Compuesta fundamentalmente por alucinaciones y delirios.

Trastornos psicóticos: alteración en la dopamina (DA):

 Síntomas positivos: mesolímbico

 Síntomas negativos: mesocortical prefrontal y nucleus accumbens
 Síntomas cognitivos: mesocortical dorsolateral prefrontal
 Síntomas agresivos: amígdala y orbitofrontal
 Síntomas afectivos: ventromedial prefrontal

DOPAMINA: Es un neurotransmisor que nos permite aprender con reforzadores.

 Se sintetiza a partir del aminoácido (aa) Tirosina, que a su vez viene de otro aa que es la Fenilalanina
(Rhe o F).

Tirosina (Tyr o Y): Es uno de los 20 aminoácidos (aa) que forman las proteínas.
 Con la enzima tirosina-hidroxilasa, la tirosina se convierte en DOPA, ésta a través de otra
enzima que la DOPA descarboxilasa se convierte en Dopamina (DA).

Tirosina tirosina-hidroxilasa DOPA

DOPA DOPA descarboxilasa DA

 Ahora, hay que empaquetar a la DA:
*Muchos neurotransmisores hay que empaquetarlos en vesículas para poder ser liberados al
espacio sináptico a través de un proceso llamado exocitosis.
Hay un transportador, una especie de molécula, que se encarga de meter la DA en las vesículas
que es el Transportador Vesicular de Monoaminas (VMat), en concreto, el VMat2.
 Ahora la DA viaja por el espacio sináptico hacia la neurona postsináptica y allí le están
esperando los receptores.
 Hay que regular la DA, para ello necesitamos de sistemas que nos aseguren que haya niveles
óptimos de DA. Si hay mucha DA, hay que eliminarla de alguna manera o, por lo menos,
controlarla. Hay varios sistemas para ello.
* Podemos reciclarla, metiendo la DA para dentro de la neurona presináptica otra vez, a través
 de unas proteínas transportadoras (se puede utilizar la DA recaptada o se puede degradar). La
Da se degrada con unas enzimas que son las Monoaminooxidasa (MAO), esto sería dentro de
las neuronas presinápticas. Pero fuera también hay estas enzimas (MAO y COMT) que también
degradan la DA.
 Llega la DA a los receptores postsinápticos (los receptores son proteínas).

Hay cinco grandes tipos de receptores de la DA que se dividen en dos familias: familia 1 y familia 2
- Familia 1: D1 y D5;
- Familia 2: D2, D3 y D4.

El receptor D2:
- Es el que está más implicado en los trastornos esquizofrénicos y otros psicóticos.
- Sirve como "termostato" de la liberación de DA.
- Funciona como autorreceptor (que está a nivel presináptico. También puede estar a nivel postsináptico).
¿Para qué nos sirve tener un receptor D2 en la neurona presináptica (autorreceptor presináptico), si la neurona
está liberando DA para que llegue al nivel postsináptico?
- Sirve para cuando haya mucha DA a nivel postsináptico y la tenemos que reciclar, mandando de vuelta la DA a
la neurona presináptica.
- También sirve para "echar el freno" en la liberación de DA, cuando se detecta un nivel muy alto.
- El autorreceptor presináptico puede estar en el botón terminal del axón o también en el soma (somato-
dendrítico). En ambos casos, lo que hace es echar el freno: En el botón terminal, para la liberación del
neurotransmisor, y en el soma, baja la tasa de disparo de la neurona (del potencial eléctrico de la neurona).

VÍAS DOPAMINÉRGICAS:
Hay cinco grandes vías dopaminérgicas en el SNC.
 Vía Mesolímbica: del mesencéfalo (área tegmental ventral - ATV) hasta el sistema límbico (nucleus
accumbens - parte ventral del cuerpo estriado).
La hiperactividad dopaminérgica en esta vía está muy relacionada con los síntomas positivos de la
esquizofrenia.
 Vía Mesocortical: del mesencéfalo (ATV) hasta la corteza cerebral (corteza prefrontal dorsolateral y
corteza prefrontal ventromedial).
La hipoactividad dopaminérgica en esta vía está asociada con los síntomas negativos de la
esquizofrenia.
*La hipoactividad dorsolateral estaría implicada en los síntomas cognitivos de la esquizofrenia
(enlentecimiento cognitivo, dificultad de pensamiento, etc.).
*La hipoactividad ventromedial estaría implicada en los síntomas afectivos de la esquizofrenia.

*Hay dos vías dopaminérgicas que, al principio, no parece que sus niveles estén alterados en la esquizofrenia:
Vía Nigroestriada y Vía Tuberoinfundibular.

 Vía Nigroestriada: de la sustancia negra a la parte dorsal del estriado (putamen , caudado...).
Esta vía tiene mucha importancia en la regulación del movimiento (por ejemplo, enfermedad de
Parkinson).
 Vía Tuberoinfundibular: del tallo hipofisario (hipotálamo) al infundíbulo (porción inferior del
hipotálamo, donde se desarrolla la pituitaria o glándula hipófisis).
Esta vía está relacionada con el control de la secreción de la leche a través de la enzima prolactina.
*(curiosidad): Cuando se descubrió la DA se llamaba factor inhibidor de prolactina.
Donde hay mucha DA, hay poca prolactina.

 Hay una 5ª vía pero que no está relacionada con la esquizofrenia.

 - Las dos vías que están asociadas a la esquizofrenia son las vías Mesocortical y
Mesolímbica;
- La vía Nigroestriada está asociada a la enfermedad de Parkinson y corea;
- La vía Tuberoinfundibular está asociada con la Hiperprolactinemia.

HIPÓTESIS GLUTAMATÉRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA

GLUTAMATO: También llamado de ácido glutámico (es un monosódico usado en las dietas).
- Es uno de los aminoácido no esenciales más abundante en la naturaleza.
- Es el principal neurotransmisor excitador del SN.
- Es como un "interruptor maestro".
- Está distribuido muy ampliamente en todo el todo el SN.

- Los grandes neurotransmisores de nuestro organismo son: Glutamato (excitador) y

GABA (inhibidor).

El proceso del glutamato es un ciclo:

El glutamato se libera en las neuronas glutamateé rgicas y se recicla (se metaboliza) en las ceé lulas gliales a
traveé s del Transportador EAAT (transportador de aminoaé cidos excitatorios); y a traveé s de una enzima
llamada glutamina sintetasa, el glutamato se va a transformar en glutamina.

Glutamato EAAT células gliales Glutamina sintetasa Glutamina

Esta glutamina se expulsa de la ceé lula glial a traveé s del Transportador SNAT (transportador especíéfico de
aminoaé cidos neutros). Este transportador tiene ciclo invertido, porque al enveé s de recaptar, lo que hace es
sacar para fuera. A traveé s de este mismo transportador, ahora ya con el ciclo normal, es decir, como
recaptador, esta glutamina vuelve a la neurona glutamateé rgica, y vuelve a convertirse en glutamato, a
traveé s de la glutaminasa.
Llegando a este punto, el glutamato se tiene que empaquetar en vesíéculas a traveé s del VGLUT
(transportador vesicular del glutamato), de esta forma se puede liberar al espacio sinaé ptico a traveé s de
exocitosis.
El glutamato no funciona solo. Necesita de co-transmisores para poder funcionar: Existen dos
aminoaé cidos que le acompanñ an en su funcioé n: la glicina y la D-serina.

Glicina: es un aminoaé cido muy importante en la meé dula espinal para regular el dolor.
Es el aminoaé cido maé s pequenñ o.
Tambieé n actué a como neurotransmisor inhibidor en el SNC.

El proceso de la glicina:

Las neuronas glicineé rgicas liberan glicina a traveé s del transportador GLY-T2 (neuronas glicineé rgicas).
La glicina puede ser recaptada por el transportador GLY-T1 (la glicina se va a las ceé lulas gliales) o por el
SNAT. Allíé, a traveé s de la enzima SHMT (Serina hidroximetil transferasa) se convierte en L-serina.
La L-serina sale de la glíéa a traveé s del Transportador GLY-T1 invertido y es recaptada a traveé s del
Transportador L-SER-T.
*La L-serina para el glutamato no nos vale, tiene que ser la D-serina. La L-serina es la fuente de la D-serina.
La enzima racemasa, es la que convierte la L-serina en D-serina, y tambieé n al reveé s.
*Puede haber L-serina de otros sitios, no solo de la célula glial, y esa tiene que ser recaptada también.
La D-serina sale al exterior a traveé s del transportador glial-D-SER-T invertido (ese transportador tambieé n
puede recaptarla para la glíéa).
La D-serina se metaboliza a traveé s de la enzima DAO (D-aminoaé cido oxidasa). La D-serina es un co-
transmisor del glutamato.

Enzimas:
Glutamato glutamina sintetasa Glutamina
Glutamina glutaminasa Glutamato
Glicina SHMT (Serina hidroximetil-transferasa) L-serina
L-serina racemasa D-serina
DAO: metaboliza la D-serina