Anda di halaman 1dari 13

Pathomechanisms of Cystoid Macular Edema

Abstrak
Cystoid macular edema (CME) adalah titik akhir yang sangat dikenali dari berbagai penyakit
okular, tetapi dampak patogenik relatif akumulasi cairan ekstra- dan intraseluler dalam jaringan
retina masih tetap tidak dapat dipastikan. Sementara kebanyakan penulis mendukung akumulasi
cairan ekstraseluler sebagai faktor penyebab utama pembentukan kista, ada indikasi bahwa
pembengkakan sel Müller juga dapat berkontribusi untuk Berkembangnya CME (terutama dalam
kasus-kasus tanpa kebocoran vaskular angiografi yang signifikan). Kebocoran vascular terjadi
setelah gangguan barrier retina darah selama penyakit mata traumatis, vaskular, dan inflamasi,
dan memungkinkan serum masuk ke interstitium retina. Karena distribusi cairan intraretinal
dibatasi oleh dua hambatan difusi,yaitu lapisan plexiform dalam dan luar, kebocoran serum dari
penyebab pembuluh intraretinal kista terutama di lapisan nuklear dalam saat bocor
dari choroid / pigmen epitel menghasilkan (selain itu untuk akumulasi cairan subretinal)
pembentukan kista di lapisan Henle fiber. Pada retina sehat yang normal, arus cairan transretinal
dimediasi oleh sel glial dan sel pigmen epitel. Arus cairan ini digabungkan menjadi arus
osmolytes; dalam kasus sel glial (Müller), pada arus K +. Untuk tujuan ini, sel-sel
mengekspresikan pola yang kompleks, secara mikrotopografi untuk osmolit dan air dalam
membran plasma mereka. Perubahan iskemik / hipoksia dari hasil mikrovaskulatur retina pada
respon gliotik yang melibatkan pengaturan turun saluran K + di ujung akhir sel Muller
perivaskular. Ini berarti penutupan jalur utama yang biasanya menghasilkan penggerak osmotik
untuk redistribusi air dari retina dalam ke dalam darah. Hasilnya adalah akumulasi K +
intraseluler yang kemudian secara osmotik mengarahkan air dari darah ke sel glia (yaitu, dalam
arah yang berlawanan dan menyebabkan pembengkakan sel glial, edema, dan pembentukan
kista. Sementara mekanisme yang mendasari menunggu penelitian lebih lanjut, diharapkan
bahwa peningkatan pengetahuan mereka akan merangsang pengembangan pendekatan terapi
baru untuk menyelesaikan edema pada jaringan retina.

Perkembangan Cystoid Makular Edema (CME) merupakan komplikasi penting dari berbagai
penyakit okular termasuk cacat bawaan dan trauma, vaskular, dan cedera inflamasi seperti
uveitis, tumor okular, diabetes, dan gangguan pembuluh darah aterosklerosis, dan mungkin
iatrogenic yang diinduksi di operasi intraokular, terutama operasi katarak [1]. Secara funduskopi,
CME ditandai dengan kista bulat di sekitar fovea (perlu dicatat bahwa istilah 'foveola', 'fovea',
dan 'makula' akan digunakan dalam arti terbatas di seluruh teks berikut; maknanya ditunjukkan
dalam gbr. 1A). Kista dapat divisualisasikan dengan tomografi koherensi optik, dan visualisasi
kista dapat ditingkatkan oleh fluorescein angiografi ketika mereka menjadi hyperfluorescent.
Secara histologis, kista berisi cairan makula sebagian besar terletak di dua lapisan retina, lapisan
Inner Nuclear (INL) dan lapisan serat Henle (gambar 1) [2, 3]. Akumulasi cairan menyebabkan
perpindahan sel dan pemecahan neuroretina perifoveal dalam dua lapisan ini, dan kompartemen
berisi cairan dibentang oleh badan dari serat Muller (gambar 1B) [4]. Akumulasi cairan
tambahan dapat terjadi di ruang subretinal, setidaknya dalam beberapa kasus. Kehadiran kista
menyebabkan penebalan retina parafoveal dan penurunan ketajaman visual. Pada pasien dengan
uveitis atau retinopathy diabetic, edema makula merupakan penyebab utama kerusakan visual
yang berat [5, 6]. Dengan kompresi neuron retina, serabut saraf, dan kapiler, CME berkontribusi
terhadap degenerasi fotoreseptor dan kematian sel neuronal, dan pada eksaserbasi kondisi
hipoksik / iskemik. Di bawah kista, jumlah sel fotoreseptor menurun [7, 8]; Namun, setidaknya
dalam kasus CME pasca-katarak, mayoritas fotoreseptor disfungsional dapat bertahan hidup dan
mengembalikan ketajaman visual pada resolusi edema. Umumnya, edema dapat terjadi karena
akumulasi air di ruang interstitial (edema ekstraseluler atau vasogenik, ditandai dengan kompresi
sel) atau di dalam sel (edema intraseluler atau sitotoksik, ditandai dengan pembengkakan sel).
Kehadiran kista mungkin atau tidak disertai dengan kebocoran vaskular angiografi, menunjukkan
bahwa edema ekstra dan intraseluler dapat menyebabkan CME. Patogenesis CME sebagian besar
belum terselesaikan meskipun kondisi hipoksik / iskemik dan / atau perubahan inflamasi dari
mikrovaskulatur telah terlibat sebagai faktor penting [7, 9-12]. Dua sirkulasi memasok makula
dengan oksigen dan substrat metabolik: sirkulasi choroidal dan retina (gambar 1A).
Choriocapillaris menyediakan kebutuhan besar dari sel fotoreseptor, dan lapisan retina bagian
dalam dipasok oleh tiga pleksus kapiler: lapisan sel ganglion (GCL) pleksus, yang terletak jauh
di dalam GCL [13], pleksus INL superfisial, dan pleksus INL yang dalam [14]. Pada foveal rim,
tiga plexus membentuk cincin anastomotic (cincin pusat kapiler), meninggalkan area avaskular
foveolar sentral. Kehadiran kepadatan tinggi pembuluh darah di foveal rim dapat membantu
untuk memasok somata sel fotoreseptor foveolar melalui difusi lateral tetapi harus menyebabkan
kebocoran serum yang kuat di situs ini di daerah yang hipoksik / iskemik dan / atau peradangan.
Di makula, daerah yang bertanggung jawab untuk penglihatan beresolusi tinggi, kepadatan
fotoreseptor kerucut dan neuron urutan kedua dan ketiga mencapai maksimum dalam retina.
Penempatan sel yang padat ini menyebabkan aktivitas metabolik tingkat tinggi, disertai dengan
kebutuhan oksigen dan glukosa yang tinggi. Dalam kondisi normal, segmen bagian dalam
fotoreseptor mengkonsumsi semua oksigen yang disediakan oleh koroid [15]. Karena oksigenasi
fotoreseptor hampir tidak memadai dalam kondisi normal, bahkan sedikit kondisi hipoksia
menyebabkan konsekuensi metabolisme yang serius. Kebutuhan oksigen lokal yang tinggi,
bersama dengan adanya zona avaskular di fovea pusat, dan jarak yang relatif lama untuk difusi
oksigen dari koroid di seluruh segmen luar fotoreseptor, dimana terjadi lebih lama di makula
daripada di retina perifer, menjelaskan kerentanan macula selama suplai oksigen terganggu
karena penyakit pembuluh darah atau merokok [14]. Salah satu konsekuensi dari stres metabolik
di makula - akhirnya mengakibatkan kematian sel saraf lokal dan gliosis - mungkin akumulasi
cairan yang dikenal sebagai CME. Akumulasi cairan intraretinal dapat berkembang baik dengan
peningkatan reflux cairan dari pembuluh darah, atau oleh cairan yang terganggu dari jaringan
retina ke dalam darah. Sementara banyak penulis memfokuskan perhatian mereka pada
kemungkinan pertama, mekanisme pembersihan cairan di retina yang normal dan perubahan
patologis retina masih kurang dipahami. Secara khusus, sedikit usaha telah dilakukan untuk
menjelaskan setidaknya beberapa aspek perkembangan edema retina oleh gangguan homeostasis
air di retina, tugas penting dan ekstensif dari epitel pigmen retina (RPE) dan sel glial pada retina
sehat yang normal. Memahami mekanisme dasar air transretinal dan rus osmolyte dapat
memfasilitasi pengembangan pendekatan terapeutik baru untuk menyelesaikan edema pada
jaringan retina.

Barrier Darah Retina


Barrier darah otak dan barrier darah retina terdiri dari kompleks-kompleks sambungan erat antara
sel-sel endotelium atau epitelium yang mencegah lewatnya molekul yang lebih besar (seperti
protein serum) atau partikel melalui celah ekstraseluler dari selubung seluler, yaitu dari darah ke
jaringan saraf. Sesuai dengan dua sirkulasi utama, ada dua barrier yang melindungi jaringan
retina dari darah yang bersirkulasi: (i) barrier luar, yang terdiri dari kompleks junctional yang
ketat antara sel RPE (kapiler koroid saling bertautn), dan (ii) barrier dalam, dibentuk oleh tautan
rapat antara sel-sel endotel yang melapisi kapiler retina.

Gambar 1. Lokasi pembuluh darah perifoveal dan barrier difusi intraretinal menentukan lokasi
di mana ruang cystic terbentuk pada CME. A Retina bagian dalam dari makula mengandung tiga
pleksus vaskular, pleksus GCL, dan pleksus vaskular superfisial dan dalam dari INL (kiri). Sisi
kanan menampilkan morfologi 'berbentuk Z’ khas dari sel-sel glial Müller di makula. B Ketika
RPE menjadi bocor, protein serum (yang mengikat air) terakumulasi di retina luar hingga ke
tingkat OPL, menyebabkan penebalan jaringan dan perkembangan cystic splitting pada lapisan
serat Henle. Kebocoran pembuluh darah retina bagian dalam menghasilkan pembentukan kista di
INL karena dua lapisan plexiform (IPL dan OPL) adalah barrier difusi untuk protein serum
ekstrusi dan untuk gerakan air. NFL = Nerve Fiber Layer; ONL = outer nuclear layer; PRS =
photoreceptor segments. Pada A, arti dari istilah foveola, fovea, dan macula diindikasikan.
Makula adalah daerah berbentuk elips 2-5 mm yang ditandai dengan adanya pigmentasi kuning.
Fovea adalah daerah retina yang indentasi sementara foveola, diameter 0,3 mm, adalah fovea
sentral yang tidak mengandung pembuluh darah dan sel ganglion di retina sensoris.
Gambar. 2. Usulan mekanisme pembengkakan sel glomeris dimana K + menyebabkan Müller
glial cell membengkak melalui redistribusi melalui redistribusi Kir4.1-K +-channel protein
selama transient iskemia-reperfusi retina tikus. A Dalam Kontrol potongn retina, ke-
immunoreaktifan Kir4.1 didominasi ekspresi dari Muller cell end-foot membrane yang
berbatasan pada pembuluh darah retina (panah) dan tubuh vitreous (panah). Pola ekspresi serupa
diamati untuk protein AQP-4 water channel. B Dalam retina 2 hari setelah transient ischemia (1
jam tekanan intraokular tinggi), protein Kir4.1 'stochastically' disebarluaskan dari situs ekspresi
normal di sekitar pembuluh dan pada Inner limiting membrane, sementara ekspresi AQP-4
adalah sebagian besar tidak berubah. Ini menutup jalur yang biasanya mengeluarkan ion K + dari
retina ke dalam darah; K + terakumulasi dalam badan sel Muller dan menyebabkan gradien
osmotik pada antarmuka gliovaskular yang mendorong air ke sel glial, melalui aquaporin.

Pembuluh retina di makula dikelilingi oleh 'end-feet' dari sel-sel glial Muller (dan, dalam kasus
pleksus GCL, oleh end-feet astrocytes) yang mengontrol sifat-sifat barrier dari sel-sel endotel (
Gambar 2). Sel glial dapat mensekresikan faktor-faktor yang meningkatkan (misalnya, faktor
neurotropik sel glial yang diturunkan dan neurturin [16]) atau mengurangi kerapatan barrier yang
disediakan oleh endotelium vaskular (misalnya, TGF-ß, bFGF, TNF) [ 3, 17, 18]. Salah satu
molekul terpenting yang mengendalikan sifat barrier sel endotel adalah vascular endothelial
growth factor (VEGF), juga disebut sebagai 'faktor permeabilitas pembuluh darah' [19]. VEGF
disekresikan dalam retina di mana ia memainkan peran berbeda pada barrier luar vs. dalam. Pada
barrier luar retina sehat normal, VEGF secara konstitutif diproduksi oleh sel RPE [20]; lebih
sering disekresikan dari sisi basal (choroidal) [21] untuk mempertahankan karakter endotelium
vaskular choroidal yang bergejolak dan sangat permeabel [22]. Sebaliknya, barrier darah-retina
bgian dalam terkena (tingkat signifikan) VEGF hanya dalam kondisi hipoksia ketika sel Muller
mengatur ekspresi dan sekresi VEGF [19, 23]. VEGF yang berasal dari sel Müller ini dapat
berkontribusi pada permeabilitas patologis barrier yang terjadi pada retina sensoris di bawah
kondisi hipoksik / iskemik.

Edema ekstraseluler
Edema ekstraseluler biasanya berhubungan dengan kelebihan arus air dari pembuluh
darah ke jaringan. Arus air seperti itu terjadi setelah gangguan barrier darah retina (yaitu
gangguan atau penurunan regulasi / hilangnya tautan rapat) ketika protein serum bocor ke dalam
interstitium retina dan air tertarik ke belakang oleh gaya osmotik. Hal ini dipicu oleh kejadian
(akut) seperti hipoksia / iskemia atau peradangan, dan dapat diperburuk oleh kondisi (kronis)
yang menyebabkan melemahnya atau penurunan barrier darah-retina, termasuk diabetes,
hipertensi atau gangguan pembuluh darah lainnya, glaukoma, dan uveitis aktif; dalam semua
kasus ini, ada peningkatan risiko CME.
Mediator inflamasi seperti prostaglandin [12] dan VEGF [19] telah diduga dalam
memediasi perusakan barrier retina darah. Sebagai sumber, leukosit melekat pada endotelium
vaskular serta sel mikroglial, sel Muller dan / atau RPE (hilangnya fungsi barrier di RPE dapat
lebih difasilitasi oleh tindakan autokrin / parakrin dari 'faktor pencar', yaitu, faktor pertumbuhan
hepatosit). Peristiwa permeabilisasi dapat terjadi pada salah satu dari dua barrier retina, atau
keduanya; kegagalan dominan dari barrier dalam telah terbukti menyebabkan aphakic CME [24],
sementara biasany barrier luar berpengaruh dalam perjalanan retinitis pigmentosa [25].
Setelah kelebihan air telah memasuki interstitium retina, penyebaran lebih lanjut dibatasi
oleh dua barrier resistensi tinggi terhadap gerakan cairan, yaitu lapisan plexiformis (IPl dan
OPL) dalam dan luar [26]. Oleh karena itu, tiga kasus yang berbeda dapat dipertimbangkan
secara terpisah: (i) jika terjadi kebocoran serum dari dua pleksus INL maka akan terbatas pada
INL dan menyebabkan Cystic Splitting terutama pada lapisan ini (gambar 1B); (ii) jika
kebocoran terjadi pada RPE, serum akan memasuki retina luar (yang dibatasi oleh OPL) dan
menyebabkan deformasi kistik dari lapisan serat Henle dan / atau akumulasi cairan subretinal
[3]; Akhirnya, (iii) jika serum bocor dari pleksus kapiler GCL dengan mudah dapat didispersikan
ke dalam vitreous, dan pembelahan kistik dari GCL gagal terjadi. Adanya dua barrier resistensi
tiggi intraretinal [26] menjelaskan pengamatan klinis bahwa penyakit vaskular retina biasanya
menyebabkan ruang cystoid di INL sedangkan cidera pada RPE dapat menghasilkan kista dalam
lapisan serat Henle [27].
'Sifat barrier' dari dua lapisan plexiform mungkin dihasilkan dari fakta bahwa ruang
ekstraseluler di sana sangat rumit dan sangat sempit [28]. Perlu dicatat bahwa ini tidak hanya
memberikan resistensi yang tinggi terhadap gerakan cairan tetapi juga aliran arus ion [29] dan
melawan difusi molekul besar seperti kebocoran peroksidase dari RPE yang dibatasi oleh OPL
[30]. Barrier ini juga dapat berkontribusi pada pengamatan bahwa oklusi vena retina
menghasilkan hilangnya sel di retina dalam (sampai tingkat OPL [31]) sedangkan infark koroid
menyebabkan degenerasi RPE dan sel-sel fotoreseptor retina dalam sebagian besar dipertahankan
[32, 33].

Edema intraseluler
Seperti disebutkan di atas, akumulasi cairan ekstraseluler disukai oleh banyak penulis sebagai
penyebab pembentukan CME [misalnya, 3, 34]) tetapi itu bukan satu-satunya kemungkinan
mekanisme CME. Juga telah dikemukakan bahwa pembengkakan sel glial secara signifikan
berkontribusi terhadap perkembangan edema makula, dengan kista yang terbentuk oleh sel
Muller yang membengkak dan sekarat [9, 35]. Hal ini kompatibel dengan beberapa pengamatan
klinis. Peningkatan kebocoran vaskular tidak dapat selalu berkorelasi dengan pembengkakan
jaringan retina dan gangguan fungsional, dan ada kasus di mana CME berkembang tanpa tanda
angiografi kebocoran vaskular [10]. Pembengkakan sel Muller di makula diduga mendahului
pembentukan edema ekstraseluler [9]. Selain itu, CME yang diwariskan secara dominan telah
diduga mewakili penyakit primer sel Muller sejak degenerasi sel Muller dan membrane basement
yang berubah ditemukan di sekitar endotelium vaskular retina yang utuh [36].

Beberapa mekanisme yang berbeda dapat menyebabkan pembengkakan sel glial, seperti
(i) endositosis protein serum [37], yang harus mendorong akumulasi air di dalam sel; (ii)
peningkatan masuknya ion Na + yang digabungkan dengan peningkatan glial glutamat yang
meningkat dapat meningkatkan tekanan osmotik intraseluler pada kasus-kasus stimulasi
rangsangan neuronal glutamat yang diinduksi cedera [38], yang juga harus menyebabkan
akumulasi air intraglial, atau (iii) gangguan Redistribusi osmolyte pada pertemuan sel darah-glial
dapat mendukung pembengkakan sel [lihat di bawah dan ref. 39].
Selain mewakili target edema intraseluler, sel glial juga dapat terlibat dalam pengelolaan edema
ekstraseluler. Di satu sisi, mereka dapat membantu menyelesaikannya, dengan endositosis
protein serum ekstravasasi [37] dan dengan ekspor air ke dalam pembuluh darah (lihat bagian
selanjutnya). Di sisi lain, mereka dapat mencegah resolusi edema jika fungsi normal mereka -
untuk bertindak sebagai mediator dari fluks air dari jaringan retina ke dalam darah - terganggu.

Fluks Cairan pada Retina


Aktivitas neuronal disertai oleh konsumsi energi yang tinggi, yang menyebabkan
akumulasi air intraseluler yang kuat karena sintesis ATP oksidatif (per molekul glukosa, 42
molekul air dilepaskan) [40]. Selanjutnya, ada arus masuk air ke dalam sel, digabungkan dengan
penyerapan substrat metabolik seperti glukosa dan laktat. Karena tingkat metabolisme macula
yang tinggi, akumulasi air selama aktivitas neuronal harus sangat tinggi di area ini. Ini
menghasilkan kebutuhan penghabisan air konstitutif substansial dari jaringan saraf ke dalam
darah. Selain itu, tekanan intraokular terus menerus memaksa air masuk ke retina [10], yang
mungkin pertama kali memasuki “end-feet” sel Muller yang berhadapan dengan vitreous dari
tempat itu dapat dilepaskan ke pembuluh retina bagian dalam. Perlu diingat bahwa aliran air
transretinal ini secara osmotik digabungkan ke- dan sebagian didorong oleh- fluks osmolit.
Dengan demikian, karena adanya barrier darah-retina yang merupakan hambatan untuk osmolyte
fluks paraseluler (dan, oleh karena itu, untuk gerakan air), sebagian besar air di retina harus
dibersihkan ke dalam darah oleh gerakan transeluler. Dalam kondisi sehat yang normal, retina
dalam (dari inner limiting membrane hingga OPL) terus didehidrasi oleh sel glial sementara
ruang subretinal dan retina luar mengalami dehidrasi terutama oleh RPE.
Untuk tujuan ini, air mengalir melalui glial dan sel RPE difasilitasi oleh ekspresi saluran
air selektif, aquaporin, dalam membran plasma sel-sel ini. Aquaporins meningkatkan
permeabilitas air pada membran; dinyatakan dalam domain membran spesifik yang memediasi
pertukaran cairan iso-osmotik secara cepat dan luas. Aquaporin sangat penting dalam
pemeliharaan keseimbangan ionik dan osmotik dalam sistem saraf pusat. Setidaknya ada 13
subtipe aquaporin yang berbeda [41, 42], yang semuanya memediasi gerakan dua arah air
melintasi membran, dalam menanggapi gradien osmotik atau perbedaan tekanan hidrostatik. Dua
aquaporin (AQP-1 dan AQP-4) telah diidentifikasi di retina [43-45].
Di luar retina, zat terlarut diangkut dari jaringan ke koroid melalui RPE. Ini didukung
oleh beberapa mekanisme aktif, digabungkan dengan fasilitasi gerakan pasif zat terlarut. Domain
apikal sel RPE disertai dengan Na + / K + -ATPase dan saluran K + [46] sementara transporter
dan saluran untuk Cl– dan bikarbonat terletak di permukaan basolateral RPE [47]. Bersama-
sama, ini menghasilkan transportasi ion (terutama, Na +, Cl–, dan HCO3 -) di seluruh RPE dari
retina luar ke koroid yang, pada gilirannya, secara osmotis menarik air di sepanjang jalur yang
sama. Air mengalir melintasi membran plasma sel RPE yang difasilitasi oleh saluran air AQP-1
[48]. Pada tikus, AQP-1 juga diekspresikan oleh sel-sel di luar retina yang tepat, yaitu oleh sel-
sel fotoreseptor [45, 49] dan / atau sel Muller [50], di mana ia mungkin terlibat dalam hidrasi
yang melibatkan cahaya pada ruang yang mengelilingi fotoreseptor [51]. Selain pencegahan
edema, efek dehidrasi RPE pada ruang subretinal memungkinkan perlekatan retina sensoris
secara tepat. Stimulasi reseptor P2Y2 meningkatkan transportasi ion dan penyerapan cairan
subretinal oleh sel-sel RPE, menghasilkan peningkatan pada tingkatan dalam kasus retina yang
terlepas secara eksperimen [52, 53]. Seperti disebutkan di atas, ada kasus-kasus pembentukan
edema di luar retina (kista di lapisan serat Henle atau di subretinal ruang) yang tidak disertai
dengan kebocoran vaskular angiografi, yaitu, yang terjadi tanpa down-regulation atau gangguan
protein junctional yang ketat. Kasus-kasus ini dapat dijelaskan dengan gangguan fungsi dehidrasi
dari RPE; misalnya, setiap kekurangan pasokan energi harus sangat merusak mekanisme
transportasi aktif dan, dengan demikian, kekuatan pendorong untuk pembersihan air transepitel.
Untuk retina dalam, rute normal penghabisan air konstitutif dari neuron retina adalah
melalui serapan oleh sel gliser Muller dan dilepaskan ke dalam darah. Selain itu, ujung sel
Muller pada inner limiting layer dapat menyerap air yang dipaksakan dari vitreous ke retina.
Aliran air transglial ini difasilitasi oleh ekspresi saluran air AQP-4. Jenis saluran air ini adalah
karakteristik dari retina dalam dan sangat diperkaya dalam domain membran plasma sel Muller
yang berbatasan dengan membran basement, yaitu, yang membungkus pembuluh darah retina
bagian dalam ('en-passant end-feet') dan pada Inner limiting membrane (‘true’ end-feet) (gbr. 2)
[45]. Ekspresi terpolarisasi ini menunjukkan bahwa saluran ini terutama memfasilitasi
pergeseran air pada pertemuan antara pembuluh darah dan / atau vitreous di satu sisi, dan bagian
dalam sel Muller di sisi lain. Penyebab segregasi molekul ekspresi retina aquaporin (AQP-1
terutama di retina luar, AQP-4 terutama di retina dalam) masih harus ditentukan.
Arus K+ Retina
Sebagaimana ditunjukkan sebelumnya, semua aliran air digabungkan ke fluks osmolyte.
Dalam kasus sel-sel glial Muller yang mengalami dehidrasi retina bagian dalam, osmolyte
pengarah air utama diduga dilepaskan secara neuron K+ [54]. Salah satu fungsi dari sel Muller
adalah retinal K+ clearance, mekanisme yang melibatkan penyerapan K+ berlebih dari ruang
ekstraseluler dan pelepasannya ke dalam darah dan vitreous [55]. Untuk tujuan ini, sel-sel
mengekspresikan kepadatan saluran K+ yang sangat tinggi dalam membran plasma mereka.
Saluran masuk yang kuat (yang memediasi fluks K + ke dalam glial sitoplasma) secara dominan
diekspresikan dalam domain membran yang menghadapi neuron retina, sedangkan saluran lurus
yang lemah dari subtipe Kir4.1 (yang memediasi fluktuasi K + bidirectional) diperkaya dalam
domain membran yang mengelilingi pembuluh retina dan berbatasan dengan Inner limiting
membrane [56]. Karena saluran Kir4.1 menampilkan probabilitas pembukaan tinggi pada rentang
potensial membran yang lebih luas, setiap elevasi kandungan K + dari Muller cell end-feet
(setelah penyerapan K + yang dilepaskan secara neuronal) harus segera diseimbangkan oleh
efflux K + ke dalam darah dan / atau vitreous. Peningkatan dari Kir4.1 dan AQP-4 saluran di
pembuluh darah dan vitreous-menghadap domain membran telah menyebabkan dugaan bahwa K
+ dan pembersihan air oleh sel Muller digabungkan [54]. Arah arus K + menentukan arah aliran
air yang didorong secara osmotik, dan sebaliknya, pembersihan K+ retina yang efektif
membutuhkan fluks air bersamaan. Hal ini didukung oleh pengamatan bahwa tikus knockout
AQP-4 menunjukkan pengurangan gelombang b dalam electroretinogram mereka [57], mungkin
karena gangguan sekunder dari homeostasis K+ retina [58].
Dapat disimpulkan bahwa volume homeostasis sel Muller dan, oleh karena itu, dari ruang
ekstraseluler tergantung pada K+ dua arah dan fluks air antara interior sel glial dan reservoir
cairan ekstrarietinal besar, serum darah dan vitreous. Karena ada fluks air konstitutif dari
vitreous ke retina [10] vitreous tidak dapat digunakan sebagai 'buffer water', yang berarti bahwa
volume fluks terkait homeostasis harus terjadi di seluruh pertemuan darah dan glia.

Pembengkakan Glial Sel akibat Ischemia


Kondisi hipoksik / iskemik dan / atau perubahan inflamasi dari mikrovaskulatur telah
sangat terlibat dalam perkembangan edema retina. Dalam model tikus transient iskemia-reperfusi
transien, sel gliser Muller dengan cepat (dimulai dalam beberapa jam reperfusi) dan secara
signifikan menurunkan regulasi ekspresi saluran Kir4.1 pada end-foot membran mereka
sedangkan pola ekspresi AQP-4 mereka tetap sebagian besar tidak berubah (gambar 2) [39].
Sesuai dengan pandangan bahwa arus K + melalui saluran Kir4.1 diperlukan untuk fluks air
melintasi membran sel Muller, sel Muller di retina tikus postischemic membengkak pada uji
hipo-osmotik saat sel-sel dalam retina tidak dikontrol [39].
Jika temuan ini dapat diekstrapolasikan ke pasien manusia yang menderita hipoksia retina
/ iskemia, skenario berikut berevolusi. Terjadi penurunan konduktansi K+ di ujung-ujung sel
Muller (tetapi tidak di tempat lain sepanjang membrannya), yang mengganggu terutama
pengeluaran air keluar dari sel, karena (i) penyerapan ion K+ ke dalam sel (melalui neuron
menghadapi area membran) tetap tidak berubah, tetapi (ii) pelepasan K+ ke dalam pembuluh
darah / vitreous (melalui foot-end membran) terganggu. Ini harus menghasilkan akumulasi K+ di
dalam sel; Akumulasi osmolyte ini menyebabkan gradien osmotik yang mendorong air dari
(hypo-osmotic, dibandingkan dengan glial cell interior) darah dan vitreous ke end-feet sel glial,
melalui saluran AQP-4 yang masih banyak diekspresikan [39]. Dengan demikian, pembengkakan
sel glial akhirnya disebabkan oleh fluks air 'anomalous' (terbalik) di seluruh interface glia-darah.
Perlu dicatat bahwa iskemia / reperfusi yang diinduksi pembengkakakn glial cell
(berhubungan dengan 'edema intraseluler') hanyalah satu dari banyak bentuk. Konduktansi K+
yang hilang dari ujung-sel glial [39] juga merusak arus klirens transglial K+ [59 dan referensi
lebih lanjut didalamnya], yang kemudian menyebabkan akumulasi K+ di interstitium dan
menghasilkan edema ekstraseluler (yang selanjutnya diperburuk oleh overeksitasi neuronal dan
eksitotoksisitas glutamat). Mekanisme pembentukan ‘K + channel mediated’ edema ini dapat
menjelaskan mengapa pembengkakan sel Muller di makula telah diduga mendahului
pembentukan edema ekstraseluler [9]. Dari sudut pandang lain, pertimbangan ini menyiratkan
bahwa perkembangan edema intraseluler adalah 'vasogenik' dalam arti bahwa itu disebabkan
oleh perubahan patologis pada interface glia-darah, dan bahwa air mengalir dari pembuluh darah
ke retina. Diskriminasi yang lebih baik adalah (i) eksudasi cairan paraseluler primer (melalui
defek pada persimpangan ketat dari barrier darah retina; edema ekstraseluler / vasogenik khas)
dan (ii) eksudasi cairan transelular primer (tanpa defek pada barrier darah retina, melalui glial
K+ dan / atau air yang terganggu ekspresi saluran air; edema 'intraseluler' tipikal).
Sementara konfirmasi model pembentukan edema 'K + channel mediated' untuk retina
manusia menunggu penelitian lebih lanjut, telah ditunjukkan bahwa sel Muller manusia
menunjukkan down-regulation dari konduktansi K + yang dimediasi oleh Kir4.1 dalam
perjalanan berbagai penyakit dari mata [60] terkait dengan CME, termasuk retinopati diabetik
proliferatif [61]. Lebih lanjut, penurunan usia dari K+ dalam sel Muller manusia [62] dapat
berkontribusi pada tingginya insiden edema makula pada pasien usia lanjut. Selain itu,
mekanisme ini mungkin juga efektif dalam penyakit retina lainnya yang disertai dengan
akumulasi cairan retina. Selama pelepasan retina eksperimental, yang menyebabkan hipoksia
pada retina luar [63] dan respon gliotik sel Muller [64], adanya edema ekstra- dan intraseluler
[65] dan ruang kistik [66] di jaringan retina bagian dalam telah dijelaskan. Down-regulation
saluran K+ di membran sel Muller telah diamati tidak hanya di bagian yang terlepas tetapi juga
di retina yang tidak terlepas sekitarnya [67], dan penyebaran respon gliotik dapat menjelaskan
keberadaan kista juga di retina yang berdekatan [66] serta depresi fungsi makula bahkan dalam
kasus dengan isolasi pelepasan retina perifer (yaitu nonmakular) [68].

Implikasi terapeutik
Sebagai perubahan dari interface retina-darah sangat penting terlibat dalam
pengembangan edema (baik oleh paraseluler atau oleh eksudasi cairan transelular), interface ini
harus menjadi target intervensi terapeutik. Khususnya, kebocoran serum dari pembuluh darah
setelah kerusakan barrier darah retina melibatkan aliran masuk berbagai faktor ke dalam jaringan
okular yang menginduksi peradangan okular, seperti prostaglandin, sitokin, platelet activating
factor, dan endotelin [ 12]. Depresi terapi pada kebocoran vaskular dapat dicapai dengan aplikasi
obat anti-inflamasi nonsteroid dan steroid, mis. dari triamcinolone (yang meningkatkan sifat
barrier) [69], atau yang baru dikembangkan protein kinase Cß inhibitor LY333531 (yang
menghambat efek vasopermeabilizing dari VEGF yaang dimediasi oleh kinase ini) [11].
Lebih sedikit lagi saat ini dapat dilakukan untuk memperbaiki gangguan dari transselular,
fluktuasi ‘K + channel-mediated’ (yaitu, edema intraseluler). Menutup saluran air dalam sel
Muller akan membantu mencegah edema cytotoxic akut; Namun, untuk edema kronik,
pendekatan terapeutik yang diinginkan akan menjadi pembalikan regulasi penurunan saluran K +
dan, dengan demikian, restimulasi ekstrusi K + dari jaringan retina menjadi darah. Sayangnya,
faktor-faktor yang mengatur ekspresi sel ion dan saluran air Müller sebagian besar tidak
diketahui. Cara alternatif untuk menstimulasi ekstrusi K + dapat melibatkan penurunan kadar K
+ serum, yang akan meningkatkan daya penggerak untuk mengekspor K + keluar dari ujung sel
glial (baik melalui saluran yang tersisa atau oleh transporter). Telah ditunjukkan bahwa inhibitor
carboanhydrase sistemik mengurangi CME melalui peningkatan ion dan transportasi cairan dari
retina. Selain efek yang diketahui dari inhibitor ini pada pengangkutan ion bikarbonat dan
pelepasan pembuluh, satu kemungkinan mekanisme aksi dehidrasi mereka mungkin merupakan
penurunan kadar K + serum.

Kesimpulan
Dalam kondisi normal pada mata yang sehat, retina luar mengalami dehidrasi oleh RPE
sementara air dibersihkan dari retina dalam oleh sel glia. Gerakan air transeluler difasilitasi oleh
saluran air aquaporin-1 di retina luar dan RPE, dan oleh saluran air aquaporin-4 di retina dalam.
Karena air bersih dari retina ke dalam darah digabungkan ke osmolyte fluxes, perubahan
patologis dari saluran ion dan ekspresi transporter oleh glial dan sel RPE dapat menjelaskan
aspek-aspek tertentu dari pembentukan edema. Sel glia tampaknya sangat terlibat dalam
pengembangan edema kronis di retina dalam, (i) melalui kontribusi mereka terhadap gangguan
barrier darah retina yang menyebabkan edema ekstraseluler, (ii) melalui pembengkakan badan
sel mereka (edema intraseluler, khususnya dalam kasus tanpa kebocoran vaskular angiografi),
dan / atau (iii) melalui gangguan mekanisme pengangkutan ion yang mengganggu resolusi
edema (jenis apa pun). Pemahaman yang tepat tentang mekanisme yang terlibat dalam
transportasi air dan garam melintasi barrier darah-retina sangat penting untuk pengembangan
strategi terapi baru untuk mengobati edema retina dengan menargetkan jalur transportasi
membran tertentu.

Ucapan terima kasih


Penelitian ini didukung oleh hibah dari BMBF (IZKF di Universitas Leipzig, Proyek C05 dan
C21), dan oleh Grant Br1249 / 2-1 dari DFG.