ORIGINAL: plasticidad sináptica en la inervación

cardíaca y su papel potencial en la fibrilación

auricular
La plasticidad sináptica se define como la capacidad de las sinapsis para cambiar su fuerza
de transmisión. La plasticidad de las conexiones sinápticas en el cerebro es un foco
principal de la investigación de la neurociencia, ya que es el mecanismo principal que
sustenta el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, más allá del cerebro, la plasticidad en
las neuronas periféricas no se comprende bien, particularmente en las neuronas que
inervan el corazón. Las aurículas reciben una inervación rica de la rama autónoma del
sistema nervioso periférico. Las neuronas simpáticas se agrupan en ligamentos enteros y
cervicales junto con las fibras espinales y las fibras dirigidas al corazón que inervan
directamente el miocardio. Estas neuronas son los principales impulsores de la actividad
simpática hiperactiva observada en la enfermedad cardíaca, las arritmias ventriculares y la
muerte súbita cardíaca. Se han observado cambios pre- y postsinápticos en las sinapsis
formadas por las neuronas simpáticas ganglionares, lo que sugiere que la plasticidad en las
sinapsis simpáticas neuromatológicas es un importante contribuyente a las arritmias. Se
conoce poco sobre la plasticidad en las neuronas parasimpáticas ubicadas en grupos sobre
el corazón superficie. Estos grupos neuronales, denominados plexos ganglionares, o
"pequeños cerebros", pueden modular de forma independiente el control neuronal del
corazón y la estimulación que mejora su excitabilidad puede inducir arritmias como la
fibrilación auricular. La capacidad de estas neuronas para alterar la actividad parasimpática
sugiere que la plasticidad puede ocurrir en las sinapsis formadas sobre y por las neuronas
plexi ganglionares. Tales cambios pueden no solo ajustar la inervación autonómica del
corazón, sino que también pueden ser una fuente de plasticidad inadaptada durante la
fibrilación auricular.

INTRODUCCIÓN
La cardiopatía es un trastorno devastador en el que el ritmo cardíaco anormal se rompe, lo
que provoca que el corazón lata demasiado rápido, lenta o erráticamente, lo que perjudica
la función cardíaca. La arritmia cardíaca más común es la fibrilación auricular (FA): la FA
afecta al 2.5-3.2% de las personas en todo el mundo, con ~5 millones de nuevos casos
informados anualmente (Chugh et al., 2014). En la FA, la activación eléctrica auricular es
rápida y desorganizada, lo que produce un ritmo ventricular irregular y, a menudo, rápido.
La FA interrumpe el depósito y las funciones de contacto de las aurículas, lo que altera el
llenado ventricular y también produce una estasis de sangre en la aurícula izquierda en
particular (Staerk et al., 2017). La prevalencia de FA aumenta con el envejecimiento
(Benjamin et al., 1994; Chugh et al., 2014) y tiene consecuencias clínicas significativas que
incluyen un aumento de 5 veces en el accidente cerebrovascular, un aumento de 3 veces
en la insuficiencia cardíaca y una duplicación del riesgo para la demencia (Benjamin et al.,
1994; Chugh et al., 2014). El sello distintivo de AF es la activación rápida de las aurículas
desde una o más fuentes localizadas, que pueden ser descargas focales o circuitos
autosostenibles de actividad reentrante. El miocardio auricular distal a la fuente de arritmia
no puede seguir al controlador de alta frecuencia y, en consecuencia, la conducción se
vuelve lenta e irregular (Schotten et al., 2011). La naturaleza progresiva de esta alteración
del ritmo se reconoce en la observación de que "AF engendra AF" (Wijff els et al., 1995).
Los episodios repetidos de FA paroxística, que terminan espontáneamente en horas,
conducen finalmente a una FA persistente. En la FA persistente, la remodelación eléctrica
y estructural auricular amplifica la inestabilidad electrofisiológica que impulsa la FA y los
sustratos reentrantes que la sostienen (Iwasaki et al., 2011). Está bien establecido que el
sistema nervioso autónomo contribuye significativamente a este proceso (Esler, 1992; Chen
et al., 2014; Linz et al., 2014; Ardell y Armour, 2016). La descarga simpatovagal es un
disparador común para la FA paroxística (Tan et al., 2008; Chou y Chen, 2009).
Específicamente, se cree que es proarrítmico al potenciar la actividad ectópica tardía
relacionada con la despolarización a través del aumento de la filtración diastólica de Ca2 +
dependiente de los receptores adrenérgicos β (Dobrev et al., 2011) y estabilizar la actividad
reentrante al reducir la duración del potencial de acción auricular mediante el aumento de
acetilcolina corriente K + dependiente (Kneller et al., 2002). La hiperinervación simpática
auricular y la remodelación del sistema nervioso autónomo contribuyen a ciclos de
retroalimentación positiva que promueven la FA persistente y recurrente (Gould et al., 2006;
Tan et al., 2008; Chou y Chen, 2009; Iwasaki et al., 2011). ) Existe evidencia de desequilibrio
entre los componentes simpático y parasimpático del sistema nervioso autónomo tanto a
nivel del efector como de los órganos terminales (Chen y Tan, 2007; Czick et al., 2016;
Kuyumcu et al., 2017). Además, se argumenta que la remodelación progresiva del plexo
atrial auricular en la FA persistente contribuye al mantenimiento.

Innervación extrínseca e intrínseca de la aurícula

Las aurículas reciben una inervación rica de la rama autónoma del sistema nervioso
periférico (Hillarp, 1960; Skok, 1973; Pardini et al., 1989; Tan et al., 2006; Choi et
al., 2010). Chen et al., 2014; Linz et al., 2014). Específicamente, los sistemas
nerviosos simpático y parasimpático autónomos controlan el ritmo cardíaco normal
y la susceptibilidad del corazón a las arritmias auriculares y ventriculares (Armor,
2008; Choi et al., 2010; Gibbons et al., 2012; Chen et al., 2014; Linz et al. al., 2014).
Los nervios simpáticos que median el control de la función cardíaca se originan
dentro de la columna intermediolateral de la médula espinal y se extienden a los
ganglios paravertebrales situados a partir de los niveles
C1 a T5, que incluyen los ganglios cervicales superiores, así como los ganglios
cérvico-torácicos (estrellados) y los ganglios torácicos (Kawashima, 2005). Los
nervios cardíacos que se originan en estos ganglios se dirigen a la base del corazón
a lo largo del tronco braquiocefálico, las arterias carótidas y subclavias comunes,
así como la vena cava superior (Kawashima, 2005). Las neuronas
cardiorrespiratorias parasimpáticas están situadas en las regiones medias del bulbo
raquídeo (núcleo ambiguo y núcleo motor dorsal) y emiten fibras a las aurículas a
través de los nervios vagos bilaterales (Spyer, 2011). La mayoría de las fibras
simpáticas directamente inervan el miocardio o forman sinapsis con neuronas en
los ganglios cardíacos ubicados en todo el corazón (Armor et al., 1997; Tan et al.,
2006; Linz et al., 2014). Estas sinapsis consisten en varices axilares presinápticas
invaginadas por la membrana postsináptica de los cardiomiocitos que contiene altas
densidades de receptores adrenérgicos, adhesión y proteínas escamosas (Landis,
1976; Shcherbakova et al., 2007). La actividad simpática hiperactiva es una
característica importante de la enfermedad cardíaca, que contribuye
significativamente a la alta carga de arritmias y la muerte súbita cardíaca (Chen et
al., 2001; Shanks et al., 2013; Ajijola et al., 2015) y la investigación reciente ha
revelado que neuronas simpáticas (Larsen et al., 2016a, b). Específicamente, la
hipertensión induce aumentos en las corrientes de calcio de la membrana, calcio
intracelular y señalización de nucleótidos cíclicos en neuronas estrelladas
simpáticas, lo que resulta en un aumento en la liberación de noradrenalina (Shanks
et al., 2013; Larsen et al., 2016a, b). La estimulación de las neuronas simpáticas
puede redistribuir los receptores adrenérgicos postsinápticos en la superficie de los
cardiomiocitos (Shcherbakova et al., 2007). En conjunto, estos datos muestran que
tanto los cambios pre y postsinápticos pueden ocurrir fácilmente en la transmisión
en las sinapsis simpáticas neuro-cardiacas. Las fibras parasimpáticas forman
sinapsis con grupos de neuronas de ganglios cardíacos localizados en la superficie
del corazón (Figura 1; Armor, 2008; Linz et al., 2014; Wake y Brack, 2016). Estos
grupos se denominan plexos ganglionares (GP), o "pequeños cerebros" (Armor,
2008), y se propone que actúen como coordinadores locales de las propiedades
eléctricas y mecánicas cardíacas.

FIGURA 1 | (LIPV), vena pulmonar superior derecha (RSPV), vena pulmonar inferior
derecha (RIPV), ventrículo izquierdo (LV), ventrículo derecho (RV) y vena cava inferior (IVC)
se muestran. (B) Representación esquemática de la interconectividad en los ganglios
cardíacos que muestra los tipos de sinapsis observadas en los estudios de microscopía
electrónica (Shvalev y Sosunov, 1985; Armor et al., 1997; Pauziene y Pauza, 2003): (a)
sinapsis axo-dendrítica formada por adrenérgicos terminal del nervio; (b) varicosidad
adrenérgica sin cubierta glial; (c) sinapsis axonoaxona; (d) dos axones que forman sinapsis
axo-dendríticas en una única dendrita; (e) sinapsis axo-dendrítica en la espina dendrítica;
(f) varicosidad colinérgica sin envoltura glial; (g) un solo axón formando sinapsis axo-
dendríticas en dos dendritas; (h) terminación nerviosa aferente; (i) sinapsis axo-dendrítica
en saliente de tipo espina pequeña desde el soma; (j) sinapsis axo-somática; (k) contacto
del terminal nervioso aferente con la célula SIF; (l) sinapsis eferente (soma-axonal) hecha
por la célula SIF con el terminal nervioso colinérgico; (m) sinapsis formada entre la
terminación nerviosa colinérgica y el proceso de la célula SIF; (n) sinapsis aferente
(axosomática) hecha entre la célula SIF y la terminación nerviosa colinérgica; (o) sinapsis
formada entre el proceso de células SIF y la dendrita neuronal; (p) terminación nerviosa
aferente de la neurona sensorial; (q) sinapsis axo-dendrítica entre las neuronas dentro del
GP; (r) sinapsis axo-dendrítica entre la neurona sensorial y otros tipos neuronales.
Modificado de Shvalev y Sosunov (1985).

GANGLIONATED PLEXI GP
Estructura y función neuronal Aunque inicialmente se definieron como grupos de neuronas
colinérgicas, las neuronas GP muestran una heterogeneidad significativa en su morfología,
composición química y fisiología (Edwards et al., 1995; Horackova et al., 1999; Richardson
et al., 2003; Rimmer y Harper, 2006; Tan et al., 2006; McAllen et al., 2011; Wake y Brack,
2016). El análisis inmunocitoquímico ha revelado múltiples subtipos neuroquímicos de
neuronas GP: mientras que la colina acetiltransferasa (ChAT) se expresa en todas las
neuronas principales, las subpoblaciones expresan otros transmisores y neuropéptidos
incluyendo óxido nítrico, serotonina y neuropéptido Y (Mawe et al., 1996; Horackova et al.
., 1999; Singh et al., 1999; Richardson et al., 2003; Adams y Cuevas, 2004; Wake y Brack,
2016). Pequeños grupos de neuronas catecolaminérgicas, llamadas células SIF (pequeñas
fluorescencias intensas), constituyen el 5% de las neuronas GP (Horackova et al., 1999;
Slavíková et al., 2003) donde modulan la transmisión sináptica de las neuronas colinérgicas
(McGrattan et al. , 1987; Gagliardi et al., 1988; Adams y Cuevas, 2004). La presencia de
múltiples variantes neuroquímicas sugiere funciones diferenciales para los péptidos y
neurotransmisores en la modulación de la función de la neurona GP. Distintos subtipos de
neuronas dentro de GP también se han definido electrofisiológicamente en función de la
cinética del potencial de acción, la capacidad de disparar explosiones de potenciales de
acción, propiedades de rectificación y entrada sináptica (Edwards et al., 1995; McAllen et
al., 2011). Esta heterogeneidad dentro de GP sugiere que las neuronas juegan diferentes
roles en el control de las señales eléctricas al corazón (Ardell y Armor, 2016). Además, la
capacidad de las neuronas GP para modular el nivel de actividad parasimpática en el
corazón también sugiere que la comunicación sináptica de las neuronas GP puede
alterarse. Estos cambios sinápticos pueden no solo ajustar la activación autónoma del
corazón, sino que también podrían ser una fuente de cambios desadaptativos, incluida la
arritmogénesis (Choi et al., 2010; Gibbons et al., 2012; Chen et al., 2014; Ajijola et al., 2015;
Ardell et al., 2016).

Importancia clínica de las neuronas

GP Clínicamente, la FA se trata farmacológicamente con controladores de
frecuencia y ritmo (Lafuente-Lafuente y cols., 2015; Hanley et al., 2016; que tienen
una eficacia variable y desencadenan arritmias ventriculares), y por el procedimiento
de aislamiento pulmonar. Instrumentos, anillo interior o se crea un "refrito" dentro de
cada vena pulmonar para detener impulsos eléctricos aberrantes que pueden
provocar que la AF llegue al corazón (Haissaguerre et al., 1998; Lancaster et al.,
2016). Este procedimiento ha sido más eficaz para revertir la FA paroxística en
comparación con la FA persistente, sin embargo, las tasas de éxito iniciales a los
12 meses disminuyen significativamente más allá de los 2 años (Kron et al., 2010;
Weerasooriya et al., 2011; Calkins et al., 2012; Zheng et al., 2013). La ablación de
los sitios de GP se combinó con el aislamiento de la vena pulmonar, y estos dos
procedimientos parecen aumentar el número de pacientes sin FA, sin embargo, los
resultados son variables y se desconoce la eficacia a largo plazo (Scherlag et al.,
2006; Pokushalov et al. al., 2009; Kron et al., 2010; Katritsis et al., 2011; Calkins et
al., 2012; Zheng et al., 2013). Además, GPneuronas también estimula las
ventrículos y modula la función ventricular, lo que aumenta la preocupación por una
mayor susceptibilidad a las arritmias ventriculares después de los procedimientos
de ablación (Pappone et al., 2004; Osman et al., 2010; Buckley et al., 2016; Jungen
et al., 2017). Es fundamental que para avanzar en las técnicas de ablación GP y
aumentar su reproducibilidad y tasas de éxito obtengamos una comprensión
detallada de las propiedades fisiológicas de las neuronas GP en los estados
envejecidos o arrítmicos, y cómo los cambios en su función pueden desencadenar
e impulsar AF .

MÁS ALLÁ DEL CEREBRO - ¿OCURRE LA PLASTICIDAD SINÁPTICA EN LAS

NEURONAS QUE INERVAN EL CORAZÓN?

La "plasticidad" se define como la capacidad de las neuronas para alterar su fuerza de

comunicación en las sinapsis (Bliss y Lomo, 1973; Dudek y Bear, 1992; Genoux y
Montgomery, 2007; Nabavi et al., 2014). La plasticidad de Synapse es un proceso crítico
en el cerebro y un área importante de la investigación en neurociencia, ya que se ha
demostrado que subyace al aprendizaje y la memoria, así como a los cambios en las
funciones sensoriales y motoras (Genoux y Montgomery, 2007; Huang et al., 2007 ; Lee et
al., 2014; Nabavi et al., 2014; Leighton y Lohmann, 2016). Los paradigmas de estimulación
de alta frecuencia inducen aumentos en la eficacia sináptica que duran segundos (es decir,
plasticidad a corto plazo; Dobrunz et al., 1997; Jackman y Regehr, 2017), o de minutos a
horas o días, conocida como potenciación a largo plazo ( LTP; Bliss y Lomo, 1973).
Alternativamente, los paradigmas de estimulación de baja frecuencia inducen la depresión
a largo plazo (LTD) de la eficacia sináptica (Dudek y Bear, 1992). La inducción de LTP y
LTD depende de la activación de los receptores de glutamato de tipo NMDA (Harrisetal.,
1984; Morrisetal., 1986; Dudek y Bear, 1992). Los mecanismos que sustentan la expresión
de estos cambios en la fuerza sináptica varían entre las regiones cerebrales.
Específicamente, los paradigmas LTP / LTD pueden inducir cambios en el número de
superficie del receptor postsináptico, conductancia y distribución, la probabilidad de
liberación del transmisor presináptico y / o cambios ultraestructurales en la localización de
proteínas sinápticas (Hayashi et al., 2000; Montgomery et al., 2001 Castillo et al.
2002; Mellor et al., 2002; Ehlers et al., 2007; Volk et al., 2015; Tang et al., 2016). Sin
embargo, contra el cerebro, menos conocemos los mecanismos de plasticidad sináptica a
corto y largo plazo en las neuronas que inervan el corazón.

Plasticidad sináptica en ganglios simpáticos cardíacos

Se han descrito mecanismos de plasticidad a corto y largo plazo en las sinapsis periféricas
dentro de los ganglios simpáticos. En los ganglios simpáticos cervicales estrellados y
superiores que inervan el corazón, los aumentos a corto plazo en la fuerza de la transmisión
sináptica se producen en respuesta a un único potencial de acción o una corta serie de
impulsos (Bennett et al., 1976; Lin et al. 1998), y las ráfagas más largas de estimulación de
alta frecuencia del nervio preganglionar dan como resultado una mejora de las respuestas
postsinápticas y de la frecuencia cardíaca (Alonso-deFlorida et al., 1991; Bachoo y Polosa,
1991; Aileru et al., 2004). Por el contrario, la estimulación de baja frecuencia puede inducir
LTD (Alkadhi et al., 2008). La inducción de LTP ganglionar y LTD (gLTP / gLTD) no depende
de la transmisión a través de receptores nicotínicos, adrenérgicos, muscarínicos o
adenosina, sino que requiere la activación de los receptores 5-HT3 por la serotonina,
potencialmente liberada de las células SIF (Alkadhietal., 1996, 2008). Los mecanismos de
expresión pre y postsináptica han sido implicados en gLTP (Alkadhi et al., 2005), con
aumentos en la liberación de acetilcolina evocada (Briggs et al., 1985) y sensibilidad
postsináptica a ACh observada (Bachoo y Polosa, 1991). ) Más recientemente, tanto los
cambios de calcio intracelulares pre y postsinápticos han demostrado contribuir por igual a
gLTP (Vargas et al., 2011), y la posible participación de la señalización de óxido nítrico
(Altememi y Alkadhi, 1999) apoya una forma transsináptica de gLTP ( Vargas et al., 2011)
que puede mejorarse mediante neurotrofinas para regular la embolia (Ariasetal., 2014). Los
mecanismos que sustentan el gLTP probablemente contribuyen a la mejora del impulso
simpático que se observa en las afecciones asociadas con la enfermedad cardíaca y la FA
(Alkadhi y Alzoubi, 2007). En ratas espontáneamente hipertensas (SHR), la transmisión
sináptica aumenta como lo demuestra el aumento de la liberación de ACh (Magee y
Schofield, 1992, 1994), mayor reclutamiento de neuronas postganglionares (Magee y
Schofield, 1992) y adaptación de frecuencia de pico más rápida en ganglios SHR (
Yarowsky y Weinreich, 1985). El aumento de la estimulación simpática puede aumentar la
actividad presináptica para inducir gLTP observado in vivo en ganglios simpáticos en SHR
(Alzoubi et al., 2010). La evidencia adicional de gLTP in vivo es la inhibición de la
transmisión ganglionar basal por los antagonistas del receptor 5-HT3 en los ganglios
simpáticos de los SHR, pero no los controles de la misma edad (Alkadhi et al., 2001). No
se puede inducir más gLTP, lo que indica oclusión del mecanismo de plasticidad
(AlkadhiandAlzoubi, 2007). El tratamiento cruzado con antagonistas del receptor 5-HT3
también reduce la presión arterial en SHR (Alkadhi et al., 2001) pero se desconoce su efecto
sobre la arritmia auricular. .

Plasticidad sináptica en el plexo intracardiaco

Dentro del GP, las neuronas colinérgicas y catecolaminérgicas poseen números
grandes de microácidos asimétricos, sectas dendríticas y proyecto de axones a las
neuronas dentro del mismo o diferente ganglio (Figura 1; Armor et al., 1997; Klemm et al.,
1997; Horackova et al., 1999; Richardson et al., 2003; Tan et al., 2006; Armor , 2008), lo
que sugiere que la comunicación sináptica significativa se produce entre las redes de
neuronas GP. Los registros electrofisiológicos de las sinapsis dentro del plexo
intracardíaco se ven obstaculizados por la dificultad para acceder a las neuronas GP,
dada su proximidad al corazón y a los grandes vasos, y al extenso tejido conectivo que
rodea los ganglios. Los registros intracelulares de las neuronas GP se han realizado en la
preparación del tronco encefálico en funcionamiento (McAllen et al., 2011). Estas
grabaciones revelaron la presencia de potenciales sinápticos subumbrales y sinapsis
silenciosas, lo que indica que existe una capacidad significativa para aumentar la fuerza
sináptica dentro de GP, lo que podría alterar y / o restablecer el tono vagal (McAllen et al.,
2011). Múltiples estudios han medido los cambios en la excitabilidad neuronal
postsináptica como una indicación de la eficacia sináptica en el plexo intracardíaco tras la
estimulación crónica de la médula espinal o el infarto de miocardio, sugiriendo que la
neurotransmisión alterada en el plexo intracardíaco contribuye a un control parasimpático
alterado del corazón (Bibevski y Dunlap, 1999; Ardell et al., 2014; Hardwick et al., 2014;
Rajendran et al., 2016; Smith et al., 2016). Después del infarto de miocardio, la reducción
global observada en la conectividad de la red (Rajendran et al., 2016) sugiere depresión
de la transmisión sináptica (es decir, LTD) dentro del sistema nervioso intracardíaco, sin
embargo, esto puede diferir en diferentes entradas sinápticas. Con respecto a AF, se ha
propuesto que la interacción mejorada a nivel de la red de GP a través de cambios en la
función de neurona de circuito local es un factor que contribuye al sustrato AF (Beaumont
et al., 2013; Ardell et al., 2016). Los posibles factores que alteran la neurotransmisión
ganglionar incluyen los cambios en la expresión postsináptica del receptor nicotínico
(Bibevski y Dunlap, 2011) y la señalización NO-cGMP disfuncional en las neuronas
posganglionares (Heaton et al., 2007). Curiosamente, los receptores NMDA se expresan
abundantemente en la aurícula, incluso en el GP (Gill et al., 2007), y su activación se
asocia con una mayor arritmogénesis, inducibilidad de FA y fibrosis auricular (Shi et al.,
2014, 2017). Los receptores NMDA son críticos para la inducción de la plasticidad
sináptica en el cerebro, lo que sugiere que los receptores NMDA en el corazón también
juegan un papel en la inducción de plasticidad dentro del GP y contribuyen a la disfunción
autonómica en arritmias como la FA. La evidencia significativa indica que el polipéptido
neuropéptido pituitario adenilato ciclasa activador (PACAP) está involucrado en la
plasticidad en las sinapsis GP. El PACAP se localiza en fibras preganglionares
parasimpáticas (Calupca et al., 2000; Richardson et al., 2003) y las neuronas GP
expresan los receptores PAC1 (Braas et al., 1998). PACAP modula la neurotransmisión
nicotínica en el ganglio ciliar al mejorar la liberación de ACh cuántica presináptica a través
de trans-sináptic

DIRECCIONES FUTURAS

El conocimiento detallado de los mecanismos de plasticidad en el cerebro ha resultado de

imágenes precisas y análisis electrofisiológico de propiedades sinápticas (por ejemplo,
Hayashi et al., 2000; Montgomery et al., 2001; Ehlers et al., 2007; Fourie et al., 2014). Tang,
et al., 2016). Para obtener un conocimiento comparable de los mecanismos de plasticidad
a corto y largo plazo en la inervación del corazón, se deben aplicar técnicas similares de
alta resolución a las sinapsis formadas sobre y por neuronas simpáticas y parasimpáticas
cardíacas, especialmente en tejidos humanos donde algunos aspectos de los circuitos GP
y células la composición parece diferir (Armor et al., 1997; Pauziene y Pauza, 2003; Hoover
et al., 2009). Los modelos animales de FA también son importantes, ya que registrar los
cambios en las neuronas GP y la función sinapsis durante y después del inicio de la arritmia
proporcionará evidencia de si la plasticidad ocurre en las sinapsis GP con cambios en el
ritmo cardíaco. En sistemas más intactos, como el corazón-tronco cerebral en
funcionamiento y las preparaciones de corazón inervado (Brack et al., 2004; Ng et al., 2007;
McAllen et al., 2011; Ashton et al., 2013), esto permitiría Los investigadores determinan si
los cambios en la fuerza sináptica pueden aumentar o disminuir el tono autónomo del
corazón y juegan un papel importante en la generación de impulsos eléctricos aberrantes
en el GP alrededor de las venas pulmonares que pueden desencadenar y conducir la FA
CONTRIBUCIONES DE AUTOR

JM y JA iniciaron el tema de revisión y diseñaron la revisión. Todos los autores

contribuyeron a la redacción, edición y aprobación del manuscrito.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Los autores agradecen al Fondo de Desarrollo de Investigación de la Facultad de la

Universidad de Auckland otorgado a JM y BS para apoyar a JA. También reconocemos los
fondos de Heart Foundation New Zealand y Maurice and Phyllis Paykel Trust otorgados a
JM para establecer la investigación neurocardíaca. RB tiene una sociedad real Sir Henry
Dale y una beca Wellcome Trust (109371 / Z / 15 / Z) y reconoce el apoyo de Nuffield Benefit
for Medicine y el Wellcome Institutional Strategic Support Fund (ISSF) Oxford y Medical
Research Council; RB y JM tienen un Premio Intercambio Internacional Colin Pillinger
(Royal Society