JOURNAL READING

“A RANDOMIZED TRIAL OF PROGESTERONE IN WOMEN WITH

RECURRENT MISCARRIAGES”

Disusun Oleh :

Laela Rahmawati
2013730059

Pembimbing :

dr. Kalsah Nugroho Ariyanto K, Sp.OG

KEPANITERAAN KLINIK OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RUMAH SAKIT ISLAM JAKARTA PONDOK KOPI
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2017
A. Gambaran Umum Jurnal
1. Judul Artikel Jurnal
A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages
2. Penulis
A. Coomarasamy, H. Williams, E. Truchanowicz, P.T. Seed, R. Small, S.
Queenby, P. Gupta, F. Dawood, Y.E.M Koot, R. Bender Atik, K.W.M.
Bloemenkamp, R. Brady, A.L. Briley, R. Cavallaro, Y.C. Cheong, J.J Chu, A.
Eapen, A. Eweis, A. Hoek, E.M. Kaijk, C.A.M. Koks, T.-C. Li, M. MacLean,
B.W. Mol, J. Moore, J.A. Ross, L. Sharpe, J. Stewart, N. Vaithilingam, R.G.
Farquharson, M.D. Kilby, Y. Khalaf, M. Goddijn, L. Regan, dan R. Rai
3. Penerbit
The New England Journal of Medicine (NEJM)
4. Tahun Terbit
26 November 2015
5. Resume Jurnal
a. Latar Belakang

Abortus berulang didefinisikan sebagai keguguran yang terjadi sebanyak

3 kali atau lebih yang diderita 1% pasangan yang ingin memiliki anak.
Abortus berulang yang tidak diketahui penyebabnya dihubungkan dengan
kejadian yang merugikan dan konsekuensi psikologi pada wanita dan
keluarganya. Berbagai strategi pengobatan untuk meningkatkan rata-rata
kelahiran hidup pada wanita ini telah dieevaluasi, namun tidak ada pengobatan
yang efektif yang telah teridentifikasi.
Progesterone penting untuk mencapai dan mempertahankan kehamilan
yang sehat. Progesterone mempersiapkan endometrium untuk implantasi
embrio. Jika terjadi implantasi, korpus luteum terus memproduksi
progesterone namun pada minggu ke 8 dan ke 12 usia kehamilan, plasenta
mengambil alih dan mempertahankan kehamilan.
Ulasan Cochrane dari empat penelitan kecil menunjukkan risiko
signifikan lebih rendah terjadinya abortus pada wanita yang menerima
progesterone dibandingkan dengan mereka yang menerima placebo atau tanpa
pengobatan (OR 0,29; 95% CI 0,21-0,72) tetapi kualitas dari keempat
penelitan ini dianggap lemah.
b. Tujuan

Penelitian multisentre, acak, percobaan terkontrol placebo (Progesterone

in Recurrent Miscarriages [PROMISE]) untuk menyelidiki apakah pengobatan
dengan progesterone akan meningkatkan tingkat kelahiran hidup dan
kelangsungan hidup bayi baru lahir pada wanita dengan abortus berulang yang
tidak dapat dijelaskan.
c. Metode

Peserta penelitian PROMISE diambil dari rumah sakit sepanjang Inggris

Raya (36 tempat) dan di Belanda (9 tempat). Seluruh peserta dilakukan informed
consent.
Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah sebagai berikut:
 Wanita berusia 18-39 tahun
 Secara aktif berusaha untuk hamil secara alami setelah mengalami abortus
berulang yang tidak jelas (abortus terjadi sebanyak tiga kali atau lebih
secara berurutan atau tidak berurutan pada kehamilan trimester pertama)

Kriteria eksklusi pada penelitian ini adalah sebagai berikut:

 Peserta tidak hamil secara alami selama 1 tahun semenjak diikutkan dalam
penelitian ini
 Memiliki sindrom antifosfolipid atau memiliki keadaan trombofilik
 Cavum uterus abnormal
 Abnormal parental karyotype
 Penyebab abortus berulang yang lain seperti diabetes, tiroid, SLE
 Menerima heparin secara berulang
 Kontraindikasi untuk menggunakan progesterone

Peserta secara acak dibagi menjadi 2 untuk menerima vaginal suposituria

yang mengandung 400 mg micronized progesterone (Uterogestan, Besins
Healthcare) dua kali sehari atau diberikan placebo sejak mengetahui hasil tes
urin positif (tidak lebih dari usia kehamilan 6 minggu) selama 12 minggu usia
kehamilan (atau lebih awal jika didiagnosis kehamilan ektopik atau abortus
yang terjadi sebelum usia kehamilan 12 minggu). Pengacakan komputerisasi
dilakukan secara terpusat melalui fasilitas internet yang aman dengan
 menggunakan pengecilan untuk menyeimbangkan tugas studi kelompok sesuai
dengan jumlah abortus sebelumnya (3 atau ≥4), usia ibu (≤35 atau > 35 tahun),
ada atau tidak ada polikistik ovarium, dan IMT ≤ 30 atau lebih > 30. Peserta,
dokter dan perawat dalam penelitian ini tidak menyadari studi kelompok
selama penelitian.
Hasil ukur primer berupa kelahiran hidup setelah usia kehamilan 24
minggu. Hasil sekunder meliputi klinis kehamilan (adanya gestasional sac)
pada usia kehamilan 6 sampai 8 minggu, kehamilan yang sedang berlangsung
dengan aktivitas jantung janin pada usia kehamialn 12 minggu, keguguran
(sebelum usia kehamilan 24 minggu), minggu kehamilan saat melahirkan,
kelangsungan hidup pada 28 hari dari kehidupan neonatal, dan kelainan
bawaan (khusus anomali genital, karena ada kekhawatiran tentang
kemungkinan peningkatan risiko hipopasdia dengan penggunaan analog
progesterone tertentu). Hasil eksplorasi termasuk kondisi kandungan seperti
preeclampsia, ukuran kecil untuk usia kehamilan (< 10 persentil untuk berat
badan lahir), ketuban pecah dini, perdarahan antepartum, dan cara persalinan,
serta variable neonatal seperti berat lahir, pH arteri dan vena, apgar skor, dan
kebutuhan untuk ventilasi.
Titik akhir primer dianalisis dengan menggunakan regresi logistik
multivariat dalam tiga subkelompok yaitu menurut usia ibu (≤35 vs > 35
tahun), jumlah keguguran sebelumnya (3 vs ≥4), dan ada atau tidaknya
polikistik ovarium, dan dalam tiga subkelompok post hoc tambahan
didefinisikan menurut umur kehamilan pada perlakuan awal (< 5 minggu 0
hari vs ≥5 minggu 0 hari), IMT (≤30 vs > 30), dan negara (Inggris Raya vs
Belanda). Dalam setiap analisis subkelompok, digunakan uji chi-square untuk
interaksi untuk menentukan apakah efek progesteron dan plasebo berbeda di
salah satu subkelompok.
d. Hasil

Sebanyak 1568 wanita memenuhi syarat untuk penelitian PROMISE dari

tanggal 23 Juni 2010 sampai 23 Oktober 2013, dan 836 diantaranya hamil
secara natural dalam kurun waktu 1 tahun dan tetap bersedia untuk
berpartisipasi dalam uji coba secara acak menerima baik progesteron (404
wanita) atau plasebo (432 wanita). Tingkat tindak lanjut untuk hasil utama
adalah 98,8 % (826 dari 836 perempuan ). Karakteristik dasar pada kedua
kelompok ini adalah sama.
Tingkat kelahiran hidup setelah 24 minggu kehamilan adalah 65,8 % (262
dari 398 kehamilan) pada kelompok progesteron, dibandingkan dengan
kelompok plasebo 63,3 % (271 dari 428 kehamilan). Tidak ada perbedaan
signifikan antara kelompok dalam tingkat kehamilan klinis (pada usia
kehamilan 6 sampai 8 minggu), kehamilan yang sedang berlangsung (pada 12
minggu), kehamilan ektopik, abortus, lahir mati, dan hasil neonatal, serta di
usia kehamilan rata-rata pada saat terjadinya abortus. Sebanyak 533 kehamilan
dalam dua kelompok belajar berkembang untuk lahir hidup setelah 24 minggu
;terdapat 10 dari 262 kehamilan ( 3,8 % ) yang dilahirkan sebelum usia
kehamilan 34 minggu pada kelompok progesteron dan 10 dari 271 kehamilan
(3,7 %) pada kelompok plasebo (relative risk, 1.03; 95 % CI, 0.44-2.45).
Distribusi usia kehamilan pada saat persalinan serupa pada kedua kelompok
penelitian.
Frekuensi efek samping tidak berbeda secara signifikan antara kelompok
progesteron dan kelompok plasebo. Anomali kongenital neonatal diamati pada
3,5 % dari bayi (8 dari 266 bayi [3,0 %] pada kelompok progesteron,
dibandingkan dengan 11 dari 276 bayi [4.0 %] pada kelompok plasebo; relative
risk, 0.75; 95 % CI, 0.31-1.85). Sebuah kelainan urogenital diamati pada 1 bayi
di setiap kelompok (hipospadia pada kelompok progesteron dan kista urachal
pada kelompok plasebo).
Tidak ada bukti efek modifikasi yang diidentifikasi dalam subkelompok
prespecified (didefinisikan menurut usia ibu, jumlah keguguran sebelumnya,
dan ada atau tidak adanya ovarium polikistik) atau dalam subkelompok post
hoc (didefinisikan menurut umur kehamilan pada awal pengobatan, BMI , dan
negara). Dalam eksplorasi analisis, kami tidak menemukan perbedaan yang
signifikan antara kedua kelompok studi di tingkat hasil yang merugikan
kandungan atau neonatal.
e. Pembahasan

Penelitian multisenter, acak, percobaan placebo-controlled ini

menunjukkan bahwa terapi progesteron pada trimester pertama kehamilan tidak
mengakibatkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup pada
wanita dengan riwayat abortus berulang yang tidak dijelaskan. Hasil kami tidak
mendukung temuan sebelumnya dari analisis Cochrane yang menyarankan
manfaat terapi progesteron pada trimester pertama analisis pregnancy. The
Cochrane mengumpulkan hasil dari empat percobaan kecil yang memiliki
keterbatasan metodelogi substantif; tidak ada uji coba yang ditentukan metode
penyembunyian tugas studi-kelompok, dan hanya dua uji coba digunakan
plasebo untuk perbandingan.
Beberapa keterbatasan penelitian kami harus dipertimbangkan. Kami
mempelajari pemberian preparat pervaginan progesteron, dengan dosis 400 mg
dua kali sehari, dan adalah mungkin bahwa hasil dengan regimen ini tidak
digeneralisasikan untuk pasien yang menerima dosis lain dan preparat
lain.Namun, kami memilih rute ini untuk memberikan proporsi yang lebih besar
dari obat ke situs yang relevan secara biologis (yaitu, rahim), dan dosis yang
digunakan (400 mg dua kali sehari) merupakan dosis maksimal terapeutik.
Beberapa peneliti telah menyarankan bahwa preparat intramuskular progesteron
dapat memberikan manfaat terapeutik yang lebih besar dari preparat
pervaginam. Selain itu, penelitian sebelumnya telah menunjukkan kemanjuran
progesteron vaginal dalam menurunkan risiko kelahiran prematur. Penelitian
kami tidak bisa menjawab apakah suplementasi progesteron bisa lebih efektif
dalam mengurangi risiko keguguran jika diberikan selama fase luteal dari siklus,
sebelum konfirmasi kehamilan.

f. Kesimpulan

Kesimpulannya, percobaan ini menunjukkan tidak adanya peningkatan

yang signifikan dalam tingkat kelahiran hidup dengan penggunaan progesteron
vaginal pada trimester pertama kehamilan pada wanita dengan abortus
berulang. Hasil temuan ini tidak mendukung temuan sebelumnya dari tinjauan
Cochrane yang menyarankan manfaat terapi progesteron pada trimester
pertama pada perempuan dengan abortus berulang.