Anda di halaman 1dari 29

9

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Menopause

2.1.1

Definisi Menopause

 

Menopause dikatakan terjadi apabila selama 12 bulan haid tidak datang

lagi,

maka

ditetapkan

menopause

sebenarnya.

Sebelum

menghadapi

masa

menopause secara alamiah, seseorang akan dihadapkan pada masa premenopause

yang terjadi 3 5 tahun sebelum menopause sebenarnya. Pada tahap ini keluhan

klimakterium mulai berkembang. Selanjutnya diikuti pada tahap menopause

sampai akhirnya postmenopause yaitu tahap awal setelah 12 bulan tidak haid.

Tahap postmenopause akan dihadapi semua wanita menopause baik yang alamiah

maupun menopause dini karena insidensi tertentu. Gabungan premenopause dan

postmenopause disebut masa perimenopause. Pada masa inilah terjadi keluhan

yang memuncak (Reid, 2014).

Klimakterium merupakan suatu masa peralihan dari kehidupan seorang

wanita yang berawal sejak fungsi indung telur berkurang hingga beberapa waktu

sampai berhentinya haid. Masa klimakterium ini biasa terjadi pada usia 45 60

tahun. Kondisi yang demikian jika terjadi pada rentang usia dibawah 45 tahun

termasuk pada kondisi menopause dini (Baziad, 2003b).

2.1.2 Tahapan Menopause

Tahap-tahap menopause dibagi menjadi empat yaitu tahap pramenopause,

perimenopause, menopause dan post menopause. Menurut Baziad (2003b), tahap

pramenopause adalah fase dimulainya menopause yang terjadi

sekitar usia 40

10

tahun. Saat ini menstruasi mulai tidak teratur yang sering ditandai dengan siklus

menstruasi yang memanjang, jumlah darah relatif banyak dan sering disertai

dengan nyeri haid.

Fase peralihan antara pramenopause dan pasca menopause disebut dengan

tahap perimenopause. Gejala yang dialami pada masa perimenopause hampir

sama dengan fase pramenopause. Rata-rata lama masa perimenopause adalah 4

5 tahun, namun kadang-kadang bisa bervariasi antara beberapa bulan hingga

mencapai 10 tahun (Mayer et al., 2005; Curran, 2009). Masa perimenopause

berakhir dalam waktu 1 tahun setelah dimulainya menopause (Curran, 2009).

waktu 1 tahun setelah dimulainya menopause (Curran, 2009). Gambar 2.1 Tahapan Menopause (Dikutip dari Stöppler, 2014)

Gambar 2.1 Tahapan Menopause (Dikutip dari Stöppler, 2014)

Menopause merupakan masa berakhirnya menstruasi, dimana seorang

wanita tidak mengalami menstruasi selama 1 tahun (12 bulan) penuh, dengan

syarat masih memiliki uterus, tidak sedang hamil, ataupun menyusui. Fase setelah

menopause disebut dengan pasca menopause. Pada fase ini ovarium sudah tidak

11

berfungsi sama sekali karena folikel-folikel yang mengalami atresia. Hal ini akan

menyebabkan penurunan kadar hormon estrogen, progesteron, dan testosteron

yang berdampak pada munculnya keluhan-keluhan post menopause (Reid, 2014).

2.1.3 Etiologi Menopause

Berdasarkan penyebabnya, ada dua tipe menopause yaitu menopause

fisiologis dan artifisial menopause (DeCherney dan Nathan, 2003).

a. Menopause Fisiologis

Menopause secara alami terjadi karena penurunan aktivitas ovarium yang

diikuti dengan penurunan produksi hormon reproduksi. Pada saat lahir, bayi

perempuan memiliki 1 2 juta oosit, dan pada saat pubertas jumlah ini

berkurang menjadi 300.000 sampai 500.000 (DeCherney dan Nathan, 2003).

Penurunan jumlah folikel terus berlanjut sampai akhirnya folikel-folikel

ovarium

mengalami

atresia

yang

berakibat

pada

terhentinya

siklus

menstruasi.

b. Artifisial Menopause

 

1) Menopause karena operasi.

 

Ini

terjadi

akibat

proses

pembedahan,

diantaranya

operasi

rahim

(histerektomi)

dan

pengangkatan

kedua

indung

telur

(oophorectomy

bilateral). Kondisi ini sering disingkat dengan istilah TAHA/BSO. Bila

rahim diangkat dan dinding telur tetap dipertahankan maka masa haid

berhenti namun gejala menopause tetap berlangsung ketika wanita tersebut

mencapai usia menopause alami. Itu artinya wanita tersebut akan tetap

mengeluhkan rasa ketidaknyamanan seperti keringat berlebih, panas yang

12

dirasakan ditubuh dan kesulitan tidur pada dirinya saat usianya mencapai

masa klimaterium atau pada kisaran usia 40 tahun ke atas.

2) Menopause karena kondisi medis.

Kemoterapi karena menderita kanker seringkali berakibat pada kondisi

menopause dini sementara ataupun permanen. Obat obatan anti kanker

dinilai mempengaruhi produksi hormon yang diproduksi oleh indung telur.

Tidak hanya itu, perilaku dan kebiasaan mengkonsumsi obat obatan anti

hipertensi, reumatik dan jantung akan mempercepat datangnya masa

menopause. Obat obatan ini diduga akan memberikan efek penekanan

produksi hormon hormon reproduksi (Nirmala, 2003).

2.1.4 Patofisiologi Menopause

Menopause secara alami terjadi karena penurunan aktivitas ovarium yang

diikuti dengan penurunan produksi hormon reproduksi. Ini terjadi secara alamiah.

Seorang wanita secara spontan telah memiliki folikel atau indung telur dari sejak

lahir. Namun, folikel folikel ini matang dan bekerja untuk menghasilkan sel

telur pada saat memasuki usia pubertas yang ditandai dengan proses menstruasi.

Seiring dengan hal tersebut, granulose secara otomatis menghasilkan estrogen

yang

merupakan

salah

satu

hormon

reproduksi

wanita.

Estrogen

tadi

akan

memaksa folikel untuk mengeluarkan sel telur, keluarnya sel telur dari korpus

luteum ini akan meningkatkan produksi estrogen dan progesteron. Progesteron

sendiri menyiapkan tempat pembuahan dengan menebalkan dinding endometrium.

Setiap

bulannya

jika

sel

telur

tidak

jadi

dibuahi,

akan

membuat

dinding

endometrium

yang

menebal

tadi

luruh.

Luruhnya

dinding

endometrium

13

dibuktikan dengan keluarnya darah melalui lubang vagina dan inilah yang disebut

menstruasi. Ketika ovarium tidak lagi produktif, folikel yang dihasilkan berkurang

maka rangsangan produksi hormon estrogen dan progesteron pun berangsur

angsur menurun. Kondisi ini yang semakin lama mencapai titik pada masa

klimakterium dengan keadaan menopause (Nirmala, 2003).

2.1.5 Tanda dan Gejala Klinis Menopause

Menopause

ternyata

memberi

pengaruh

ketidaknyamanan.

Gejala

menopause dapat dikelompokkan menjadi gejala vasomotor, gejala urogenital,

dan gejala psikologis. Berikut dikemukakan beberapa gejala yang sering muncul

pada kondisi menopause, antara lain:

1)

Hot flashes

Hot flashes yaitu perasaan panas, gerah bahkan rasa seperti terbakar pada

area wajah, lengan, leher, dan tubuh bagian atas serta munculnya keringat berlebih

khususnya pada malam hari. Kondisi ini adalah kondisi yang paling sering

dikeluhkan dan menjadi pemberat utama dalam menghadapi masa klimakterium

(Reid, 2014).

2)

Kesulitan Tidur

Kesulitan tidur sepanjang malam dengan atau tanpa gangguan keringat.

Kesulitan tidur ini bisa terjadi karena kegelisahan akibat perubahan faal tubuh

atau mungkin keinginan BAK yang datang lebih sering dari biasanya. Kesulitan

tidur yang dialami wanita akan berakibat buruk pada status kesehatannya, dimana

wanita tersebut akan tampak lemah dan pucat (Elisabeth, 2005).

14

3)

Nafsu Makan Bertambah

Nafsu makan bertambah, sehingga wanita tersebut kelihatan lebih gemuk

ditambah lagi pelebaran pada bagian pinggul, pinggang dan paha. Belum disadari

benar mengapa keinginan makan pada wanita perimenopause meningkat. Diduga,

lemak tubuh akan diolah untuk terus menghasilkan estrogen sehingga keinginan

makan akan bertambah untuk mensubtitusi pemecahan lemak tubuh tadi (Reid,

2014).

4)

Kerontokan Rambut

Kerontokan rambut membuat menipisnya rambut di kepala, kemaluan dan

seluruh tubuh. Namun bulu bulu pada area wajah meningkat. Hal ini sejalan

dengan berkurangnya produksi kelenjar dan lapisan lemak pada kulit (Elisabeth,

2005).

5)

Vagina Kering

Vagina kering akibatnya sakit saat melakukan hubungan seks. Keringnya

vagina dapat terjadi karena penurunan produksi hormon estrogen yang secara

berangsur angsur meminimalkan pengeluaran cairan vagina. Selain itu otot

otot vagina juga semakin kendur dan daya kontraksinya lebih rendah. Hal ini

secara tidak langsung nantinya berdampak pada menurunnya libido (Reid, 2014).

6)

Inkontenensia

Inkontenensia yaitu sulitnya menahan BAK terutama dalam kondisi bersin,

tertawa, dan terkejut. Ini mengindentifikasikan hilangnya kelenturan otot halus.

Kondisi seperti ini lebih memberatkan saat malam hari karena mengganggu

aktivitas istirahat dan tidur (Reid, 2014).

15

7)

Gangguan pada Kulit dan Ekstremitas

Gangguan pada kulit dan ekstremitas adanya gelenyar gelenyar pada

kaki dan tangan yang diakibatkan kurangnya vitamin B12, perubahan kelenturan

pembuluh darah dan menipisnya kadar potassium dan kalsium. Juga kondisi kulit

kering dan pecah pecah (Nugroho, 2000).

Selain gejala fisik seperti yang dikemukakan di atas, terdapat pula gejala

psikis yang menonjol pada wanita menopause seperti : mudah tersinggung, susah

tidur, kecemasan, gangguan daya ingat, stress, depresi, tertekan, gugup dan

kesepian. Ada juga wanita yang kehilangan harga diri karena menurunnya daya

tarik fisik dan seksual, mereka merasa tidak dibutuhkan suami dan keluarga.

Semua tanda dan gejala diatas mulai datang pada waktu yang lebih awal yaitu

sekitar 3 5 tahun sebelum menopause atau sebanding dengan usia 40 45 tahun

(Reid, 2014).

2.2 Atrofi Vagina

2.2.1 Struktur dan Anatomi Vagina

Vagina merupakan struktur jaringan fibromuskular yang menghubungkan

genetalia eksternal dan uterus. Vagina dilapisi oleh epitel skuamosa yang tidak

mengalami keratinisasi dan panjangnya sekitar 8 12 cm. Vagina memproteksi

organ genetalia internal dari infeksi asending, membentuk bagian dari jalan lahir,

dan menerima penis saat kopulasi (Ginger dan Yang, 2011).

Sepertiga bagian proksimal vagina terdapat pada bagian lateral forniks

vagina, sepertiga bagian tengah terletak pada dasar vesika urinaria, dan sepertiga

bagian bawah terletak dekat dengan uretra. Jaringan epitelium skuamosa vagina

16

sangat rentan terhadap efek hormonal. Jaringan epitelium terdiri dari 30 lapisan

sel pada wanita usia reproduktif, tapi pada masa anak-anak dan menopause,

jaringan epitelium hanya terdiri dari beberapa lapis sel. Vaskularisasi vagina

disuplai oleh cabang arteri uterina dan juga cabang dari arteri rektal, vesikal dan

pudendal. Limfe dialirkan dari vagina menuju iliaka, sakrum, dan nodus para-

aortik dari dua pertiga bagian atas vagina; dan menuju nodus inguinal dan

anorektal dari sepertiga bagian bawah vagina dan vestibulum (Ginger dan Yang,

2011).

2.2.2 Definisi Atrofi Vagina

Atrofi urogenital merupakan kondisi medis yang kronik dan progresif yang

berhubungan dengan kerusakan dan keringnya jaringan, yang berkontribusi pada

atrofi vaginitis, dan mungkin menyebabkan keluhan seksual. Atrofi vaginitis

disebabkan oleh penurunan estrogen, yang menghasilkan baik keluhan vaginal

maupun saluran urinaria. Saluran genetalia dan traktus urinaria wanita

berasal

dari sinus urogenital, dan disana terdapat reseptor progesteron maupun estrogen

dalam jumlah banyak,

baik di daerah vagina, uretra, kandung kemih, otot

pubococcygeal, dan otot dasar panggul lainnya (Zaspel dan Hamm, 2007).

2.2.3 Etiologi Atrofi Vagina

Penyebab

umum

defisiensi

estrogen

adalah

menopause

alamiah,

pembedahan atau bahan kimia yang menginduksi menopause dini dan premature

ovarian failure. Wanita muda mungkin mengalami atrofi vagina sekunder akibat

dari anoreksia, bulimia, amenorhea yang berhubungan dengan olahraga yang

berlebihan, laktasi, kemoterapi atau radiasi (Krychmann, 2006).

17

Atrofi vagina dialami oleh lebih dari 75% wanita menopause. Walaupun

prevalensi atrofi vagina sangat tinggi, namun hanya sedikit wanita menopause

yang melakukan pengobatan karena merasa malu, budaya yang masih tabu, atau

kepercayaan bahwa keluhan tersebut merupakan hal yang wajar terjadi akibat

proses penuaan (Krychmann, 2006).

2.2.4 Patofisiologi Atrofi Vagina pada Menopause

Reseptor estrogen telah diidentifikasi di dalam vagina, kandung kemih,

uretra, otot dasar panggul, dan fasia endopelvik. Struktur-struktur ini memiliki

respon hormonal yang sama, termasuk kerentanan terhadap pemberian regimen

estrogen yang diberikan saat menopause (Johnston, 2004).

Atrofi urogenital melibatkan penurunan ukuran uterus, ovarium, kanal

vaginal, dan vulva. Atrofi vagina merupakan salah satu perubahan yang terjadi

akibat

dari

menopause.

Komponen

jaringan

ikat

dinding

vagina,

termasuk

kolagen, elastin, dan otot polos, semuanya mengalami degenerasi. Epitelium

vagina menjadi lebih tipis dan produksi glikogen menurun. Aliran darah menuju

vagina berkurang dan berkaitan dengan penurunan transudasi selama sexual

arousal

dan

peningkatan

kerentanan

terhadap

trauma

dan

nyeri.

Jumlah

Lactobacilli menurun dan pH vagina meningkat, menyebabkan lingkungan vagina

lebih rentan terhadap kolonisasi bakteri patogen. Panjang dan diameter vagina

berkurang, forniks dan lipatan-lipatan (ruggae) vagina menghilang. Perubahan-

perubahan

ini

menyebabkan

keluhan

yang

bervariasi,

yang

merupakan

konsekuensi dari penurunan kadar estrogen saat menopause (Johnston, 2004).

18

2.2.5 Tanda dan Gejala Klinis Atrofi Vagina

Gejala atrofi vaginal dibedakan menjadi dua yaitu gejala urinaria dan

gejala vaginal. Gejala urinaria terdiri dari meningkatnya frekuensi, urgensi,

inkontinensia dan infeksi. Gejala vaginal berupa vagina kering, dispareunia,

perdarahan bercak atau spotting, pruritus, nyeri, atau adanya discharge yang

berbau

tak

sedap.

Gejala-gejala

ini

bisa

memiliki

dampak

yang

signifikan

terhadap kualitas hidup dan gairah seksual (Johnston, 2004).

Pada pemeriksaan genital akan didapatkan hasil berupa jaringan epitelium

yang pucat, halus, dan tipis yang sangat rapuh; dan kemungkinan akan berdarah

saat disentuh dengan keras. Lubrikasi vagina akan menurun, dan sering terdapat

petekiae. Mukosa vagina akan terlihat datar dan pucat, karena tidak adanya rugae

normal,

lipatan,

atau

lekukan

vagina.

Jaringan

vagina

akan

kehilangan

kelenturannya, elastisitas, dan kemampuan untuk memanjang. Beberapa pasien

mengeluhkan berkurangnya ukuran vagina, khususnya jika pasien menderita

prolaps

organ

pelvik.

Genetalia

perubahan,

adanya

rambut

pubis

eksternal

kemungkinan

yang

jarang,

penyusutan

juga

mengalami

klitoris,

stenosis

introitus, dan penyatuan labia minora atau labia mayora (Krychmann, 2006).

2.2.6 Penanganan Atrofi Vagina

Penatalaksanaan atrofi vaginal tergantung dari keluhan spesifik

yang

dialami

oleh

pasien.

Saat

wanita

mengalami

gejala

atrofi

vagina,

pilihan

penatalaksanaan terdiri dari perubahan gaya hidup, terapi non hormonal (lubrikan

atau

pelembab

vagina),

(Johnston, 2004).

dan

terapi

hormonal

baik

lokal

maupun

sistemik

19

a. Modifikasi Gaya Hidup

Sejak

penurunan

kadar

estrogen

merupakan

penyebab

primer

atrofi

vulvovagina, faktor gaya hidup yang mempercepat penurunan estrogen harus

dihindari.

Merokok

menyebabkan

peningkatan

metabolisasi

estrogen

dan

berhubungan dengan tingginya kejadian osteoporosis dan juga atrofi vagina.

Aktivitas seksual ( koitus ) yang teratur dan reguler akan mencegah terjadinya

atrofi

urogenital,

karena adanya peningkatan

aliran

darah

ke organ

pelvik.

Masturbasi juga menunjukkan peningkatan aliran darah genital pada wanita

menopause

dan

dapat

(Johnston, 2004).

membantu

b. Terapi Non Hormonal

mempertahankan

kesehatan

urogenital

Pelembab atau pelumas vagina yang diaplikasikan secara reguler memiliki

efektifitas yang sama dengan terapi sulih hormon dalam menurunkan gejala

urogenital seperti rasa gatal, iritasi, dan dispareunia; dan dapat digunakan oleh

wanita yang tidak boleh menggunakan terapi sulih hormon (Johnston, 2004).

c. Terapi Hormonal

Wanita

yang

mengalami

atrofi

vagina

dapat

dianjurkan

untuk

menggunakan terapi sulih hormon berupa vaginal estrogen seperti krim estrogen,

intravaginal estradiol ring, atau tablet estrogen dosis rendah (Johnston, 2004).

2.3 Terapi Sulih Hormon

Menopause merupakan peristiwa normal dan alamiah yang pasti dialami

setiap wanita dan kejadiannya tidak dapat dicegah sama sekali, dan pemberian

terapi sulih hormon tidak ditujukan untuk mencegah terjadinya menopause,

20

melainkan hanya ditujukan untuk mencegah dampak kesehatan akibat menopause

tersebut, baik keluhan jangka pendek maupun jangka panjang. Masalah kesehatan

yang

timbul

pada

wanita

menopause

atau

pasca-menopause

disebabkan

kekurangan hormon estrogen, maka pengobatannya pun adalah dengan pemberian

hormon

pengganti

estrogen

yang

dikenal

dengan

istilah

Terapi

Pengganti

Estrogen atau Estrogen Replacement Therapy (ERT). Pemberian estrogen ini

biasanya dikombinasikan dengan pemberian hormon progesteron, maka dikenal

istilah Terapi Pengganti Hormon (TPH) atau Terapi Sulih Hormon (TSH) atau

Hormone Replacement Therapy (HRT) (Simon,2010).

2.3.1 Hormon Estrogen

2.3.1.1 Struktur, Sintesis, dan Sekresi Estrogen

Hormon estrogen dihasilkan oleh ovarium. Ada banyak jenis hormon

estrogen tapi jenis estrogen yang paling banyak diproduksi dan yang paling aktif

adalah estradiol (Reid, 2014). Estrogen dikenal sebagai hormon kewanitaan yang

utama bersama dengan progesteron karena memiliki peranan penting dalam

perkembangan seks sekunder wanita, reproduksi, dan juga berperan dalam fungsi

organ non genetalia seperti tulang, jantung, pertumbuhan rambut, dan lainnya.

Estrogen merupakan hormon steroid dengan 10 atom karbon (C) dan

dibentuk

terutama

dari

17-ketosteroid

androstendion.

Estrogen

alami

yang

terpenting adalah estradiol (E2), estron (E1), dan estriol (E3). Secara biologis,

estradiol

adalah

jenis

hormon

estrogen

yang

paling

aktif

dan

potensial.

Perbandingan potensial biologis ketiga jenis hormon estrogen yaitu estradiol,

estron, kemudian estriol (Speroff et al., 2005).

21

Estrogen disekresikan pada awal siklus menstruasi karena respon dari LH

dan FSH. Sintesis estrogen terjadi saat perkembangan folikel ovarium, baik pada

sel teka maupun sel granulosa. Luteinizing Hormone (LH) akan merangsang sel-

sel teka agar mengubah kolesterol menjadi androgen yang kemudian berdifusi ke

dalam

sel-sel

granulosa

melalui

membran

dasar.

Sel-sel

granulosa

yang

dirangsang oleh FSH akan mengaktifkan enzim aromatase untuk mengubah

androgen menjadi estrogen. Sebagian estrogen akan tetap berada di folikel

ovarium untuk pembentukan antrum, dan sebagian lainnya akan disekresikan ke

dalam darah yang nantinya akan berikatan dengan protein albumin atau SHBG

menuju sel target (Speroff et al., 2005).

atau SHBG menuju sel target (Speroff et al. , 2005). Gambar 2.2 Sintesis Hormon Estrogen (Dikutip

Gambar 2.2 Sintesis Hormon Estrogen (Dikutip dari Pepe et al., 2015)

Selain di ovarium, estrogen juga disintesis oleh kelenjar adrenal, plasenta,

testis, jaringan lemak dan susunan saraf pusat dalam jumlah yang relatif kecil.

Menurunnya

fungsi

ovarium

pada

wanita

menopause

akan

menyebabkan

22

penurunan kadar hormon estrogen yang drastis di dalam darah karena ovarium

adalah organ utama pembentuk estrogen (Speroff et al., 2005). Vagina merupakan

salah satu organ wanita yang sangat tergantung estrogen sampai usia dewasa.

Penurunan kadar estrogen pada masa menopause akan mempengaruhi integritas

struktural vagina yang berdampak pada hilangnya lubrikasi (sexual arousal)

(Pessina et al., 2006).

2.3.1.2 Penurunan Kadar Hormon Estrogen

Menopause merupakan keadaan yang identik dengan penurunan produksi

estradiol ovarium. Walaupun beberapa produksi estrogen perifer yang merupakan

konversi dari androstenedione menjadi estron terjadi di jaringan adiposa, namun

penurunan kadar estrogen terjadi dengan cepat selama masa transisi menopause.

Estrogen sangat berperan dalam struktur dan fungsi genital normal, dimana

aksinya dimediasi oleh reseptor estrogen yang terdapat di sel epitelium, sel

endotelial, dan sel otot polos genetalia. Reseptor estrogen dalam jumlah banyak

ditemukan

pada

daerah

vagina,

vulva,

vestibulum,

labia,

dan

uretra

yang

mengindikasikan

bahwa

genetalia

tersebut

memerlukan

estrogen

untuk

pemeliharaan

fungsi

dan

strukturnya.

Penurunan

kadar

estrogen

akan

menyebabkan

jaringan

genetalia

tersebut

menjadi

rentan

mengalami

atrofi.

Perubahan atrofi dapat diidentifikasi setelah beberapa minggu sampai beberapa

bulan sebagai akibat dari penurunan kadar hormon estrogen (Goldstein dan

Alexander, 2005).

Atrofi vagina sekunder karena penurunan kadar estrogen berkontribusi

terhadap terjadinya disfungsi seksual. Salah satu konsekuensi atrofi vagina adalah

23

perubahan keasaman pH vagina yang memicu pertumbuhan bakteri patogen. Pada

lingkungan yang kaya estrogen, flora normal vagina menghidrolisis glikogen dari

sel epitelium yang mengelupas menjadi glukosa, yang kemudian dimetabolisme

menjadi asam laktat. Pada wanita post menopause, penipisan jaringan epitel

menyebabkan penurunan ketersediaan

glikogen untuk proses ini. Penurunan

produksi glikogen akan berdampak pada perubahan pH vagina ke arah netral atau

basa sehingga terjadi perubahan flora vagina dan peningkatan discharge vagina

yang berbau tak sedap (Goldstein dan Alexander, 2005).

Jaringan epitelium, vaskular, muskular, dan jaringan ikat vagina yang

mengalami atrofi menyebabkan vagina menjadi pucat, dengan hilangnya lipatan-

lipatan (rugae) yang biasanya ditemukan pada vagina yang terpapar estrogen.

Atrofi pada lamina propia pembuluh darah akan mengurangi aliran darah ke

jaringan, dan hal ini akan menyebabkan penurunan lubrikasi dan vagina kering;

tingkat kekeringan vagina menjadi semakin berat seiring dengan semakin lamanya

wanita

tersebut

menopause.

Penipisan

lapisan

jaringan

epitel

meningkatkan

kerapuhan dan penurunan elastisitas jaringan vagina. Ketika aktivitas koitus

terjadi saat kondisi defisiensi estrogen, maka vagina akan menjadi memendek dan

menyempit,

terlebih

lagi

terjadi

penurunan

lubrikasi

dan

elastisitas,

akan

menyebabkan aktivitas seksual menjadi menyakitkan, tidak menyenangkan, dan

tidak memuaskan (Freedman, 2002 ; Kovalevsky, 2004).

Defisiensi

estrogen

juga

menyebabkan

penurunan

sensasi

vestibular

terhadap

stimulus

getaran,

panas,

dan

dingin.

Penurunan

sensasi

vestibular

mungkin juga berkontribusi terhadap penurunan intensitas orgasme. Defisiensi

24

estrogen yang persisten juga akan menyebabkan penurunan aliran darah yang

berdampak kurang baik pada

jaringan urogenital lainnya. Tudung klitoris akan

menjadi

phimotic,

dan

klitoris

menjadi

atrofi.

Perubahan

lainnya

termasuk

penipisan rambut pubis, atrofi dan penyusutan labia mayora dan minora dengan

penurunan jaringan lemak subkutaneus dan elastisitas kulit; yang umum dirasakan

oleh wanita yang mengalami gatal karena atrofi jaringan. Jaringan endoserviks

memproduksi

mukus

dalam

jumlah

yang

sedikit,

yang

berkontribusi

pada

keringnya vagina. Defisiensi juga berdampak kurang baik pada kandung kemih;

wanita sering mengeluhkan disuria, peningkatan frekuensi berkemih, urgensi,

inkontinensia, dan infeksi traktus urinaria post coital (Goldstein dan Alexander,

2005).

Terdapat hubungan yang kuat antara kadar estradiol, atrofi vagina, dan

dispareunia. Dibandingkan dengan wanita yang memiliki kadar estradiol serum

diatas 50 pg/mL, secara signifikan lebih banyak wanita dengan kadar estradiol

dibawah 50 pg/mL melaporkan vagina kering, dispareunia, dan nyeri selama

aktivitas seksual. Terlebih lagi, penurunan aktivitas koitus berhubungan dengan

kadar estradiol dibawah 35 pg/mL (Goldstein dan Alexander, 2005).

Perkembangan

atrofi

vagina,

vagina

kering,

dan

dispareunia

sering

menyebabkan keengganan untuk melakukan seksual intercourse karena takut

merasakan nyeri saat hubungan seksual. Defisiensi estrogen akan memperpanjang

waktu untuk mencapai vasokongesti vagina, dimana hal ini akan menyebabkan

lubrikasi vagina yang inadekuat serta penurunan intensitas dan frekuensi kontraksi

uterus

dan

vagina

selama

orgasme.

Rendahnya

aktivitas

seksual

akan

25

memperberat atrofi vagina, dispareunia, dan memicu keengganan, kecemasan, dan

penurunan gairah seksual (Goldstein dan Alexander, 2005).

2.3.1.3 Peran Hormon Estrogen terhadap Integritas Struktural Vagina

Jaringan penyusun vagina dibedakan menjadi jaringan epitelium, jaringan

muskularis, jaringan vaskular, dan jaringan ikat (Ginger dan Yang, 2011). Dalam

menjalankan fungsinya untuk mempertahankan keasaman pH vaginal, lubrikasi,

pemanjangan dan pelebaran saat intercourse, serta kontraksi ritmik saat sensasi

orgasme; jaringan epitelium, vaskular, dan muskular harus bersinergi dengan baik.

Hormon

estrogen

sangat

berperan

dalam

pemeliharaan

fungsi

jaringan vagina (Pessina et al., 2006).

dan

struktur

Pemberian terapi sulih hormon estrogen memberikan perubahan yang

besar pada morfologi jaringan vagina hewan coba yang diovarektomi. Lebih

menarik lagi, dosis estradiol subfisiologis memberikan efek yang lebih baik pada

beberapa parameter dibandingkan dengan kelompok kontrol. Studi sebelumnya

yang dilakukan oleh Kim et al. (2004) menunjukkan bahwa reseptor estrogen

mengalami peningkatan regulasi pada vagina hewan coba yang diovarektomi dan

peningkatan ekspresi reseptor estrogen merupakan suatu mekanisme kompensasi

yang dipertahankan pada hewan coba yang diovarektomi agar dapat mengikat

estradiol dosis subfisiologis. Peningkatan ekspresi reseptor dengan pemberian

hormon

eksogen

mungkin

bertanggung

jawab

terhadap

peningkatan

efek

proliferasi

estradiol.

Ketika

estradiol

dosis

fisiologis

atau

suprafisiologis

diberikan pada hewan yang diovarektomi, jaringan vagina tampak sama dengan

kelompok kontrol yang mengindikasikan efek estradiol pada vagina tergantung

26

dosis.

Data

ini

didukung

oleh

penelitian

sebelumnya

yang

dilakukan

oleh

Forsberg (1995) bahwa estrogen dosis rendah lebih efektif pada vagina, dimana

dosis estrogen yang lebih tinggi akan memiliki efek yang lebih kuat pada uterus.

Hewan coba yang diovarektomi yang diterapi dengan estrogen dosis subfisiologis

menunjukkan peningkatan aliran darah yang signifikan dibandingkan dengan

kelompok kontrol (Pessina et al., 2006).

Serat otot polos dikemas menjadi bundel, yang dipisahkan satu sama lain

oleh septum jaringan ikat halus. Bundel otot polos ditemukan paling banyak di

bagian atas vagina, sedangkan pada bagian bawah vagina, bundel otot polos lebih

kecil. Empat minggu setelah ovarektomi, terdapat penurunan area muskularis, dan

terdapat jaringan ikat halus yang lebih banyak diantara bundel otot. Pada hewan

coba yang diberikan estrogen dosis subfisiologis ditemukan adanya peningkatan

area muskularis yang signifikan, dimana serat otot lebih besar dan lebih sedikit

jaringan

ikat

diantara

bundel

(Pessina et al., 2006).

otot

dibandingkan

dengan

kelompok

kontrol

Pembuluh darah merupakan struktur yang komplek, dengan dinding yang

mengandung sel otot polos dan sel endotelial. Sel otot polos dan endotelial

vaskular mengikat estrogen dengan afinitas yang tinggi, dan reseptor estrogen α

telah diidentifikasi terdapat pada pembuluh darah baik wanita maupun pria, dan

juga pada sel myokardium. Estrogen meningkatkan vasodilatasi dan menghambat

respon pembuluh darah terhadap jejas atau aterosklerosis. Efek ini dimediasi oleh

aksi langsung pada sel endotelial vaskuler dan sel otot polos. Efek jangka pendek

estrogen pada pembuluh darah dipercaya terjadi tanpa perubahan apapun pada

27

ekspresi gen (efek non genomik), dan efek jangka panjang estrogen melibatkan

perubahan eskpresi gen (efek genomik) yang dimediasi oleh reseptor estrogen

(Novella et al., 2012).

Smooth muscle cells Endotelial cels Estrogen OH OH Long term effects :  Decreased of
Smooth muscle cells
Endotelial cels
Estrogen
OH
OH
Long term effects :
 Decreased of
athreosclerosis vascular
Rapid effects :
injury, & smooth muscle cell
 Vasodilatasi
growth
 Nitric oxide
 Increased endothelial cell
growth

Gambar 2.3 Efek langsung hormon estrogen pada pembuluh darah (Dikutip dari Epstein et al., 1999).

Estrogen

mengubah

konsentrasi

serum

lipid,

sistem

koagulasi

dan

fibrinolitik, sistem antioksidan, dan produksi molekul vasoaktif seperti nitric

oxide (NO) dan prostaglandin, dimana semua hal tersebut dapat mempengaruhi

perkembangan

gangguan

vaskular.

Pada

pembuluh

darah

yang

normal,

endotelium melepaskan NO sebagai respon terhadap berbagai stimulus yang

menyebabkan vasodilatasi dan relaksasi otot polos vaskular. Pada pembuluh darah

yang

rusak

dengan

disfungsi

endotelium

dimana

pelepasan

NO

berkurang,

stimulus akan menyebabkan kontraksi otot polos. Pemberian estrogen dapat

menyebabkan vasodilatasi jangka pendek melalui jalur endothelium-dependent

maupun jalur endothelium-independent (Novella et al., 2012) .

28

Efek jangka panjang estrogen yaitu, estrogen meningkatkan ekspresi gen

yang berperan penting sebagai enzim vasodilatori seperti prostasiklin sintase dan

nitric oxide synthase. Selain itu, estrogen mampu mempercepat pertumbuhan sel

endotelial baik secara in vivo maupun in vitro. Estrogen juga menghambat

apoptosis pada kultur sel endotelial manusia. Restorasi integritas endotelial oleh

estrogen berkontribusi pada penurunan respon terhadap jejas vaskular melalui

peningkatan ketersediaan nitric oxide, yang secara langsung dapat menghambat

proliferasi sel otot polos (Novella et al., 2012).

2.3.2 Hormon Progesteron

2.3.2.1 Struktur, Sintesis, dan Sekresi Progesteron

Penelitian yang mempelajari tentang efek fisiologis hormon korpus luteum

dimulai pada awal dekade abad ke-20. Beberapa kelompok penelitian mengisolasi

sebuah hormon steroid dari ekstrak korpus luteum yang disebut dengan progestin

di Amerika Serikat dan luteosterone di Eropa. Setelah dilakukan pertemuan, maka

disepakati untuk menggunakan nama progesteron (Ruan dan Mueck, 2014).

untuk menggunakan nama progesteron (Ruan dan Mueck, 2014). Gambar 2.4 Struktur Kimia Progesteron (Dikutip dari Ruan

Gambar 2.4 Struktur Kimia Progesteron (Dikutip dari Ruan dan Mueck, 2014)

Konsentrasi progesteron yang tinggi pada darah ditemukan pada wanita

saat fase luteal dari siklus menstruasi dan pada saat kehamilan. Pada wanita yang

tidak hamil dan awal kehamilan, progesteron diproduksi di dalam korpus luteum,

29

dan pada masa akhir kehamilan diproduksi oleh plasenta. Progesteron akan

menginduksi

transformasi

sekretori

endometrium

dari

fase

proliferatif

yang

diinduksi estrogen (Ruan dan Mueck, 2014).

 

Progesteron

sangat

diperlukan

untuk

implantasi

embryo

dan

mempertahankan kehamilan, sebagai contohnya untuk pembentukan desidua dan

relaksasi uterus. Progesteron merupakan komponen esensial dari regulasi sistem

reproduksi wanita yang tidak hanya berfungsi pada uterus dan ovarium, tapi juga

pada payudara dan sistem saraf pusat, yang dimana efeknya dimediasi melalui

ikatan dengan reseptor yang spesifik. Reseptor progesteron terdapat dimana-mana,

dan

terdiri

dari

dua

jenis

isoform

yaitu

PR-A

dan

PR-B.

Kedua

reseptor

progesteron ini dikode oleh gen yang sama dan memiliki sekuens yang identik

kecuali pada bagian N-terminus, dimana PR-A lebih pendek 168 asam amino

dibandingkan dengan PR-B (Ruan dan Mueck, 2014).

Peran fisiologis utama dari progesteron yaitu : 1) pada uterus dan ovarium

:

pelepasan

oosit

yang

mempertahankan

kehamilan

matur,

memfasilitasi

melalui

pertumbuhan

implantasi

embryo,

dan

uterus

dan

mensupresi

kontraksi miometrium; 2) pada kelenjar mammae : perkembangan lobus alveolar

sebagai persiapan untuk sekresi susu dan mensupresi sintesis protein susu sebelum

persalinan; dan 3) pada otak : memediasi sinyal yang diperlukan untuk respon

seksual. Beberapa bukti juga menunjukkan bahwa progesteron mempunyai peran

pendukung dalam memodulasi massa tulang (Ruen dan Mueck, 2014).

2.3.2.2 Penurunan Kadar Progesteron

30

Progesteron merupakan hormon yang penting untuk reproduksi normal dan

menstruasi, selain itu juga mempengaruhi kesehatan tulang, pembuluh darah,

jantung,

otak,

kulit,

serta

jaringan

maupun

organ

lainnya.

Sebagai

sebuah

prekursor, progesteron digunakan oleh tubuh untuk membentuk hormon steroid

lain seperti DHEA, kortisol, estrogen, dan testosteron. Terlebih lagi, progesteron

berperan penting dalam pengaturan mood, keseimbangan gula darah, libido,

fungsi tiroid, dan juga kesehatan kelenjar adrenal. Progesteron diproduksi secara

primer pada ovarium pada wanita premenopause, dan korteks adrenal pada wanita

post menopause. Pada wanita, rendahnya kadar hormon progesteron berkaitan erat

dengan dysfunctional uterine bleeding (DUB) dan penurunan fungsi neurologi.

Defisiensi progesteron lebih lanjut akan menyebabkan disglisemia, alopesia,

jerawat, dan breast tenderness (Reid, 2014).

2.3.2.3 Peran Hormon Progesteron terhadap Integritas Struktural Vagina

Pengukuran kuantitatif ketebalan jaringan epitelium hewan coba yang di-

ovariectomy dan diterapi dengan progesteron tidak menunjukkan perbedaan yang

signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Namun, jaringan epitelium

pada hewan coba yang diberikan progesteron menunjukkan stratifikasi secara

parsial dibandingkan dengan hewan coba pada kelompok kontrol. Stratifikasi

parsial pada jaringan epitelium menunjukkan bahwa progesteron berperan dalam

mempertahankan integritas epitel. Testosteron atau progesteron yang diberikan

dengan estrogen akan mengurangi proliferasi yang diinduksi estrogen. Maka dapat

ditarik kesimpulan bahwa testosteron dan progesteron memiliki kemampuan

31

antagonis terhadap estrogen. Progesteron dan estradiol diketahui memiliki efek

yang berlawanan

pada

uterus,

dan

hubungan

antagonis

yang serupa antara

estrogen dan testosteron juga dilaporkan terjadi pada sistem organ yang lain,

seperti resorpsi tulang pada pria dan ekspresi gen aromatase pada testis tikus

(Pessina, et al., 2006).

gen aromatase pada testis tikus (Pessina, et al., 2006). Gambar 2.5 Perbedaan struktur jaringan muskularis pada
gen aromatase pada testis tikus (Pessina, et al., 2006). Gambar 2.5 Perbedaan struktur jaringan muskularis pada
gen aromatase pada testis tikus (Pessina, et al., 2006). Gambar 2.5 Perbedaan struktur jaringan muskularis pada

Gambar 2.5 Perbedaan struktur jaringan muskularis pada tikus yang diovarektomi setelah diberikan estradiol (E5), testosteron (T), dan progesteron (P) (Dikutip dari Pessina et al., 2006).

2.3.3 Hormon Testosteron

2.3.3.1 Struktur, Sintesis, dan Sekresi Testosteron

Androgen merupakan hormon seks yang diproduksi baik oleh ovarium dan

kelenjar adrenal pada wanita, dan oleh testis pada pria. Androgen utama pada

wanita adalah hormon testosteron dan androgen adrenal. Pada wanita 50%

testosteron diproduksi oleh ovarium dan kelenjar adrenal, kemudian dilepaskan

secara langsung ke dalam aliran darah. Pada wanita muda, testosteron dibuat

secara primer bersama dengan hormon estrogen dan progesteron oleh ovarium.

Testosteron juga diproduksi pada jaringan tubuh lainnya seperti lemak tubuh dan

kulit dengan mengkonversi hormon yang diproduksi oleh kelenjar adrenal yang

disebut

dehydroepiandrosterone (DHEA)

dan

DHEA sulfat

(DHEAS), serta

androstenedione dari ovarium (Davis et al., 2012).

32

32 Gambar 2.6 Produksi androgen pada wanita selama usia reproduksi (Dikutip dari Monash medicine, 2015) Ovarium

Gambar 2.6 Produksi androgen pada wanita selama usia reproduksi (Dikutip dari Monash medicine, 2015)

Ovarium membentuk estrogen dengan mengkonversi testosteron menjadi

estrogen.

Setelah

menopause,

saat

ovarium

tidak

mampu

untuk

melakukan

fungsinya, jaringan lemak merupakan sumber utama estrogen yang dibuat dengan

mengkonversi androgen adrenal menjadi jenis hormon estrogen yang lebih lemah.

Testosteron dan hormon lain yang terkait seperti DHEA dan DHEAS memiliki

peran fisiologis yang penting pada wanita (Davis et al., 2012).

2.3.3.2 Penurunan Kadar Testosteron

Androgen sangat berperan penting dalam mempertahankan struktur dan

fungsi

jaringan

genetalia

wanita.

Androgen

juga

berkontribusi

pada

fungsi

fisiologis seksual dan non-seksual seperti gairah seksual dan respon orgasme,

metabolisme tulang dan otot rangka, kognitif, kesejahteraan, dan suasana hati.

Kadar

androgen

yang

rendah

sering

menyebabkan

keluhan

klasik

seperti

penurunan libido dan fungsi seksual, dan juga menginduksi penurunan massa otot,

33

osteoporosis, hilangnya energi, perubahan mood dan depresi (Goldstein dan

Alexander, 2005).

Androgen disintesis di dalam ovarium dan zona retikularis kelenjar adrenal

dari

kolesterol

dan

dehydroepiandrosterone

pada

jaringan

perifer.

Kadar

dehydroepiandrosterone, androstenedione, testosteron total dan testosteron bebas

mulai menurun pada wanita usia 40-an dan terus menurun seiring dengan

bertambahnya usia. Selama masa pre- dan perimenopause, penurunan kadar

androgen ini adalah hasil dari penurunan sintesis adrenal, walaupun produksi

adrenal terus menurun, sebagian besar penurunan kadar androgen pada wanita

post

menopause

disebabkan

oleh

ovarian

failure.

Terlebih

lagi,

kadar

sex

hormone-binding globulin (SHBG), yang mengurangi ketersediaan testosteron

bebas karena memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap testosteron, meningkat

pada wanita postmenopause. Kombinasi antara penurunan sintesis androgen dan

peningkatan SHBG menghasilkan penurunan testosteron bebas (Goldstein dan

Alexander, 2005).

2.3.3.3 Peran Hormon Testosteron terhadap Integritas Struktural Vagina

Pemberian testosteron dosis fisiologis pada hewan coba yang diovarektomi

tidak memperlihatkan perubahan yang signifikan pada area jaringan epitelium dan

muskularis vagina. Testosteron atau progesteron yang diberikan bersama dengan

estrogen berperan dalam menurunkan kemampuan estrogen untuk menginduksi

proliferasi sel (Pessina et al., 2006). Namun, apabila testosteron diberikan dalam

jumlah yang signifikan, testosteron akan mengalami aromatisasi secara lokal pada

34

vagina. Androgen juga berperan dalam memfasilitasi relaksasi otot polos vagina

(Kim et al., 2004).

Beberapa studi menunjukkan bahwa testosteron menginduksi relaksasi

vaskular. Secara umum, banyak studi menyatakan bahwa relaksasi yang diinduksi

oleh

testosteron

melibatkan

mekanisme

endothelium-independent,

potassium

channel-opening actions, dan efek antagonistik kalsium. Testosteron dan juga

hormon seks steroid lainnya (misalnya estrogen) memodulasi pelepasan NO.

Konsentrasi

fisiologis

testosteron dan

DHT

telah menunjukkan

peningkatan

sintesis NO endotelial melalui aktivasi kaskade extracellular-signal-regulated-

kinase (ERK) dan phospatidylinositol 3-OH kinase (PI3K) (Lopes et al., 2012).

Testosteron

juga

secara

signifikan

meningkatkan

sintesis

mengindikasikan

vaskular.

Sel

bahwa

endotel

androgen

memodulasi

pertumbuhan

yang

terpapar

testosteron

khususnya

DNA

yang

sel

endotelial

DHT

akan

memproduksi vascular endothelial growth factor (VEGF), yaitu faktor kunci yang

berperan dalam angiogenesis (Sieveking et al., 2010). Terlebih lagi, testosteron

pada kadar fisiologis dan melalui aktivasi reseptor androgen dapat menginduksi

aktivitas proliferasi, migrasi, dan koloni ECPs yang dapat memodulasi fungsi

endotelial. Selain itu testosteron juga berperan dalam mempertahankan tekanan

arterial dan respon terhadap angiotensin II (Song et al., 2010).

35

35 Gambar 2.7 Mekanisme yang terlibat dalam regulasi fungsi vaskular oleh testosteron (Dikutip dari Lopes et

Gambar 2.7 Mekanisme yang terlibat dalam regulasi fungsi vaskular oleh testosteron (Dikutip dari Lopes et al., 2012).

Pada sel otot polos, relaksasi diinduksi oleh testosteron yang tergantung

pada besarnya konduktans Ca 2+ dan aktivasi kanal K + (BK Ca ). Menopause akan

menyebabkan penurunan ekspresi BK Ca yang bisa dilihat dari penurunan respon

vasodilatasi terhadap testosteron. Testosteron menginduksi

NADPH

oxidase-

dependent

ROS

generation,

kemudian

NO

akan

bereaksi

dengan

anion

superoksida membentuk peroksinitrit. Hal ini akan menyebabkan penurunan

ketersediaan NO dan respon vasodilator. Testosteron juga menstimulasi jalur

COX-1 / COX-2 dan ET-1. Pada sel endotelial, melalui aktivasi enzim P450

aromatase, testosteron bisa dikonversi menjadi estrogen. Aktivasi estrogen dan

reseptor

androgen

memodulasi

fungsi

endotelial

melalui

mekanisme

yang

melibatkan pelepasan NO oleh NO sintase (Lopes et al., 2012).

Penurunan

vasorelaksasi

akibat

estrogen

pada wanita

menopause akan

penurunan

hormon

testosteron

36

dan

berdampak pada buruknya lubrikasi

vagina. Lubrikasi vagina yang inadekuat akan menyebabkan aktivitas seksual

menjadi menyakitkan, tidak menyenangkan, dan tidak memuaskan yang pada

akhirnya akan berdampak pada penurunan kualitas hidup wanita menopause

(Goldstein dan Alexander, 2005). Penelitian menunjukkan bahwa pemberian

testosteron secara lokal pada vagina wanita post menopause dengan dosis 300

μg/hari dapat mengurangi dispareunia tanpa meningkatkan kadar testosteron

dalam darah (Davis et al., 2012).

2.4 Hewan Coba

2.4.1 Tikus Putih (Rattus norvegicus) Betina

Penelitian ini menggunakan tikus putih betina dewasa sebagai hewan

percobaan karena tikus putih betina dapat memberikan hasil penelitian yang lebih

stabil dan dikontrol secara ketat. Tikus putih sebagai hewan percobaan relatif

resisten terhadap infeksi dan sangat cerdas. Tikus putih tidak bersifat photophobia

seperti halnya mencit dan kecenderungan untuk berkumpul dengan sesamanya

tidak begitu besar. Aktivitas tikus putih tidak terganggu oleh adanya manusia

disekitarnya. Tikus putih dapat tinggal sendirian dalam kandang dan hewan ini

lebih besar dibandingkan dengan mencit, sehingga untuk percobaan laboratorium

tikus putih lebih menguntungkan daripada mencit (Estina, 2010).

Klasifikasi tikus putih dalam sistematika hewan percobaan adalah sebagai

berikut :

Filum

: Chordata

Subfilum

: Vertebrae

Classis

: Mamalia

Subclassis

: Placentalia

Ordo

: Rodentia

Familia

: Muridae

Genus

: Rattus

Spesies

: Rattus norvegicus

37

Genus : Rattus Spesies : Rattus norvegicus 37 Gambar 2.8 Rattus norvegicus (Dikutip dari Estina, 2010)

Gambar 2.8 Rattus norvegicus (Dikutip dari Estina, 2010)

2.4.2 Kriteria Tikus Putih Post Ovarektomi

Pada percobaan ini, tikus putih (Rattus norvegicus) betina dewasa dibuat

menjadi menopause dini dengan tindakan ovarektomi. Ovarektomi merupakan

adalah tindakan mengamputasi, mengeluarkan, dan menghilangkan ovarium dari

rongga

abdomen.

Hilangnya

ovarium

akan

menyebabkan

penurunan

kadar

hormon seks steroid yaitu hormon estrogen, progesteron, dan testosteron. Kadar

normal hormon seks steroid pada tikus betina dewasa yaitu, estradiol 36,8 ± 5,9

pg/ml ; testosteron 139,2 ± 26,2 pg/ml. Sedangkan pada tikus betina yang

diovarektomi kadar hormonnya menurun menjadi, estrogen 13,4 ± 1,3 pg/ml dan

testosteron 31,3 ± 14,3 pg/ml (Pessina et al., 2006).