Anda di halaman 1dari 33

REFERAT

Hubungan TNF Alpha dengan Fungsi Endotel dan Stroke Iskemik

Oleh:
Amalia Rasydini Salam 1318011008
Dian Octaviani 1318011057
Iqbal Reza Pahlavi 1318011088

Perceptor:
dr. Roezwir Azhary, Sp.S

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG
RSUD Dr. H. ABDUL MOELOEK PROVINSI LAMPUNG
2017
KATA PENGANTAR

Segala puji syukur kepada Allah SWT karena atas berkat dan rahmat-Nya penyusun dapat
menyelesaikan referat dengan judul ” Hubungan TNF Alpha dengan Fungsi Endotel dan Stroke
Iskemik” Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada
dr. Roezwir Azhary, Sp.S, selaku pembimbing yang telah membantu dalam penyelesaian referat
ini.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada teman-teman dan semua pihak yang telah
membantu dalam penyelesaian referat ini.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dalam penyusunan telaah ilmiah ini masih banyak
terdapat kesalahan dan kekurangan. Oleh karena itu, segala saran dan kritik yang bersifat
membangun sangat penulis harapkan.

Bandar Lampung, Desember 2017

Penulis
BAB I
PENNDAHULUAN

Stroke adalah penyebab utama kematian dan cacat permanen di seluruh dunia. Terdapat dua
macam jenis stroke yaitu stroke hemoragik (15%) dan stroke iskemik (85%), yang memiliki
karakteristik yang berbeda. Stroke hemoragik memiliki karakteristik berupa perdarahan yang
terakumulasi pada ruang intrakranial, sementara stroke iskemik terjadi karena adanya suplai aliran
darah yang membawa nutrisi dan oksigen ke otak tidak adekuat.1

Sistem saraf pusat merupakan bagian yang membutuhkan suplai nutrisi dan oksigen yang
berkelanjutan dan adekuat karena sifat dari sistem ini yang tidak memiliki kemampuan untuk
menyimpan suatu cadangan energi. Oleh karena itu, bagian dari sistem saraf pusat sangat
bergantung dari suplai darah yang dipompa oleh jantung ke pembuluh darah otak. Segala gangguan
yang menyebabkan suplai darah tidak adekuat ke otak akan menyebabkan stroke iskemik dan akan
memicu inflamasi pada daerah yang mengalami gangguan.2

Peradangan berperan penting dalam patogenesis stroke iskemik, walaupun mekanisme dasarnya
tidak jelas. Peradangan yang terjadi pada daerah otak adalah akibat hipoksia jaringan karena suplai
darah yang tidak adekuat. Iskemia serebral dapat mematahkan keseimbangan dinamis antara
respons pro-inflamasi dan anti-inflamasi. Berbagai peranan imunitas tubuh dalam memperantarai
mekanisme peradangan yang terjadi nantinya akan diperankan oleh suatu sitokin-sitokin
proinflamatori seperti Tumor Necrosis Factor (TNF-α), interleukin (IL-1, IL-6, IL-10). Pada
kondisi paska stroke iskemik, nilai laboratorium sitokin proinflamatori tersebut nantinya akan
mengalami kenaikan pada darah dan cairan serebrospinal seiring dengan derajat kerusakan dari
jaringan parenkim otak. Oleh karena itu, pada penilaian nilai laboratorium tersebut pada penderita
stroke iskemik dapat digunakan untuk menentukan kejadian stroke dan memperkirakan tingkat
kerusakannya.1
Tumor Necrosis Factor(TNF-α) merupakan sitokin proinflamatori yang paling dominan dan
memainkan peranan penting pada kejadian stroke iskemik. Studi penelitian terkait TNF-α telah
banyak dilakukan, dan dinyatakan bahwa TNF-α memiliki dua peranan penting, yaitu sebagai
neuroprotektor dan perusak neuron. Studi yang dilakukan tersebut menghasilkan dua pemahaman
yang saling tumpang tindih dan masih menjadi kontroversi tentang peranan TNF-α pada stroke
iskemik.3

Pada sistem saraf pusat (SSP) TNF-α menggunakan peran homeostasis dan patofisiologis. Dalam
SSP yang sehat, TNF-α memiliki fungsi pengaturan pada proses fisiologis penting seperti
plastisitas sinaptik, pembelajaran dan memori, tidur, asupan makanan dan air, dan penguatan
sinaptik yang diinduksi secara astrosit. Dalam kondisi patologis, astrosit dan terutama mikroglia
melepaskan sejumlah besar TNF-α; produksi de novo dari sitokin ini adalah komponen penting
dari respons neuroinflamasi yang disebut yang dikaitkan dengan beberapa gangguan neurologis.
Selain itu, TNF-α dapat mempotensiasi sitotoksisitas yang dimediasi glutamat oleh dua mekanisme
pelengkap: secara tidak langsung, dengan menghambat transport glutamat pada astrosit, dan secara
langsung, dengan meningkatkan lokalisasi reseptor glutamat ionotropika ke sinapsis.
Neuroinflamasi dan eksitotoksisitas memiliki peran kunci sebagai pemicu dan penyintas proses
neurodegeneratif dan dengan demikian, peningkatan kadar TNF-α telah ditemukan pada cedera
otak traumatis, iskemia, penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), multiple sclerosis
(MS) , dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Tinjauan ini merangkum pengetahuan mekanisme
seluler dan molekuler saat ini dimana TNF-α menjelaskan peran utamanya dalam menghubungkan
proses neuroinflamasi yang terjadi pada stroke iskemik.3
BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Fungsi Endotel


Endothelium adalah monolayer sel yang menutupi lumen vaskular. Selama bertahun-tahun
lapisan sel ini dianggap relatif inert, hanya penghalang fisik antara darah yang beredar dan
jaringan di bawahnya. Sekarang diketahui bahwa sel endotel secara metabolik aktif dengan
fungsi parakrin, endokrin dan autokrin penting, sangat diperlukan untuk pemeliharaan
homeostasis vaskular pada kondisi fisiologis. Beberapa fungsi endothelium vaskular
dirangkum dalam Gambar 1 dan mencakup regulasi integritas vaskuler, pertumbuhan vaskular
dan remodeling, pertumbuhan jaringan dan metabolisme, respon imun, adhesi sel,
angiogenesis, hemostasis dan permeabilitas vaskular. Endothelium memainkan peran penting
dalam pengaturan tonus vaskular, mengendalikan aliran darah jaringan dan respon inflamasi
dan menjaga fluiditas darah.4,5

Gambar 1. Fungsi Multipel pada Endotel.4

Faktor endothelium-derived dengan efek vasodilatasi dan antiproliferatif meliputi faktor


hyperpolarization endothelium (EDHF), nitric oxide (NO) dan prostacyclin (PGI2), sedangkan
endothelin-1 (ET-1) , angiotensin II dan spesies oksigen reaktif (ROS) adalah salah satu
mediator yang menggunakan efek vasokonstriktor. Sel endotel juga menghasilkan
antitrombotik (NO dan PGI2 keduanya menghambat agregasi trombosit) dan molekul
prothrombotik [faktor von Willebrand, yang mempromosikan agregasi trombosit, dan inhibitor
aktivator plasminogen-1 (PAI-1), yang menghambat fibrinolisis].4

Sebagai pengatur homeostasis vaskular yang menakjubkan, endotelium menjaga


keseimbangan antara vasodilatasi dan vasokonstriksi, inhibisi dan induced migrasi dan
proliferasi sel otot polos, fibrinolisis dan trombogenesis serta pencegahan dan stimulasi adhesi
dan agregasi trombosit (Gambar 2). Mengganggu keseimbangan yang diatur dengan ketat ini
menyebabkan disfungsi endotel.4

Gambar 2. Fungsi Endotel Normal.4,5


Keterangan: Endothelium bertanggung jawab atas sejumlah fungsi fisiologis, termasuk: 1) pengaturan
tonus vaskular melalui produksi vasodilator dan vasokonstriktor seimbang; 2) kontrol fluiditas darah
dan koagulasi melalui produksi faktor-faktor yang mengatur aktivitas trombosit, kaskade pembekuan,
dan sistem fibrinolitik; dan 3) pengaturan proses inflamasi melalui ekspresi sitokin dan molekul adhesi.
cAMP = siklik adenosin monofosfat; cGMP = siklik guanosin monofosfat; COX = siklooksigenase;
BH4 = tetrahydrobiopterin; IL = interleukin; TNF = faktor nekrosis tumor; L-arg = L-arginine; L-cit =
L-citrulline; NO = oksida nitrat; NOS = nitrat oksida sintase; O2- = superoksida.

Nitrat oksida (NO), mediator utama fungsi vaskular yang normal, dilepaskan oleh endotelium
dan berdifusi di dalam dinding pembuluh darah, menyebabkan pelebaran otot polos dan
relaksasi myofibrillar sebagai respon terhadap stimulasi oleh faktor endogen seperti bradikinin,
asetilkolin, dan katekolamin, juga seperti iskemia, perubahan suhu, dan rangsangan mekanik,
termasuk tegangan stress. NO berdifusi pada vascular smooth muscle cell (VSMC) dan
mengaktifkan soluble guanylate cyclase (sGC), menghasilkan peningkatan kadar cyclic
guanosin-3,5-monofosfat (cGMP) dan relaksasi VSMC. Selain itu, NO juga mencegah adhesi
dan migrasi leukosit, proliferasi sel otot polos, adhesi platelet dan agregasi, dan menghambat
apoptosis dan inflamasi yang memiliki efek antiaterogenik secara keseluruhan. Endothelium
juga menyediakan tindakan antiproliferatif dan anti-inflamasi, dan mengatur fibrinolisis serta
jalur koagulasi melalui produksi antikoagulan yang seimbang (misalnya faktor aktivator
plasminogen, trombomodulin) dan faktor prokoagulan (faktor tissue, faktor von Willebrand),
yang mempertahankan hemostatik sifat pembuluh darah.4,5

Gambar 3. Sifat ateroskrotektif oksida nitrat yang dihasilkan oleh sintesis nitrat oksida endotel.4
2.2 TNF-α
Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) pada awalnya diidentifikasi sebagai faktor yang
menyebabkan nekrosis cepat tumor transplantasi pada tikus dan sekarang dianggap sebagai
suatu sitokin proinflamasi yang terlibat dalam respon kekebalan bawaan. Di sistem saraf pusat
(SSP) TNF-α memberikan peran homeostatik dan patofisiologis. Dalam SSP yang sehat, TNF-
α memiliki fungsi pengaturan proses fisiologis penting seperti plastisitas sinaptik belajar dan
ingatan, tidur, makanan dan asupan air, dan kekuatan sinaptik yang diinduksi astrosit-ening.
Dalam kondisi patologis, astrosit dan terutama mikroglia melepaskan sejumlah besar TNF-α;
de novo Produksi sitokin ini merupakan komponen penting yang disebut respon
neuroinflammatory yang terkait dengan beberapa kelainan neurologis. Sebagai tambahan,
TNF-α dapat mempotensiasi sitotoksisitas yang dimediasi glutamat oleh dua mekanisme
pelengkap: secara tidak langsung, dengan cara menghambat transportasi glutamat pada
astrosit, dan secara langsung, dengan bertambahnya lokalisasi reseptor glutamat ionotropik ke
sinaps. 3

Neuroinflamasi dan eksitotoksisitas memiliki peran kunci sebagai pemicu dan peminat proses
neurodegeneratif dan dengan demikian, peningkatan kadar TNF-α telah ditemukan cedera otak
traumatis, iskemia, Alzheimer penyakit (AD), penyakit Parkinson (PD), multiple sclerosis
(MS), dan amyotrophic lateral sklerosis (ALS). Review ini meringkas arus pengetahuan
tentang mekanisme seluler dan molekuler oleh yang TNF-α mempotensiasi eksitotoksisitas
dan menggambarkannya Peran kunci dalam menghubungkan neuroinflammatory dan
excitotoxic Proses yang berlangsung tidak hanya di ASL tapi juga yang lainnya Penyakit
neurodegeneratif yang umum.3
Gambar 3: Mekanisme yang diusulkan dimana TNF-α menghubungkan proses neuroinflammatory dan
excitotoxic. Thecytokine IFN-γ, dilepaskan oleh sel T yang diinfiltrasi, mengaktifkan produksi TNF-α
dan melepaskannya di mikroglia. TNF-α, melalui sinyal TNFR1, mempromosikan TNFα mikroglial
lebih lanjut melepaskan dan juga menginduksi pelepasan glutamat dari hemichannel gap junction. Pada
astrosit, TNF-α merangsang TNFR1 untuk menginduksi glutamat exocytosis dan juga menghambat
serapan glutamat, sehingga meningkatkan kadar glutamat ekstraselular. Pada neuron TNF-α, melalui
TNFR1, meningkat dengan cepat kekuatan sinaptik rangsang dengan menginduksi peningkatan Ca 2+
reseptor permeabel-AMPA dan / atau reseptor NMDA dan juga menurunkan ekspresi permukaan
GABA inhibitor suatu reseptor Ca2+ yang berlebihan. Masukan ke neuron menginduksi kematian
neuron dan menghasilkan ROS yang berlebihan yang mengganggu transportasi glutamat di astrocytes
tetangga. Neuron yang sekarat mempertahankan mikroglia dalam keadaan aktif, melepaskan TNF-α.3

Suatu proses inflamasi selalu diperantarai oleh sitokin-sitokin proinflamatori, diantara sitokin
tersebut Tumor Necrosis Factor (TNF-α) adalah sitokin proinflamatori yang paling dominan.
TNF adalah golongan dari TNF superfamily ligands, yang kebanyakan fungsinya adalah
sebagai sinyal untuk memediasi suatu proses inflamasi. TNF disintesis sebagai protein
transmembran Monomeric Type-2 Transmembrane Protein (tmTNF) yang masuk kedalam
membran sebagai homotrimer dan dieliminasi oleh matriks metalloprotease TNF-Alpha
Converting Enzyme (TACE) menjadi 51 kDa soluble circulating trimer (solTNF), baik tmTNF
dan solTNF secara biologi aktif dan dapat disintesis di sistem saraf pusat oleh mikroglia,
astrosit, dan beberapa kelompok neuron. Keseimbangan antara proses sinyal tmTNF dan
solTNF dipengaruhi oleh tipe sel, keaktifan dari sel, stimulus produksi TNF, aktivitas TACE,
dan pengeluaran TACE inhibitor endogen yang berperan untuk berbagai efek mediasi TNF
pada sel yang hidup.7

TNF memiliki 2 jenis reseptor, yaitu TNF reseptor 1 (TNFR1) dan TNF reseptor 2 (TNFR 2)
adalah reseptor yang terdapat pada membran glikogen yang secara spesifik mengikat TNF dan
homotrimer dari limfotoksin A, tetapi kedua reseptor berbeda secara profil yang dihasilkan,
ikatan dengan ligan, struktur sitoplasma, dan aktivasi jalur sinyal. Sinyal TNF melalui TNFRs
memerlukan reseptor-reseptor yang berada pada membran sel sebagai trimer sebelum
berikatan dengan ligan, trimerisasi terjadi melalui reseptor sitoplasma intrasel dan trimer
tersusun seperti reseptor karena urutan yang berbeda dari masing-masing domain intrasel.
TNFR1 dikeluarkan oleh banyak tipe sel, dan dapat diaktivasi dengan berikatan pada solTNF
atau tmTNF, namun lebih cenderung berikatan pada solTNF, sementara TNFR2 dikeluarkan
oleh sel-sel primer sistem imun (termasuk mikroglia) dan oleh sel-sel endotel, dan lebih
cenderung diaktifasi oleh tmTNF.7

Sinyal TNF melalui TNFR1 dan TNFR2 bisa memperoleh berbagai macam respon sel
bergantung pada banyak faktor termasuk status metabolik sel dan protein adaptor dari sel.
Perbedaan ini yang mempengaruhi aktifasi dari sejumlah jalur sinyal intrasel termasuk faktor
nuklear kappa-B (NF-kB), p38, c-jun N-terminal kinase (JNK), dan jalur sphingomyelinase,
yang menghasilkan sejumlah respon termasuk peradangan, proliferasi, migrasi sel, apoptosis,
dan nekrosis.7
Gambar 4. TNFR1 dan TNFR26

TNF-α-receptor-associated factor-2 (TRAF-2) pertama kali diketahui sebagai molekul


tranduser sinyal untuk TNFR2 TNF-α reseptor. TRAF-2 dapat mengikat langsung ke
domain intrasel TNFR2, dan mengaktifkan sejumlah kaskade sinyal yang pada akhirnya
mengaktifkan faktor transkripsi NFkB. TRAF-2 berkaitan mengenai reseptor yang
berinteraksi dengan protein yang akan mengaktifkan Ikβ kinase (IKKβ) untuk
memfosforilasi inhibitor subunit NFkB, yang bertujuan untuk disosiasi subunit,
membebaskan faktor transkripsi NFkB, yang dimerisasi dan translokasi ke inti untuk
memerantarai transkripsi gen.6

Penelitian lebih lanjut mengungkapkan adanya peran terpisah TRAF2 pada sinyal TNFR1.
TNFR1 diistilahkan sebagai “reseptor kematian” karena adanya temuan pada inti sel yang
mati. Pada bagian internal yang diaktifasi oleh respetor TNFR1. Molekul adaptor TNF
Receptor-Associated Death Domain (TRADD) berhubungan dengan rangkaian kematian
sel dan sinyal yang merekrut protein adaptor TRAF2 atay RAIDD pada reseptor tersebut,
untuk memulai jalur aktifasi dari cysteine proteases, yang disebut kaspase, termasuk dalam
program apoptosis kematian sel. Fas-associated Death Domain (FADD) dapat mengikat
langsung rantai domain kematian TNFR1 atau pada kompleks TRAF-2-TRADD dan
menyebabkan pembelahan otomatis dari pro-caspase 8 menjadi bentuk aktifnya, sementara
hubungan TRADD dengan RAIDD dan receptor interacting protein (RIP) mengaktifasi
kaspase 2.6

Bagaimanapun, sinyal kaskade tidak saling terpisah pada reseptornya. Aktifasi TRAF-2
oleh stimulasi TNFR1 juga memiliki kemampuan untuk berhubungan dengan RIP dan
menginisiasi sinyal NFkB dan JNK yang menginisiasi respon neuroprotektif. TNFR juga
berinteraksi dengan reseptor insulin dan PI 3-kinase, yang juga berkontribusi dalam
memodulasi gen transkripsi NFkB. Tampaknya tingkat dan persistensi aktifasi NFkB
berbeda bergantung subtipe reseptor yang teraktifasi, yang dapat menjelaskan perbedaan
pada respon yang akan terjadi. Penelitian yang dilakukan Marchetti et al. (2004),
menggunakan TNFR 1 -/- dan TNFR 2 -/- tikus, menemukan TNF-α memiliki efek
prekondisional pada senyawa glutamat memecah TNFR1 -/-, sementara TNFR2 -/- lebih
rentan terhadap toksisitas glutamat. Efek neurotoksik dan neuroprotektif dari TNFR1 dan
TNFR2 masing-masing, kemudian divalidasi menggunakan agonis antibodi untuk reseptor
tersebut. Penelitian ini juga menemukan bahwa aktifitas NFkB dalam mengaktifasi
TNFR1segera dan transien, kemudian aktifasi TNFR2 bersifat lebih lambat tetapi
responnya persisten. Bagaimanapun, banyak tipe sel mengekspresikan TNFR1 dan
TNFR2 yang aktifitas reseptornya tidak saling terpisah. Sinyal reseptor juga dapat keliru,
hal ini dapat dilihat dari fakta bahwa reseptor ini dapat juga mengagregasi kompleks heter-
reseptor saat berikatan dengan TNF-α. Sinyal kaskade yang saling tumpang tindih semakin
menambahkan komplekstisitas dari segala efek TNF-α, yang telah dipostulasikan sebagai
rasio ekspresi reseptor TNFR1:TNFR2 yang dapat memerintah segala aktifitas TNF-α.
Reseptor ini digambarkan sebagai bagian yang diekspresikan oleh berbagai tipe sel dan
sebagai bagian yang responnya berbeda bergantung variasi ligand.6

2.3 Stroke Iskemik


Menurut World Health Organization (WHO), stroke adalah suatu sindrom yang ditandai
dengan tiba-tiba munculnya disfungsi otak fokal atau umum, akibat gangguan sirkulasi
serebral yang berlangsung lebih lama dari 24 jam. Klasifikasi stroke berdasarkan
patomekanisme, membagi stroke menjadi iskemik dan hemoragik. Sekitar 85% dari semua
kasus adalah stroke iskemik. 8

Hal ini disebabkan oleh penyumbatan atau pengurangan aliran darah yang signifikan yang
berlangsung lebih dari beberapa detik. Faktor risiko utama menurut klasifikasi TOAST (Uji
ORG 10172 dalam Akut Pengobatan Stroke) termasuk perubahan pada arteri besar atau kecil
yang memasok darah ke otak dan kongesti dari jantung. Faktor risiko stroke terbagi menjadi
dapat dimodifikasi dan tidak dapat dimodifikasi, yang terakhir dipengaruhi oleh perawatan
medis dan profilaksis. Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi meliputi usia, jenis kelamin
(pria) dan faktor genetik; sedangkan yang dapat dimodifikasi adalah hipertensi arterial, atrial
fibrillation, hiperkolesterolemia, diabetes, status merokok, konsumsi alkohol berlebih,
obesitas dan kurang aktivitas fisik.8

Otak sangat bergantung pada pasokan oksigen dan glukosa secara terus menerus melalui aliran
darah, dan adanya gangguan permanen pasokan ini menyebabkan kerusakan otak yang tidak
dapat diperbaiki. Kaskade seluler dan molekuler yang disebabkan oleh kekurangan aliran
darah secara tiba-tiba dalam kematian sel iskemik terjadi melalui nekrosis atau apoptosis.
Diantara sel dapat pada otak, neuron lebih rentan daripada sel glia dan vaskular. Saat terjadi
hipoksia-iskemia, inilah yang pertama menjadi tidak berfungsi dan mati. Neuron dapat dibagi
lebih jauh lagi menjadi sensitif oleh lokasi: tubuh kaudatus, putamen, pita insular, lobulus
paracentral, gyri tengah, dan tengah-inferior. 9

Dalam praktik klinis, salah satu jenis stroke berat adalah oklusi arteri serebral media (MCA).
Setelah oklusi MCA, kerusakan iskemik akan lebih cepat dan berat di daerah inti iskemik atau
area dimana aliran darah paling rendah. Daerah tepi dari inti iskemik terdapat area yang
disebut penumbra, di mana kerusakan neuron berkembang lebih lambat, karena aliran darah
dari cabang kolateral dapat memenuhi perfusi ke otak yang cukup untuk mencegah kematian
sel langsung. Intinya, kegagalan bioenergi berkembang setelah beberapa detik terjadi oklusi
arteri. Tanpa oksigen dan glukosa, neuron tidak dapat memproduksi ATP yang dibutuhkan
untuk menggerakkan pompa ionik sebagian besar dari semua Na/K ATP-ase yang
mempertahankan gradien ionik melintasi membran neuron. Proses ini menghasilkan
akumulasi ion Na dan Ca dan eflux K yang berkontribusi terhadap depolarisasi anoksik yang
meluas di selaput neuron dan sel glial, hingga pembengkakan (edema sitotoksik), degenerasi
organel sel, hilangnya integritas membran dan akhirnya nekrotik. kematian sel. Berbeda
dengan inti, pengurangan aliran penumbra tidak cukup untuk menyebabkan kegagalan energi,
dan neuron tetap bertahan dalam jangka waktu lama.9

Produksi ATP yang telah disebutkan sebelumnya juga berkontribusi mengurangi reuptake
glutamat, neurotransmitter rangsang utama. Hasil aktivasi reseptor glutamat tipe NMDA
menyebabkan akumulasi sitoplasma ion Ca. Lebih lanjut. Karena tingkat Ca intraseluler yang
meningkat, kegagalan mitokondria terjadi, dan enzim Ca-dependent mengaktifkan terutama
pada neuron, bukan astrosit, seperti protease calpain dan caspase dan enzim yang
menghasilkan oksida nitrat, radikal bebas (spesies oksigen reaktif: ROS) dan arakidonik.
metabolit asam. Selain langkah-langkah ini, oklusi arteri konstan menghasilkan pengurangan
kritis pO2 dan peningkatan pCO2 bersamaan yang menyebabkan hiperkkapnia dan penurunan
pH jaringan. Proses ini berakhir dengan asidosis laktat dan cedera sel ireversibel yang
dimediasi oleh saluran ion penginderaan asam Ca-permeabel. Secara keseluruhan, langkah-
langkah ini mengarah pada nekrosis atau apoptosis tergantung pada intensitas kerusakan dan
keadaan metabolik neuron.9

Oklusi arteri pada stroke iskemik paling umum berupa emboli, baik cardioembolic, dari
penyebab seperti atrial fibrillation atau penyakit katup jantung, atau arteroembolic, dari
penyakit aterosklerotik pada arteri karotis atau arteri vertebralis. Ruptur plak di arteri karotis
dengan pembentukan trombus terjadi dalam satu proses yang sama di arteri koroner, namun
sebagian besar biasanya terjadi pada embolisasi distal trombus ke otak (arteroembolisme),
bukan oklusi pembuluh in situ. Ada peningkatan pengakuan bahwa sindrom koroner akut
mungkin melibatkan mekanisme arteroembolik penyumbatan distal arteri koroner, persis
sama dengan stroke iskemik yang disebabkan oleh arteroembolisme dari arteri karotid
ekstraranranial. 9

Penyebab oklusi arteri intrakranial yang kurang umum adalah pecahnya plak aterosklerotik
intrakranial dengan formasi trombus in situ, yang serupa dengan situasi pada sirkulasi koroner.
Penyakit pembuluh darah intrinsik disimpulkan pada seperempat stroke iskemik, namun
pemahaman mekanisme yang baik kurang karena arteri ini terlalu kecil untuk dapat dicitrakan
secara in vivo selama kejadian stroke akut. Dalam studi stroke pembuluh darah kecil,
pemeriksaan patologis menunjukkan bahwa mikroateroma dengan ruptur plak adalah
penyebab oklusi yang paling umum, diikuti oleh mikroemboli.9

Sindroma klinis hadir sebagai defisit neurologis onset mendadak. Gejala bergantung pada
daerah otak yang terkena, yang pada gilirannya didefinisikan oleh anatomi arteri yang terlibat.
Meskipun beberapa fitur kurang lebih khas bentuk hemoragik stroke, berbeda dengan stroke
iskemik, tidak ada yang cukup diskriminatif untuk memungkinkan diagnosis klinis tipe stroke.
Oleh karena itu, pencitraan otak dan neurovaskular pada fase akut diperlukan untuk semua
goresan. Gejala umum stroke di belahan otak kiri meliputi aphasia, hemiparesis kanan dan
hemianopia kanan, dan di belahan kanan, meninggalkan kelainan hemispatial, hemiparesis
kiri dan hemianopia kiri. Mayoritas (90%) stroke bersifat supratentorial. Sirkulasi posterior
atau stroke infratentorial memiliki banyak gejala tambahan, termasuk diplopia, palung bulbar,
disfagia, disfungsi unilateral dan ketidakteraturan, serta tingkat kesadaran yang berkurang.
Meskipun sakit kepala atau kepala, nyeri di wajah atau leher mungkin merupakan gejala
tambahan, stroke biasanya tidak menimbulkan rasa sakit. Fitur historis stroke yang paling
penting adalah tiba-tiba onsetnya.9

Identifikasi sindrom stroke relatif mudah: onset tiba-tiba gejala neurologis akut, memuncak
dalam beberapa menit, dianggap stroke sampai terbukti sebaliknya. Namun, diagnosis dan
pengelolaan yang terperinci sangat bergantung pada penilaian klinis terhadap riwayat dan
pemeriksaan fisik, karena gejala dan tanda sangat bervariasi menurut wilayah otak yang
terkena.9

Saat ini, diagnosis stroke iskemik didasarkan pada gambaran klinis dan studi neuroimaging
tentang otak yang dihitung tomografi (CT). Yang terakhir mendeteksi adanya atau tidak
adanya perdarahan intrakranial. Tes laboratorium dasar, mis. kadar glukosa dan elektrolit yang
mencerminkan keadaan umum kesehatan, juga dipesan karena ketidakseimbangan dalam hal
ini mungkinmenyebabkan gejala neurologis fokal. Jika stroke iskemik didiagnosis dalam 4,5
jam setelah gejala pertama, adalah mungkin untuk memberi pasien aktivator plasminogen
jaringan rekombinan (rtPA). Ini melarutkan gumpalan dan mengembalikan perfusi serebral.
Dari catatan, prosedur diagnostik yang diterima tidak memungkinkan penghapusan lengkap
semua penyakit yang bisa meniru stroke. Di antaranya adalah migrain terkait, Transient
Ischemic Attack (TIA), neuropati pasca serangan, beberapa tumor otak, gangguan metabolik
tertentu atau multiple sclerosis.9

2.4 Hubungan Fungsi Endotel dengan TnF-α


Stroke adalah penyebab utama kecacatan jangka panjang dan kematian di seluruh dunia. Stroke
iskemik akut adalah ditandai dengan hilangnya fungsi neurologis akibat aliran darah yang tidak
mencukupi ke otak yang terkena daerah. Pengobatan saat ini dirancang untuk segera
mengembalikan aliran darah melalui rekodalisasi endovaskular langsung atau
penggunaan terapi trombolitik. Paradoksnya, bagaimanapun, recanalization vaskular serebral
itu sendiri dapat menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada jaringan otak melalui cedera
reperfusi. Selama membangun kembali aliran darah, Pemulihan darah beroksigen ke daerah
iskemik menginduksi jalur yang menghasilkan sitokin inflamasi dan ROS.10

Stroke adalah penyebab utama kematian manusia ketiga. Disfungsi endotel, trombogenesis,
inflamasi dan kerusakan oksidatif, dan angiogenesis berperan penting dalam iskemia serebral
patogenesis dan merupakan target pencegahan dan pengobatan. Statin telah ditemukan untuk
memperbaiki fungsi endotel, memodulasi trombogenesis, menipiskan kerusakan inflamasi dan
kerusakan oksidatif, dan memudahkan angiogenesis jauh melampaui menurunkan kadar
kolesterol. Statin juga telah terbukti secara signifikan mengurangi risiko kardiovaskular dan
membaik hasil klinis. Bisakah statin menjadi kandidat baru untuk pencegahan dan terapi stroke
iskemik? Baru-baru ini tahun, perluasan yang luas dalam memahami patofisiologi stroke
iskemik dan efek pleiotropik dari statin telah terjadi dan uji klinis yang melibatkan statin untuk
pencegahan dan pengobatan stroke iskemik telah dimulai. Fakta ini memaksa kita untuk
meninjau kembali stroke iskemik dan mempertimbangkan strategi baru untuk pencegahan dan
pengobatan. Disini kita survei perkembangan penting dalam efek pleiotropik non-lipid
tergantung dan efek klinis statin dalam iskemik stroke.10
Disfungsi endotel adalah salah satu yang paling awal manifestasi aterosklerosis dan sangat
terkait dengan kejadian stroke. Statin memperbaiki fungsi endotel melalui efek non-lipid
tergantung setidaknya dimediasi dengan mengatur ulang sintesis nitrit oksida endotel (eNOS).
Endotelium yang diturunkan tidak dapat menengahi vasodilatasi dan penurunan proliferasi sel
otot polos vaskular. Bagian efek yang diinduksi eNOS pada dinding vaskular adalah dikaitkan
dengan penghambatan Rho / Rho kinase (ROCK) jalur. Penghambatan mengaktifkan Rho /
ROCK Jalur PI3K / Akt / eNOS dan meningkatkan mRNA eNOS stabilitas melalui perubahan
sitoskeleton aktin dan penyuluhan di paruh waktu eNOS mRNA, yang dibalik oleh
GGPP. Statin melindungi endothelium vaskular terhadap pelepasan cedera melalui faktor
peluruhan-pelambatan (DAF) upregulation, yang dimediasi dengan menghambat RhoA,
independen dari NO.10

Statin mengurangi angiotensin II tipe 1 (AT-1) ekspresi gen reseptor dengan pengentasan
selanjutnya efek viokonstriksi angiotensin II (AT-II) melalui suatu Rho-tergantung cara untuk
mempromosikan vasorelaksaksi. Statin juga menghambat ekspresi endothelin-1 (ET-1) dalam
jalur yang bergantung pada Rho, untuk membatasi vasokonstriksi dan Proliferasi
VSMCs.Giannopoulos dkk. percaya bahwa statin pretreatment meningkatkan reaktivitas
vasomotor serebral secara signifikan melalui upregulasi eNOS pada pasien dengan berat kecil
penyakit pembuluh darah. Endres dkk. berpikir itu profilaksis Pengobatan dengan statin
ditambah aliran darah serebral dan mengurangi cedera otak selama iskemia serebral oleh
upregulasi eNOS. Kombinasi simvastatin dan dipyridamole mungkin memiliki manfaat lebih
besar pada proteksi stroke daripada statin saja melalui perlindungan vaskular yang tidak
bergantung. 10

Modulasi Trombogenesis Trombosis ditumpangkan pada aterosklerosis Peran penting selama


stroke iskemik. Statin mengurangi produksi tromboksan A2 (TXA2) dalam trombosit dan
membran eritrosit, mengakibatkan penurunan potensi trombogenik sel-sel ini. Intravena akut
Pemberian lovastatin dikaitkan dengan menguntungkan Perubahan fungsi trombosit termasuk
gangguan agregasi, pelepasan butiran padat yang berkurang, dan pengurangan pembentukan
trombus yang dimediasi platelet dalam studi hewan. Statin mengurangi aktivasi platelet dan
Pembentukan trombus sebagian dimediasi oleh penurunan RhoGTPase prenilasi dan
peningkatan eNOS selanjutnya ekspresi. Peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-
α) dan peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) di permukaan trombosit telah
terjadi Disarankan sebagai mekanisme tambahan untuk mengurangi platelet aktivasi. Statin
meningkatkan ekspresi Thrombomodulin (TM) dan berfungsi melalui mekanisme NO-
dependent in vitro. 10

Atenuasi Kerusakan Radang Proses peradangan memiliki peran kunci dalam patofisiologi
stroke iskemik. Statin telah terbukti menghambat rekrutmen sel inflamasi, adhesi dan migrasi.
Statin menghambat ekspresi adhesi molekul seperti molekul adhesi vaskular-1 (VCAM-1),
molekul adhesi interselular-1 (ICAM-1) dan E-selectin, sehingga mengurangi rekrutmen sel
inflamasi. Statin mengurangi reseptor makrofag-1 (MAC1) (CD11b / CD18) ekspresi dan
adhesi monosit CD11b tergantung ke endotelium, mungkin dimediasi dengan mengurangi
isoprenilasi protein G leukosit. Statin juga menghambat adhesi leukosit dengan interaksi
langsung dengan leukosit-fungsi antigen-1 (LFA-1) (CD11a / CD18), bukan daripada
menargetkan HMG-CoA reductase [43]. (Gambar 2). Statin kurangi ekspresi kemokin seperti
monosit protein kemoattractant-1 (MCP-1), interleukin (IL) -8, dan diatur pada aktivasi sel T
normal yang diungkapkan dan disekresikan (RANTES) secara in vitro. Statin dikaitkan
dengan penurunan inflamasi biomarker, mengacu pada protein c-reaktif (CRP), sitokin(IL-1,
IL-6, IL-12, tumor necrosis factor-α (TNF-α), IFN-γ), lipoprotein terkait fosfolipase A2. Statin
menghambat aktivasi faktor transkripsi inflamasi mengaktifkan protein-1 (AP-1) dan NF-κB
pada endothelial manusia sel dan VSMCs, mungkin dimediasi oleh Rho dan Rac protein. Studi
lebih lanjut menunjukkan bahwa statin menekan aktivasi NF-κB mungkin melalui inducing
Ekspresi pengatur transkripsi sementara seperti Kruppel faktor-2 (KLF2), yang bisa
dihapuskan oleh GGPP, melibatkan jalur Rho.10

Pengurangan Stres Oksidatif

Pelepasan dan produksi ROS dianggap sebagai kunci kejadian dalam patogenesis disfungsi
endotel dan aterosklerosis. Statin memberikan pengurangan AT-Iiinduced Pelepasan ROS oleh
dua mekanisme penting terlibat dalam penurunan aktivasi geranylgeranyl-dependent dari Rac1
GTPase dan mengurangi ekspresi reseptor AT-1 dimediasi oleh destabilisasi AT1 mRNA.
Aktivasi NOX adalah sumber utama ROS selama stroke iskemik. NOX subunit nox1 dan
ekspresi p22phox ditemukan menurun dari in-vitro dan in-vivo studi atorvastatin. Sistem
pertahanan antioksidan juga penting Stres oksidatif selain menghambat pembentukan ROS. Itu
Efek antioksidan statin dapat menyebabkan peningkatan heme oksigenase-1 (HO-1) dan
aktivitas paraoxonase. Statin juga menghasilkan pertahanan antioksidan yang lebih luas
dengan meningkatkan aktivitas enzim pemulung radikal. DeOliveira dkk. membuktikan bahwa
penarikan atorvastatin menyebabkannya kerusakan oksidatif / nitrosatif pada korteks serebral
tikus, dan aktivitas mitokondria superoksida dismutase (SOD) memainkan peran dalam
kondisi berbahaya tersebut. Namun, Wassmann dkk. menunjukkan bahwa atorvastatin tidak
secara signifikan mengubah ekspresi mRNA dari isoform SOD dan glutathione peroxidase
(GSH-Px), selain katalase.10

Fasilitasi Angiogenesis

Peran kunci angiogenesis adalah masalah yang belum terselesaikan dalam pemahaman
mekanisme pemulihan setelah stroke. Atorvastatin meningkatkan angiogenesis dan
meningkatkan fungsi pemulihan setelah stroke melalui mekanisme yang melibatkan suatu
peningkatan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor neurotropika yang
diturunkan otak (BDNF), cGMP, sinaptik protein dan synaptophysin pada otak tengah tikus
model oklusi arteri. Statin meningkatkan tulang tingkat sel induk progenitor endotel (sumsum
tulang belakang) yang berperan dalam neovaskularisasi setelah cedera vaskular, mungkin
melalui mekanisme terkait NO. Fosfatidil inositol 3-kinase (PI3K) / Akt / eNOS, caveolin /
eNOS dan Hsp90 / Akt / eNOS diidentifikasi sebagai target utama statin memodulasi
angiogenesis yang dimediasi NO. Setelah laporan awal tentang efek angiogenesis statin, Studi
selanjutnya menyiratkan penghambatan angiogenesis oleh statin.10

Disparitas angiogenesis dapat terjadi akibat konsentrasi statin yang berbeda Konsentrasi
rendah atorvastatin atau mevastatin diaktifkan Ras endotel dan mempromosikan Akt dan eNOS
fosforilasi, yang mengarah ke efek proangiogenik, sementara konsentrasi tinggi menghasilkan
efek anti-angiogenik melalui penghambatan Ras dan RhoA tanpa mengatur ulang eNOS [23].
Namun, simvastatin dari dosis yang sama mempromosikan angiogenesis sebagai respons
terhadap hipoksia kondisi dan menghambat angiogenesis selama peradangan , yang
menyiratkan bahwa efek pada angiogenesis juga ubah sesuai lingkungan dalam dan dasarnya
penyakit. Diperlukan lebih banyak percobaan untuk menerangi kompleks tersebut hubungan
antara statin dan angiogenesis.10
Cedera reperfusi dapat memperburuk kerusakan jaringan pada stroke iskemik, namun sedikit
yang diketahui tentang mekanisme yang menghubungkan ROS dengan tingkat keparahan
stroke. Oksidasi metionin protein mempotensiasi aktivasi NF-κB dan berkontribusi pada
cedera iskemia / reperfusi serebral. Kelebihan dosis metionin sulfoksida reduktase A (MsrA),
enzim antioksidan yang membalikkan oksidasi metionin protein, pengaktifan NF-κB ROS-
augmented di sel endotel, sebagian dengan melindungi terhadap oksidasi residu metionin
dalam domain pengatur protein kinase II yang tergantung kalsium / calmodulin (CaMKII). 11

Dalam model murine, defisiensi MsrA menghasilkan peningkatan aktivasi NF-κB dan infiltrasi
neutrofil, volume infark yang lebih besar, dan kerusakan neurologis yang lebih parah setelah
cedera iskemik serebral transien/reperfusi. Fenotip ini dicegah dengan penghambatan NF-κB
atau CaMKII. Tikus defisien MsrA juga menunjukkan peningkatan penggulungan leukosit dan
upregulasi E-selectin, ketergantungan NF-κB endothelial molekul adhesi yang dikenal
berkontribusi pada peradangan neurovaskular pada stroke iskemik. Akhirnya, percobaan
transplantasi sumsum tulang menunjukkan bahwa efek neuroprotektif dimediasi oleh MsrA
yang diungkapkan pada sel nonhematopoietik. Temuan ini menunjukkan bahwa oksidasi
metionin protein pada sel nonmyeloid adalah mekanisme kunci dari cedera oksidatif
postischemic yang dimediasi oleh aktivasi NF-κB.11

Produksi ROS yang diregulasi dalam pembuluh darah serebral dapat menyebabkan biokimia
luas dan efek seluler, termasuk oksidasi protein pengatur, sitotoksisitas seluler, dan respons
inflamasi yang memperparah kerusakan jaringan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
ROS memperparah tingkat keparahan stroke dan Hasil neurologis yang merugikan pada model
eksperimental iskemia serebral transien. ROS telah ditunjukkan untuk mengatur respons
seluler redoks-sensitif, termasuk jalur faktor transkripsi NF-κB itu adalah mediator utama
peradangan neurovaskular postischemic. Jalur NF-κB diaktifkan selama respon akut terhadap
cedera iskemia serebral/reperfusi, dan penghambatan aktivasi NF-κB bersifat protektif. Jalur
NF-κB diketahui sensitif terhadap modulasi oleh ROS. Paradoksnya, ROS telah dilaporkan
mengaktifkan dan menekan ekspresi gen NF-κB-tergantung, tergantung pada sel jenis dan
konteks pensinyalan. Mekanisme molekuler yang tepat dimana ROS mengatur neurovaskular
Aktivasi NF-κB dalam konteks cedera iskemik/reperfusi tidak dipahami dengan baik. Oksidasi
metionin protein, modifikasi protein posttranslasional reversibel, baru-baru ini muncul sebagai
mekanisme pengaturan redoks umum dalam sistem vaskular. Oksidasi protein residu metionin
oleh ROS dapat mengubah struktur dan fungsi protein vaskular kunci, berpotensi berkontribusi
terhadap penyakit vaskular. Misalnya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa metionin
sulfoksida reduktase (MsrA), suatu enzim intraselular yang membalik protein metionin
oksidasi, bisa melindungi dari aterosklerosis dan hiperplasia neointimal pada tikus. MsrA juga
melindungi dari jantung dan cedera iskemia / reperfusi ginjal pada model tikus. Selain itu,
GWAS telah mengidentifikasi polimorfisme di MsrA lokus yang berhubungan dengan
peningkatan koroner pembuluh darah Acara pada manusia.11

MsrA telah dilaporkan untuk melindungi dari neurovaskular peradangan dalam model sepsis,
tapi itu potensi peran dari MsrA dan oksida metionin protein dalam peradangan postischemic
pada stroke belum dipelajari dengan baik. Dalam kerangka ini, kami menggunakan model tikus
defisiensi MsrA untuk menguji hipotesis bahwa protein oksidasi metionin potentiates NF-κB
pengaktifan dan berkontribusi pada iskemia serebral/reperfusi cedera. Hasil kami
menunjukkan bahwa MsrA melindungi dari ROS-augmented NF-κB pengaktifan di
endothelial sel dan itu endogen murine MsrA gen melindungi dari NF-κB-dependent iskemia
serebral/reperfusi cedera in vivo Temuan ini menyarankan bahwa oksidasi metionin protein
adalah reversibel proses bahwa menengahi neurovaskular postischemic peradangan dan kritis
berkontribusi pada cedera otak secara akut iskemik stroke.11

Hasil yang disajikan di sini menunjukkan bahwa MsrA memainkan peran penting dalam
perlindungan peradangan serebrovaskular dan iskemia serebral/cedera reperfusi. MsrA
memberikan efek perlindungannya melalui sebuah mekanisme yang melibatkan pengaturan
redoks jalur NF-κB, yang kemungkinan dimediasi sebagian dengan mengurangi oksidasi
metionin protein CaMKII. Temuan ini menunjukkan bahwa protein metionin oksidasi adalah
mekanisme patologis kunci dari cedera reperfusi selama stroke iskemik akut. Potensi
Pendekatan terapeutik untuk menargetkan jalur ini dapat mencakup mimetik MsrA (16, 22),
penghambat CaMKII (64), dan modulator jalur NF-κB ke dalam nukleus Secara paralel,
reperfusi menginduksi ROS generasi, yang menyebabkan oksidasi CaMKII Met281 / 282
(panah merah), menghasilkan aktivitas kinase otonom. CaMKII yang teroksidasi
meningkatkan aktivasi NF-κB pada beberapa langkah di jalur (panah putus-putus) dan
menyebabkan perekaman neutrofil meningkat melalui aktivasi transkripsi molekul adhesi,
seperti E-selectin, yang memperburuk peradangan neurovaskular dan cedera otak. MsrA
membalikkan oksidasi CaMKII Met281 / 282 (panah biru), mengurangi perekaman neutrofil
NF-κB, dan melindungi dari cedera iskemia / reperfusi serebral.11

Gambar 5. Skema representasi jalur mekanistik untuk peradangan neurovaskular dipicu oleh cedera
reperfusi. Iskemia serebral / reperfiks menginduksi pembentukan sitokin seperti TNF-α yang dapat
mengaktifkan transkripsi gen NF-κB-dependent dan mempromosikan peradangan neurovaskular
melalui jalur klasik aktivasi NF-κB: (a) ligasi reseptor TNF-α untuk rekrutmen protein kinase yang
berinteraksi reseptor (RIP); (b) fosfilasi dan aktivasi kompleks IKK; (c) fosforilasi dan degradasi IκBα;
dan (d) fosforilasi p65 dan translokasi phospho-p65. 11

2.5 Hubungan TnF-α dengan Stroke Iskemik


Neuroinflamasi di Sistem Syaraf Pusat mengacu pada respons kolektif mikroglia, astrosit dan
oligodendrosit, terhadap berbagai ancaman (bakteri patogen, trauma, stroke, dll.) yang
dirancang untuk menghilangkan atau menonaktifkan agen berbahaya dan untuk menghambat
dan membalikkan efek merugikan yang akan dihasilkan. Respons glial dapat dianggap sebagai
respon imun bawaan, sedangkan partisipasi dalam proses neuroinflammatory limfosit
(terutama sel T) yang membawa tempat pengikat untuk antigen spesifik adalah
imunemekanisme yang didapat..3

Meskipun astrosit dan neuron mampu menghasilkan TNF-α, diasumsikan bahwa mikroglia
adalah sumber utama sitokin ini selama neuroinflamasi. Sitokin interferon gamma (IFN-γ)
adalah induser kuat ekspresi gen TNF-α pada mikroglia, dan juga meningkatkan ekspresi
adhesi molekul, seperti senyawa kompleks kelas histokompatibilitas (MHC) kelas II untuk
mempertahankan aktivasi sel T antigen. Rangsangan inflamasi yang berbeda yang
mengaktifkan mikroglia selama neuroinflamasi memicu jalur sinyal yang berbeda termasuk
p38MAPK, JNK, NF-κB, dan ERK1 / 2, membuatnya sulit untuk menentukan mana dari
mereka yang sebenarnya terlibat dalam induksi ekspresi TNF-α. Karena IFN-γ diproduksi oleh
sel T namun tidak dalam jumlah yang signifikan oleh sel penghuni SSP, termasuk mikroglia,
telah diusulkan bahwa, pada penyakit neurodegeneratif, sel T yang diaktifkan akan menyusup
ke parenkim CNS yang melepaskan mediator inflamasi mereka sendiri, termasuk IFN-γ.
Dalam hal ini, di ALS, infiltrat limfositik dan endapan antibodi terdeteksi pada jaringan CNS
postmortem dan, baru-baru ini, peningkatan sel CD4 + dan CD8 + T ditemukan menyerang
otak pada spesimen manusia postmortem dan pada model tikus PD [58]. Meskipun peran sel
T yang disusupkan di SSP kontroversial, karena sel CD4 dan CD8 + T dapat memiliki efek
merugikan atau protektif, namun dapat diusulkan bahwa, selama proses neuroinflamasi, sel
yang disusupi ini melepaskan sitokin IFN-γ yang, melalui jalur pensinyalan MEK / ERK,
menginduksi inmicroglia peningkatan produksi dan pelepasan TNF-α (Gambar 3).3

Dengan demikian, mikroglia dapat diaktifkan untuk melepaskan TNF-α pada tahap penyakit
asimtomatik awal dengan merasakan stres neuron awal dan kemudian, sel T yang menyusup
melepaskan IFN-γ akan menjaga mikroglia dalam keadaan aktif. Temuan ini menunjukkan
bahwa IFN-γ dan TNF-α memiliki peran kunci dalam dialog sel-glial-T yang terjadi selama
neuroinflamasi, karena mereka terlibat dalam adhesi sel T ke sel endotel, ekstravasasi, dan
aktivasi T-sel dan glial. Dalam hal ini, telah disimpulkan bahwa IFN-γ dan TNF-α memiliki
peran pelengkap dalam generasi nitrat oksida microglial yang dapat diinduksi dan bahwa kedua
sitokin tersebut, melalui induksi ekspresi beberapa enzim prooksidatif, secara kooperatif
menginduksi stres oksidatif.3
TNF-α diketahui sebagai sitokin yang memicu respon inflamasi dan dapat menimbulkan
iskemia serebral. TNF alfa meningkat 3 jam pasca stroke dan menetap selama 24 jam pada
hemisfer ipsilateral dari oklusi. TNF alfa meningkat tidak hanya menstimulasi pada neuron,
namun juga pada astrosit, mikroglia, pleksus koroideus, sel endotel dan proliferasi beragam
sekresi parakrin atau autokrin. Secara patofisiologi, TNF-α tidak hanya berperan dalam proses
nekrosis tetapi juga dalam pengaturan kaspase dan faktor apoptosis lainnya. Inisiasi dari respon
inflamasi mungkin dihasilkan akibat kerusakan sawar darah otak yang berperan sebagai
pelindung antara otak dan sirkulasi sistemik. Infiltrasi dari sel-sel peradangan mempengaruhi
bagian otak dan dapat menimbulkan kerusakan, karena adanya eksaserbasi seluruh respon
inflamasi.3,6

Gambar 1 merangkum mekanisme yang diusulkan mengenai hubungan respon


neuroinflammatosi sitokin TNF-α terhadap toksisitas dimediasi glutamat. Skema ini juga dapat
dianggap sebagai tiga lingkaran setan yang saling terkait. Yang pertama adalah lingkaran setan
mikroglial di mana TNF-α merangsang pembebasannya sendiri. Kemudian, ia juga
merangsang pelepasan glutamat yang bekerja pada reseptor glutamat metabolik mikroglial
untuk merangsang pelepasan TNF-α lebih banyak. Yang kedua adalah lingkaran setan astrogli
di mana TNF-α menstimulasi astrosit untuk melepaskan glutamat yang tidak dapat dikonsumsi
secara efisien oleh transporter glutamat mereka, sehingga meningkatkan konsentrasi glutamat
ekstra dan lebih ekstraselular. Yang ketiga adalah lingkaran setan neuronal di mana TNF-α,
dengan meningkatkan rasio rangsang / penghambatan sinaptik, menginduksi entri kalsium
yang berlebihan yang menghasilkan kematian neuron eksitasi; neuron yang sekarat menjaga
mikroglia dalam keadaan aktif yang mempertahankan peningkatan produksi TNF-α dan
pelepasannya. Karena TNF-α dilepaskan oleh mikroglia aktif, hubungan mekanis ini antara
neuroinflamasi dan eksitotoksisitas dapat dianggap sebagai crosstalk antara mikroglia dan
astrosit (memodulasi serapan glutamat astrositik) dan mikroglia dan neuron (memodulasi
reseptor neuronal glutamat dan GABA).12

Penelitian awal pada TNF tikus menunjukkan kerusakan dari sel-sel saraf akibat iskemia
serebral fokal dan toksisitas tersebut dapat ditiingkatkan oleh TNFR. Hal ini melibatkan TNF
sebagai agen neuroprotektif. Efek ini telah ditunjukkan dari peningkatan stres oksidatif yang
terjadi dan penekanan luka menyebabkan aktifasi mikroglia. Penelitian terbaru Lambertsen et
al. (2009) telah mengidentifikasi kerja TNF dapat mengurangi jumlah sel-sel glia dan dapat
mengurangi ekspresi toll-like receptor 2. Penelitian Taofik et al. (2008) mempelajari
mekanisme molekular dari efek neuroprotektif dari TNF menggunakan TNFR1 dengan
menggunakan oklusi arteri serebralis media. Mereka menemukan bahwa eritropoietin dan
vaskular endothelial growth factor (VEGF) yang dapat berperan sebagai pelindung saraf dalam
kekurangan glukosa, toksisitas NMDA, kekurangan oksigen dan efek ini memerlukan
kehadiran dari TNFR1. Data ini secara bersama menguatkan bukti bahwa TNF berperan kunci
dalam pengaturan dan menentukan kehidupan serta kematian sel saraf pada iskemia serebral.
12

TNF-α dapat bertindak sebagai autokrin dan parakrin, menstimulasi reseptor di sel glial dan
bagian sel neuron lain yang didekatnya. Stimulasi TNFR dari membran mikroglia
menstimulasi tingkatan regulasi dari glutaminase, enzim yang terlibat dalam perubahan
glutamine dalam bentuk aktif (glutamat). Kelebihan produksi glutamat pada mikroglia dapat
menghasilkan pelepasan glutamat ke ruang ekstraselular yang tidak terkontrol melalui
hemichannel yang terdapat pada membran mikroglia. TNF-α juga memiliki efek negatif pada
astrosit yaitu mengganggu ambilan glutamat dan degradasi glutamat. Aktifasi jalur TNFR1-
kaspase 3 menghasilkan pemecahan EAAT2 di domain C-terminal intrasel dari glutamat
transporter sehingga menyebabkannya menjadi tidak aktif. Stimulasi jalur NFkB pada astrosit
oleh TNF-α ,mengurangi transkripsi dan ekspresi dari EAAT2 pada membran sel glia,
mengurangi ambilan glutamat dari celah sinaptik.Walaupun respon ini dapat menunjang
kehidupan sel gliadari pencegahan akumulasi berlebihan glutamat pada sel astrosit. Kehidupan
sel neuron lebih jauh lagi akan terjaga, karena eksitasi berkepanjangan pada sel ini akibat
keluaran glutamat yang berlebihan pada celah sinaptik. Stimulasi TNF-α oleh astrosit juga
menghasilkan aktifasi PKC dari transkripsi NFkB, dan pengaturan interleukin-6, sebagai
mediator inflamasi yang poten, menjadikan eksaserbasi respon inflamasi.6

Aktifasi TNFR1 pada neuron menginisiasi kaskade dari kaspase termasuk juga program
apoptosis. Badiola et al. (2009) menggunakan TNFR tikus dan OGD di kortikal menunjukkan
bahwa TNF menyebabkan kematian sel melalui apoptosis melibatkan aktifasi TNFR1 oleh
kaspase-8 dan kaspase-3 tetapi kaspase 9 tidak ikut terlibat didalamnya. Aktifasi neuronal
TNFR1-mediated IP3 dapat menyebabkan masuknya Ca2+ ke bagian daerah post sinaptik,
sehingga mungkin ini adalah peran Ca2+ pada kematian sel, selama iskemia serebral.
Stellwagen dan yang lainnya juga menemukan bahwa pengobatan struktur hipokampus dengan
TNF-α (1µg/ml) selama 15 menit, cukup untuk menyebabkan pengurangan GABA reseptor
pada permukaan membran sel, pengurangan respon dari sel inhibisi, yang dapat mengakibatkan
eksaserbasi toksisitas selama iskemia terjadi.6

TNF-α berperan sebagai sitokin proinflamatori, yang mana peningkatan dari kadar sitokin ini
berkaitan dengan program apoptosis kematian sel pada korteks serebri. Berbagai stimulus
seperti lipopolisakarida, interferon –α (IFN-α), IL-1 beta dan iskemia menyebabkan astrosit
dan mikroglia menghasilkan TNF-α. Pada penelitian dilakukan injeksi lipopolisakarida pada
intraventrikular tikus, kemudian didapatkan peningkatan kadar TNF-α di cairan serebrospinal
dibandingkan serum, hal ini menunjukkan bahwa TNF-α disintesis di dalam otak. Setelah
TNF-α melewati ambang batas, hal tersebut akan menyebabkan astrosit dan mikroglia untuk
mensekresi sitokin proinflamatori seperti IL-6, yang akan memperparah kerusakan jaringan.
KadarTNF-α serum dan cairan serebrospinal sangat berkaitan dengan luas lesi di otak.
Kemudian kadar IL-6 pada serum dan cairan serebrospinal berkaitan dengan ukuran lesi di
otak, namun kadar IL-6 pada awal terjadinya iskemia didapatkan nilai lebih tinggi pada otak
dibandingkan cairan serebrospinal yang menunjukkan adanya pelepasan IL-6 dari otak
kebagian cairan serebrospinal. Asumsi dari fakta yang ditemukan adalah korelasi antara kadar
TNF-α dan IL-6 serum dengan luas lesi pada stroke iskemik mencerminkan sintesis nya yang
berada di dalam otak. Kadar TNF-α dan IL-6 serum ditemukan lebih tinggi pada infarks
kortikal dibandingkan dengan infark subkortikal. Alasannya adalah karena tingginya kadar
TNF-α serum pada pasien dengan lesi white matter dibandingkan dengan lesi grey matter
mengindikasikan kerusakan jaringan yang disebabkan TNF-α terhadap myelin dan
oligodendrosit. Pada penelitian sebelumnya, telah dikemukakan bahwa TNF-α bersama-sama
dengan IL-1β, menyebabkan respon inflamasi sekunder yang diperantarai oleh IL-6 dan IL-8,
yang muncul untuk memperluas lesi dari iskemia serebral. Selain itu, kadar TNF-α plasma
berkaitan dengan luas volume infark dan hasil pengobatan stroke. Walaupun belum ada
penelitian yang menggunakan manusia sebagai model percobaan, namun diketahui bahwa
ekspresi TNF-α mengatur respon untuk terjadinya iskemia dan lesi di otak. Selanjutnya, kadar
TNF-α plasma cenderung meningkat sepanjang waktu pada stroke iskemik. Peningkatan TNF-
α sangat menonjol karena pada kasus percobaan menunjukkan bahwa ekspresi TNF-α dapat
terdeteksi mulai dari 1 jam pasca iskemia fokal, menurun dalam 12 jam dan dengan cepat turun
12-48 jam kemudian. Bagaimanapun, penelitian ini secara langsung dapat
menganalisaekspresi TNF-α pada daerah korteks serebri.6

2.6 Hubungan Fungsi Endotel dengan Stroke Iskemik


Disfungsi endotel vaskular telah dilaporkan pada orang dengan penyakit kardiovaskular,
hiperkolesterolemia, dan stroke kronis. Individu dengan stroke kronis memiliki diameter arteri
femoralis yang lebih kecil dan aliran darah yang lebih rendah di kaki yang terkena stroke
dibandingkan dengan kaki yang tidak terkena saat istirahat dan selama latihan. Pada sebuah
penelitian dilaporkan bahwa adaptasi vaskular ini diamati selama periode subakut pemulihan
stroke. Temuan kami menunjukkan bahwa arteri brakialis pada lengan yang terkena stroke
mengalami penuruna fungsi endotel bila dibandingkan dengan lengan yang tidak terkena
stroke. Namun, program latihan aerobik 8 minggu meningkatkan fungsi endotel vaskular
sekitar 19% di arteri brakialis dan adaptasinya tetap pada follow up satu bulan. Namun, lengan
yang terkena stroke masih memiliki FMD (Flow Mediated Diameter) yang lebih rendah bila
dibandingkan dengan lengan yang tidak terkena stroke. Ini adalah adaptasi unilateral yang unik
yang tidak diamati pada orang dewasa muda dan dewasa yang sehat dan dapat mempengaruhi
kinerja aktivitas kehidupan sehari-hari dan kualitas hidup.13

Gangguan pada hemostasis mungkin memiliki dampak kuat pada terjadinya stroke dan infark
miokard. Namun, kaskade pembekuan bisa diinduksi bahkan oleh kerusakan pembuluh darah
kecil. Hal ini membawa aktivasi lebih lanjut, serta adhesi dan agregasi trombosit. Aktivasi sel
endotel dan trombosit selama stroke iskemik dimanifestasikan oleh peningkatan beberapa
molekul serum. Ini termasuk faktor von Willebrand (vWF), selectin P dan selectin E. Awalnya,
vWF, adalah indikator disfungsi endotel, karena memungkinkan adhesi platelet ke endotelium.
Selain itu, vWF melindungi faktor VIII terhadap degradasi dini. Studi menunjukkan bahwa
tingkat faktor von Willebrand meningkat pada fase stroke akut dan kronis, dan pada pasien
dengan peningkatan faktor risiko kardiovaskular.13,14

Banyak penelitian mengkonfirmasi peningkatan konsentrasi homosistein yang signifikan


(Hcy) pada pasien dengan stroke. Homosistein merupakan salah satu penanda fungsi endotel.
Memang, penelitian berpendapat bahwa tingkat tinggi Hcy adalah faktor risiko aterosklerosis
independen dan dikaitkan dengan angka kematian dua kali lebih tinggi karena penyakit
kardiovaskular. Karena pengikatannya dengan NO, peningkatan agregasi trombosit dan
mekanisme diastolik endothelia terganggu. Hcy mungkin juga memiliki pengaruh pada
kaskade pembekuan, aktivator plasminogen jaringan dan pelepasan apo-AI, efek terakhirnya
adalah eskalasi proses pembekuan dan aterosklerosis.13,14

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ROS memperparah tingkat keparahan stroke dan
hasil neurologis yang merugikan pada model eksperimental iskemia serebral transien. ROS
telah ditunjukkan untuk mengatur respons seluler yang sensitif terhadap redoks, termasuk jalur
faktor transkripsi NF-κB yang merupakan mediator kunci peradangan neurovaskular
postischemik. Jalur NF-κB diaktifkan selama respon akut terhadap cedera iskemia serebral /
reperfusi, dan penghambatan aktivasi NF-κB bersifat protektif. Jalur NF-κB diketahui sensitif
terhadap modulasi oleh ROS. Paradoksnya, ROS telah dilaporkan mengaktifkan dan menekan
ekspresi gen tergantung NF-κB, bergantung pada tipe sel dan konteks pemberian sinyal.
Mekanisme molekuler yang tepat dimana ROS mengatur aktivasi NF-κB neurovaskular dalam
konteks cedera iskemik / reperfusi tidak dipahami dengan baik. Oksidasi metionin protein,
modifikasi protein posttranslasional reversibel, baru-baru ini telah muncul sebagai mekanisme
pengaturan redoks umum pada sistem vaskular. Oksidasi residu metionin protein oleh ROS
dapat mengubah struktur dan fungsi protein vaskular kunci, yang berpotensi berkontribusi
terhadap penyakit vaskular. Sebuah penelitian menemukan bahwa terlalu banyak metionin
sulfoksida reduktase A (MsrA), enzim antioksidan yang membalikkan oksidasi metionin
protein, aktivasi NF-κB ROS yang diperkuat dalam sel endotel, sebagian dengan melindungi
terhadap oksidasi residu metionin dalam domain peraturan protein kinase II yang tergantung
kalsium / calmodulin (CaMKII). Dalam model murine, defisiensi MsrA menghasilkan
peningkatan aktivasi NF-κB dan infiltrasi neutrofil, volume infark yang lebih besar, dan
kerusakan neurologis yang lebih parah setelah cedera iskemik serebral transien / reperfusi. 15

Nitric oxide (NO) adalah salah satu pengatur fungsi vaskular endothelial yang diketahui.
Peningkatan kadar marker pro-inflamasi dapat mengganggu sinyal dan mengurangi pelepasan
NO, yang akan menyebabkan penurunan fungsi endotel vaskular. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa individu tanpa hipertensi sebelum stroke akut yang hadir dengan tingkat
penanda pro-inflamasi yang meningkat (molekul adhesi sel vaskular 1; VCAM-1, tumor
necrosis factor-α; TNF-α, dan interleukin-6; IL-6) memiliki onset hipertensi baru. Selanjutnya,
peningkatan kadar proinflammatori marker telah dilaporkan setelah stroke dan sangat terkait
dengan hasil buruk (yaitu, penurunan neurologis dini). Oleh karena itu, masuk akal untuk
menunjukkan bahwa marker pro-inflamasi dapat mengganggu bioavailabilitas NO dan
memiliki efek negatif pada fungsi endotel vaskular perifer yang dimulai pada regulasi stroke
akut. Memperoleh wawasan tentang perubahan vaskular ini mungkin merupakan informasi
yang berguna untuk mendukung aktivitas lebih awal setelah stroke, yang dapat meminimalkan
penurunan vaskular. Namun, literatur saat ini belum menentukan garis waktu yang jelas setelah
stroke ketika kerusakan fungsi endotel vaskular terjadi atau mengapa adaptasi sepihak ini
terjadi.13

2.7 Hubungan TnF-α dengan Fungsi Endotel dan Stroke Iskemik


Otak dan neuron memiliki sedikit kapasitas penyimpanan energi, oleh karena itu, penyumbatan
suplai darah yang membawa glukosa oksigen menyebabkan infark, dan jika aliran kembali
normal sebelum kematian sejumlah besar sel, pasien hanya menderita gejala sementara yaitu
Transient Serangan Iskemik (TIA). Sasaran prosedur revaskularisasi adalah untuk
menyelamatkan penumbra - jaringan iskemik yang mengelilingi inti infark, disfungsi dapat
reversibel. Inti infark dibentuk oleh perubahan nekrotik yang beragam, karena penurunan
energi dan akibat apoptosis. Penutupan pembuluh darah serebral biasanya disebabkan oleh
trombosis pembuluh darah yang sama atau oleh emboli dari segmen proksimal arteri jantung.
Akibatnya, homeostasis darah terganggu, dan mekanisme kompensasi seperti fibrinolisis dan
koagulasi, diaktifkan (penanda proses fibrinolisis dan koagulasi). Setelah itu, cedera pembuluh
darah menginduksi respon imun yang dimanifestasikan oleh perkembangan respon inflamasi.
Sel sel otak yang teraktivasi, serta sel vaskular, terlibat dalam sintesis berbagai molekul seperti
sitokin, kemokin, molekul adhesi dan enzim peradangan, marker yang terlibat dalam proses
peradangan. 14

Pengambilan pasokan glukosa (energi) ke neuron juga menyebabkan gangguan pada produksi
adenosin trifosfat - penanda defisiensi energi, yang, pada gilirannya, menyebabkan kerusakan
pada pompa ion. Konsekuensi dari hal ini adalah depolarisasi neuron, peningkatan ion natrium,
kalsium dan klorida seluler, serta ion potassium di ruang ekstraselular. Kelebihan kalsium
menyebabkan aktivasi enzim dependennya. Ini merusak selaput sel dan sitoskeleton,
menyebabkan kematian sel. Aktivasi proses excitotoxicity berhasil meskipun pelepasan
glutamat dari akhir sinaptik, dan dengan cara aktivasi reseptor glutamat postsynaptic. Hal ini
menyebabkan degradasi membran lipid dan pembentukan radikal bebas yang merusak sel otak.
Sebagai akibat dari faktor-faktor yang merusak seperti metaloproteinase, sawar darah-otak
terluka dan menjadi permeabel terhadap leukosit. Efek ini menginduksi proses inflamasi di
area inti infark. Hambatan darah otak yang membengkak, karenanya, memungkinkan sirkulasi
antara mediator molekuler cairan serebrospinal inflamasi (CSF) dan sistem darah.14

Perkembangan proses inflamasi di dinding pembuluh darah tercermin dari peningkatan sitokin
proinflamasi: tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), interleukine-17 (IL-17),
interferon- γ (IFN-γ), serta faktor pertumbuhan: faktor pertumbuhan insulin (IGF-1), faktor
pertumbuhan turunan platelet (PDGF), mengubah faktor pertumbuhan (TGF-β) dan faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF). Partikel tersebut meningkatkan sintesis protein C-
reaktif (CRP), fibrinogen, serum amyloid A (SAA), pentraxin-3 (PTX-3) dan lipocalin terkait
gelatinase neutrofil (NGAL). 'Protein fase akut' ini memperparah proses aterosklerosis pada
manik vaskular. Tingkat TNF-α dalam serum dan cairan serebrospinal (CSF) berkorelasi
dengan ukuran iskemia dan skala stroke, menurut NIHSS (Skala National Institutes of Health
Stroke), sedangkan fase akut stroke diwujudkan oleh tingkat yang meningkat. antagonis
reseptor interleukin-1 (IL-1RA).14
Aktivasi sel endotel dan trombosit selama stroke iskemik dimanifestasikan oleh peningkatan
beberapa molekul serum. Ini termasuk faktor von Willebrand (vWF), selectin P dan selectin E.
Pertama, vWF, adalah indikator disfungsi endotel, karena memungkinkan adhesi platelet ke
endotelium. Selain itu, vWF melindungi faktor VIII terhadap degradasi dini. Studi
menunjukkan bahwa tingkat faktor von Willebrand meningkat pada fase stroke akut dan
kronis, dan pada pasien dengan faktor risiko kardiovaskular yang disempurnakan.14

Molekul perekat meliputi integrin, cadherin, molekul terkait imunoglobulin, ICAM, VCAM
dan selectins. Tiga jenis selektin dibedakan: leukosit - L-selectin (CD62L), endothelials - E-
selectin (CD62E), dan platelet - P-selectin (CD62P). Ini berpartisipasi dalam proses rekrutmen
leukosit ke daerah inflamasi [42]. P-selectin adalah protein yang terkumpul dalam butir-butir
trombosit, dan, bersama-sama dengan vWF, dalam granul tubuh Weibel-Palade endotel.
Lokasi ini memudahkan reaksi cepat selectin P sesaat setelah stimulasi faktor pembekuan.
Selectin kemudian bergerak di permukaan sel endotel, dan kemudian ke membran sel, di mana
ia memediasi neutrofil dan adhesi monosit selama reaksi inflamasi dan pembekuan kaskade.
Hal ini juga terlibat dalam pembentukan agregat platelet-leukosit, yang menyebabkan
pelepasan faktor jaringan prothrombotic, sitokin dan microplatelets prothrombotic. Studi
menunjukkan bahwa ekspresi P-selectin pada permukaan platelet adalah penanda aktivasi
mereka. Terlebih lagi, aktivasi trombosit yang berlebihan pada fase stroke akut dan kronis
dimanifestasikan oleh peningkatan ekspresi P-selectin (CD62P) dan peningkatan tingkat
kompleks monosititukosit yang bersirkulasi.14

E-selectin memediasi adhesi neutrofil ke sel endotel yang teraktivasi. Hal ini terutama
bertanggung jawab untuk transisi dari "tahap leukosit bergulir", sampai penutupan tahap adhesi
yang sama. Selain itu, hanya di bawah pengaruh mediator inflamasi seperti interleukin atau
TNF-α, sel endotel mampu mengekspresikan seleksi E. Namun, penelitian terkini,
bagaimanapun, mengemukakan bahwa tidak ada perbedaan signifikan dalam konsentrasi E-
selectin pada pasien stroke iskemik dan kontrol (individu sehat). Masih ada laporan yang
menunjukkan bahwa selectin-E memainkan peran penting dalam patogenesis kerusakan
jaringan setelah tahap iskemia dan reperfusi. Hal ini menunjukkan bahwa penyumbatan
selectin-E akan berguna dalam pengobatan pasca reperfusi.14
BAB III
KESIMPULAN

Stroke menyebabkan homeostasis darah terganggu, dan mekanisme kompensasi seperti


fibrinolisis dan koagulasi, diaktifkan (penanda proses fibrinolisis dan koagulasi). Setelah itu,
cedera pembuluh darah menginduksi respon imun yang dimanifestasikan oleh perkembangan
respon inflamasi. Aktivasi sel endotel dan trombosit selama stroke iskemik dimanifestasikan
oleh peningkatan beberapa molekul serum. Ini termasuk faktor von Willebrand (vWF), selectin
P dan selectin E. Pertama, vWF, adalah indikator disfungsi endotel, karena memungkinkan
adhesi platelet ke endotelium. Selain itu, vWF melindungi faktor VIII terhadap degradasi dini.
Molekul perekat meliputi integrin, cadherin, molekul terkait imunoglobulin, ICAM, VCAM
dan selectins. Tiga jenis selektin dibedakan: leukosit - L-selectin (CD62L), endothelials - E-
selectin (CD62E), dan platelet - P-selectin (CD62P). Ini berpartisipasi dalam proses rekrutmen
leukosit ke daerah inflamasi. E-selectin memediasi adhesi neutrofil ke sel endotel yang
teraktivasi. Hal ini terutama bertanggung jawab untuk transisi dari "tahap leukosit bergulir",
sampai penutupan tahap adhesi yang sama. Selain itu, hanya di bawah pengaruh mediator
inflamasi seperti interleukin atau TNF-α, sel endotel mampu mengekspresikan seleksi E.
DAFTAR PUSTAKA

1. Jin R, Liu L, Zhang S, Nanda A, Li G. Role of inflammation and its mediators in acute
ischemic stroke. 2013 J Cardiovasc Transl Res ; 6(5):1-31
2. Tapuwa D, Musuka, Stephen B, Wilton, Mouhiddien Traboulsi, Michael DH. Diagnosis
and Management of acute ischemic stroke: speed is critical. CMAJ 2015; 187(12):887-93
3. Olmos G, Llado J. Tumor Necrosis Alpha: A link between Neuroinflammation and
Excitotoxicity. 2014. Mediators of Inflammation; 24:1-12
4. Sena CM, Pereira AM, Seica R. Endothelial dysfunction: A major mediator of diabetic
vascular disease. 29 august 2013; 1832: 2216–2231.
5. Marti CN, Gheorghiade M, Kalogeropoulus AP, Georgiopoulou VV, Quyyumi AA,
Butler J. Endothelial Dysfunction, Arterial Stiffness, and Heart Failure. 16 october 2012;
60 (16): 1455-1469.
6. Watters, O., O’connor, JJ. A role for tumor necrosis factor-α in ischemia and ischemic
preconditioning. Journal of Neuroinflammation. 2011, 8(87).
7. McCoy, MK., Tansey, MG. TNF signaling inhibition in the CNS: implication for normal
brain function and neurodegenerative disease. Journal of Neuroinflammation. 2008.
8. Szewczak K, Niespialowska M, Jakubowska-Solarska B, Chalabis M, Gawlowicz J.
Prospective of ischemic stroke biomarkers. Curr Issues Pharm 2017; 30(2):69-74
9. Tapuwa D, Musuka, Stephen B, Wilton, Mouhiddien Traboulsi, Michael DH. Diagnosis
and Management of acute ischemic stroke: speed is critical. CMAJ 2015; 187(12):887-93
10. Zhao J, Zhang X, Dong L, Wen Y and Cui L. The Many Roles of Statins in Ischemic
Stroke. Current Neuropharmacology. 2014; 12(1): 564-74.
11. Sean X, Ilya OG. Blokhin, Katina M, Wilson, Dhanesha N, Doddapattar P, Isabella M.
Anil GK, Chauhan, and Lentz SR. Protein methionine oxidation augments reperfusion
injury in acute ischemic stroke. JCI Insight. 2016; 1(7): e86460
12. Pan W, Kastin AJ. Tumor Necrosis Factor and Stroke: role of The Blood Brain Barrier.
Prog Neurobiol. 2007; 83(6):363-74
13. Billinger SA, Sisante JFV, Mattlage AE, Alqahtani AS, Abraham MG, Rymer M,
Camarata P. The relationship of pro-inflammatory markers to vascular endothelial
function after acute stroke. 2017 June; 127(6): 486-492.
14. Szewczak K, Niespialowska M, Solarska BJ, Chalabis M, Gawlowicz. Prospective of
ischemic stroke biomarkers. May 2017; (30)2: 69-74.
15. Wiseman S, Marlborough F, Doubal F, Webb DJ, Wardlaw J. Blood markers of
coagulation, fibrinolysis, endothelial dysfunction and inflammation in lacunar stroke
versus non-lacunar stroke and non-stroke: systematic review and meta-analysis.
Desember 2013; 37: 64-75