Anda di halaman 1dari 9

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Fungsi Endotel


Endothelium adalah monolayer sel yang menutupi lumen vaskular. Selama bertahun-tahun
lapisan sel ini dianggap relatif inert, hanya penghalang fisik antara darah yang beredar dan
jaringan di bawahnya. Sekarang diketahui bahwa sel endotel secara metabolik aktif dengan
fungsi parakrin, endokrin dan autokrin penting, sangat diperlukan untuk pemeliharaan
homeostasis vaskular pada kondisi fisiologis. Beberapa fungsi endothelium vaskular
dirangkum dalam Gambar 1 dan mencakup regulasi integritas vaskuler, pertumbuhan vaskular
dan remodeling, pertumbuhan jaringan dan metabolisme, respon imun, adhesi sel,
angiogenesis, hemostasis dan permeabilitas vaskular. Endothelium memainkan peran penting
dalam pengaturan tonus vaskular, mengendalikan aliran darah jaringan dan respon inflamasi
dan menjaga fluiditas darah.1,2

Gambar 1. Fungsi Multipel pada Endotel.1

Faktor endothelium-derived dengan efek vasodilatasi dan antiproliferatif meliputi faktor


hyperpolarization endothelium (EDHF), nitric oxide (NO) dan prostacyclin (PGI2), sedangkan
endothelin-1 (ET-1) , angiotensin II dan spesies oksigen reaktif (ROS) adalah salah satu
mediator yang menggunakan efek vasokonstriktor. Sel endotel juga menghasilkan
antitrombotik (NO dan PGI2 keduanya menghambat agregasi trombosit) dan molekul
prothrombotik [faktor von Willebrand, yang mempromosikan agregasi trombosit, dan inhibitor
aktivator plasminogen-1 (PAI-1), yang menghambat fibrinolisis].1

Sebagai pengatur homeostasis vaskular yang menakjubkan, endotelium menjaga


keseimbangan antara vasodilatasi dan vasokonstriksi, inhibisi dan induced migrasi dan
proliferasi sel otot polos, fibrinolisis dan trombogenesis serta pencegahan dan stimulasi adhesi
dan agregasi trombosit (Gambar 2). Mengganggu keseimbangan yang diatur dengan ketat ini
menyebabkan disfungsi endotel.1

Gambar 2. Fungsi Endotel Normal.1,2


Keterangan: Endothelium bertanggung jawab atas sejumlah fungsi fisiologis, termasuk: 1) pengaturan
tonus vaskular melalui produksi vasodilator dan vasokonstriktor seimbang; 2) kontrol fluiditas darah
dan koagulasi melalui produksi faktor-faktor yang mengatur aktivitas trombosit, kaskade pembekuan,
dan sistem fibrinolitik; dan 3) pengaturan proses inflamasi melalui ekspresi sitokin dan molekul adhesi.
cAMP = siklik adenosin monofosfat; cGMP = siklik guanosin monofosfat; COX = siklooksigenase;
BH4 = tetrahydrobiopterin; IL = interleukin; TNF = faktor nekrosis tumor; L-arg = L-arginine; L-cit =
L-citrulline; NO = oksida nitrat; NOS = nitrat oksida sintase; O2- = superoksida.1,2

Nitrat oksida (NO), mediator utama fungsi vaskular yang normal, dilepaskan oleh endotelium
dan berdifusi di dalam dinding pembuluh darah, menyebabkan pelebaran otot polos dan
relaksasi myofibrillar sebagai respon terhadap stimulasi oleh faktor endogen seperti bradikinin,
asetilkolin, dan katekolamin, juga seperti iskemia, perubahan suhu, dan rangsangan mekanik,
termasuk tegangan stress. NO berdifusi pada vascular smooth muscle cell (VSMC) dan
mengaktifkan soluble guanylate cyclase (sGC), menghasilkan peningkatan kadar cyclic
guanosin-3,5-monofosfat (cGMP) dan relaksasi VSMC. Selain itu, NO juga mencegah adhesi
dan migrasi leukosit, proliferasi sel otot polos, adhesi platelet dan agregasi, dan menghambat
apoptosis dan inflamasi yang memiliki efek antiaterogenik secara keseluruhan. Endothelium
juga menyediakan tindakan antiproliferatif dan anti-inflamasi, dan mengatur fibrinolisis serta
jalur koagulasi melalui produksi antikoagulan yang seimbang (misalnya faktor aktivator
plasminogen, trombomodulin) dan faktor prokoagulan (faktor tissue, faktor von Willebrand),
yang mempertahankan hemostatik sifat pembuluh darah.1,2

Gambar 3. Sifat ateroskrotektif oksida nitrat yang dihasilkan oleh sintesis nitrat oksida endotel.1

2.2 TNF-α
2.3 Stroke Iskemik
2.4 Hubungan Fungsi Endotel dengan TnF-α
2.5 Hubungan TnF-α dengan Stroke Iskemik
2.6 Hubungan Fungsi Endotel dengan Stroke Iskemik
Disfungsi endotel vaskular telah dilaporkan pada orang dengan penyakit kardiovaskular,
hiperkolesterolemia, dan stroke kronis. Individu dengan stroke kronis memiliki diameter arteri
femoralis yang lebih kecil dan aliran darah yang lebih rendah di kaki yang terkena stroke
dibandingkan dengan kaki yang tidak terkena saat istirahat dan selama latihan. Pada sebuah
penelitian dilaporkan bahwa adaptasi vaskular ini diamati selama periode subakut pemulihan
stroke. Temuan kami menunjukkan bahwa arteri brakialis pada lengan yang terkena stroke
mengalami penuruna fungsi endotel bila dibandingkan dengan lengan yang tidak terkena
stroke. Namun, program latihan aerobik 8 minggu meningkatkan fungsi endotel vaskular
sekitar 19% di arteri brakialis dan adaptasinya tetap pada follow up satu bulan. Namun, lengan
yang terkena stroke masih memiliki FMD (Flow Mediated Diameter) yang lebih rendah bila
dibandingkan dengan lengan yang tidak terkena stroke. Ini adalah adaptasi unilateral yang unik
yang tidak diamati pada orang dewasa muda dan dewasa yang sehat dan dapat mempengaruhi
kinerja aktivitas kehidupan sehari-hari dan kualitas hidup.3

Gangguan pada hemostasis mungkin memiliki dampak kuat pada terjadinya stroke dan infark
miokard. Namun, kaskade pembekuan bisa diinduksi bahkan oleh kerusakan pembuluh darah
kecil. Hal ini membawa aktivasi lebih lanjut, serta adhesi dan agregasi trombosit. Aktivasi sel
endotel dan trombosit selama stroke iskemik dimanifestasikan oleh peningkatan beberapa
molekul serum. Ini termasuk faktor von Willebrand (vWF), selectin P dan selectin E. Awalnya,
vWF, adalah indikator disfungsi endotel, karena memungkinkan adhesi platelet ke endotelium.
Selain itu, vWF melindungi faktor VIII terhadap degradasi dini. Studi menunjukkan bahwa
tingkat faktor von Willebrand meningkat pada fase stroke akut dan kronis, dan pada pasien
dengan peningkatan faktor risiko kardiovaskular.4,5

Banyak penelitian mengkonfirmasi peningkatan konsentrasi homosistein yang signifikan


(Hcy) pada pasien dengan stroke. Homosistein merupakan salah satu penanda fungsi endotel.
Memang, penelitian berpendapat bahwa tingkat tinggi Hcy adalah faktor risiko aterosklerosis
independen dan dikaitkan dengan angka kematian dua kali lebih tinggi karena penyakit
kardiovaskular. Karena pengikatannya dengan NO, peningkatan agregasi trombosit dan
mekanisme diastolik endothelia terganggu. Hcy mungkin juga memiliki pengaruh pada
kaskade pembekuan, aktivator plasminogen jaringan dan pelepasan apo-AI, efek terakhirnya
adalah eskalasi proses pembekuan dan aterosklerosis.4,5

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ROS memperparah tingkat keparahan stroke dan
hasil neurologis yang merugikan pada model eksperimental iskemia serebral transien. ROS
telah ditunjukkan untuk mengatur respons seluler yang sensitif terhadap redoks, termasuk jalur
faktor transkripsi NF-κB yang merupakan mediator kunci peradangan neurovaskular
postischemik. Jalur NF-κB diaktifkan selama respon akut terhadap cedera iskemia serebral /
reperfusi, dan penghambatan aktivasi NF-κB bersifat protektif. Jalur NF-κB diketahui sensitif
terhadap modulasi oleh ROS. Paradoksnya, ROS telah dilaporkan mengaktifkan dan menekan
ekspresi gen tergantung NF-κB, bergantung pada tipe sel dan konteks pemberian sinyal.
Mekanisme molekuler yang tepat dimana ROS mengatur aktivasi NF-κB neurovaskular dalam
konteks cedera iskemik / reperfusi tidak dipahami dengan baik. Oksidasi metionin protein,
modifikasi protein posttranslasional reversibel, baru-baru ini telah muncul sebagai mekanisme
pengaturan redoks umum pada sistem vaskular. Oksidasi residu metionin protein oleh ROS
dapat mengubah struktur dan fungsi protein vaskular kunci, yang berpotensi berkontribusi
terhadap penyakit vaskular. Sebuah penelitian menemukan bahwa terlalu banyak metionin
sulfoksida reduktase A (MsrA), enzim antioksidan yang membalikkan oksidasi metionin
protein, aktivasi NF-κB ROS yang diperkuat dalam sel endotel, sebagian dengan melindungi
terhadap oksidasi residu metionin dalam domain peraturan protein kinase II yang tergantung
kalsium / calmodulin (CaMKII). Dalam model murine, defisiensi MsrA menghasilkan
peningkatan aktivasi NF-κB dan infiltrasi neutrofil, volume infark yang lebih besar, dan
kerusakan neurologis yang lebih parah setelah cedera iskemik serebral transien / reperfusi. 6

Nitric oxide (NO) adalah salah satu pengatur fungsi vaskular endothelial yang diketahui.
Peningkatan kadar marker pro-inflamasi dapat mengganggu sinyal dan mengurangi pelepasan
NO, yang akan menyebabkan penurunan fungsi endotel vaskular. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa individu tanpa hipertensi sebelum stroke akut yang hadir dengan tingkat
penanda pro-inflamasi yang meningkat (molekul adhesi sel vaskular 1; VCAM-1, tumor
necrosis factor-α; TNF-α, dan interleukin-6; IL-6) memiliki onset hipertensi baru. Selanjutnya,
peningkatan kadar proinflammatori marker telah dilaporkan setelah stroke dan sangat terkait
dengan hasil buruk (yaitu, penurunan neurologis dini). Oleh karena itu, masuk akal untuk
menunjukkan bahwa marker pro-inflamasi dapat mengganggu bioavailabilitas NO dan
memiliki efek negatif pada fungsi endotel vaskular perifer yang dimulai pada regulasi stroke
akut. Memperoleh wawasan tentang perubahan vaskular ini mungkin merupakan informasi
yang berguna untuk mendukung aktivitas lebih awal setelah stroke, yang dapat meminimalkan
penurunan vaskular. Namun, literatur saat ini belum menentukan garis waktu yang jelas setelah
stroke ketika kerusakan fungsi endotel vaskular terjadi atau mengapa adaptasi sepihak ini
terjadi.3

2.7 Hubungan TnF-α dengan Fungsi Endotel dan Stroke Iskemik


Otak dan neuron memiliki sedikit kapasitas penyimpanan energi, oleh karena itu, penyumbatan
suplai darah yang membawa glukosa oksigen menyebabkan infark, dan jika aliran kembali
normal sebelum kematian sejumlah besar sel, pasien hanya menderita gejala sementara yaitu
Transient Serangan Iskemik (TIA). Sasaran prosedur revaskularisasi adalah untuk
menyelamatkan penumbra - jaringan iskemik yang mengelilingi inti infark, disfungsi dapat
reversibel. Inti infark dibentuk oleh perubahan nekrotik yang beragam, karena penurunan
energi dan akibat apoptosis. Penutupan pembuluh darah serebral biasanya disebabkan oleh
trombosis pembuluh darah yang sama atau oleh emboli dari segmen proksimal arteri jantung.
Akibatnya, homeostasis darah terganggu, dan mekanisme kompensasi seperti fibrinolisis dan
koagulasi, diaktifkan (penanda proses fibrinolisis dan koagulasi). Setelah itu, cedera pembuluh
darah menginduksi respon imun yang dimanifestasikan oleh perkembangan respon inflamasi.
Sel sel otak yang teraktivasi, serta sel vaskular, terlibat dalam sintesis berbagai molekul seperti
sitokin, kemokin, molekul adhesi dan enzim peradangan, marker yang terlibat dalam proses
peradangan. 4

Pengambilan pasokan glukosa (energi) ke neuron juga menyebabkan gangguan pada produksi
adenosin trifosfat - penanda defisiensi energi, yang, pada gilirannya, menyebabkan kerusakan
pada pompa ion. Konsekuensi dari hal ini adalah depolarisasi neuron, peningkatan ion natrium,
kalsium dan klorida seluler, serta ion potassium di ruang ekstraselular. Kelebihan kalsium
menyebabkan aktivasi enzim dependennya. Ini merusak selaput sel dan sitoskeleton,
menyebabkan kematian sel. Aktivasi proses excitotoxicity berhasil meskipun pelepasan
glutamat dari akhir sinaptik, dan dengan cara aktivasi reseptor glutamat postsynaptic. Hal ini
menyebabkan degradasi membran lipid dan pembentukan radikal bebas yang merusak sel otak.
Sebagai akibat dari faktor-faktor yang merusak seperti metaloproteinase, sawar darah-otak
terluka dan menjadi permeabel terhadap leukosit. Efek ini menginduksi proses inflamasi di
area inti infark. Hambatan darah otak yang membengkak, karenanya, memungkinkan sirkulasi
antara mediator molekuler cairan serebrospinal inflamasi (CSF) dan sistem darah.4

Perkembangan proses inflamasi di dinding pembuluh darah tercermin dari peningkatan sitokin
proinflamasi: tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), interleukine-17 (IL-17),
interferon- γ (IFN-γ), serta faktor pertumbuhan: faktor pertumbuhan insulin (IGF-1), faktor
pertumbuhan turunan platelet (PDGF), mengubah faktor pertumbuhan (TGF-β) dan faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF). Partikel tersebut meningkatkan sintesis protein C-
reaktif (CRP), fibrinogen, serum amyloid A (SAA), pentraxin-3 (PTX-3) dan lipocalin terkait
gelatinase neutrofil (NGAL). 'Protein fase akut' ini memperparah proses aterosklerosis pada
manik vaskular. Tingkat TNF-α dalam serum dan cairan serebrospinal (CSF) berkorelasi
dengan ukuran iskemia dan skala stroke, menurut NIHSS (Skala National Institutes of Health
Stroke), sedangkan fase akut stroke diwujudkan oleh tingkat yang meningkat. antagonis
reseptor interleukin-1 (IL-1RA).4

Aktivasi sel endotel dan trombosit selama stroke iskemik dimanifestasikan oleh peningkatan
beberapa molekul serum. Ini termasuk faktor von Willebrand (vWF), selectin P dan selectin E.
Pertama, vWF, adalah indikator disfungsi endotel, karena memungkinkan adhesi platelet ke
endotelium. Selain itu, vWF melindungi faktor VIII terhadap degradasi dini. Studi
menunjukkan bahwa tingkat faktor von Willebrand meningkat pada fase stroke akut dan
kronis, dan pada pasien dengan faktor risiko kardiovaskular yang disempurnakan.4

Molekul perekat meliputi integrin, cadherin, molekul terkait imunoglobulin, ICAM, VCAM
dan selectins. Tiga jenis selektif dibedakan: leukosit - L-selectin (CD62L), endothelials - E-
selectin (CD62E), dan platelet - P-selectin (CD62P). Ini berpartisipasi dalam proses rekrutmen
leukosit ke daerah inflamasi [42]. P-selectin adalah protein yang terkumpul dalam butir-butir
trombosit, dan, bersama-sama dengan vWF, dalam granul tubuh Weibel-Palade endotel.
Lokasi ini memudahkan reaksi cepat selectin P sesaat setelah stimulasi faktor pembekuan.
Selectin kemudian bergerak di permukaan sel endotel, dan kemudian ke membran sel, di mana
ia memediasi neutrofil dan adhesi monosit selama reaksi inflamasi dan pembekuan kaskade.
Hal ini juga terlibat dalam pembentukan agregat platelet-leukosit, yang menyebabkan
pelepasan faktor jaringan prothrombotic, sitokin dan microplatelets prothrombotic. Studi
menunjukkan bahwa ekspresi P-selectin pada permukaan platelet adalah penanda aktivasi
mereka. Terlebih lagi, aktivasi trombosit yang berlebihan pada fase stroke akut dan kronis
dimanifestasikan oleh peningkatan ekspresi P-selectin (CD62P) dan peningkatan tingkat
kompleks monosititukosit yang bersirkulasi.4
E-selectin memediasi adhesi neutrofil ke sel endotel yang teraktivasi. Hal ini terutama
bertanggung jawab untuk transisi dari "tahap leukosit bergulir", sampai penutupan tahap adhesi
yang sama. Selain itu, hanya di bawah pengaruh mediator inflamasi seperti interleukin atau
TNF-α, sel endotel mampu mengekspresikan seleksi E. Namun, penelitian terkini,
bagaimanapun, mengemukakan bahwa tidak ada perbedaan signifikan dalam konsentrasi E-
selectin pada pasien stroke iskemik dan kontrol (individu sehat). Masih ada laporan yang
menunjukkan bahwa selectin-E memainkan peran penting dalam patogenesis kerusakan
jaringan setelah tahap iskemia dan reperfusi. Hal ini menunjukkan bahwa penyumbatan
selectin-E akan berguna dalam pengobatan pasca reperfusi.4
DAFTAR PUSTAKA

1. Sena CM, Pereira AM, Seica R. Endothelial dysfunction: A major mediator of diabetic
vascular disease. 29 august 2013; 1832: 2216–2231.
2. Marti CN, Gheorghiade M, Kalogeropoulus AP, Georgiopoulou VV, Quyyumi AA,
Butler J. Endothelial Dysfunction, Arterial Stiffness, and Heart Failure. 16 october 2012;
60 (16): 1455-1469.
3. Billinger SA, Sisante JFV, Mattlage AE, Alqahtani AS, Abraham MG, Rymer M,
Camarata P. The relationship of pro-inflammatory markers to vascular endothelial
function after acute stroke. 2017 June; 127(6): 486-492.
4. Szewczak K, Niespialowska M, Solarska BJ, Chalabis M, Gawlowicz. Prospective of
ischemic stroke biomarkers. May 2017; (30)2: 69-74.
5. Wiseman S, Marlborough F, Doubal F, Webb DJ, Wardlaw J. Blood markers of
coagulation, fibrinolysis, endothelial dysfunction and inflammation in lacunar stroke
versus non-lacunar stroke and non-stroke: systematic review and meta-analysis.
Desember 2013; 37: 64-75
6. Gu SX, Blokhin IO, Wilson KM, Dhanesha N, Doddapattar P, Grumbach IM, Chauhan
AK, Lentz SR. Protein methionine oxidation augments reperfusion injury in acute
ischemic stroke. Desember 2017; 1(7):e86460.