1966 EKSPERIMENTAL DAN TERAPI OBAT 15: 1966-1974, 2018

Khasiat dan keamanan terapi imunosupresif gabungan

ditambah tali pusat infus darah pada pasien anemia
aplastik berat: Sebuah studi kohort
*, *,
XIU LUO Huina LU BING XIU, HAO WU, BING LI, PING LI, Yuhua CHEN,
LILI ZHOU, Wenjun ZHANG, YAN DONG, AIBIN LIANG dan YI DING

Departemen Hematologi, Rumah Sakit Tongji, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200.065, PR China

Diterima 19 Mei 2017; Diterima 22 Agustus 2017

DOI: 10,3892 / etm.2017.5616

Kontribusisama
*

Abstrak. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efikasi dan

keamanan terapi kombinasi imunosupresif (IST) ditambah pusar katakunci: khasiat, terapi imunosupresif, tali pusar infus darah,
infus darah tali pusat (UCBI) pada anemia aplastik berat (SAA) anemia aplastik berat, anemia aplastik sangat parah
pasien. Sebanyak 68 pasien dengan SAA yang terdaftar di studi
kohort prospektif saat ini dan dibagi menjadi IST (n = 35; kontrol
positif) dan IST + UCBI (n = 33; percobaan) kelompok sesuai
dengan kondisi perawatan. Pasien dalam kelompok IST diobati
dengan kelinci antithymocyte globulin (r-ATG) dengan dosis 2,5 mg
/ kg melalui infus intravena sekali sehari selama lima hari. Hal ini
dikombinasikan dengan siklosporin A oral (CSA) dengan dosis
3-5 mg / kg dua kali sehari selama 2 tahun. Pasien dalam kelompok
IST + UBCI diobati dengan r-ATG dan CSA pada dosis yang sama
dan frekuensi sebagai kelompok IST ditambah satu UCBI 1 hari
setelah pengobatan final dengan r-ATG. Pada 6 bulan pasca
memperlakukan-ment, respon lengkap dan tingkat respons
keseluruhan (ORR) dari kelompok IST + UCBI yang nyata lebih
tinggi dibandingkan dengan mereka dalam kelompok IST.
Selanjutnya, pasien dalam kelompok IST + UCBI dicapai count
mutlak neutrofil (ANC) dan tanggapan jumlah trombosit lebih cepat
dibandingkan dengan kelompok IST. Namun, tidak ada perbedaan
dalam hemoglobin (Hb) respon adalah

Korespondensi ke: Dr Yi Ding atau Dr Aibin Liang, Departemen

Hematologi, Rumah Sakit Tongji, Tongji University School of
Medicine, 389 Xincun Road, Shanghai 200.065, PR China

E-mail: 18621908870@163.com

E-mail: lab7182@tongji.edu.cn

Singkatan: IST, terapi imunosupresif; UCBI, pusar tali infus darah;

AA, anemia aplastik; SAA, anemia aplastik berat; VSAA, anemia
aplastik sangat berat; ORR, tingkat respons secara keseluruhan; Hb,
hemoglobin; ANC, neutrofil absolut menghitung; HSCT,
hematopoietic stem-transplantasi sel; ATG, antithymocyte globulin;
CSA, siklosporin A; KBT, sel-sel progenitor hematopoietik

diidentifikasi antara kedua kelompok. Selain itu, pasien
SAA mencapai tanggapan di ANC dan trombosit lebih cepat
dibandingkan dengan pasien sangat parah anemia aplastik
(VSAA), sedangkan jumlah hari untuk tanggapan Hb adalah
serupa pada SAA dan pasien VSAA. Multivariat regresi logistik
anal-ysis juga mengungkapkan bahwa pengobatan IST + UCBI
merupakan faktor memprediksi independen untuk pasien
mencapai respon lengkap atau respon parsial, sedangkan VSAA
adalah prediktor independen dari ORR buruk. Trombosit dan
retikulosit juga faktor prediksi independen. Akhirnya,
kelangsungan hidup pasien adalah serupa antara kelompok, dan
tidak ada perbedaan dalam keselamatan memperlakukan-ment
diamati. Kesimpulannya, IST dikombinasikan ditambah
pengobatan UCBI dapat diterapkan sebagai terapi yang efektif
dan aman untuk pasien SAA.
Pendahuluan
aplastik anemia (AA) adalah penyakit kompleks hematologi, di
mana nenek moyang hematopoietik dan sel induk (HSPCs)
berkurang akibat serangan oleh sel T autoreaktif sitotoksik, yang
akhirnya mengarah ke pansitopenia (1). AA parah (SAA) adalah
jenis agresif AA yang masih bermasalah karena prognosis yang
buruk. Umumnya, pasien dapat diobati dengan stem
hematopoietik-transplantasi sel (HSCT); Namun, allogeneic
leukosit manusia antigen (HLA)-cocok saudara donor jarang
bagi mayoritas pasien (2). Banyak penelitian sebelumnya telah
difokuskan pada identifikasi metode patogenesis terkait dengan
fungsi kekebalan bingung, termasuk sel T (TC1) disfungsi 1
sitotoksik jenis, yang merupakan gangguan kekebalan tubuh
terkait dengan etiologi AA(3-7).Fungsi disorented sel T
sitotoksik pada pasien dengan AA dapat mengakibatkan HSPCs
yang ditargetkan oleh sel T sitotoksik, akibatnya HSPCs akan
sangat berkurang. Dengan demikian, karena khasiat yang
baik diamati oleh studi sebelumnya, terapi imunosupresif
(IST) dianggap sebagai rejimen pendingin utama dalam praktek
klinis untuk pasien kekurangan saudara donor atau tidak cocok
untuk HSCT (8,9). Meskipun respon terapi yang baik untuk IST
yang melibatkan kombinasi dari antithymocyte globulin (ATG)
dan siklosporin A (CSA) telah diamati di AA dan pasien SAA,
penampilan tahan api dan kambuh SAA tetap relatif sering,
menunjukkan kebutuhan untuk pengobatan ditingkatkan strategi
(1,10-13).
 LUO etal:IST PLUS UCBI DI BERAT Anemia Aplastik 1967

dilakukan oleh dokter yang berkualitas sesuai dengan pedoman

tali pusat infus darah (UCBI) menjadi semakin populer klinis. Pasien dibagi menjadi IST (kelompok kontrol; 23 laki-laki,
dalam pengobatan penyakit autoimun, seperti diabetes tipe 1 12 perempuan; umur 8-52 tahun) dan IST + UCBI (kelompok
(14-16).Selama perawatan UCBI, efek kuratif potensi UCB eksperimen; 19 laki-laki, 14 perempuan; umur 12-50 tahun)
sebagian hasil dari pres-ence belum menghasilkan unprimed kelompok sesuai dengan perlakuan mereka diberikan . Pada
sangat-sel T fungsional, yang mampu menghambat sitokin kelompok IST, pasien diobati dengan
inflamasi pada gangguan kekebalan tubuh (17,18). UCB juga
mengandung sel-sel hematopoietik, ekspansi yang
mengembalikan sel-sel darah perifer sampai batas tertentu
(19). Selain itu, studi sebelumnya mengamati tingkat
kelangsungan hidup yang baik dari pasien SAA diobati
dengan transplantasi UCB tidak berhubungan, dengan
kelangsungan hidup rata-rata 750 hari (20). Namun, terapi
kombinasi IST ditambah UCBI pada pasien SAA belum
diteliti dengan baik atau diterapkan dalam praktek klinis
sampai saat ini.

Dengan demikian, tujuan dari penelitian ini adalah

untuk mengevaluasiefi-cacydan keamanan gabungan IST
ditambah UCBI dalam pengobatan pasien SAA.

Bahan dan metode

Studi peserta. Secara total, 68 pasien yang didiagnosis dengan

SAA di Departemen Hematologi di Rumah Sakit Tongji
(Shanghai, Cina) yang terdaftar dalam studi kohort prospektif
hadir antara Maret 2009 dan Februari 2012. inklusi kriteria
adalah sebagai berikut: i) Umur,> 2 tahun; ii) berat,> 12 kg; iii)
diagnosis SAA sesuai dengan kriteria Camitta (21,22), yang
didefinisikan sebagai cellularity sumsum tulang <30% (tidak
termasuk limfosit) dan setidaknya dua dari faktor-faktor berikut:
jumlah neutrofil Absolute (ANC) dari <0,5 x10 9 sel / l, jumlah
trombosit dari <20x109 sel / l dan jumlah retikulosit absolut
<20x109 sel / l. Kriteria eksklusi dalam penelitian ini adalah
sebagai berikut: i) Diagnosis Fanconi anemia (23); ii) pasien
dengan gagal terbukti secara klinis jantung kongestif, aritmia
jantung yang serius, atau gejala penyakit arteri koroner; iii)
wanita hamil atau menyusui; iv) pasien dengan kondisi medis,
psikologis atau sosial yang dapat mengganggu partisipasi
mereka dalam studi; dan v) humanpositif. immunodeficiency
virus (HIV) tes Studi ini disetujui oleh Komite Etika lokal
Rumah Sakit Tongji dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi
Helsinki (24). Ditulis informed consent diperoleh dari semua
pasien direkrut untuk penelitian ini.

Definisi. AA sangat parah (VSAA) didefinisikan sebagai

ANC dari <0.2x109/ l pada pasien yang didiagnosis dengan SAA
(25). keseluruhan Tingkatrespons(ORR) didefinisikan
sebagai proporsi pasien yang mencapai respon lengkap (CR)
dan respon parsial (PR). Tanggapan ANC didefinisikan
sebagai ANC dari> 0.5x109/ l, respon platelet dikategorikan
sebagai jumlah trombosit dari> 20x10 9/ l dan hemoglobin a
(Hb) respon didefinisikan sebagai Hb dari> 80 g / l.

Pengobatan. Perlakuan diberikan kepada pasien tidak terganggu

masuknya mereka dalam penelitian ini. Semua strategi terapi

kelinci antithymocyte globulin (r-ATG; Genzyme Polyclonals
SAS; Sanofi Genzyme, Cambridge, MA, USA) dengan
dosis2,5 mg / kg dengan infus intravena sekali sehari selama 5
hari. Hal ini dikombinasikan dengan siklosporin A oral (CSA;
Huadong Kedokteran Co, Ltd, Hangzhou, China) dengan dosis
3-5 mg / kg dua kali sehari selama minimal 2 tahun
(mempertahankan tingkat palung di 150-250ug / l). Pada
kelompok IST + UBCI, pasien diobati dengan r-ATG dan CSA
pada dosis yang sama dan frekuensi sebagai pasien dalam
kelompok IST, ditambah UCBI, yang dilakukan hanya sekali
pada setiap pasien 1 hari setelah r akhir-pengobatan ATG.
Semua sampel UCB yang digunakan dalam penelitian ini
diperoleh dari Shanghai Cord Blood Bank (Shanghai, Cina). Tes
dilakukan pada UCB oleh seorang peneliti yang memenuhi
syarat untuk menyaring virus hepatitis B, HIV, golongan darah
dan tes rutin lainnya sebelum dan sesudah koleksi. UCB
kemudian ditransfusikan ke pasien.
Selain perawatan IST dan UCBI, terapi dukungan diberikan
kepada pasien. Untuk meminimalkan risiko infeksi, semua
pasien tidur di aliran tidur laminar sebelum inisiasi IST
gabungan. Tempat tidur ini memungkinkan penyaringan
udara, yang mengurangi prevalensi jamur dan bakteri di
sekitar pasien. Sebelum pengobatan ATG,0,5-1,0mg / kg
prometazin disuntikkan intramuskular ke pasien. Selama terapi
glukokortikoid digunakan untuk mencegah reaksi alergi, dan
pasien dimonitor untuk memastikan bahwa setiap kasus penyakit
serum diobati dengan cepat. Selain itu, infus eritrosit kental
dilakukan ketika tingkat Hb adalah <60 g / l, dan trombosit infus
dilakukan pada pasien ketika jumlah trombosit adalah <10x109/ l
atau> 10x109/ l yang dikombinasikan dengan terjadinya
perdarahan atau gejala risiko tinggi perdarahan intrakranial.
Selain itu, pasien diobati dengan koloni granulosit-stimulating
factor (Beijing Empat Rings biofarmasi Co, Ltd, Beijing, Cina)
ketika ANC mereka adalah <1.5x109/ l.
Penilaian. Kemanjuran pengobatan dalam penelitian ini adalah
dievaluasi sesuai dengan kriteria International Camitta (21,22)
sebagai berikut: i) CR didefinisikan sebagai ANC dari>
1.5x109/ l, Hb tingkat>110 g / l dan trombosit ≥150x109/ l; ii)
PR didefinisikan sebagai ANC dari> 0.5x109/ l, Hb dari> 80 g / l
dan jumlah trombosit> 20x109/ l, tanpa transfusi ketergantungan
untuk trombosit atau sel darah merah; iii) kambuh ditentukan ketika
hitung darah perifer menurun ke level yang memerlukan transfusi
atau reinstitution dari IST (atau HSCT) (26). CR, PR dan kambuh
dinilai pada 6 bulan pengobatan pos. Selain itu, hemogram perifer,
fungsi hati, fungsi ginjal dan darah glukosa pasien dievaluasi.
Selanjutnya, tingkat pertandingan HLA diuji menggunakan uji
serum sebelum pengobatan dengan UCBI. Dalam uji serum HLA
yang-DR antigen-terkait rantai invarian (kucing tidak ada, AF3590;
R & D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA.) Digunakan untuk uji
ELISA, yang dilakukan padakamar suhumenurut protokol pabrik
. Secara singkat,HLA-antigen DR diencerkan ke dalam larutan
dengan protein pada konsentrasi 1-10 mg / ml menggunakan buffer
coating karbonat, kemudian 0,1 ml larutan ditambahkan ke dalam
setiap sumur dari pelat polietilen, yang diinkubasi semalam
pada 4C. Hari berikutnya piring dicuci pH 7,4, PBS 3 kali (3 menit
setiap kali). Sampel kemudian diencerkan dan ditambahkan ke
dalam setiap sumur (0 1 ml) dan piring diinkubasi selama 1
jam pada 37 C dan kemudian dicuci lagi dengan PBS seperti
dijelaskan di atas. The CD74
1968 EKSPERIMENTAL DAN TERAPI OBAT 15: 1966-1974, 2018

Tabel I. Dasar karakteristik pasien dalam kelompok IST dan IST + UCBI.

P
-
n
IST + i
kelompo l
k UCBI a
Parameter kelompok IST (n = 35) (n = 33) i
29, 0
71 ,
± 9
16, 6
Umur, tahun 29,88 ± 12,84 79 4
10
9,
/4
19
Jenis kelamin (pria / wanita), n 23/12 47
0
,
1
3
BMI, kg / m2 21,54 ± 1,94 22,28 ± 2,10 4
(
3
7
,
5
-
<1
03
,3
0,
05
Diagnosis untuk IST, bulan 32.0 (20,0-51,0) 61,0 1)
0
,
9
5
Etiologi, n (%) 3
idiopatik 33 (94,3) 31 (93,9)
2

6
.
1
lain 2 (5,7) )
9 0
,
( 6
Keparahan penyakit, n (%) 2 8
7
,
3
VSAA 8 (22,9) )
 SAA 27 (77,1) 24 (72,7)
(
0
,
1
9
4
-
0
0,
,4
60
47
ANC, x109 sel / l 0.310 (0,202-0,444) 0,295 1)
(
5
,
8
0
9
-
1
8
0,
,7
15
08
Trombosit , x109 sel / l 15,924 (10,288-23,471) 12,661 1)
(
1
1
,
6
5
1
-
2
7
0,
,4
73
76
Retikulosit, x109 sel / l 18,454 (11,152-26,062) 17,881 3)
(
5
0
,
3
4
9
-
8
0
0,
,9
33
04
Hemoglobin, g / l 59,523 (48,315-77,988) 66,653 8)
HLA pertandingan, n (%) 1 -
1

4/6 - (

5/6
6/6
Sel dosis
TNC (107/ kg)
CD34+ (105/ kg)
data terutama dinyatakan sebagai mean ± divisi standar, count (persentase) atau median (25-75 persentil). Perbandingan antara dua kelompok
terdeteksi oleh t Student-tes, Wilcoxon rank-sum test atau χ2 uji. IST, terapi imunosupresif; UCBI, pusar infus darah tali; BMI, indeks massa
tubuh; VSAA, anemia aplastik sangat berat; SAA, anemia aplastik berat; ANC, neutrofil absolut menghitung; HLA, antigen leukosit
manusia; TNC, sel nuklir Total.
antibodi (pengenceran 1-10 pM / ml; kucing tidak orb396383;
Biorbyt Ltd, Cambridge, UK..) berlabel dengan horseradish
peroxidase diencerkan dengan PBS yang mengandung 1,0% bull
serum albumin (kucingInc.. ada 10.099.141; Thermo Fisher
Scientific, ., Waltham, MA, USA) dan 0,1 ml ditambahkan ke
masing-masing dengan baik dan diinkubasi selama 0,5-1 jam pada
37 C, diikuti dengan pencucian dengan PBS. Berikut ini, 0,1
ml larutan tetramethylbenzidine substrat ditambahkan ke setiap
baik dan diinkubasi selama 10 -30 menit pada 37C. Sebanyak
0,05 ml 2M larutan asam sulfat ditambahkan untuk mengakhiri
reaksi.Hasil akhir yang dibaca pada pembaca lempeng (Bio-
Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, USA), dan kepadatan optik
(OD) nilai dinilai di bawah 450 nm berikut pengaturan mesin ke nol
menggunakan kosong juga. Jika nilai OD adalah 1,2 kali lipat
berbeda dengan nilai baik kosong, hasilnya dianggap positif.
Tingkat referensi adalah 2,5-7.5x109/ l untuk ANC dan 100-
300x109/ l untuk trombosit. Tingkat referensi Hb untuk laki-laki dan
perempuan yang120-160g / l dan 110-150g / l, masing-masing.
Konsentrasi CSA dipantau untuk menyesuaikan dosis yang
diperlukan. Keseluruhan survival (OS) pasien tercatat pada 5 tahun
setelah dimulainya penelitian.
Analisis statistik. SPSS versi 21.0 software (IBM Corp,
Armonk, NY, USA) digunakan untuk analisis statistik. Data
disajikan sebagai mean ± divisi standar, count (persentase)
atau median (25-75 persentil). Perbandingan antara kelompok
3
3
)
1
1
(
3
3
- )
1
1
(
3
3
- )
2,4 -
12
±
0,8
- 46
- 0,585 ± 0,33
ditentukan oleh Student t-tes, χ2 tes atau Wilcoxon rank-sum
test. Kaplan-Meier analisis kurva dan log-rank test dilakukan
untuk mengevaluasi waktu respon dan OS pasien antara
kelompok. Analisis regresi logistik juga dilakukan untuk
menilai faktor memprediksi ORR. P <0,05 dianggap untuk
menunjukkan perbedaan yangstatistik. signifikan secara
Hasil
karakteristik baseline dari pasien dalam kelompok IST dan IST
+ UCBI. Seperti yang tercantum dalam Tabel I, usia rata-rata
pasien adalah 29,88 ± 12,84 tahun pada kelompok IST dan 29,71
± 16,79 tahun pada kelompok IST + UCBI (P = 0,964). Ada 23
laki-laki dan 12 perempuan dalam kelompok IST, sementara 19
laki-laki dan 14 perempuan termasuk dalam kelompok IST +
UCBI (P = 0,497). Indeks massa tubuh pasien adalah 21,54 ±
1,94 kg / m2 pada kelompok IST dan 22,28 ± 2,10 kg / m2 pada
kelompok IST + UCBI (P = 0,134). Interval antara diagnosis dan
inisiasi IST pada pasien dalam kelompok IST + UCBI itu
terutama lebih lama dibandingkan dengan pada kelompok IST
(P <0,001). Tidak ada statistik signifikan berbeda-ence di
dasar demografi dan karakteristik lain terdeteksi antara kedua
kelompok (Tabel I). Selain itu, 27 pasien dikategorikan sebagai
SAA dan 8 pasien diag berhidung dengan VSAA dalam
kelompok IST, sementara ada 24 SAA
 LUO etal:IST PLUS UCBI DI BERAT Anemia Aplastik 1969

Tabel II. Respon klinis dari IST dan IST + perawatan UCBI setelah 6 bulan.

P
IST + -
kelomp n
ok i
UCBI l
(n = a
parameter KelompokIST (n = 35) 33) i
(
8 0
1 ,
, 0
8 2
ORR (CR + PR), n (%) 20 (57,1) 27 ) 8
(
6 0
6 ,
, 0
7 2
CR, n (%) 14 (40,0) 22 ) 8
(
1 0
5 ,
, 8
2 2
PR, n (%) 6 (17,1) 5) 4
( 0
3 ,
, 2
0 9
Relapse, n (%) 0 (0.0) 1) 9

Perbandingan antara kedua kelompok dilakukan oleh χ2 uji. IST, terapi imunosupresif; UCBI, pusar infus darah tali; ORR, tingkat respons

secara keseluruhan; CR, respons lengkap; PR, respon parsial.

Tabel III. Individu ANC, jumlah dan tingkat hemoglobin tanggapan trombosit di IST dan IST + UCBI kelompok perlakuan

setelah 6 bulan.

Parameter IST kelompok, n (%) IST kelompok + UCBI, n (%) P-nilai

ANC respon 29/32 (90,6) 28/28 (100,0) 0.096
respon trombosit 12/20 (60,0) 23/28 (82,1) 0,089
respon hemoglobin 19/28 (67,8) 20/25 (80,0) 0,551
Perbandingan antara kedua kelompok dilakukan oleh χ2 uji. IST, terapi imunosupresif; UCBI, pusar infus darah tali; ANC, jumlah neutrofil
absolut.
dan 9 pasien VSAA dalam kelompok IST + UBCI (P =
0.680). Selanjutnya, TNC adalah 2,412 ± 0,846 10 7/ kg dan
CD34+ adalah 0,585 ± 0,33 105/ kg pada kelompok IST +
UCBI.
Respon klinis pasien di kelompok IST dan IST + UCBI. Pada 6
bulan pasca pengobatan, ORR dari IST + UCBI Kelompok itu
nyata lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok IST (81,8 vs
57,1%; P = 0,028; Tabel II). Selain itu, sejumlah besar pasien
mencapai CR dalam kelompok IST + UCBI (22 pasien; 66,7%)
dibandingkan dengan kelompok IST (14 pasien; 40,0%; P =
0,028). Jumlah pasien yang mencapai PR di IST + UCBI dan
IST kelompok adalah 5 (15,2%) dan 6 (17,1%), masing-masing
(P = 0,824). Di antara semua pasien, hanya 1 pasien (3%)
kambuh pada kelompok IST + UCBI, sementara tidak ada
kambuh pada kelompok IST (P = 0,299; Tabel II).
Hari untuk ANC, trombosit dan tanggapan kadar Hb pasien
dalam kelompok IST dan IST + UCBI. Seperti ditunjukkan
dalam Tabel III, 29 pasien (90,6%) mencapai respon ANC
dari 32 pasien dengan ANC <0.5x10 9 sel / l pada awal dalam
kelompok IST, sedangkan semua 28 pasien (100,0%) dengan
ANC <0.5x109 cell / l pada awal mencapai respon ANC pada
kelompok IST + UCBI (P = 0,096). Seperti disajikan pada
Gambar. 1A, pasien mencapai respon ANC lebih cepat pada
kelompok IST + UCBI dibandingkan dengan kelompok IST
(P <0,001).
Mengenai konsentrasi trombosit, 12 pasien (60%)
mencapai tanggapan platelet di antara 20 pasien pada
kelompok IST dengan jumlah trombosit dari <20x10 9 sel / l
pada dasar-line (Tabel III). Sebaliknya, di antara 28 pasien
dalam kelompok IST + UCBI dengan jumlah trombosit dari
<20x109 sel / l pada awal, 23 kasus (82,1%) mencapai
tanggapan platelet (P = 0,089). Tingkat pasien mencapai
respon platelet
secara signifikan lebih cepat pada kelompok IST +
UCBI, seperti yang ditampilkan pada Gambar. 1B.
Pada kelompok IST, 19 (67,8%) dari 28 pasien yang
disajikan tingkat Hb dari <80 g / l mencapai respon Hb.
Demikian pula, dalam kelompok IST + UCBI, di antara 25
pasien dengan Hb <80 g / dl, 20 (67,8%) pasien mencapai
respon Hb (Tabel III). Namun, tidak ada perbedaan yang
nyata dalam jumlah hari untuk mencapai respon Hb antara
IST dan kelompok IST + UCBI (P = 0,153;. Gambar 1C).
Hari untuk ANC, trombosit dan tanggapan kadar Hb di
VSAA dan SAA pasien. Dalam hal perbandingan antara
VSAA dan pasien SAA, jumlah hari yang dibutuhkan untuk
mencapai responANC pada pasien SAA secara
signifikan lebih rendah dibandingkan pasien VSAA,
sementara lebih banyak pasien SAA mencapai respon ANC
dibandingkan dengan pasien VSAA (P = 0,045;. Gambar
2A). Selain itu, hasil yang serupa diamati pada jumlah hari
untuk mencapai respon platelet antara pasien VSAA dan
SAA (P = 0,037;. Gambar 2B). Mengenai hari diperlukan
untuk mencapai respon Hb di SAA danVSAA, pasien tidak
ada perbedaan yang signifikan secara statistik
terdeteksi (P = 0,397;. Gambar 2C).
Analisis faktor dasar yang mempengaruhi ORR. Untuk
mengevaluasi faktor yang mempengaruhi ORR, regresi
logistik dilakukan (Tabel IV). Regresi logistik univariat
ditampilkan itu, di antara semua faktor dasar, IST + UCBI (P
= 0,032) pengobatan meningkatkan kemungkinan pasien
mencapai CR atau PR, sedangkan pasien dengan VSAA (P =
0,006) kurang mungkin untuk mencapai CR atau PR. Selain
itu, jumlah trombosit (P = 0,085) dan kadar Hb (P = 0,036)
juga memprediksi faktor dari ORR. Semua faktor dengan P
<0,1 yang kemudian
1970 EKSPERIMENTAL DAN TERAPI OBAT 15: 1966-1974, 2018

Gambar 1. Jumlah hari yang dibutuhkan untuk mencapai (A) ANC, count (B) platelet dan (C) respon kadar Hb pada pasien yang IST dan IST + UCBI
kelompok. Sebuah Kaplan -analisis kurva Meier dan log-rank test dilakukan untuk mengevaluasi hari diperlukan untuk mencapai ANC, trombosit dan
tanggapan Hb antara kelompok. IST, terapi imunosupresif; UCBI, pusar infus darah tali; ANC, neutrofil absolut menghitung; Hb, hemoglobin.

Gambar 2. Jumlah hari yang dibutuhkan untuk mengamati (A) ANC, (B) trombosit dan (C) Hb respon tingkat di SAA dan pasien VSAA. Sebuah Kaplan-
analisis kurva Meier dan log-rank test dilakukan untuk mengevaluasi hari diperlukan untuk mencapai ANC, trombosit dan tanggapan Hb antara kelompok.
pengobatan Tanggapanditampilkan pada gambar adalah hasil gabungan dari kelompok IST dan IST + UCBI. SAA, anemia aplastik berat; VSAA,
anemia aplastik sangat berat; ANC, neutrofil absolut menghitung; Hb, hemoglobin.

Analisis subkelompok pada pasien dengan derajat diversifikasi

dianalisis dengan regresi logistik multivariat, yang
mengungkapkan bahwa IST + UCBI (P = 0,006) merupakan
faktor independen untuk memprediksi apakah pasien akan
mencapai CR atau PR (P = 0,006). Selanjutnya, diagnosis
VSAA indepen-dently memperkirakan ORR buruk pada
pasien dibandingkan dengan SAA (P = 0,002). The platelet (P
= 0,020) dan retikulosit (P = 0,033) jumlah juga faktor
prediksi independen dari ORR, seperti yang diamati pada
Tabel IV.
Kelangsungan hidup pasien dalam kelompok IST dan IST +
UCBI. Itu 5-tingkat ketahanan hidup tahun di kelompok IST
dan IST + UCBI yang 82,9 dan 93,9%, masing-masing.
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 3, tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam OS itu diidentifikasi
antara IST dan kelompok IST + UCBI (P = 0,171).
pertandingan HLA. Dalam rangka untuk menilai respon klinis
dan OS pada pasien dengan derajat yang berbeda dari
pertandingan HLA, analisis subkelompok dilakukan. Seperti
ditunjukkan dalam Gambar. 4, tidak ada perbedaan terdeteksi
pada tingkat CR antara tiga kelompok HLA (P = 0,580),
sedangkan tingkat CR pada pasien dengan HLA 6/6, 5/6 dan 4/6
yang 72,7, 72,7 dan 54,5%, masing-masing. Tingkat ORR
antara ketiga kelompok itu juga tidak berbeda secara
signifikan (90,9, 81,8 dan 72,7%, masing-masing; P = 0,543;.
Gambar 4A). Akhirnya,
 Diskusi

Mengingat khasiat yang baik diamati dalam praktek klinis,

OS ini mirip pada pasien dengan derajat IST saatterapi yang paling banyak digunakan untuk pasien AA
diversifikasiHLA pertandingan(P = 0,599;. Gambar 4B). karena kemampuannya untuk menghambat respon imun tidak
seimbang (27,28). Berbeda dengan AA, prognosis pasien dengan
SAA miskin sebagai akibat dari kematian yang tinggi
Keselamatan perawatan IST dan IST + UCBI. Selama atau
disebabkan oleh infeksi berat, infeksi jamur terutama invasif
setelah pengobatan, ada beberapa efek samping yang umum,
(29). IST melibatkan penggunaan beberapa obat imunosupresif,
yang dicatat dalam studi saat ini, termasuk demam, terburu-
termasuk ATG, CSA dan siklofosfamid (1). ATG, banyak
buru, ATG -penyakit serum terkait, infeksi dan perdarahan.
Seperti ditampilkan pada Tabel V, tidak ada perbedaan efek digunakan untuk pengobatan penolakan graft di transplantasi
samping terjadi-rence antara kelompok diamati, organ, adalah globulin imun yang menghabiskannya sel T,
menunjukkan bahwa pengobatan UCBI tidak meningkatkan sehingga mengakibatkan pengurangan
kehadiran efek samping dalam penelitian ini.
 LUO etal:IST PLUS UCBI DI BERAT Anemia Aplastik 1971

Tabel IV. Analisis faktor yang mempengaruhi ORR.

multiv
ariat
Regresi regresi
logistikuniv logisti
ariat k
-------------
------------- ------------- -
------------- ---------------
----- ------- ---------------
------------- ---------------
------------- ---- ----------
---- --------
95%
CI 95% CI
------------ ---------------
--------- -- ---------------
----------- P-nilai --- -
Lebih Lebih
Parameter P-nilai OR rendah Tinggi OR rendah Tinggi
IST + UCBI
(vs IST) 0,032 3,375 1,113 10,234 0,006 9,229 1,920 44,359
VSAA (vs
SAA) 0,006 0,193 0,060 0,623 0,002 0,067 0,012 0,382
Umur, tahun 0,321 0,983 0,95 0 1,017 - - - -
Jenis
kelamin
(laki-laki) 0,597 0,737 0,251 2,166 - - - -
BMI, kg /
m2 0,515 0,919 0,712 1,185 - - - -
Diagnosis
untuk IST,
bulan 0,128 1,010 0,997 1,024 - - - -
Etiologi
(idiopatik) 0,794 1,364 0,133 13,933 - - - -
ANC, x109
sel / l 0,394 2,675 0,275 25,986 - - - -
0,992
Trombosit, 1,1341,02
x109 sel / l 1 1,273 1,060 0,020 1,140 0,085
Retikulosit,
x109 sel / l 0,632 0,993 0,963 1,023 - - - -
Hemoglobin 1,0021,08
,g/l 1 1,032 1,062 0,033 1,042 1,003 0,036

data dianalisis dengan analisis regresi logistik univariat dan multivariat. Faktor dengan P <0,1 dalam model univariat kemudian dianalisis
dengan model multivariat. P <0,05 dianggap untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik. OR, rasio odds;
95% CI, 95%confiInterval-dence; IST, terapi imunosupresif; UCBI, pusar infus darah tali; VSAA, anemia aplastik sangat berat; SAA,
anemia aplastik berat; BMI, indeks massa tubuh; ANC, jumlah neutrofil absolut.
 kelangsungan hidup pasien AA (31-33). Namun, 20-40% dari
pasien yang refrakter hadir atau kambuh berikut IST (10-13).

Dalam studi saat ini, ORR dari pasien yang diobati dengan
kombinasi IST dan UCBI adalah 81,8%, yang terutama lebih
tinggi bila dibandingkan dengan pasien yang diobati hanya
dengan IST (57,1%). Hal itu juga mengamati bahwa tingkat di
mana ANC dan trombosit tanggapan dicapai dalam kelompok
IST + UCBI itu jelas lebih cepat dibandingkan dengan yang di
kelompok IST. Selain itu, pengobatan dengan IST
dikombinasikan dengan UCBI itu Illus-basisnya menjadi faktor
independen mampu memprediksi ORR yang lebih baik pada
pasien, dan ini kemanjuran pengobatan menguntungkan
kelompokIST + UCBI mungkin terkait dengan pengobatan
UCBI. UCB mengandung sejumlah besar sel hematopoietik stem
(HSCS) dan sel-sel progenitor hematopoietik (KBT), yang
merupakan sel hematopoietik paling diperlukan pada pasien AA
(1,19). HSCS dan KBT memiliki kemampuan untuk
menanamkan lebih baik dari sumsum tulang, memberikan
kontribusi untuk pemulihan sel-sel darah pada pasien AA(34-
36).Dalam hal proses patologis, HSCS dan KBT diserang oleh
terlalu aktif TC1, yang menghasilkan peningkatan apoptosis dan
penangkapan siklus sel HSCS dan KBT, dan akhirnya mengarah
ke proliferasi penurunan HSCS dan KBT(37-39).Dengan
demikian, sel peraturan T (Treg), naif T dan sel T unexperienced
antigen di UCB dapat melayani peran penting dalam pemulihan
kekebalan pada pasien AA (40). Tregs adalah subtipe sel T yang
mampu menghambat penyakit autoimun dengan menekan
aktivasi sistem kekebalan tubuh dan mencegah respon imun
patologis, menuruttemuan sebelumnya (41). AA adalah
gangguan kekebalan tubuh di mana sistem hematopoietik
diserang oleh lebih dari sel T diaktifkan, yang menunjukkan
bahwa Tregs mungkin terlibat dalam regulasi gangguan
kekebalan tubuh pada pasien dengan AA. CSA digunakan dalam
strategi IST dalam penelitian ini, adalah jenis inhibitor
kalsineurin, diketahui menghambat T-diferensiasi sel Treg,
menunjukkan

Gambar 3. kelangsungan hidup keseluruhan dari pasien dalam kelompok IST

dan IST + UCBI. Sebuah Kaplan -analisis kurva Meier dan log-rank test
dilakukan untuk mengevaluasi kelangsungan hidup secara keseluruhan
antara kelompok-kelompok. IST, terapi imunosupresif; UCBI, pusar infus
darah tali pusat.

lebih diaktifkan sel T dan kegiatan normal mereka (1,30).

Demikian pula, CSA ditandai dengan kemampuannya untuk
mengurangi proliferasi sel T dan aktivasi, meskipun menyajikan
beberapa toksisitas; Namun, efek samping dapat terbantu dengan
penyesuaian dosis (11). Mengumpulkan uji klinis telah
menyarankan bahwa kombinasi ATG dan CSA terapi
meningkatkan
1972 EKSPERIMENTAL DAN TERAPI OBAT 15: 1966-1974, 2018

Tabel V. Efek samping dari pasien di IST dan IST + UCBT kelompok.

P
-
IST + n
kelomp i
ok l
UCBI (n a
Efek samping kelompok IST (n = 33) = 35) i
(
5 0
4 ,
, 2
3 1
Demam 13 (39,4) 19 ) 8
(
2 0
2 ,
, 4
9 8
Rush 10 (30,3) 8) 6
(
3 0
4 ,
, 5
3 3
ATG-terkait penyakit serum 9 (27,3) 12 ) 1
0
( ,
6 5
0 6
Infeksi 22 (33,3) 21 ) 8
(
3 0
7 ,
, 4
1 8
Perdarahan 15 (45,5) 13 ) 6

data disajikan sebagai n (%). Perbandingan antara kelompok-kelompok dievaluasi dengan χ2 uji. IST, terapi imunosupresif; UCBI, pusar

infus darah tali; ATG, antithymocyte globulin.

Gambar 4. Analisis subgroup pada pasien dengan derajat diversifikasi pertandingan HLA. (A) Tidak ada perbedaan yang diamati dalam CR dan
ORR pada pasien dengan derajat yang berbeda dari pertandingan HLA, sedangkan (B) OS juga tidak berubah secara signifikan. χ2 Tes
dilakukan untuk mengevaluasi perbedaan CR dan ORR antara kelompok-kelompok. Kaplan- kurva Meier dilakukan untuk mengevaluasi OS antar kelompok.
Perbandingan dianalisis dengan log-rank test. HLA, antigen leukosit manusia; ORR, tingkat respons secara keseluruhan; CR, respons lengkap.

bahwa CSA dapat memperbaiki efek regulasi Tregs pada

pasien AA. Walaupun penelitian sebelumnya telah
melaporkan bahwa CSA menghambat proliferasi sel T dan
aktivasi, untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, tidak ada
bukti dari CSA menghambat Tregs pada pasien dengan AA.
Selain itu, beberapa penelitian sebelumnya telah dijelaskan
bahwa pengobatan dengan CSA dapat meningkatkan jumlah
Tregs pada pasien dengan AA dan penyakit lainnya (42-
44).sebelumnya Studitelah menunjukkan khasiat yang
baik dari CSA dalam pengobatan pasien dengan AA, yang
mungkin menunjukkan bahwa jika ada, zona penghambatan,
de-bition dari Tregs oleh CSA mungkin terbatas dan tidak
mengganggu efek pengobatan (1,45-47) .
UCB telah terbukti telah mengurangi imunogenisitas
dibandingkan dengan sumsum tulang, yang menghasilkan engrafting
lebih optimal pada penerima (48). Dalam beberapa penelitian
sebelumnya, UCBI berikutnya atau dalam kombinasi dengan IST
terpantau berada efikasi relatif baik(49-51).Dalam studi oleh Xie
et al (49) UCBI digunakan setelah IST intensif untuk pengobatan
anak-anak SAA, sehingga CR dan PR dari 50,4 dan 26,3%, masing-
masing, setelah 6 bulan, yang mirip dengan hasil penelitian ini.
UCBI has also been used in adult SAA patients, combined with high
‑dose IST, and the total effective treatment rate (CR+PR) of SAA
patients was 72%, which was greater compared with that of SAA
patients (57.14%) (50). In addition, another study used a high dose
of cyclophosphamide as an
IST strategy combined with UCBI for the treatment of SAA
patients and revealed that the recovery times of ANC and
platelets were only 23 and 37 days after UCBI, respectively,
which was markedly reduced compared with the high‑dose
cyclophosphamide treatment alone (51). These results of
previous studies were in accordance with the findings of
the current study.
However, the present study did not detect a difference in the
survival of SAA and VSAA patients, which may be due to the
following factors: i) The sample size of 68 patients was small; ii)
although the infusion of UCB restored the blood cells in a
relatively short time, the expansion of HSCs and HPCs in the
UCB is limited compared with that of bone marrow; iii) one
patient received HSCT following therapy due to a poor response,
which resulted in the improvement of survival; and iv) the
supportive therapy also contributed to the recovery of blood cells
and the prevention of infections, thus improving the survival of
VSAA patients. Additionally, a safety assessment demonstrated
that UCBI did not increase the adverse events in SAA patients
compared with those treated with IST alone.
HLA is essential for assessing the likelihood of transplant
rejection, a higher degree of HLA match indicates a reduced
probability of transplant rejection (52). In the present study, no
difference between clinical response and OS was observed in
 LUO et al: IST PLUS UCBI IN SEVERE APLASTIC ANEMIA 1973

6. Sun YX, Li H, Feng Q, Li X, Yu YY, Zhou LW, Gao Y, Li GS,

patients with diversified degrees of HLA match. These
results may be due to the small sample size, as well as the
fact that part of the patients received HSCT or other therapies
subse-quent to the IST and UCBI treatment, potentially
improving their survival to a certain extent.
Various limitations existed in the present study. Firstly,
there may be certain compounding factors, including the
interval between diagnosis and IST initiation in patients;
however, logistic regression was performed to minimize
these factors. In addition, the sample size used was relatively
small. Furthermore, there may have been crossover between
the disease severity of AA and the blood count, as well as Hb
level, in the logistic regression analysis, however, since the
blood count and Hb were continuous variables, while the
disease severity was a classified variable, these
parameters were not affected by each other.
Ren J, Ma CH, et al: Dysregulated miR34a/diacylglycerol
kinase ζ interaction enhances T‑cell activation in acquired
aplastic anemia. Oncotarget 8: 6142‑6154, 2017.
7. Zhang J, Gu Y, Xu C and Qu X: Increased T cell immunoglob-
ulin mucin‑3 and its ligand in acquired aplastic anemia. Eur J
Haematol 81: 130‑139, 2008.
8. Scheinberg P and Young NS: How I treat acquired aplastic
anemia. Blood 120: 1185‑1196, 2012.
9. Miano M and Dufour C: The diagnosis and treatment of aplastic
anemia: A review. Int J Hematol 101: 527‑535, 2015.
10. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP and Schrezenmeier H;
German Aplastic Anemia Study Group: Antithymocyte globulin
with or without cyclosporin A: 11‑year follow‑up of a
randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood
101: 1236 ‑1242, 2003.

In conclusion, patients with SAA treated by combined

IST plus UCBI were observed to have favorable treatment
responses, the rapid recovery of ANC and platelets, as well as
a similar frequency of adverse events when compared with
patients treated with combined IST only. The results of the
present study indicated that combined IST plus UCBI treat-
ment may be applied as an effective and safe therapy for
patients with SAA. Additionally, the present study used a
relatively small sample size so further studies should enlarge
the sample size to evaluate the efficacy and safety of
combined IST plus UCBI in patients with SAA.

Acknowledgements

The present study was supported by the National Natural

Science Foundation of China (grant no. 81700101).

References

1. Young NS, Calado RT and Scheinberg P: Current concepts in the

pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 108:
2509‑2519, 2006.

2. Killick SB, Bown N, Cavenagh J, Dokal I, Foukaneli T, Hill A,

Hillmen P, Ireland R, Kulasekararaj A, Mufti G, et al:
Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic
anaemia. Br J Haematol 172: 187‑207, 2016.

3. Young NS: Hematopoietic cell destruction by immune mecha-

nisms in acquired aplastic anemia. Semin Hematol 37: 3‑14,
2000.
4. Ishiyama K: Immune pathophysiology of acquired aplastic
anemia. Rinsho Ketsueki 57: 525‑530, 2016 (In Japanese).
5. Zhang T, Wang J, Zhou X, Liang R, Bai Q, Yang L, Gu H, Gao G,
Dong B, Zhu H and Chen X: Increased expression of TIGIT on
CD4+ T cells ameliorates immune‑mediated bone marrow failure of
aplastic anemia. J Cell Biochem 115: 1918‑1927, 2014.

11. Rosenfeld S, Follmann D, Nunez O and Young NS: Antithymocyte
globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia:
Association between hematologic response and long‑term
outcome. JAMA 289: 1130‑1135, 2003.
12. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I,
Gordon‑Smith EC, Keidan J, Laurie A, Martin A, Mercieca J, et
al: Guidelines for the diagnosis and management of aplastic
anaemia. Br J Haematol 147: 43‑70, 2009.
13. Scheinberg P, Nunez O and Young NS: Retreatment with rabbit
anti‑thymocyte globulin and ciclosporin for patients with
relapsed or refractory severe aplastic anaemia. Br J Haematol
133: 622‑627, 2006.
14. Ende N, Chen R and Reddi AS: Effect of human umbilical cord
blood cells on glycemia and insulitis in type 1 diabetic mice.
Biochem Biophys Res Commun 325: 665‑ 669, 2004.
15. Viener H, Brusko T, Wasserfall C, Mcgrail K, Staba S, Cogle C,
Atkinson M, Schatz DA and Haller MJ: Changes in regulatory T
cells following autologous umbillical cord blood transfusion in
children with type 1 diabetes. Diabetes 56: A82, 2007.
16. Haller MJ, Wasserfall CH, Hulme MA, Cintron M, Brusko TM,
McGrail KM, Wingard JR, Theriaque DW, Shuster JJ, Ferguson
RJ, et al: Autologous umbilical cord blood infusion followed by
oral docosahexaenoic acid and vitamin D supplementation for
C‑peptide preservation in children with Type 1 diabetes. Biol
Blood Marrow Transplant 19: 1126‑1129, 2013.
17. Fruchtman S: Stem cell transplantation. Mt Sinai J Med 70:
166‑170, 2003.
18. Han P, Hodge G, Story C and Xu X: Phenotypic analysis of
func-tional T‑lymphocyte subtypes and natural killer cells in
human cord blood: Relevance to umbilical cord blood
transplantation. Br J Haematol 89: 733‑740, 1995.
19. Xiao Y, Jiang ZJ, Pang Y, Li L, Gao Y, Xiao HW, Li YH,
Zhang H and Liu Q: Efficacy and safety of mesenchymal
stromal cell treatment from related donors for patients with
refractory aplastic anemia. Cytotherapy 15: 760‑766, 2013.
20. Liu HL, Sun ZM, Geng LQ, Wang XB, Ding KY, Tang BI,
Tong J and Wang ZY: Unrelated cord blood transplantation for
newly diagnosed patients with severe acquired aplastic anemia
using a reduced‑intensity conditioning: High graft rejection, but
good survival. Bone Marrow Transplant 47: 1186‑1190, 2012.
21. Camitta BM, Storb R and Thomas ED: Aplastic anemia (second
of two parts): Pathogenesis, diagnosis, treatment, and prognosis.
N Engl J Med 306: 712‑718, 1982.
22. Camitta BM, Storb R and Thomas ED: Aplastic anemia (first of
two parts): Pathogenesis, diagnosis, treatment, and prognosis.
N Engl J Med 306: 645‑652, 1982.
23. Auerbach AD: Fanconi anemia and its diagnosis. Mutat Res
668: 4‑10, 2009.
24. World Medical Association: World medical association declara-
tion of helsinki: Ethical principles for medical research involving
human subjects. JAMA 310: 2191‑2194, 2013.
25. Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, Nissen C, Marsh J, Van
Lint MT, Congiu M, De Planque MM, Ernst P, McCann S, et al:
Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosuppression
for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): A report of
the EBMT SAA working party. Br J Haematol 70: 177‑182,
1988.
26. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG, Santos G, Gordon‑Smith
EC, Gale RP, Rappeport JM and Storb R: Severe aplastic
anemia: A prospective study of the effect of early marrow
transplantation on acute mortality. Blood 48: 63‑70, 1976.
27. Kojima S, Hibi S, Kosaka Y, Yamamoto M, Tsuchida M,
Mugishima H, Sugita K, Yabe H, Ohara A and Tsukimoto I:
Immunosuppressive therapy using antithymocyte globulin,
cyclosporine, and danazol with or without human granulocyte
colony‑stimulating factor in children with acquired aplastic
anemia. Blood 96: 2049‑2054, 2000.
28. Goldenberg NA, Graham DK, Liang X and Hays T: Successful
treatment of severe aplastic anemia in children using standard-
ized immunosuppressive therapy with antithymocyte globulin
and cyclosporine A. Pediatr Blood Cancer 43: 718‑722, 2004.
29. Solmaz S, Korur A, Yeral M, Gereklioglu C, Ulusan SN, Boga
C and Ozdogu H: Active invasive fungal infection in a patient
with severe aplastic anemia. Exp Clin Transplant: Apr 7, 2016
(Epub ahead of print).
30. Mohty M: Mechanisms of action of antithymocyte globulin:
T‑cell depletion and beyond. Leukemia 21: 1387‑1394, 2007.
1974 EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 15: 1966-1974, 2018
31. Frickhofen N, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H, Raghavachar A,
Vogt HG, Herrmann F, Freund M, Meusers P, Salama A and
Heimpel H: Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte
globulin and methylprednisolone with or without cyclosporine.
The German aplastic anemia study group. N Engl J Med 324:
1297‑1304, 1991.
32. Rosenfeld SJ, Kimball J, Vining D and Young NS: Intensive
immunosuppression with antithymocyte globulin and cyclospo-
rine as treatment for severe acquired aplastic anemia. Blood 85:
3058‑3065, 1995.
33. Bacigalupo A, Broccia G, Corda G, Arcese W, Carotenuto M,
Gallamini A, Locatelli F, Mori PG, Saracco P, Todeschini G, et
al: Antilymphocyte globulin, cyclosporin, and granulocyte
colony‑stimulating factor in patients with acquired severe
aplastic anemia (SAA): A pilot study of the EBMT SAA
working party. Blood 85: 1348‑1353, 1995.
34. Broxmeyer HE, Lee MR, Hangoc G, Cooper S, Prasain N, Kim
YJ, Mallett C, Ye Z, Witting S, Cornetta K, et al: Hematopoietic
stem/progenitor cells, generation of induced pluripotent stem
cells, and isolation of endothelial progenitors from 21‑ to
23.5‑year cryopreserved cord blood. Blood 117: 4773‑ 4777,
2011.
35. Vormoor J, Lapidot T, Pflumio F, Risdon G, Patterson B,
Broxmeyer HE and Dick JE: Immature human cord blood
progenitors engraft and proliferate to high levels in severe
combined immunodeficient mice. Blood 83: 2489‑2497, 1994.
36. Bock TA, Orlic D, Dunbar CE, Broxmeyer HE and Bodine DM:
Improved engraftment of human hematopoietic cells in severe
combined immunodeficient (SCID) mice carrying human
cyto-kine transgenes. J Exp Med 182: 2037‑2043, 1995.
37. Sloand E, Kim S, Maciejewski JP, Tisdale J, Follmann D and
Young NS: Intracellular interferon ‑gamma in circulating and
marrow T cells detected by flow cytometry and the
response to immunosuppressive therapy in patients with
aplastic anemia. Blood 100: 1185‑1191, 2002.
38. Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, Plasilova M, Zeng W
and Young NS: In‑vivo dominant immune responses in aplastic
anaemia: Molecular tracking of putatively pathogenetic T‑cell
clones by TCR beta ‑CDR3 sequencing. Lancet 364: 355‑364,
2004.
39. Maciejewski J, Selleri C, Anderson S and Young NS: Fas
antigen expression on CD34+ human marrow cells is induced by
inter-feron gamma and tumor necrosis factor alpha and
potentiates cytokine‑mediated hematopoietic suppression in
vitro. Blood 85: 3183‑3190, 1995.
40. Godfrey WR, Spoden DJ, Ge YG, Baker SR, Liu B, Levine BL,
June CH, Blazar BR and Porter SB: Cord blood CD4(+)
CD25(+)‑derived T regulatory cell lines express FoxP3 protein and
manifest potent suppressor function. Blood 105: 750‑758, 2005.
41. Yamaguchi T, Wing JB and Sakaguchi S: Two modes of immune
suppression by Foxp3(+) regulatory T cells under
inflammatory or non‑inflammatory conditions. Semin
Immunol 23: 424‑430, 2011.
42. Dao AT, Yamazaki H, Takamatsu H, Sugimori C, Katagiri T,
Maruyama H, Zaimoku Y, Maruyama K, Ly TQ, Espinoza L and
Nakao S: Cyclosporine restores hematopoietic function by compen-
sating for decreased Tregs in patients with pure red cell aplasia and
acquired aplastic anemia. Ann Hematol 95: 771‑781, 2016.
43. Brandt C, Pavlovic V, Radbruch A, Worm M and Baumgrass R:
Low‑dose cyclosporine A therapy increases the regulatory T cell
population in patients with atopic dermatitis. Allergy 64:
1588‑1596, 2009.
44. Denecke C, Reutzel‑Selke A, Sawitzki B, Boenisch O, Khalpey
Z, Seifert M, Pratschke J, Volk HD and Tullius SG: Low‑dose
cyclosporine mediates donor hyporesponsiveness in a fully
mismatched rat kidney transplant model. Transpl Immunol 26:
176‑185, 2012.
45. Li H, Wang L, Pang Y, Jiang Z, Liu Z, Xiao H, Chen H, Ge X,
Lan H and Xiao Y: In patients with chronic aplastic anemia,
bone marrow‑derived MSCs regulate the Treg/Th17 balance by
influencing the Notch/RBP‑J/FOXP3/RORγt pathway. Sci
Rep 7: 42488, 2017.
46. Garg R, Faderl S, Garcia‑Manero G, Cortes J, Koller C, Huang
X, York S, Pierce S, Brandt M, Beran M, et al: Phase II study of
rabbit anti‑thymocyte globulin, cyclosporine and granulocyte
colony‑stimulating factor in patients with aplastic anemia and
myelodysplastic syndrome. Leukemia 23: 1297‑1302, 2009.
47. Mandal PK, Baul S, Dolai TK, De R and Chakrabarti P:
Outcome of cyclosporine monotherapy in patients of aplastic
anemia: Experience of a tertiary care hospital in Eastern India.
Indian J Hematol Blood Transfus 33: 144‑147, 2017.
48. Rocha V, Wagner JE Jr, Sobocinski KA, Klein JP, Zhang MJ,
Horowitz MM and Gluckman E: Graft‑versus‑host disease in
children who have received a cord‑blood or bone marrow trans-
plant from an HLA‑identical sibling. Eurocord and international
bone marrow transplant registry working committee on alterna-
tive donor and stem cell sources. N Engl J Med 342: 1846‑1854,
2000.
49. Xie LN, Fang Y, Yu Z, Song NX, Kong FS, Liu XM and Zhou
F: Increased immunosuppressive treatment combined with unre-
lated umbilical cord blood infusion in children with severe
aplastic anemia. Cell Immunol 289: 150‑154, 2014.
50. Yu Z, Zhou F, Fu Ge L, Liu XM, Fang Y, Xie L, Kong FS and
Song NX: High‑dose immunosuppressive therapy combined
with cord blood infusion and non‑myeloablative peripheral
blood stem cell transplantation for patients with severe aplastic
anemia. Eur Rev Med Pharmacol Sci 17: 2613‑2618, 2013.
51. Li Y, Sheng Z, Niu S, Ge L, Ren C and Zou Y: Rapid and
complete reconstitution of autologous haemopoiesis after cord
blood infusion in treatment‑naive patients with severe aplastic
anemia receiving high‑dose cyclophosphamide/ATG therapy.
Eur J Haematol 90: 45‑50, 2013.
52. Zhang X and Reinsmoen NL: Impact of non‑human leukocyte
antigen‑specific antibodies in kidney and heart transplantation.
Front Immunol 8: 434, 2017.
This work is licensed under a Creative Commons
Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0
International (CC BY-NC-ND 4.0) License.